Eltrombopag Dr. Reddy’s
Eltrombopag Dr. Reddy’s (Eltrombopag, Eltrombopag Olamina)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Eltrombopag Dr. Reddy’s: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Eltrombopag Dr. Reddy’s
01.0 Denominazione del medicinale
Eltrombopag Dr. Reddy’s 25 mg compresse rivestite con film Eltrombopag Dr. Reddy’s 50 mg compresse rivestite con film Eltrombopag Dr. Reddy’s 75 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Eltrombopag Dr. Reddy’s 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 25 mg di eltrombopag.
Eccipienti con effetto noto:
Ogni compressa rivestita con film contiene 46 mg di lattosio.
Eltrombopag Dr. Reddy’s 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 50 mg di eltrombopag.
Eccipienti con effetto noto:
Ogni compressa rivestita con film contiene 92 mg di lattosio.
Eltrombopag Dr. Reddy’s 75 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 75 mg di eltrombopag.
Eccipienti con effetto noto:
Ogni compressa rivestita con film contiene 138 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Eltrombopag Dr. Reddy’s 25 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore da marrone a marrone scuro, di circa 7 mm, contrassegnate con “EL” su un lato e “2” sull’altro.
Eltrombopag Dr. Reddy’s 50 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore da marrone a marrone rossastro, di circa 9 mm, contrassegnate con “EL” su un lato e “3” sull’altro.
Eltrombopag Dr. Reddy’s 75 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore da marrone chiaro a marrone, di circa 11 mm, contrassegnate da “EL” su un lato e “4” sull’altro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Eltrombopag Dr. Reddy’s è indicato per il trattamento di pazienti adulti con trombocitopenia immune primaria (ITP) che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio. corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Eltrombopag Dr. Reddy’s è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno con trombocitopenia immune primaria (ITP) della durata di almeno 6 mesi dalla diagnosi e che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio. corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Eltrombopag Dr. Reddy’s è indicato nei pazienti adulti con infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV, Hepatitis C virus) per il trattamento della trombocitopenia, quando il grado di trombocitopenia è il principale fattore che impedisce l’inizio o limita la capacità di mantenere una terapia ottimale a base di interferone (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con eltrombopag deve essere avviato da un medico e rimanere sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento delle malattie ematologiche o nella gestione dell’epatite cronica C e delle sue complicanze.
Posologia
Il dosaggio richiesto di eltrombopag deve essere personalizzato in base alla conta piastrinica del paziente. L’obiettivo del trattamento con eltrombopag non deve essere la normalizzazione della conta piastrinica.
La polvere per sospensione orale può portare ad una più elevata esposizione a eltrombopag rispetto alla formulazione in compresse (vedere paragrafo 5.2). Quando si passa dalla formulazione in compresse a quella in polvere per sospensione orale, la conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 2 settimane.
Trombocitopenia immune (primaria)
Deve essere utilizzata la dose più bassa di eltrombopag per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥50 000/µL. Gli aggiustamenti della dose sono basati sulla risposta della conta piastrinica. Eltrombopag non deve essere usato per normalizzare la conta piastrinica. Negli studi clinici, la conta piastrinica generalmente aumentava entro 1 -2 settimane dall’inizio di eltrombopag e diminuiva entro 1
- 2 settimane dopo l’interruzione.
Adulti e popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 17 anni La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti di origine est/sud-est asiatica, il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato alla dose ridotta di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica di età compresa tra 1 e 5 anni La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 25 mg una volta al giorno.
Monitoraggio e modifica della dose Dopo l’inizio del trattamento con eltrombopag, la dose deve essere regolata per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥50 000/µL necessaria per ridurre il rischio di sanguinamento. Non deve essere superata la dose giornaliera di 75 mg.
I parametri ematochimici e di funzionalità epatica devono essere monitorati regolarmente per tutta la durata della terapia con eltrombopag ed il regime posologico di eltrombopag deve essere modificato in base alla conta piastrinica, come riportato nella Tabella 1. Durante la terapia con eltrombopag, deve essere valutato settimanalmente l’emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica e di striscio di sangue periferico, fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile (≥50 000/µL per almeno 4 settimane). Successivamente, l’emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica, e di striscio di sangue periferico deve essere effettuato mensilmente. Tabella 1 Modifiche della dose di eltrombopag nei pazienti ITP
| Conta piastrinica | Modifiche della dose o risposta |
| <50 000/µL dopo almeno 2 settimane di terapia | Aumentare la dose giornaliera di 25 mg fino a un massimo di 75 mg al giorno*. |
| da ≥50 000/µL a ≤150 000/µL | Usare la dose più bassa di eltrombopag e/o un trattamento della ITP concomitante per mantenere una conta piastrinica che eviti o riduca i sanguinamenti. |
| da >150 000/µL a ≤250 000/µL | Ridurre la dose giornaliera di 25 mg. Attendere 2 settimane per stabilire gli effetti di questa modifica della dose e di tutte le successive ♦. |
| >250 000/µl | Interrompere eltrombopag; aumentare la frequenza del monitoraggio delle piastrine a due volte a settimana. Quando la conta piastrinica è ≤ 100.000/µL, iniziare nuovamente la terapia con alla dose giornaliera ridotta di 25 mg. |
*Per i pazienti che assumono eltrombopag 25 mg una volta ogni due giorni, aumentare la dose a 25 mg una volta al giorno. ♦ Per i pazienti che assumono eltrombopag 25 mg una volta al giorno, occorre considerare il dosaggio a 12,5 mg una volta al giorno o, in alternativa, una dose di 25 mg una volta ogni due giorni.
Eltrombopag può essere somministrato in aggiunta ad altri medicinali per la ITP. Il regime posologico dei medicinali concomitanti per il trattamento della ITP deve essere modificato, come clinicamente appropriato, per evitare aumenti eccessivi della conta piastrinica durante la terapia con eltrombopag.
È necessario attendere almeno 2 settimane per vedere l’effetto di qualsiasi variazione della dose sulla risposta piastrinica del paziente prima di considerare un’altra modifica della dose.
La modifica standard della dose di eltrombopag, sia in riduzione che in aumento, deve essere di 25 mg una volta al giorno.
Interruzione del trattamento Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se la conta piastrinica non aumenta fino a un livello sufficiente ad evitare sanguinamenti clinicamente importanti dopo 4 settimane di terapia con 75 mg di eltrombopag una volta al giorno.
I pazienti devono essere sottoposti periodicamente a valutazione clinica e la prosecuzione del trattamento deve essere decisa dal medico su base individuale. Nei pazienti non splenectomizzati questa deve includere una valutazione relativa alla splenectomia. La ricomparsa della trombocitopenia è possibile con l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Trombocitopenia associata a epatite cronica da HCV
Quando eltrombopag è somministrato in associazione con antivirali, si deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dei rispettivi medicinali somministrati in concomitanza per quanto riguarda i dettagli esaurienti delle informazioni rilevanti di sicurezza e delle controindicazioni.
Negli studi clinici, la conta piastrinica generalmente ha iniziato ad aumentare entro 1 settimana dall’inizio di eltrombopag. Lo scopo del trattamento con eltrombopag deve essere quello di raggiungere il livello minimo della conta piastrinica necessario a iniziare la terapia antivirale, in aderenza alle raccomandazioni nella pratica clinica. Durante la terapia antivirale, lo scopo del trattamento deve essere quello di mantenere la conta piastrinica ad un livello che prevenga il rischio di complicanze emorragiche, normalmente intorno a 50 000-75 000/µL. Si deve evitare una conta piastrinica >75 000/µL. Deve essere utilizzata la più bassa dose di eltrombopag necessaria a raggiungere gli obiettivi. Le modifiche della dose sono basate sulla risposta della conta piastrinica. Regime posologico iniziale Eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno. Non è necessaria alcuna modifica della dose per i pazienti con epatite cronica da HCV di origine est/sud-est asiatica o per i pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2).
Monitoraggio e modifica della dose La dose di eltrombopag deve essere modificata con incrementi di 25 mg ogni 2 settimane al fine di raggiungere la conta piastrinica target richiesta per iniziare la terapia antivirale. La conta piastrinica deve essere monitorata ogni settimana prima di iniziare la terapia antivirale. All’inizio della terapia antivirale la conta piastrinica può ridursi, pertanto devono essere evitate modifiche immediate della dose di eltrombopag (vedere Tabella 2).
Durante la terapia antivirale, la dose di eltrombopag deve essere modificata come necessario per evitare riduzioni della dose di peginterferone dovute a riduzioni della conta piastrinica, che possano esporre il paziente al rischio di sanguinamento (vedere Tabella 2). La conta piastrinica deve essere controllata settimanalmente durante la terapia antivirale fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile, normalmente intorno a 50 000-75 000/µl. In seguito, si deve effettuare mensilmente l’emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica, e striscio di sangue periferico. Devono essere considerate riduzioni della dose di 25 mg sulla dose giornaliera se la conta piastrinica supera l’obiettivo richiesto. Si raccomanda di attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questo e di qualsiasi successivo aggiustamento della dose.
Non deve essere superata la dose di 100 mg di eltrombopag una volta al giorno.
Tabella 2. Modifiche della dose di eltrombopag nei pazienti con epatite cronica da HCV durante la terapia antivirale
| Conta piastrinica | Modifiche della dose o risposta |
| <50 000/µL dopo almeno 2 settimane di terapia | Aumentare la dose giornaliera di 25 mg fino a un massimo di 100 mg/al giorno. |
| da ≥50 000/µL a ≤100 000/µL | Usare la dose più bassa di eltrombopag necessaria per evitare riduzioni della dose di peginterferone. |
| da >100 000/µL a ≤150 000/µL | Ridurre la dose giornaliera di 25 mg. Attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questa modifica della dose e di tutte le successive♦. |
| >150 000/µL | Interrompere eltrombopag; aumentare la frequenza del monitoraggio delle piastrine a due volte a settimana. Quando la conta piastrinica è ≤100 000/µL, iniziare nuovamente la terapia alla dose giornaliera ridotta di 25 mg*. |
*Nei pazienti che assumono 25 mg di eltrombopag una volta al giorno, si deve considerare di iniziare di nuovo il trattamento alla dose di 25 mg a giorni alterni. ♦ All’inizio della terapia antivirale la conta piastrinica può diminuire, pertanto si devono evitare le riduzioni immediate della dose di eltrombopag.
Interruzione del trattamento Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se dopo 2 settimane di terapia a 100 mg il livello della conta piastrinica richiesto per iniziare la terapia antivirale, non è stato raggiunto.
Se non altrimenti giustificatp il trattamento con Eltrombopag deve essere concluso quando la terapia antivirale è sospesa. Necessitano di interruzione del trattamento anche anche risposte eccessive della conta piastrinica o importanti anomalie dei test di funzionalità epatica.
Popolazioni speciali
Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti con funzionalità renale compromessa devono usare eltrombopag con cautela e sotto un attento monitoraggio, ad esempio effettuando il controllo della creatinina sierica e/o effettuando l’analisi delle urine (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da ITP con compromissione epatica (punteggio Child-Pugh ≥5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta (vedere paragrafo 4.4).
Se l’uso di eltrombopag è considerato necessario per pazienti affetti da ITP con compromissione epatica, la dose iniziale deve essere di 25 mg una volta al giorno. Dopo aver iniziato la somministrazione della dose di eltrombopag nei pazienti con compromissione epatica, deve essere rispettato un intervallo di 3 settimane prima di aumentare la dose.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV e compromissione epatica lieve (punteggio Child-Pugh ≤6). I pazienti con epatite cronica da HCV cronica e con compromissione epatica devono iniziare eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Dopo l’inizio del trattamento con eltrombopag nei pazienti con compromissione epatica deve essere rispettato un intervallo di 2 settimane prima di aumentare la dose.
Vi è un aumentato rischio di eventi avversi, inclusi scompenso epatico ed eventi tromboembolici (ETE), nei pazienti trombocitopenici con malattia epatica cronica avanzata trattati con eltrombopag, sia in preparazione di procedure invasive sia nei pazienti con epatite cronica da HCV in trattamento con terapia antivirale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Anziani Vi sono dati limitati sull’uso di eltrombopag in pazienti con ITP di età pari o superiore a 65 anni e nessuna esperienza clinica in pazienti con ITP di età superiore a 85 anni. Negli studi clinici con eltrombopag, non sono state osservate nel complesso differenze clinicamente significative nella sicurezza di eltrombopag tra pazienti con almeno 65 anni e pazienti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani (vedere paragrafo 5.2).
Vi sono dati limitati sull’uso di eltrombopag nei pazienti con epatite cronica da HCV e di età superiore ai 75 anni. Si deve usare cautela in questi pazienti. (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti est/sud-est asiatici Nei pazienti adulti e pediatrici di origine est/sud-est asiatica, inclusi quelli con compromissione epatica, eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Si deve continuare a controllare la conta piastrinica del paziente e a seguire i criteri standard per ulteriori modifiche della dose.
Popolazione pediatrica L’uso di Eltrombopag Dr. Reddy’s non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 1 anno con ITP a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. La sicurezza e l’efficacia di eltrombopag nei bambini e negli adolescenti (<18 anni) con HCV cronica correlata a trombocitopenia non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale. Le compresse devono essere assunte almeno due ore prima o quattro ore dopo l’assunzione di qualsiasi prodotto come antiacidi, prodotti caseari (o altri prodotti alimentari contenenti calcio) o supplementi minerali contenenti cationi polivalenti (ad esempio ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco) (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Altre forme farmaceutiche/dosaggi possono essere più appropriati per la somministrazione alla popolazione pediatrica. Per i dosaggi che non possono essere ottenuti con Eltrombopag Dr. Reddy’s sono disponibili altri dosaggi di eltrombopag.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ad eltrombopag o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Vi è un aumentato rischio di reazioni avverse che includono scompenso epatico potenzialmente fatale ed eventi tromboembolici nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV con malattia epatica cronica avanzata, definita da bassi livelli di albumina ≤35 g/L o da un punteggio MELD (Model for End Stage Liver Disease) ≥10, quando trattati con eltrombopag in associazione con una terapia a base di interferone. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di proporzione di pazienti che raggiunge la risposta virologica sostenuta (SVR) rispetto al placebo sono stati modesti in questi pazienti (soprattutto per quelli con albumina al basale ≤35g/L) rispetto al gruppo complessivo. Il trattamento con eltrombopag in questi pazienti deve essere iniziato solo da medici esperti nella gestione di epatite cronica da HCV avanzata e solo quando i rischi di trombocitopenia o della sospensione della terapia antivirale necessitano un intervento. Se il trattamento è considerato clinicamente indicato, è richiesto un attento monitoraggio di questi pazienti.
Associazione con agenti antivirali ad azione diretta
La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nell’associazione con agenti antivirali ad azione diretta approvati per il trattamento dell’infezione da epatite C cronica.
Rischio di epatotossicità
La somministrazione di eltrombopag può causare anomalie della funzionalità epatica e epatotossicità severa, che possono essere pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.8).
L’alanina aminotransferasi (ALT), l’aspartato aminotrasferasi (AST) e la bilirubina sieriche devono essere misurate prima di’iniziare di eltrombopag, ogni 2 settimane durante la fase di aggiustamento della dose e mensilmente dopo aver raggiunto di una dose stabile. Eltrombopag inibisce l’UDP-glucorosiltransferasi (UGT)1A1 e il polipeptide trasportatore organico anionico (OATP)1B1, ciò può portare a iperbilirubinemia indiretta. Se la bilirubina è elevata, si deve eseguire il frazionamento. Le anomalie nei test sierici di funzionalità epatica devono essere valutate ripetendo il test entro 3-5 giorni. Se le anomalie sono confermate, i test sierici di funzionalità epatica devono essere monitorati fino a quando le anomalie si risolvono, si stabilizzano o tornano ai livelli basali. Eltrombopag deve essere interrotto se i livelli di ALT aumentano (≥3 volte il limite superiore della norma [x ULN] nei pazienti con funzionalità epatica normale, o ≥3 x il valore basale o >5 x l’ULN, a seconda di quale sia il valore più basso, nei pazienti con innalzamento delle transaminasi prima del trattamento) e sono:
- progressivi, o
- persistenti per ≥4 settimane, o
- accompagnati da un aumento della bilirubina diretta, oppure
- accompagnati da sintomi clinici di danno epatico o da evidenze di scompenso epatico.
È richiesta cautela nella somministrazione di eltrombopag a pazienti con malattia epatica. Nei pazienti con ITP si deve usare una dose iniziale più bassa di eltrombopag. È richiesto un attento monitoraggio in caso di somministrazione a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Scompenso epatico (uso con interferone)
Scompenso epatico nei pazienti con epatite C cronica: è richiesto il monitoraggio nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤35 g/L) o con punteggio MELD al basale ≥10. I pazienti con epatite cronica da HCV e con cirrosi epatica possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono la terapia con interferone alfa. In due studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV, si è verificato scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici, peritonite batterica spontanea) più frequentemente nel braccio eltrombopag (11%) che nel braccio placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/L) o con un punteggio MELD ≥10 al basale, si è registrato un rischio 3 volte maggiore di scompenso epatico e un aumento del rischio di eventi avversi fatali rispetto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di percentuale di raggiungimento della SVR rispetto al placebo sono stati modesti in questi pazienti (soprattutto per quelli con albumina al basale ≤35 g/L) rispetto al gruppo complessivo. Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un’attenta considerazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di scompenso epatico. Per i criteri di sospensione si deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del rispettivo interferone. Eltrombopag deve essere interrotto se la terapia antivirale viene sospesa per scompenso epatico.
Complicanze trombotiche/tromboemboliche
In studi controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV sottoposti a terapia a base di interferone (n=1 439), 38 dei 955 pazienti (4%) trattati con eltrombopag e 6 dei 484 pazienti (1%) nel gruppo placebo hanno presentato ETE. Le complicanze trombotiche/tromboemboliche segnalate comprendevano eventi sia venosi che arteriosi. La maggior parte delle ETE non era grave e si è risolta entro la fine dello studio. La trombosi della vena porta è stata la ETE più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag contro <1% per il placebo). Non è stata osservata alcuna relazione temporale specifica tra l’inizio del trattamento e l’evento di ETE. I pazienti con bassi livelli di albumina (≤35 g/L) o MELD ≥10 presentavano un rischio di ETE 2 volte maggiore rispetto a quelli con livelli di albumina più elevati; quelli di età ≥60 anni presentavano un rischio di ETE di 2 volte superiore rispetto ai pazienti più giovani. Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un’attenta considerazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di ETE.
Il rischio di ETE è risultato aumentato nei pazienti con malattia epatica cronica (chronic liver disease, CLD) trattati con eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 2 settimane in preparazione a procedure invasive. 6 dei 143 (4%) pazienti adulti con CLD che hanno ricevuto eltrombopag hanno manifestato ETE (tutti a carico del sistema venoso portale) e 2 dei 145 (1%) pazienti del gruppo placebo hanno manifestato ETE (uno a carico del sistema venoso portale e un infarto del miocardio). 5 dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno manifestato complicanze trombotiche con una conta piastrinica >200 000/µL ed entro 30 giorni dall’ultima dose di eltrombopag. Eltrombopag non è indicato per il trattamento della trombocitopenia in pazienti con malattia epatica cronica in preparazione a procedure invasive.
Negli studi clinici con eltrombopag nella ITP sono stati osservati eventi tromboembolici con conte piastriniche basse e normali. Si deve usare cautela nel somministrare eltrombopag a pazienti con fattori di rischio noti per il tromboembolismo, inclusi, ma non limitati a fattori di rischio ereditari (ad es. Fattore V Leiden) o acquisiti (ad es. deficit di ATIII, sindrome antifosfolipidica), età avanzata, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, neoplasie maligne, contraccettivi e terapia ormonale sostitutiva, interventi chirurgici/traumi, obesità e fumo. La conta piastrinica deve essere attentamente monitorata e si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose o di interrompere il trattamento con eltrombopag se la conta piastrinica supera i livelli target (vedere paragrafo 4.2). Il rapporto rischio/beneficio deve essere considerato nei pazienti a rischio di ETE di qualsiasi eziologia.
Non è stato identificato alcun caso di ETE in uno studio clinico sulla SAA refrattaria, tuttavia il rischio di questi eventi non può essere escluso in questa popolazione di pazienti a causa del numero limitato di pazienti esposti. Poiché la dose più alta autorizzata è indicata per i pazienti con SAA (150 mg/die) e a causa della natura della reazione, si potrebbero prevedere ETE in questa popolazione di pazienti.
Eltrombopag non deve essere utilizzato in pazienti affetti da ITP con compromissione epatica (punteggio Child-Pugh ≥5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta. Quando il trattamento è considerato appropriato, è richiesta cautela nella somministrazione di eltrombopag a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Sanguinamento dopo l’interruzione di eltrombopag
È probabile che la trombocitopenia si ripresenti nei pazienti affetti da ITP alla sospensione del trattamento con eltrombopag. Dopo l’interruzione di eltrombopag, nella maggior parte dei pazienti la conta piastrinica torna ai livelli basali entro 2 settimane, il che aumenta il rischio di sanguinamento e in alcuni casi può portare a sanguinamento. Questo rischio aumenta se il trattamento con eltrombopag viene interrotto in presenza di anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici. Si raccomanda che, in caso di interruzione del trattamento con eltrombopag, la terapia della ITP venga ripresa secondo le attuali linee guida terapeutiche. La gestione medica aggiuntiva può includere l’interruzione della terapia anticoagulante e/o antiaggregante, l’inversione dell’anticoagulazione o il supporto piastrinico. La conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 4 settimane dopo la sospensione di eltrombopag.
Negli studi clinici nell’epatite cronica da HCV è stata riportata una maggiore incidenza di sanguinamenti gastrointestinali, inclusi casi gravi e fatali, in seguito alla sospensione di peginterferone, ribavirina ed eltrombopag. Dopo l’interruzione della terapia, i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni o sintomi di sanguinamento gastrointestinale.
Formazione di reticolina nel midollo osseo e rischio di fibrosi del midollo osseo
Eltrombopag può aumentare il rischio di sviluppo o progressione delle fibre di reticolina nel midollo osseo. La rilevanza di queste alterazioni, come per altri agonisti del recettore della trombopoietina (TPOR), non è stata ancora stabilita.
Prima di iniziare la somministrazione di eltrombopag, lo striscio di sangue periferico deve essere esaminato attentamente per stabilire il livello basale di anomalie morfologiche cellulari. Dopo l’identificazione di una dose stabile di eltrombopag, l’emocromo completo con conta differenziale dei globuli bianchi deve essere eseguito mensilmente. Se si osservano cellule immature o displastiche, è necessario esaminare gli strisci di sangue periferico per verificare la presenza di anomalie morfologiche nuove o in peggioramento (ad esempio, globuli rossi a goccia e nucleati, globuli bianchi immaturi) o di citopenia/e. Se il paziente sviluppa anomalie morfologiche nuove o in peggioramento o citopenia/e, il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto e deve essere presa in considerazione una biopsia del midollo osseo, compresa la colorazione per la fibrosi.
Progressione della sindrome mielodisplastica (SMD) esistente
Esiste un rischio teorico che gli agonisti di TPO-R possano stimolare la progressione di neoplasie ematologiche esistenti, come la SMD. Gli agonisti del TPO-R sono fattori di crescita che portano alla proliferazione e al differenziamento delle cellule progenitrici trombopoietiche e alla produzione di piastrine. Il TPO-R è espresso prevalentemente sulla superficie delle cellule della linea mieloide.
Negli studi clinici condotti con un agonista del TPO-R in pazienti con SMD, sono stati osservati casi di aumento transitorio della conta delle cellule blastiche e casi di progressione della malattia da SMD verso la leucemia mieloide acuta (LMA).
La diagnosi di ITP nei pazienti adulti e anziani deve essere confermata escludendo altre patologie che presentano trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di SMD. Si deve prendere in considerazione l’esecuzione di un aspirato e biopsia midollare nel corso della malattia e del trattamento, in particolare nei pazienti di età superiore ai 60 anni, in quelli che presentano sintomi sistemici o segni anomali, come l’aumento delle cellule blastiche periferiche.
L’efficacia e la sicurezza di eltrombopag non sono state stabilite per il trattamento della trombocitopenia dovuta alla SMD. Eltrombopag non deve essere utilizzato al di fuori degli studi clinici per il trattamento della trombocitopenia dovuta alla SMD. Alterazioni oculari
Negli studi tossicologici di eltrombopag nei roditori è stata osservata cataratta (vedere paragrafo 5.3). In studi controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV in terapia con interferone (n=1 439), è stata segnalata la progressione di cataratta preesistente al basale o la comparsa di cataratta nell’8% del gruppo eltrombopag e nel 5% del gruppo placebo. Nei pazienti con epatite cronica da HCV che ricevevano interferone, ribavirina ed eltrombopag sono state segnalate emorragie retiniche, per lo più di grado 1 o 2 (2% del gruppo eltrombopag e 2% del gruppo placebo). Le emorragie si sono verificate sulla superficie della retina (preretiniche), sotto la retina (subretiniche) o all’interno del tessuto retinico. Si raccomanda il monitoraggio oftalmologico di routine dei pazienti.
Prolungamento del QT/QTc
Uno studio sul QTc in volontari sani a cui sono stati somministrati 150 mg di eltrombopag al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla ripolarizzazione cardiaca. Il prolungamento dell’intervallo QTc è stato riportato in studi clinici in pazienti con ITP e in pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV. Il significato clinico di questi eventi di prolungamento del QTc non è noto.
Perdita della risposta a eltrombopag
Una perdita della risposta o un fallimento nel mantenere la risposta piastrinica al trattamento con eltrombopag entro l’intervallo di dosaggio raccomandato deve indurre a ricercare i fattori causali, incluso un aumento della reticolina nel midollo osseo.
Popolazione pediatrica
Le avvertenze e le precauzioni di cui sopra per ITP si applicano anche alla popolazione pediatrica.
Interferenza con gli esami di laboratorio
Eltrombopag è molto colorato e quindi può interferire con alcuni esami di laboratorio. Nei pazienti che assumono eltrombopag sono state segnalate decolorazioni del siero e interferenze con i test della bilirubina totale e della creatinina. Se i risultati di laboratorio e le osservazioni cliniche non sono coerenti, ripetere il test con un altro metodo può aiutare a determinare la validità del risultato.
Eccipienti
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Lattosio Eltrombopag Dr. Reddy’s contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Effetti di eltrombopag su altri medicinali
Inibitori della HMG CoA reduttasi
La somministrazione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 5 giorni con una singola dose da 10 mg di rosuvastatina, substrato di OATP1B1 e BCRP, a 39 soggetti adulti sani ha aumentato la C max plasmatica di rosuvastatina del 103% (intervallo di confidenza [IC] del 90%: 82%, 126%) e l’AUC del 0-∞ 55% (90% IC: 42%, 69%). Sono previste interazioni anche con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, tra cui atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina. In caso di cosomministrazione di eltrombopag, si deve prendere in considerazione una dose ridotta di statine e si deve intraprendere un attento monitoraggio delle reazioni avverse alle statine (vedere paragrafo 5.2).
Substrati di OATP1B1 e BCRP
La somministrazione concomitante di eltrombopag e di substrati di OATP1B1 (ad es. metotrexato) e BCRP (ad es. topotecan e metotrexato) deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 5.2).
Substrati del citocromo P450
In studi che hanno utilizzato microsomi epatici umani, eltrombopag (fino a 100 µM) non ha mostrato in vitro alcuna inibizione degli enzimi CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 e 4A9/11 ed è stato un inibitore del CYP2C8 e del CYP2C9, misurato utilizzando paclitaxel e diclofenac come substrati sonda. La somministrazione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 7 giorni a 24 soggetti sani di sesso maschile non ha inibito o indotto il metabolismo dei substrati sonda per 1A2 (caffeina), 2C19 (omeprazolo), 2C9 (flurbiprofene) o 3A4 (midazolam) nell’uomo. Non sono previste interazioni clinicamente significative in caso di co-somministrazione di eltrombopag e substrati del CYP450 (vedere paragrafo 5.2).
Inibitori della proteasi dell’HCV
Non è richiesto un aggiustamento della dose quando eltrombopag è co-somministrato con telaprevir o boceprevir. La co-somministrazione di una dose singola di eltrombopag 200 mg con telaprevir 750 mg ogni 8 ore non ha alterato l’esposizione plasmatica di telaprevir.
La co-somministrazione di una dose singola di eltrombopag 200 mg con boceprevir 800 mg ogni 8 ore non ha alterato l’AUC plasmatica di boceprevir, ma ha aumentato la C del 20% e diminuito la C (0-τ) max min del 32%. La rilevanza clinica della diminuzione della C non è stata stabilita; si raccomanda un min maggiore monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell’HCV.
Effetti degli altri medicinali su eltrombopag
Ciclosporina
È stata osservata una diminuzione dell’esposizione di eltrombopag con la co-somministrazione di 200 mg e 600 mg di ciclosporina (un inibitore della BCRP). La co-somministrazione di 200 mg di ciclosporina ha ridotto la C e l’AUC di eltrombopag rispettivamente del 25% e del 18%. La comax 0-∞ somministrazione di 600 mg di ciclosporina ha ridotto la C e l’AUC di eltrombopag rispettivamente max 0-∞ del 39% e del 24%. L’aggiustamento della dose di eltrombopag è consentito nel corso del trattamento in base alla conta piastrinica del paziente (vedere paragrafo 4.2). La conta piastrinica deve essere monitorata almeno settimanalmente per 2 o 3 settimane quando eltrombopag viene co-somministrato con ciclosporina. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di eltrombopag in base alla conta piastrinica.
Cationi polivalenti (chelazione)
Eltrombopag chela i cationi polivalenti come ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco. La somministrazione di una dose singola di eltrombopag 75 mg con un antiacido contenente cationi polivalenti (1 524 mg di idrossido di alluminio e 1 425 mg di carbonato di magnesio) ha ridotto l’AUC 0plasmatica di eltrombopag fino al 70% (90% IC: 64%, 76%) e la C fino al 70% (90% IC: 62%, ∞ max 76%). Eltrombopag deve essere assunto almeno due ore prima o quattro ore dopo qualsiasi prodotto come antiacidi, prodotti caseari o integratori minerali contenenti cationi polivalenti per evitare una riduzione significativa dell’assorbimento di eltrombopag dovuta alla chelazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Lopinavir/ritonavir
La co-somministrazione di eltrombopag con lopinavir/ritonavir può causare una diminuzione della concentrazione di eltrombopag. Uno studio condotto in 40 volontari sani ha dimostrato che la cosomministrazione di una singola dose di 100 mg di eltrombopag con una dose ripetuta di lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno ha comportato una riduzione dell’AUC plasmatica 0-∞ di eltrombopag del 17% (90% IC: 6,6%, 26,6%). Pertanto, è necessario usare cautela in caso di cosomministrazione di eltrombopag con lopinavir/ritonavir. La conta piastrinica deve essere attentamente monitorata per assicurare un’adeguata gestione medica della dose di eltrombopag quando la terapia con lopinavir/ritonavir viene iniziata o interrotta.
Inibitori e induttori di CYP1A2 e CYP2C8
Eltrombopag viene metabolizzato attraverso molteplici vie, tra cui CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 e UGT1A3 (vedere paragrafo 5.2). È improbabile che i medicinali che inibiscono o inducono un singolo enzima influenzino significativamente le concentrazioni plasmatiche di eltrombopag, mentre i medicinali che inibiscono o inducono enzimi multipli possono potenzialmente aumentare (ad es. fluvoxamina) o diminuire (ad es. rifampicina) le concentrazioni di eltrombopag.
Inibitori della proteasi dell’HCV
I risultati di uno studio di interazione farmacocinetica (PK) tra farmaci dimostrano che la cosomministrazione di dosi ripetute di boceprevir 800 mg ogni 8 ore o telaprevir 750 mg ogni 8 ore con una singola dose di eltrombopag 200 mg non ha alterato l’esposizione plasmatica di eltrombopag in misura clinicamente significativa.
Medicinali per il trattamento della ITP
I medicinali utilizzati per il trattamento della ITP in combinazione con eltrombopag negli studi clinici comprendevano corticosteroidi, danazolo e/o azatioprina, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), e immunoglobuline anti-D. La conta piastrinica deve essere monitorata quando si associa eltrombopag ad altri medicinali per il trattamento della ITP, al fine di evitare conte piastriniche al di fuori dell’intervallo raccomandato (vedere paragrafo 4.2).
Interazione con il cibo
La somministrazione di eltrombopag in compresse o in polvere per sospensione orale con un pasto ad alto contenuto di calcio (ad esempio un pasto che includeva prodotti caseari) ha ridotto significativamente l’AUC e la C plasmatica di eltrombopag. Al contrario, la somministrazione di 0-∞ max eltrombopag 2 ore prima o 4 ore dopo un pasto ad alto contenuto di calcio o con alimenti a basso contenuto di calcio [<50 mg di calcio] non ha alterato l’esposizione plasmatica di eltrombopag in misura clinicamente significativa (vedere paragrafo 4.2).
La somministrazione di una singola dose di 50 mg di eltrombopag in compresse con una colazione standard ad alto contenuto calorico e di grassi che includeva prodotti caseari ha ridotto l’AUC 0-∞ plasmatica media di eltrombopag del 59% e la C plasmatica media del 65%. max
La somministrazione di una singola dose da 25 mg di eltrombopag in polvere per sospensione orale con un pasto ad alto contenuto di calcio, moderato di grassi e moderatamente calorico ha ridotto l’AUC 0-∞ plasmatica media di eltrombopag del 75% e la C plasmatica media del 79%. Questa diminuzione max dell’esposizione è stata attenuata quando una singola dose da 25 mg di eltrombopag polvere per sospensione orale è stata somministrata 2 ore prima di un pasto ad alto contenuto di calcio (l’AUC 0-∞ media è diminuita del 20% e la C media del 14%). max
Gli alimenti a basso contenuto di calcio (<50 mg di calcio), tra cui la frutta, il prosciutto crudo, la carne di manzo e il succo di frutta non fortificato (senza aggiunta di calcio, magnesio o ferro), il latte di soia non fortificato e i cereali non fortificati, non hanno avuto un impatto significativo sull’esposizione plasmatica di eltrombopag, indipendentemente dal contenuto di calorie e grassi (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati, o esistono dati in quantità limitata, sull’uso di eltrombopag nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Eltrombopag Dr. Reddy’s non è raccomandato durante la gravidanza.
Donne in etàfertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne
Eltrombopag Dr. Reddy’s non è raccomandato nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi.
Allattamento
Non è noto se eltrombopag/i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato che eltrombopag è probabilmente secreto nel latte (vedere paragrafo 5.3); pertanto non si può escludere un rischio per il bambino che viene allattato. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o continuare/astenersi dalla terapia con Eltrombopag Dr. Reddy’s, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
La fertilità non è stata influenzata nei ratti maschi o femmine a esposizioni paragonabili a quelle dell’uomo. Tuttavia non si può escludere un rischio per l’uomo (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Eltrombopag ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di eltrombopag, inclusi capogiri e mancanza di vigilanza, devono essere tenuti presenti quando si considera la capacità del paziente di svolgere compiti che richiedono capacità di giudizio, motorie e cognitive.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Trombocitopenia immune in pazienti adulti e pediatrici
La sicurezza di eltrombopag è stata valutata in pazienti adulti (N=763) sulla base dell’insieme degli studi in doppio cieco, controllati con placebo, TRA100773A e B, TRA102537 (RAISE) e TRA113765, in cui 403 pazienti sono stati esposti a eltrombopag e 179 a placebo, oltre ai dati degli studi in aperto completati (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) e TRA112940 (vedere paragrafo 5.1). I pazienti hanno ricevuto il medicinale in studio per un massimo di 8 anni (in EXTEND). Le reazioni avverse gravi più importanti sono state epatotossicità ed eventi trombotici/tromboembolici. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate in almeno il 10% dei pazienti sono state nausea, diarrea, aumento dell’alanina aminotransferasi e dolore dorsale.
La sicurezza di eltrombopag nei pazienti pediatrici (età compresa tra 1 e 17 anni) con ITP precedentemente trattata è stata dimostrata in due studi (N=171) (vedere paragrafo 5.1). PETIT2 (TRA115450) è stato uno studio in due parti, in doppio cieco e in aperto, randomizzato e controllato con placebo. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 e hanno ricevuto eltrombopag (n=63) o placebo (n=29) per un massimo di 13 settimane nel periodo randomizzato dello studio. PETIT (TRA108062) è stato uno studio in tre parti, a coorti scaglionate, in aperto e in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 e hanno ricevuto eltrombopag (n=44) o placebo (n=21), per un massimo di 7 settimane. Il profilo delle reazioni avverse è stato paragonabile a quello osservato negli adulti, con alcune reazioni avverse aggiuntive, contrassegnate con ♦ nella tabella sottostante. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti pediatrici affetti da ITP di età pari o superiore a 1 anno (≥3% e maggiori rispetto al placebo) sono state infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, tosse, piressia, dolore addominale, dolore orofaringeo, mal di denti e rinorrea.
Trombocitopenia con infezione da HCV in pazienti adulti
ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 trattati con eltrombopag) ed ENABLE 2 (TPL108390 n=805) sono stati studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di eltrombopag in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV, altrimenti eleggibili a iniziare una terapia antivirale. Negli studi sull’HCV la popolazione di sicurezza era costituita da tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto un medicinale in doppio cieco durante la Parte 2 di ENABLE 1 (trattamento con eltrombopag n=450, trattamento con placebo n=232) e ENABLE 2 (trattamento con eltrombopag n=506, trattamento con placebo n=252). I pazienti sono stati analizzati in base al trattamento ricevuto (popolazione totale in doppio cieco per la sicurezza, eltrombopag n=955 e placebo n=484). Le più importanti reazioni avverse gravi identificate sono state epatotossicità ed eventi trombotici/tromboembolici. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate in almeno il 10% dei pazienti comprendono cefalea, anemia, appetito ridotto, tosse, nausea, diarrea, iperbilirubinemia, alopecia, prurito, mialgia, piressia, stanchezza, malattia simil-influenzale, astenia, brividi ed edema.
Anemia aplastica grave in pazienti adulti
La sicurezza di eltrombopag nell’anemia aplastica grave è stata valutata in uno studio in aperto a braccio singolo (N=43) in cui 11 pazienti (26%) sono stati trattati per >6 mesi e 7 pazienti (16%) sono stati trattati per >1 anno (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate in almeno il 10% dei pazienti comprendono cefalea, vertigini, tosse, dolore orofaringeo, rinorrea, nausea, diarrea, dolore addominale, aumento delle transaminasi, artralgia, dolore agli arti, spasmi muscolari, affaticamento e piressia.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse negli studi sulla ITP negli adulti (N=763), negli studi sulla ITP in età pediatrica (N=171), negli studi sull’HCV (N=1 520), negli studi sulla SAA (N=43) e nelle segnalazioni postmarketing sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e per la frequenza. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti. La corrispondente categoria di frequenza per ogni reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1 000 a <1/100); raro (da ≥1/10 000 a <1/1 000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Popolazione dello studio clinico in ITP
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Rinofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori |
| Comune | Faringite, influenza, herpes orale, polmonite, sinusite, tonsillite, infezione delle vie respiratorie, gengivite | |
| Non comune | Infezione della cute | |
| Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi) | Non comune | Cancro del tratto rettosigmoideo |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Anemia, eosinofilia, leucocitosi, trombocitopenia, riduzione dell’emoglobina, riduzione della conta dei globuli bianchi |
| Non comune | Anisocitosi, anemia emolitica, mielocitosi, aumento della conta dei neutrofili a banda, presenza di mielociti, aumento della conta piastrinica, emoglobina aumentata | |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Ipopotassiemia, appetito ridotto, acido urico ematico aumentato |
| Non comune | Anoressia, gotta, ipocalcemia | |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Disturbi del sonno, depressione |
| Non comune | Apatia, alterazione dell’umore, facilità al pianto | |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Paraestesia, ipoestesia, sonnolenza, emicrania |
| Non comune | Tremore, disturbi dell’equilibrio, disestesia, emiparesi, emicrania con aura, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, disturbi del linguaggio, neuropatia tossica, cefalea vascolare | |
| Patologie dell’occhio | Comune | Secchezza oculare, visione offuscata, dolore oculare, riduzione dell’acuità visiva |
| Non comune | Opacità lenticolari, astigmatismo, cataratta corticale, aumento della lacrimazione, emorragia retinica, epiteliopatia pigmentosa della retina, compromissione della vista, anomalie nei test dell’acuità visiva, blefarite, cheratocongiuntivite secca | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Comune | Dolore all’orecchio, vertigini |
| Patologie cardiache | Non comune | Tachicardia, infarto miocardico acuto, disturbi cardiovascolari, cianosi, tachicardia sinusale, prolungamento del tratto QT dell’elettrocardiogramma |
| Patologie vascolari | Comune | Trombosi venosa profonda, ematoma, vampate di calore |
| Non comune | Embolia, tromboflebite superficiale, rossore | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Tosse |
| Comune | Dolore orofaringeo, rinorrea | |
| Non comune | Embolia polmonare, infarto polmonare, fastidio al naso, vesciche nell’orofaringe, disturbi dei seni paranasali, sindrome da apnea del sonno | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Nausea, diarrea |
| Comune | Ulcerazione del cavo orale, mal di denti, vomito, dolore addominale*, emorragia nella bocca, flatulenza * Molto comune nell’ITP pediatrica | |
| Non comune | Secchezza delle fauci, glossodinia, tensione addominale, feci scolorite, intossicazione alimentare, movimenti intestinali frequenti, ematemesi, fastidio orale. | |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | Alanina aminotransferase aumentata† |
| Comune | Aspartato aminotransferasi aumentata†, iperbilirubinemia, anomalie della funzionalità epatica | |
| Non comune | Colestasi, lesione epatica, epatite, danno epatico indotto da farmaci | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eruzione cutana, alopecia, iperidrosi, prurito generalizzato, petecchie |
| Non comune | Orticaria, dermatosi, sudorazione fredda, eritema, melanosi, anomalie della pigmentazione, alterazione del colore della pelle, esfoliazione della pelle | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Mal di schiena |
| Comune | Mialgia, spasmo muscolare, dolore muscoloscheletrico, dolore osseo | |
| Non comune | Debolezza muscolare | |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Proteinuria, creatinina ematica aumentata, microangiopatia trombotica con insufficienza renale‡ |
| Non comune | Insufficienza renale, leucocituria, nefrite lupica, nicturia, urea ematica aumentata, rapporto proteine/creatinina nelle urine aumentato | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Comune | Menorragia |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Piressia*, dolore toracico, astenia *Molto comune nell’ITP pediatrica |
| Non comune | Sensazione di calore, emorragia nella sede di iniezione, sensazione di nervosismo, infiammazione della ferita, malessere, sensazione di corpo estraneo | |
| Esami diagnostici | Comune | Fosfatasi alcalina ematica aumentata |
| Non comune | Albumina ematica aumentata, proteine totali aumentate, albumina ematica aumentata, pH urinario aumentato. | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Non comune | Eritema solare |
♦ Ulteriori reazioni avverse osservate negli studi pediatrici (da 1 a 17 anni). † L’aumento dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi può verificarsi contemporaneamente, anche se con una frequenza minore. ‡ Termine raggruppato con i termini preferiti danno renale acuto e insufficienza renale
Popolazione dello studio clinico in infezione da HCV (in associazione con terapia antivirale a base di interferone e ribavirina)
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite, rinofaringite, influenza, herpes orale |
| Non comune | Gastroenterite, faringite | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi) | Comune | Tumore epatico maligno |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Anemia |
| Comune | Linfopenia | |
| Non comune | Anemia emolitica | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Appetito ridotto |
| Comune | Iperglicemia, perdita di peso anomala | |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Depressione, ansia, disturbi del sonno |
| Non comune | Stato confusionale, agitazione | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea |
| Comune | Capogiri, disturbi dell’attenzione, disgeusia, encefalopatia epatica, letargia, disturbi della memoria, parestesia | |
| Patologie dell’occhio | Comune | Cataratta, essudati retinici, secchezza oculare, ittero oculare, emorragia retinica |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Comune | Vertigine |
| Patologie cardiache | Comune | Palpitazioni |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Tosse |
| Comune | Dispnea, dolore orofaringeo, dispnea da sforzo, tosse produttiva | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Nausea, diarrea |
| Comune | Vomito, ascite, dolore addominale, dolore addominale superiore, dispepsia, secchezza delle fauci, stipsi, distensione addominale, mal di denti, stomatite, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, fastidio addominale, varici esofagee | |
| Non comune | Emorragia da varici esofagee, gastrite, stomatite aftosa | |
| Patologie epatobiliari | Comune | Iperbilirubinemia, ittero, danno epatico indotto da farmaci |
| Non comune | Trombosi della vena porta, insufficienza epatica | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Prurito |
| Comune | Eruzione cutanea, secchezza della cute, eczema, eruzione cutanea pruriginosa, eritema, iperidrosi, prurito generalizzato, alopecia | |
| Non comune | Lesioni della cute, discolorazione della cute, iperpigmentazione della cute, sudorazione notturna | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Mialgia |
| Comune | Artralgia, spasmi muscolari, dolore dorsale, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore alle ossa | |
| Patologie renali e urinarie | Non comune | Microangiopatia trombotica con insufficienza renale acuta†, disuria |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Piressia, affaticamento, malattia simil-influenzale, astenia, brividi |
| Comune | Irritabilità, dolore, malessere, reazione al sito di iniezione, dolore toracico non cardiaco, edema, edema periferico | |
| Non comune | Prurito al sito di iniezione, rash al sito di iniezione, fastidio al torace | |
| Esami diagnostici | Comune | Bilirubina ematica aumentata, peso diminuito, conta leucocitaria diminuita, emoglobina diminuita, conta dei neutrofili diminuita, aumento dell’International normalised ratio (INR), tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, glucosio ematico aumentato, albumina ematica aumentata |
| Non comune | Prolungamento del QT nell’elettrocardiogramma |
† Termine raggruppato con i termini preferiti oliguria, insufficienza renale e compromissione renale Popolazione dello studio clinico in SAA
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Neutropenia, infarto splenico |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Sovraccarico di ferro, appetito ridotto, ipoglicemia, appetito aumentato |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Ansia, depressione |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea, capogiro |
| Comune | Sincope | |
| Patologie dell’occhio | Comune | Secchezza oculare, cataratta, ittero oculare, visione offuscata, compromissione della vista, miodesopsie |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Tosse, dolore all’orofaringe, rinorrea |
| Comune | Epistassi | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea, nausea, sanguinamento gengivale, dolore addominale |
| Comune | Vesciche della mucosa orale, dolore del cavo orale, vomito, disturbi all’addome, stipsi, distensione addominale, disfagia, feci scolorite, gonfiore della lingua, disturbi della motilità gastrointestinale, flatulenza | |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | Aumento delle transaminasi |
| Comune | Bilirubina ematica aumentata(iperbilirubinemia), ittero | |
| Non nota | Danno epatico indotto da farmaci* * Casi di danno epatico indotto da farmaci sono stati riportati in pazienti con ITP e HCV. | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Petecchie, eruzione cutanea, prurito, orticaria, lesioni della cute, eruzione cutanea maculare |
| Non nota | Alterazione del colore della cute, iperpigmentazione della cute | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari |
| Comune | Dolore dorsale, mialgia, dolore osseo | |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Cromaturia |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Stanchezza, piressia, brividi |
| Comune | Astenia, edema periferico, malessere | |
| Esami diagnostici | Comune | Creatin-fosfochinasi ematica aumentata |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Eventi trombotici/tromboembolici (ETE)
In 3 studi clinici controllati e 2 non controllati su pazienti adulti affetti da ITP che ricevevano eltrombopag (n=446), 17 pazienti hanno avuto un totale di 19 ETE, che includevano (in ordine decrescente di frequenza) trombosi venosa profonda (n=6), embolia polmonare (n=6), infarto miocardico acuto (n=2), infarto cerebrale (n=2), embolia (n=1) (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio controllato con placebo (n=288, popolazione per la valutazione della sicurezza), dopo 2 settimane di trattamento in preparazione a procedure invasive, 6 dei 143 (4%) pazienti adulti con malattia epatica cronica che hanno ricevuto eltrombopag hanno presentato 7 ETE del sistema venoso portale e 2 dei 145 (1%) pazienti del gruppo placebo hanno presentato 3 ETE. 5 dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato ETE a una conta piastrinica >200 000/µL. Non sono stati identificati fattori di rischio specifici nei pazienti che hanno presentato un ETE, ad eccezione della conta piastrinica ≥200 000/µL (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV (n=1 439), 38 pazienti su 955 (4%) trattati con eltrombopag hanno avuto un ETE e 6 pazienti su 484 (1%) nel gruppo placebo hanno avuto un ETE. La trombosi della vena porta è stata l’ETE più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag contro < 1% per il placebo) (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/L) o punteggio MELD ≥10 presentavano un rischio di ETE 2 volte maggiore rispetto a quelli con livelli di albumina più elevati; i pazienti di età ≥60 anni presentavano un rischio di ETE 2 volte maggiore rispetto ai pazienti più giovani.
Scompenso epatico (uso con interferone)
I pazienti con epatite cronica da HCV con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono una terapia con interferone alfa. In 2 studi clinici controllati in pazienti trombocitopenici con HCV, lo scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici, peritonite batterica spontanea) è stato riportato più frequentemente nel braccio eltrombopag (11%) rispetto al braccio placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤35 g/L) o punteggio MELD ≥10 al basale, si è registrato un rischio 3 volte maggiore di scompenso epatico e un aumento del rischio di evento avverso fatale rispetto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un’attenta considerazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4).
Epatotossicità
Negli studi clinici controllati sulla ITP cronica con eltrombopag sono stati osservati aumenti di ALT, delle AST e della bilirubina nel siero (vedere paragrafo 4.4).
Questi risultati sono stati per lo più lievi (grado 1-2), reversibili e non accompagnati da sintomi clinicamente significativi che indichino un’alterazione della funzione epatica. Nei 3 studi controllati con placebo condotti su adulti affetti da ITP cronica, in 1 paziente del gruppo placebo e in 1 paziente del gruppo eltrombopag si è verificata un’anomalia di grado 4 nei test epatici. In due studi controllati con placebo in pazienti pediatrici (età compresa tra 1 e 17 anni) con ITP cronica, è stata riportata ALT ≥3 x ULN rispettivamente nel 4,7% e nello 0% dei gruppi eltrombopag e placebo.
In 2 studi clinici controllati in pazienti con HCV, ALT o AST ≥3 x ULN sono state riportate rispettivamente nel 34% e nel 38% dei gruppi eltrombopag e placebo rispettivamente. La maggior parte dei pazienti che ricevono eltrombopag in associazione con la terapia con peginterferone/ribavirina presenterà un’iperbilirubinemia indiretta. Complessivamente, una bilirubina totale ≥1,5 x ULN è stata riportata nel 76% e nel 50% dei gruppi eltrombopag e placebo, rispettivamente.
Nello studio di fase II a braccio singolo sulla SAA refrattaria alla monoterapia, nel 5% dei pazienti sono state riportate ALT o AST >3 x ULN con bilirubina totale (indiretta) >1,5 x ULN. La bilirubina totale >1,5 x ULN è stata osservata nel 14% dei pazienti.
Trombocitopenia dopo l’interruzione del trattamento
Nei 3 studi clinici controllati sulla ITP, sono state osservate diminuzioni transitorie della conta piastrinica a livelli inferiori a quelli basali dopo l’interruzione del trattamento rispettivamente nell’8% del gruppo eltrombopag e nell’8% del gruppo placebo (vedere paragrafo 4.4). Aumento della reticolina nel midollo osseo
In tutto il programma, nessun paziente ha presentato anomalie del midollo osseo clinicamente rilevanti o segni clinici che indicassero una disfunzione del midollo osseo. In un ridotto numero di pazienti affetti da ITP, il trattamento con eltrombopag è stato interrotto a causa della reticolina nel midollo osseo (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie citogenetiche
Nello studio clinico di fase II sulla SAA refrattaria con eltrombopag alla dose iniziale di 50 mg/die (con incremento ogni 2 settimane fino a un massimo di 150 mg/die) (ELT112523), l’incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 17,1% dei pazienti adulti [7/41 (di cui 4 con alterazioni del cromosoma 7)]. Il tempo mediano di permanenza nello studio prima di un’anomalia citogenetica è stato di 2,9 mesi.
Nello studio clinico di fase II sulla SAA refrattaria con eltrombopag alla dose di 150 mg/die (con modifiche della dose in base all’etnia o legate all’età, come indicato) (ELT116826), l’incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 22,6% dei pazienti adulti [7/31 (di cui 3 con alterazioni del cromosoma 7)]. Tutti e 7 i pazienti avevano una citogenetica normale al basale. Sei pazienti presentavano anomalia citogenetica al terzo mese della terapia con eltrombopag e un paziente presentava anomala citogenetica al sesto mese.
Neoplasie ematologiche
Nello studio in aperto a braccio singolo sulla SAA, a tre (7%) pazienti è stata diagnosticata la SMD in seguito al trattamento con eltrombopag, mentre nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), a 1/28 (4%) e 1/62 (2%) pazienti è stata diagnosticata la SMD o la LMA in ciascuno studio.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, la conta piastrinica può aumentare eccessivamente e provocare complicanze trombotiche/tromboemboliche. In caso di sovradosaggio, si deve prendere in considerazione la somministrazione orale di una preparazione contenente un catione metallico, come preparazioni a base di calcio, alluminio o magnesio, per chelare eltrombopag e limitarne così l’assorbimento. La conta piastrinica deve essere attentamente monitorata. Il trattamento con eltrombopag deve essere ripreso secondo le raccomandazioni posologiche e somministrazione (vedere paragrafo 4.2).
Negli studi clinici è stato riportato un caso di sovradosaggio in cui il paziente ha ingerito 5 000 mg di eltrombopag. Le reazioni avverse segnalate comprendevano eruzione cutanea lieve, bradicardia transitoria, aumento di ALT e AST e stanchezza. Gli enzimi epatici misurati tra i giorni 2 e 18 dopo l’ingestione hanno raggiunto un picco di 1,6 volte l’ULN di AST, 3,9 volte l’ULN di ALT e 2,4 volte l’ULN di bilirubina totale. La conta piastrinica è stata di di 672 000/µL al giorno 18 dopo l’ingestione e la conta piastrinica massima è stata di 929 000/µL. Tutti gli eventi si sono risolti senza sequele dopo il trattamento.
Poiché eltrombopag non viene escreto in misura significativa per via renale ed è altamente legato alle proteine plasmatiche, non ci si attende che l’emodialisi sia un metodo efficace per aumentare l’eliminazione dieltrombopag.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiemorragici, altri emostatici sistemici. Codice ATC: B02BX 05.
Meccanismo d’azione La trombopoietina (TPO) è la principale citochina coinvolta nella regolazione della megacariopoiesi e nella produzione di piastrine ed è il ligando endogeno per il recettore del TPO (TPO-R). Eltrombopag interagisce con il dominio transmembrana del TPO-R umano e avvia il segnale a cascata simile ma non identico a quello della trombopoietina (TPO) endogena, inducendo la proliferazione e la differenziazione dalle cellule progenitrici del midollo osseo.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi sulla trombocitopenia immune (primaria) (ITP)
Due studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, RAISE (TRA102537) e TRA100773B, e due studi in aperto REPEAT (TRA108057) e EXTEND (TRA105325) hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di eltrombopag in pazienti adulti con ITP precedentemente trattata. Complessivamente, eltrombopag è stato somministrato a 277 pazienti con ITP per almeno 6 mesi e a 202 pazienti per almeno 1 anno. Lo studio di fase II a braccio singolo TAPER (CETB115J2411) ha valutato la sicurezza e l’efficacia di eltrombopag e la sua capacità di indurre una risposta sostenuta dopo l’interruzione del trattamento in 105 pazienti adulti affetti da ITP che hanno avuto una ricaduta o non hanno risposto al trattamento di prima linea con corticosteroidi.
Studi in doppio cieco controllati con placebo RAISE:
197 pazienti affetti da ITP sono stati randomizzati con rapporto 2:1, a eltrombopag (n=135) e a placebo (n=62), e la randomizzazione è stata stratificata in base alla splenectomia, all’uso di medicinali per ITP al basale e alla conta piastrinica basale. La dose di eltrombopag è stata modificata durante il periodo di trattamento di 6 mesi in base alla conta piastrinica individuale. Tutti i pazienti hanno iniziato il trattamento con eltrombopag 50 mg. Dal Giorno 29 giorno alla fine del trattamento, il 15-28% dei pazienti trattati con eltrombopag è stato mantenuto con una dose ≤25 mg e il 29-53% ha ricevuto 75 mg.
Inoltre, i pazienti potevano ridurre progressivamente i medicinali concomitanti per la ITP e ricevere trattamenti di salvataggio come indicato dalle linee guida di trattamento locali. Più della metà di tutti i pazienti in ciascun gruppo di trattamento ha avuto ≥3 precedenti terapie per la ITP e il 36% ha subito una precedente splenectomia.
La conta piastrinica mediana al basale è stata di 16 000/µL per entrambi i gruppi di trattamento e nel gruppo eltrombopag si manteneva al di sopra di 50 000/µL a tutte le visite durante la terapia a partire dal Giorno 15; al contrario, la conta piastrinica mediana nel gruppo placebo rimaneva <30 000/µL per tutta la durata dello studio.
La risposta della conta piastrinica tra 50 000-400 000/µL in assenza di trattamento di salvataggio è stata raggiunta da un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con eltrombopag durante il periodo di trattamento di 6 mesi, p <0,001. Il 54% dei pazienti trattati con eltrombopag e il 13% dei pazienti trattati con placebo hanno raggiunto questo livello di risposta dopo 6 settimane di trattamento. Una risposta piastrinica simile è stata mantenuta per tutta la durata dello studio, con il 52% e il 16% dei pazienti che rispondevano alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi. Tabella 4 Risultati secondari di efficacia dallo studio RAISE
| Eltrombopag N=135 | Placebo N=62 | |
| Principali endpoint secondari | ||
| Numero di settimane cumulative con conta piastrinica ≥50 000-400 000/µL, Media (DS) | 11,3 (9,46) | 2,4 (5,95) |
| Pazienti con ≥75% di valutazioni nel range richiesto (da 50 000 a 400 000/µL), n (%) valore-pa | 51 (38) | 4 (7) |
| <0.001 | ||
| Pazienti con sanguinamenti (Grado 1-4 dell’OMS) in qualsiasi momento durante i 6 mesi, n (%) valore pa | 106 (79) | 56 (93) |
| 0,012 | ||
| Pazienti con sanguinamenti (Grado 2-4 dell’OMS) in qualsiasi momento durante i 6 mesi, n (%) Valore-pa | 44 (33) | 32 (53) |
| 0,002 | ||
| Pazienti richiedenti terapia di salvataggio, n (%) valore-pa | 24 (18) | 25 (40) |
| 0,001 | ||
| Pazienti che ricevevano di base terapia per la ITP (n) | 63 | 31 |
| Pazienti che hanno tentato di ridurre o interrompere la terapia di base, n (%)b valore-pa | 37 (59) | 10 (32) |
| 0,016 |
a Modello di regressione logistica aggiustato per le variabili della stratificazione randomizzata b 21 su 63 (33%) pazienti trattati con eltrombopag che stavano assumendo un medicinale di base per la ITP interrompevano permanentemente tutti i medicinali di base per la ITP.
Al basale, più del 70% dei pazienti affetti da ITP in ciascun gruppo di trattamento ha riportato sanguinamenti di qualsiasi tipo (Grado 1-4 dell’OMS) e più del 20% ha segnalato sanguinamenti clinicamente significativi (Grado 2-4 dell’OMS), rispettivamente. La proporzione di pazienti trattati con eltrombopag con sanguinamenti di qualsiasi tipo (Gradi 1-4) e con sanguinamenti clinicamente significativi (Gradi 2-4) si è ridotta rispetto al basale di circa il 50% dal Giorno 15 alla fine del trattamento per tutto il periodo di trattamento di 6 mesi.
TRA100773B:
L’endpoint primario di efficacia è stato la proporzione dei responders, definiti come pazienti affetti da ITP che hanno avuto un aumento della conta piastrinica a ≥50 000/µL al Giorno 43 da un valore basale di <30 000/µL; i pazienti che si sono ritirati precocemente a causa di una conta piastrinica >200 000/µL sono stati considerati responders, mentre quelli che hanno interrotto per qualsiasi altro motivo sono stati considerati non-responders, indipendentemente dalla conta piastrinica. Un totale di 114 pazienti con ITP precedentemente trattata sono stati randomizzati con rapporto 2:1 a eltrombopag (n=76) e a placebo (n=38).
Tabella 5 Risultati di efficacia dallo studio TRA100773B
| Eltrombopag N=74 | Placebo N=38 | |
| Principali endpoint primari | ||
| Idonei all’analisi di efficacia, n | 73 | 37 |
| Pazienti con conta piastrinica ≥50 000/µL dopo fino a 42 giorni di trattamento (rispetto a una conta al basale di <30 000/µL), n (%) valore-pa | 43 (59) | 6 (16) |
| <0,001 | ||
| Principali endpoint secondari | ||
| Pazienti con valutazione dei sanguinamenti al Giorno 43°, n | 51 | 30 |
| Sanguinamenti (Grado OMS 1-4 dell’OMS) n (%) | 20 (39) | 18 (60) |
0,029 valore-pa a Modello di regressione logistica aggiustato per le variabili della stratificazione randomizzata
Sia nello studio RAISE che nel TRA100773B la risposta ad eltrombopag rispetto al placebo è stata simile indipendentemente dal medicinale per la ITP in uso, dalla ssplenectomia e dalla conta piastrinica basale (≤15 000/µl), >15 000/µL) alla randomizzazione.
Negli studi RAISE e TRA100773B, nel sottogruppo di pazienti affetti da ITP con conta piastrinica basale ≤15 000/μL la conta piastrinica mediana non ha raggiunto il livello richiesto (>50 000/µL), anche se in entrambi gli studi il 43% di questi pazienti trattati con eltrombopag ha risposto dopo 6 settimane di trattamento. Inoltre, nello studio RAISE, il 42% dei pazienti con conta piastrinica basale ≤15 000/μL trattati con eltrombopag ha risposto alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi. Dal 42 al 60% dei pazienti trattati con eltrombopag nello studio RAISE ha ricevuto 75 mg dal Giorno 29 alla fine del trattamento.
Studi in aperto non controllati REPEAT (TRA108057):
Questo studio in aperto, a dose ripetuta (3 cicli di 6 settimane di trattamento, seguiti da 4 settimane di sospensione del trattamento) ha mostrato che l’uso episodico con cicli multipli di eltrombopag non ha comportato una perdita di risposta.
EXTEND (TRA105325):
Eltrombopag è stato somministrato a 302 pazienti affetti da ITP in questo studio di estensione in aperto; 218 pazienti hanno completato 1 anno, 180 hanno completato 2 anni, 107 hanno completato 3 anni, 75 hanno completato 4 anni, 34 hanno completato 5 anni e 18 hanno completato 6 anni. La conta piastrinica mediana al basale è stata di 19.000/µL prima della somministrazione di eltrombopag. La conta piastrinica mediana a 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 anni dello studio è stata 85 000/µL, 85 000/µL, 105 000/µL, 64 000/µL, 75 000/µL, 119 000/µL e 76 000/µL, rispettivamente.
TAPER (CETB115J2411):
Questo è stato uno studio a braccio singolo di fase II che ha coinvolto pazienti affetti da ITP trattati con eltrombopag dopo il fallimento del trattamento di prima linea con corticosteroidi, indipendentemente dal tempo trascorso dalla diagnosi. Un totale di 105 pazienti sono stati arruolati nello studio e hanno iniziato un trattamento con eltrombopag alla dose di 50 mg una volta al giorno (25 mg una volta al giorno per i pazienti di origine asiatica/sud-est asiatica). La dose di eltrombopag è stata regolata durante il periodo di trattamento in base alla conta piastrinica individuale, con l’obiettivo di raggiungere una conta piastrinica ≥100 000/µL.
Dei 105 pazienti arruolati nello studio e che hanno ricevuto almeno una dose di eltrombopag, 69 pazienti (65,7%) hanno completato il trattamento e 36 pazienti (34,3%) hanno interrotto il trattamento in anticipo.
Analisi della risposta sostenuta fuori dal trattamento L’endpoint primario è stato la percentuale di pazienti con una risposta sostenuta fuori dal trattamento fino al Mese 12. I pazienti che hanno raggiunto una conta piastrinica ≥100 000/µL e che hanno mantenuto una conta piastrinica intorno a 100 000/µL per 2 mesi (nessuna conta inferiore a 70 000/µL) sono stati eleggibili per la riduzione di eltrombopag e l’interruzione del trattamento. Per ritenere di aver raggiunto una risposta sostenuta fuori dal trattamento, un paziente doveva mantenere conte piastriniche ≥30 000/µL, in assenza di eventi di sanguinamento o di terapia di salvataggio, sia durante il periodo di riduzione del trattamento che dopo l’interruzione del trattamento fino al Mese 12.
La durata della riduzione è stata personalizzata in base alla dose iniziale e alla risposta del paziente. Lo schema di riduzione raccomandava riduzioni della dose di 25 mg ogni 2 settimane se la conta piastrinica era stabile. Dopo aver ridotto la dose giornaliera a 25 mg per 2 settimane, la dose di 25 mg è stata poi somministrata solo a giorni alterni per 2 settimane fino all’interruzione del trattamento. La riduzione è stata effettuata in piccoli decrementi di 12,5 mg ogni seconda settimana per i pazienti di origine est/sudest asiatica. Se si verificava una ricaduta (definita come conta piastrinica <30.000/µL), ai pazienti veniva offerto un nuovo ciclo di eltrombopag alla dose iniziale appropriata.
Ottantanove pazienti (84,8%) hanno ottenuto una risposta completa (conta piastrinica ≥100 000/µL) (Step 1, Tabella 6) e 65 pazienti (61,9%) hanno mantenuto la risposta completa per almeno 2 mesi senza conte piastriniche inferiori a 70 000/µL (Step 2, Tabella 6). Quarantaquattro pazienti (41,9%) sono stati in grado di ricevere una riduzione della dose di eltrombopag fino all’interruzione del trattamento, mantenendo conte piastriniche ≥30 000/µL in assenza di eventi di sanguinamento o impiego di terapia di salvataggio (Step 3, Tabella 6).
Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario dimostrando che eltrombopag era in grado di indurre una risposta sostenuta fuori dal trattamento, in assenza di eventi di sanguinamento o dell’impiego di una terapia di salvataggio, entro il Mese 12 in 32 dei 105 pazienti arruolati (30,5%; p<0,0001; 95% IC: 21,9, 40,2) (Step 4, Tabella 6). Entro il mese 24, 20 dei 105 pazienti arruolati (19,0%; 95% IC: 12,0, 27,9) hanno mantenuto una risposta sostenuta fuori dal trattamento in assenza di eventi di sanguinamento o impiego di terapia di salvataggio (Step 5, Tabella 6).
La durata mediana della risposta sostenuta dopo l’interruzione del trattamento al Mese 12 è stata di 33,3 settimane (min-max: 4-51) e la durata mediana della risposta sostenuta dopo l’interruzione del trattamento al Mese 24 è stata di 88,6 settimane (min-max: 57-107).
A seguito della riduzione della dose e dell’interruzione del trattamento con eltrombopag, 12 pazienti hanno avuto una perdita di risposta, 8 hanno ricominciato eltrombopag e 7 hanno avuto una risposta di recupero.
Durante il follow-up di 2 anni, 6 pazienti su 105 (5,7%) hanno presentato eventi tromboembolici, di cui 3 pazienti (2,9%) ha presentato trombosi venosa profonda, 1 paziente (1,0%) ha presentato trombosi venosa superficiale, 1 paziente (1,0%) ha presentato trombosi del seno cavernoso, 1 paziente (1,0%) ha presentato eventi cerebrovascolari e 1 paziente (1,0%) ha presentato embolia polmonare. Dei 6 pazienti, 4 hanno presentato eventi tromboembolici che sono stati segnalati a un livello pari o superiore al Grado 3, e 4 pazienti hanno presentato eventi tromboembolici che sono stati riportati come gravi. Non sono stati riportati casi fatali.
Venti pazienti su 105 (19,0%) hanno presentato eventi emorragici da lievi a severi durante il trattamento prima dell’inizio della riduzione. Cinque dei 65 pazienti (7,7%) che hanno iniziato la riduzione hanno presentato eventi emorragici da lievi a moderati durante la riduzione. Durante la riduzione non si è verificato nessun evento emorragico severo. Due su 44 pazienti (4,5%) che hanno ridotto e interrotto il trattamento con eltrombopag hanno presentato eventi emorragici da lievi a moderati dopo l’interruzione del trattamento fino al Mese 12. Durante questo periodo non si è verificato alcun evento emorragico severo. Nessuno dei pazienti che hanno interrotto eltrombopag e sono entrati nel secondo anno di followup ha avuto eventi emorragici durante il secondo anno. Durante i 2 anni di follow-up di sono stati segnalati due eventi di emorragia intracranica fatale. Entrambi gli eventi si sono verificati durante il trattamento, non nel contesto della riduzione. Gli eventi non sono stati considerati correlati al trattamento in studio.
L’analisi generale della sicurezza è coerente con i dati precedentemente riportati e la valutazione del rapporto rischio/beneficio è rimasta invariata per l’uso di eltrombopag nei pazienti con ITP. Tabella 6 Percentuale di pazienti con risposta sostenuta fuori dal trattamento al Mese 12 e al Mese 24 (full analysis set) nello studio TAPER
| Tutti i pazienti N=105 n (%) 95% CI | ||
| 89 (84,8) | (76,4; 91,0) | |
| 65 (61,9) | (51,9; 71,2) | |
| 44 (41,9) | (32,3; 51,9) | |
| 32 (30,5) | (21,9; 40,2) | <0,0001* |
| 20 (19,0) | (12,0; 27,9) |
di ipotesi
Rigetto H0 Step 1: Pazienti che hanno raggiunto una conta piastrinica ≥100 000/µL almeno una volta Step 2: Pazienti che hanno mantenuto una conta piastrinica stabile per 2 mesi dopo il raggiungimento di 100 000/µL (nessuna conta <70 000/µL) Step 3: Pazienti che hanno potuto essere sottoposti alla riduzione dell’eltrombopag fino all’interruzione del trattamento, mantenendo una conta piastrinica ≥30 000/µL in assenza di eventi sanguinamento o di impiego di una terapia di salvataggio Step 4: Pazienti con risposta sostenuta fuori dal trattamento Sì fino al Mese 12, con conta piastrinica mantenuta ≥30.000/µL in assenza di eventi di sanguinamento o di impiego di qualsiasi terapia di salvataggio.
Step 5: Pazienti con risposta sostenuta fuori dal trattamento dal Mese 12 al Mese 24, mantenendo conta piastrinica ≥30 000/µL in assenza di eventi di sanguinamento o di impirgo di una terapia di salvataggio N: il numero totale di pazienti nel gruppo di trattamento. Questo è il denominatore per il calcolo della percentuale (%). n: Numero di pazienti nella categoria corrispondente. L’intervallo di confidenza (IC) al 95% per la distribuzione della frequenza è stato calcolato con il metodo esatto di Clopper-Pearson. Il test di Clopper-Pearson è stato utilizzato per verificare se la percentuale di pazienti responsivi fosse >15%. Sono riportati l’IC e i valori di p. * Indica la significatività statistica (unilaterale) al livello 0,05.___________________________________
Risultati della risposta all’analisi del trattamento nel tempo trascorso dalla diagnosi di ITP È stata condotta un’analisi ad hoc sui n=105 pazienti in base al tempo trascorso dalla diagnosi di ITP per valutare la risposta a eltrombopag in quattro diverse categorie di ITP in base al tempo trascorso dalla diagnosi (ITP di nuova diagnosi <3 mesi, ITP persistente da 3 a <6 mesi, ITP persistente da 6 a ≤12 mesi e ITP cronica>12 mesi). Il 49% dei pazienti (n=51) aveva avuto una diagnosi di ITP di <3 mesi, il 20% (n=21) da 3 a <6 mesi, 17% (n=18) da 6 a ≤12 mesi e il 14% (n=15) >12 mesi.
Fino alla data limite (22-ottobre-2021), i pazienti sono stati esposti a eltrombopag per una durata mediana (Q1-Q3) di 6,2 mesi (2,3-12,0 mesi). La conta piastrinica mediana (Q1-Q3) al basale era di 16 000/µL (7 800-28 000/µl).
La risposta della conta piastrinica, definita come una conta piastrinica ≥50 000/µL almeno una volta entro la settimana 9 senza terapia di salvataggio, è stata raggiunta nell’84% (95% IC: 71%-93%) dei pazienti con ITP di nuova diagnosi, nel 91% (95% IC: da70% a 99%) e nell 94% (95% IC: da73% a 100%) dei pazienti con ITP persistente (cioè con diagnosi di ITP da 3 a <6 mesi e da 6 a ≤12 mesi, rispettivamente), e nell’87% (95% IC: da 60%-a 98%) dei pazienti con ITP cronica.
Il tasso di risposta completa, definito come conta piastrinica ≥100 000/µL almeno una volta entro la settimana 9 senza terapia di salvataggio, è stato 75% (95% IC: da 60% a 86%) in pazienti con ITP di nuova diagnosi, 76% (95% IC: da 53% a 92%) e 72% (95% IC: da 47%a 90%) in pazienti con ITP persistente (diagnosi di ITP da 3 a <6 mesi e da 6 a ≤12 mesi, rispettivamente), e 87% (95% ICI: da 60% a 98%) in pazienti con ITP cronica.
Il tasso di risposta mantenuta, definita come conta piastrinica ≥50 000/µL per almeno 6 su 8 valutazioni consecutive senza terapia di salvataggio durante i primi 6 mesi di studio, è stato 71% (95% IC: da 56% a 83%) in pazienti con ITP di nuova diagnosi, 81% (95% IC: da 58% a 95%) e 72% (95% ICI: da 47%a 90%) in pazienti con ITP persistente (ITP diagnosticata da 3 a <6 mesi e da 6 a ≤12 mesi rispettivamente) e dell’80% (95% CI: 52%-96%) nei pazienti con ITP cronica.3%) nei pazienti con ITP persistente (diagnosi di ITP da 3 a <6 mesi e da 6 a ≤12 mesi, rispettivamente) e 80% (95% ICI: da 52% a 96%) in pazienti con ITP cronica.
Quando valutata con tramite la scala di valutazione del rischio di sanguinamento dell’OMS, la percentuale di pazienti con ITP di nuova diagnosi e persistente senza sanguinamento alla settimana 4 variava tra 88% e 95% rispetto al 37%-57% al basale. Per i pazienti con ITP cronica è stata di 93% rispetto al 73% al basale.
La sicurezza di eltrombopag è risultata coerente in tutte le categorie di ITP ed in linea con il suo profilo di sicurezza noto.
Non sono stati condotti studi clinici che hanno confrontato eltrombopag con altre opzioni terapeutiche (ad esempio, la splenectomia). La sicurezza a lungo termine di eltrombopag deve essere presa in considerazione prima di iniziare la terapia.
Popolazione pediatrica (età compresa tra 1 e 17 anni) La sicurezza e l’efficacia di eltrombopag nei pazienti pediatrici sono state valutate in due studi.
TRA115450 (PETIT2):
L’endpoint primario era la risposta sostenuta, definita come la percentuale di pazienti trattati con eltrombopag, rispetto al placebo, che ha raggiunto una conta piastrinica ≥50 000/µL per almeno 6 settimane su 8 (in assenza di terapia di salvataggio), tra le settimane 5 e 12 durante il periodo randomizzato in doppio cieco. I pazienti avevano una diagnosi di ITP cronica da almeno 1 anno, erano refrattari o recidivi ad almeno una precedente terapia per ITP o non potevano continuare altri trattamenti per la ITP per motivi medici e avevano una conta piastrinica <30 000/µL. Novantadue pazienti sono stati randomizzati per età in tre coorti (2:1) a eltrombopag (n=63) o placebo (n=29). La dose di eltrombopag poteva essere adattata in base alle conte piastriniche individuali.
Complessivamente, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con eltrombopag (40%) ha raggiunto l’endpoint primario (Odds Ratio: 18,0 [95% IC: 2,3; 140,9] p <0,001), rispetto a quelli trattati con placebo (3%) che è risultata simile nelle tre coorti di età (Tabella 7).
Tabella 7 Tassi di risposta piastrinica sostenuta per coorte di età in pazienti pediatrici con ITP cronica
| Eltrombopag n/N (%) [95% IC] | Placebo n/N (%) [95% IC] | |
| Coorte 1 (da 12a 17 anni) Coorte 2 (da 6 a 11 anni) Coorte 3 (da 1 a 5 anni) | 9/23 (39%) [20%, 61%] 11/26 (42%) [23%, 63%] 5/14 (36%) [13%, 65%] | 1/10 (10%) [0%, 45%] 0/13 (0%) [N/A] 0/6 (0%) [N/A] |
Statisticamente un numero minore di pazienti trarttati con eltrombopag ha richiesto un trattamento di salvataggio durante il periodo randomizzato rispetto ai pazienti trattati con placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p=0,032).
Al basale, il 71% dei pazienti del gruppo eltrombopag e il 69% del gruppo placebo ha riportato sanguinamenti (Gradi 1-4 dell’OMS). Alla settimana 12, la percentuale di pazienti trattati con eltrombopag che hariportato sanguinamento si è ridotta alla metà rispetto al basale (36%). In confronto, alla settimana 12, il 55% dei pazienti trattati con placebo non ha riportato alcun sanguinamento. Ai pazienti è stato consentito di ridurre o interrompere la terapia basale per la ITP solo durante la fase in aperto dello studio e il 53% (8/15) dei pazienti è stato in grado di ridurre (n=1) o interrompere (n=7) la terapia basale per la ITP, principalmente corticosteroidi, senza la necessità di ricorrere alla terapia di salvataggio.
TRA108062 (PETIT):
L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che ha raggiunto una conta piastrinica ≥50 000/µL almeno una volta tra le settimane 1 e 6 del periodo randomizzato. I pazienti hanno ricevuto una diagnosi di ITP da almeno 6 mesi e sono stati refrattari o recidivi ad almeno una precedente terapia per ITP con una conta piastrinica <30 000/µL (n=67). Durante il periodo randomizzato dello studio, i pazienti sono stati randomizzati per età in tre coorti (2:1) a eltrombopag (n=45) o placebo (n=22). La dose di eltrombopag poteva essere adattata in base alle conte piastriniche individuali.
Complessivamente, una percentuale significativamente maggiore di pazienti del gruppo eltrombopag (62%) rispetto a quelli del gruppo placebo (32%) ha raggiunto l’endpoint primario (Odds Ratio: 4,3 [95% IC: 1,4, 13,3] p=0,011).
La risposta sostenuta è stata osservata nel 50% dei rispondenti iniziali in 20 delle 24 settimane nello studio PETIT 2 e in 15 delle 24 settimane nello studio PETIT.
Studi sulla trombocitopenia associata all’epatite cronica da HCV
L’efficacia e la sicurezza di eltrombopag per il trattamento della trombocitopenia nei pazienti con infezione da HCV sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. ENABLE 1 ha utilizzato peginterferone alfa-2a più ribavirina per il trattamento antivirale ed ENABLE 2 ha utilizzato peginterferone alfa-2b più ribavirina. I pazienti non hanno ricevuto agenti antivirali ad azione diretta. In entrambi gli studi, sono stati arruolati pazienti con una conta piastrinica <75 000/µL e sono stati stratificati in base alla conta piastrinica (da <50 000/µL e ≥50 000/µL a <75 000/µL), RNA dell’HCV allo screening (<800 000 UI/mL e ≥800 000 UI/mL), e genotipo di HCV (genotipo 2/3 e genotipo 1/4/6).
Le caratteristiche della malattia allo stato basale erano simili in entrambi gli studi e coerenti con la popolazione di pazienti con infezione da HCV con cirrosi compensata. La maggior parte dei pazienti aveva il genotipo 1 di HCV (64%) e presentava fibrosi a ponte/cirrosi. Il 31% dei pazienti era stato trattato in precedenza con terapie per l’infezione da HCV, principalmente interferone pegilato più ribavirina. La conta piastrinica mediana al basale era di 59 500/µL in entrambi i gruppi di trattamento:
0,8%, 28% e 72% dei pazienti reclutati avevano conte piastriniche <20 000/µL, <50 000/µL e ≥50 000/µL rispettivamente.
Gli studi consistevano in due fasi: una fase di trattamento pre-antivirale e una fase di trattamento antivirale. Nella fase di trattamento pre-antivirale, i pazienti ricevevano eltrombopag in aperto per aumentare la conta piastrinica a ≥90 000/µL per ENABLE 1 e ≥100 000/µL per ENABLE 2. Il tempo mediano per raggiungere la conta piastrinica target ≥90 000/µL (ENABLE 1) o ≥100 000/µL (ENABLE 2) è stato di 2 settimane.
L’endpoint primario di efficacia per entrambi gli studi era la risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR), definita come la percentuale di pazienti senza HCV-RNA rilevabile a 24 settimane dal completamento del periodo di trattamento previsto.
In entrambi gli studi in infezione da HCV, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con eltrombopag (n=201, 21%) ha ottenuro la SVR rispetto a quelli trattati con placebo (n=65, 13%) (vedere Tabella 8). Il miglioramento nella percentuale di pazienti che hanno ottenuto la SVR è stato coerente in tutti i sottogruppi degli strati di randomizzazione (conta piastrinica al basale (<50 000 vs. >50 000), carica virale (<800 000 UI/mL vs. ≥800 000 UI/mL) e genotipo (2/3 vs. 1/4/6)). Tabella 8 Risposta virologica dei pazienti con infezion da HCV in ENABLE 1 e ENABLE
| Dati aggregati | ENABLE 1a | ENABLE 2b | ||||
| Pazienti che hanno raggiunto il target di conta piastrinica e iniziano la terapia antivirale c | 1 439/1 520 (95%) | 680/715 (95%) | 759/805 (94%) | |||
| Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | |
| Numero totale di pazienti entrati in fase di trattamento antivirale | n=956 | n=485 | n=450 | n=232 | n=506 | n=253 |
| % di pazienti che hanno ottenuto una risposta virologica | ||||||
| SVR complessiva d | 21 | 13 | 23 | 14 | 19 | 13 |
| Genotipo RNA dell’HCV | ||||||
| Genotipo 2/3 | 35 | 25 | 35 | 24 | 34 | 25 |
| Genotipo 1/4/6e | 15 | 8 | 18 | 10 | 13 | 7 |
| Livelli di albumina f | ||||||
| ≤ 35g/L | 11 | 8 | ||||
| > 35g/L | 25 | 16 | ||||
| Punteggio MELDf | ||||||
| ≥ 10 | 18 | 10 | ||||
| < 10 | 23 | 17 |
a Eltrombopag somministrato in con peginterferone alfa-2a (180 μg una volta alla settimana per 48 settimane per i genotipi 1/4/6; per 24 settimane per i genotipi 2/3) più ribavirina (da 800 a 1 200 mg al giorno in 2 dosi suddivise per via orale) b Eltrombopag somministrato in associazione con peginterferone alfa-2b (1,5 μg/kg una volta alla settimana per 48 settimane per il genotipo 1/4/6; per 24 settimane per il genotipo 2/3) più ribavirina (da 800 a 1 400 mg per via orale in 2 dosi suddivise) c IL target della conta piastrinica è stato ≥90 000/µL per ENABLE 1 e ≥100 000/µL per ENABLE 2. Per ENABLE 1, 682 pazienti sono stati randomizzati alla fase di trattamento antivirale; tuttavia 2 pazienti hanno poi ritirato il consenso prima di ricevere la terapia antivirale. d valore-p- <0,05 per eltrombopag versus placebo e Il 64% dei pazienti partecipanti allo studio ENABLE 1 e ENABLE 2 avevano il genotipo 1 f Analisi Post-hoc
Altri risultati secondari degli studi sono stati i seguenti: un numero significativamente inferiore di pazienti trattati con eltrombopag ha interrotto prematuramente la terapia antivirale rispetto al placebo (45% vs. 60%, p=<0,0001). Una percentuale maggiore di pazienti trattati con eltrombopag non ha richiesto alcuna riduzione della dose di antivirale rispetto al placebo (45% vs. 27%). Il trattamento con eltrombopag ha ritardato e diminuito il numero di riduzioni della dose di peginterferone.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Farmacocinetica
I dati relativi alla concentrazione plasmatica di eltrombopag – tempo raccolti in 88 pazienti con ITP negli studi TRA100773A e TRA100773B sono stati combinati con i dati di 111 soggetti adulti sani in un’analisi farmacocinetica di popolazione. Le stime dell’AUC e della C plasmatiche di (0- 𝜏) max eltrombopag per i pazienti con ITP sono presentate (Tabella 9). Tabella 9 Media geometrica (intervallo di confidenza al 95%) dei parametri farmacocinetici plasmatici di eltrombopag allo stato stazionario negli adulti con ITP
| Dose di eltrombopag, una volta al giorno | N | AUC a µg.h/mL (0-𝜏) | C a max , µg/mL |
| 30 mg | 28 | 47 (39, 58) | 3,78 (3,18; 4,49) |
| 50 mg | 34 | 108 (88, 134) | 8,01 (6,73; 9,53) |
| 75 mg | 26 | 168 (143, 198) | 12,7 (11,0; 14,5) |
a stime di AUC e C basate su valori farmacocinetici post-hoc di popolazione. (0- 𝜏) max
I dati delle concentrazioni plasmatiche nel tempo di eltrombopag raccolti in 590 pazienti con infezione da HCV arruolati negli studi di fase III TPL103922/ENABLE 1 e TPL108390/ENABLE 2 sono stati combinati con i dati di pazienti con infezione da HCV arruolati nello studio di fase II TPL102357 e di soggetti adulti sani in un’analisi di farmacocinetica di popolazione. Le stime della C e dell’AUC max (0- 𝜏) plasmatiche di eltrombopag nei pazienti con infezione da HCV arruolati negli studi di fase III sono presentate nella Tabella 10 per ciascuna dose studiata.
Tabella 10 Media geometrica (95% IC) allo steady-state dei parametri farmacocinetici plasmatici di eltrombopag nei pazienti con infezione cronica da HCV
| Dose di eltrombopag (una volta al giorno) | N | AUC (0-τ) (µg.h/mL) | C (µg/mL) max |
| 25 mg | 330 | 118 (109, 128) | 6,40 (5,97; 6,86) |
| 50 mg | 119 | 166 (143, 192) | 9,08 (7,96; 10,35) |
| 75 mg | 45 | 301 (250, 363) | 16.71 (14,26; 19,58) |
| 100 mg | 96 | 354 (304, 411) | 19,19 (16,81; 21,91) |
Dati presentati come media geometrica (95% IC). AUC e C basate su stime post-hoc di farmacocinetica di popolazione alla dose più alta presente (0- 𝜏) max nei dati di ciascun paziente.
Assorbimento e biodisponibilità
Eltrombopag viene assorbito con un picco di concentrazione che si verifica da 2 a 6 ore dopo la somministrazione orale. La somministrazione di eltrombopag in concomitanza con antiacidi e altri prodotti contenenti cationi polivalenti, come prodotti caseari ed i supplementi minerali, riduce significativamente l’esposizione a eltrombopag (vedere paragrafo 4.2). In uno studio di biodisponibilità relativa negli adulti, la polvere per sospensione orale di eltrombopag ha fornito un’AUC plasmatica (0-∞) superiore del 22% rispetto alla formulazione in compresse rivestite con film. La biodisponibilità orale assoluta di eltrombopag dopo la somministrazione nell’uomo non è stata stabilita. In base all’escrezione urinaria e ai metaboliti eliminati nelle feci, l’assorbimento orale delle sostanze correlate al farmaco in seguito alla somministrazione di una singola dose una soluzione da 75 mg di eltrombopag è stato stimato che sia almeno del 52%.
Distribuzione
Eltrombopag è altamente legato alle proteine plasmatiche umane (>99,9%), prevalentemente all’albumina. Eltrombopag è un substrato di BCRP, ma non di P-glicoproteina o di OATP1B1.
Biotrasformazione
L’eltrombopag viene metabolizzato principalmente attraverso scissione, ossidazione e coniugazione con acido glucuronico, glutatione o cisteina. In uno studio nell’uomo con farmaco radio-marcato, eltrombopag ha rappresentato circa il 64% dell’AUC plasmatica del radiocarbonio. Sono stati rilevati 0-∞ anche metaboliti minori dovuti a glucuronidazione e ossidazione. Studi in vitro suggeriscono che il CYP1A2 e il CYP2C8 sono responsabili del metabolismo ossidativo di eltrombopag. Le uridine difosfoglucuronil transferasi UGT1A1 e UGT1A3 sono responsabili della glucuronidazione, ed i batteri del tratto gastrointestinale inferiore possono essere responsabili della scissione.
Eliminazione
L’eltrombopag assorbito viene ampiamente metabolizzato. La via predominante di escrezione di eltrombopag è attraverso le feci (59%), con il 31% della dose ritrovata nelle urine come metaboliti. Il composto precursore immodificato (eltrombopag) non viene rilevato nelle urine. Eltrombopag immodificato escreto nelle feci rappresenta circa il 20% della dose. L’emivita di eliminazione plasmatica di eltrombopag è di circa 21-32 ore.
Interazioni farmacocinetiche
Sulla base di uno studio nell’uomo con eltrombopag radiomarcato, la glucuronidazione svolge un ruolo minore nel metabolismo di eltrombopag. Studi sul microsoma epatico umano hanno identificato UGT1A1 e UGT1A3 come gli enzimi responsabili della glucuronidazione di eltrombopag. Eltrombopag è un inibitore di diversi enzimi UGT in vitro. Non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative che coinvolgano la glucuronidazione a causa del limitato contributo dei singoli enzimi UGT nella glucuronidazione di eltrombopag.
Circa il 21% di una dose di eltrombopag potrebbe subire un metabolismo ossidativo. Studi sul microsoma epatico umano hanno identificato il CYP1A2 e il CYP2C8 come enzimi responsabili dell’ossidazione di eltrombopag. Sulla base di dati in vitro e in vivo, eltrombopag non inibisce né induce gli enzimi CYP (vedere paragrafo 4.5).
Studi in vitro dimostrano che eltrombopag è un inibitore del trasportatore OATP1B1 e un inibitore del trasportatore BCRP edeltrombopag ha aumentato l’esposizione di OATP1B1 e BCRP del substrato rosuvastatina in uno studio clinico di interazione farmacologica (vedere paragrafo 4.5). Negli studi clinici con eltrombopag è stata raccomandata una riduzione della dose di statine del 50%.
Eltrombopag chela i cationi polivalenti come ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag non è un substrato per il polipeptide trasportatore dell’anione organico, OATP1B1, ma è un inibitore di questo trasportatore (valore IC50 di 2,7 μM [1,2 μg/mL]). Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che eltrombopag è un substrato e un inibitore della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP, breast cancer resistance protein) (valore IC50 di 2,7 μM [1,2 μg/mL]).
Popolazioni speciali di pazienti
Compromissione renale
La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo la somministrazione di eltrombopag a pazienti adulti con compromissione renale. In seguito alla somministrazione di una singola dose da 50 mg, l’AUC di eltrombopag è risultata dal 32al 36% più bassa nei pazienti con compromissione renale da 0-∞ lieve a moderata e del 60% più bassa nei pazienti con compromissione renale severa rispetto ai volontari sani. C’è stata una sostanziale variabilità ed una significativa sovrapposizione nelle esposizioni tra i pazienti con compromissione renale ed i volontari sani. Non sono state misurate le concentrazioni di eltrombopag non legato (attivo) per questo medicinale altamente legato alle proteine. I pazienti con compromissione della funzionalità renale devono usare eltrombopag con cautela e sotto un attento monitoraggio, ad esempio attraverso l’analisi della creatinina sierica e/o delle urine (vedere paragrafo 4.2). L’efficacia e la sicurezza di eltrombopag non sono state stabilite in pazienti con compromissione renale ed epatica da moderata a severa.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione di eltrombopag a pazienti adulti con compromissione epatica. In seguito alla somministrazione di una singola dose da 50 mg, l’AUC di eltrombopag è stata del 41% più alta nei pazienti con compromissione epatica lieve e 0-∞ dall’80% al 93% più alta nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa rispetto ai volontari sani. C’è stata una sostanziale variabilità e una significativa sovrapposizione nelle esposizioni tra i pazienti con compromissione epatica e i volontari sani. Non sono state misurate le concentrazioni di eltrombopag non legato (attivo) per questo medicinale altamente legato alle proteine.
L’influenza della compromissione epatica sulla farmacocinetica di eltrombopag in seguito a somministrazione ripetuta è stata valutata utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione in 28 adulti sani e 714 pazienti con compromissione epatica (673 pazienti con infezione da HCV e 41 pazienti con malattia epatica cronica di altra eziologia). Dei 714 pazienti, 642 avevano compromissione epatica lieve, 67 compromissione epatica moderata e 2 compromissione epatica severa. Rispetto ai volontari sani, i pazienti con compromissione epatica lieve presentavano valori di AUC plasmatica di (0-𝜏) eltrombopag più elevati di circa il 111% (95% IC: da 45% a 283%) e i pazienti con compromissione epatica moderata presentavano valori di AUC plasmatica di eltrombopag maggiori di circa il 183% (0-𝜏) (95% IC: da 90% a 459%).
Pertanto, eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con ITP con compromissione epatica (punteggio Child-Pugh ≥5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi venosa della vena porta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Per i pazienti con infezione da HCV iniziare eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).
Etnia
L’influenza dell’etnia est-asiatica sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (31 est-asiatici) e 88 pazienti con ITP (18 est-asiatici). In base alle stime dell’analisi farmacocinetica di popolazione, i pazienti est-asiatici affetti da ITP presentavano valori di AUC plasmatica di eltrombopag maggiorj di circa il 49% rispetto ai (0-𝜏) pazienti non est-asiatici che erano prevalentemente caucasici (vedere paragrafo 4.2).
L’influenza dell’etnia est/sud-est asiatica sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con infezione da HCV (145 estasiatici e 69 sud-est-asiatici). In base alle stime dell’analisi farmacocinetica di popolazione, i pazienti di etnia est/sud-est asiatica presentavano valori di AUC plasmatica di eltrombopag maggiori di circa il (0-𝜏) 55% rispetto ai pazienti di altre etnie, che erano prevalentemente caucasici (vedere paragrafo 4.2).
Genere
L’influenza del genere sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (14 di genere femminile) e 88 pazienti con ITP (57 di genere femminile). In base alle stime dell’analisi farmacocinetica di popolazione, pazienti di genere femminile con ITP presentavano un’AUC plasmatica di eltrombopag maggiore di circa il 23% (0-𝜏) rispetto ai pazienti di genere maschile, senza aggiustamento per le differenze di peso corporeo.
L’influenza del genere sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con infezione da HCV (260 femmine). In base alla stima del modello, le pazienti di genere femminile con infezione da HCV presentavano un’AUC plasmatica (0-𝜏) di eltrombopag maggiore di circa il 41% rispetto ai pazienti di genere maschile. Età
L’influenza dell’età sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata mediante analisi farmacocinetica di popolazione in 28 soggetti sani, 673 pazienti con infezione da HCV e 41 pazienti con malattia epatica cronica di altra eziologia di età compresa tra 19 e 74 anni. Non sono disponibili dati di farmacocinetica sull’uso di eltrombopag in pazienti di età ≥75 anni. In base alla stima del modello, i pazienti anziani (≥65 anni) avevano un’AUC plasmatica di eltrombopag maggiore di circa il 41% (0-τ) rispetto ai pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica (età compresa tra 1 e 17 anni)
La farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata in 168 pazienti pediatrici affetti da ITP, in due studi con somministrazione una volta al giorno, TRA108062/PETIT e TRA115450/PETIT-2. La clearance plasmatica apparente di eltrombopag dopo somministrazione orale (CL/F) è aumentata con l’aumentare del peso corporeo. Gli effetti dell’etnia e del genere sulle stime della CL/F di eltrombopag nel plasma erano coerenti tra i pazienti pediatrici e adulti. I pazienti pediatrici est/sud-est asiatici con ITP presentavano valori di AUC plasmatica di eltrombopag superiore del 43% circa rispetto ai pazienti (0-τ) non asiatici. I pazienti pediatrici di genere femminile affetti da ITP presentavano valori plasmatici di AUC dell’eltrombopag superiori di circa il 25% rispetto ai pazienti di genere maschile. (0-τ)
I parametri farmacocinetici di eltrombopag nei pazienti pediatrici con ITP sono riportati nella Tabella 11.
Tabella 11 Media geometrica (95% IC) dei parametri farmacocinetici allo steady-state della concentrazione plasmatica di eltrombopag in pazienti pediatrici con ITP (regime di dosaggio pari a 50 mg una volta al giorno)
| Età | C (µg/mL) max | AUC (0-τ) (µg.hr/mL) |
| Da 12 a 17 anni (n=62) | 6,80 (6,17; 7,50) | 103 (91,1; 116) |
| Da 6 a 11 anni (n=68) | 10,3 (9,42; 11,2) | 153 (137; 170) |
| Da 1 a 5 anni (n=38) | 11,6 (10,4, 12,9) | 162 (139; 187) |
Dati presentati come media geometrica (95% IC). AUC e C basati su stime post-hoc (0-τ) max dellapopolazione farmacocinetica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute
Eltrombopag non stimola la produzione di piastrine nei topi, nei ratti o nei cani a causa della specificità dell’unico recettore TPO. Pertanto, i dati provenienti da questi animali non rappresentano un modello completo per valutare i potenziali effetti avversi correlati alla farmacologia di eltrombopag nell’uomo, inclusi gli studi sulla riproduzione e sulla cancerogenicità.
Nei roditori è stata individuata cataratta correlata al trattamento ed era dose e tempo- dipendente. A esposizioni superiori o uguali a i 6 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti adulti affetti da ITP alla dose di 75 mg/die e 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti adulti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base dell’AUC, è stata osservata cataratta nei topi dopo 6 settimane e nei ratti dopo 28 settimane di trattamento. A esposizioni superiori o uguali a 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e 2 volte l’esposizione umana nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base dell’AUC, sono state osservate cataratte nei topi dopo 13 settimane e nei ratti dopo 39 settimane di trattamento. A dosi non tollerate in ratti giovani in pre-svezzamento, somministrate dal giorno 4 al giorno 32 (approssimativamente equivalenti ad un essere umano di 2 anni alla fine del periodo di trattamento), sono state osservate opacità oculari (l’istologia non è stata eseguita) a 9 volte l’esposizione clinica massima nell’uomo in pazienti pediatrici affetti da ITP a 75 mg/die, sulla base dell’AUC. Tuttavia, non è stata osservata cataratta in ratti giovani a cui sono state somministrate dosi tollerate pari a 5 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti pediatrici con ITP, sulla base dell’AUC. Non sono state osservate cataratte in cani adulti dopo 52 settimane di somministrazione a dosi pari a 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti adulti o pediatrici affetti da ITP alla dose di 75 mg/die ed equivalenti all’esposizione clinica nell’uomo in pazienti con infezione da HCV a 100 mg/die, sulla base dell’AUC).
La tossicità tubulare renale è stata osservata in studi della durata massima di 14 giorni su topi e ratti a esposizioni generalmente associate a morbilità e mortalità. La tossicità tubulare è stata osservata anche in uno studio di cancerogenesi orale di 2 anni nei topi a dosi di 25, 75 e 150 mg/kg/die. Gli effetti sono stati meno severi a dosi più basse e sono stati caratterizzati da una gamma di alterazioni rigenerative. L’esposizione alla dose più bassa era pari a 1,2 o 0,8 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC in pazienti adulti o pediatrici affetti da ITP alla dose di 75 mg/die e a 0,6 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti con da HCV alla dose di 100 mg/die, basata sull’AUC. Non sono stati osservati effetti renali nei ratti dopo 28 settimane o nei cani dopo 52 settimane a esposizioni pari a 4 e 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti affetti da ITP e a 3 e 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti pediatrici affetti da ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni 2 volte ed equivalenti all’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base dell’AUC.
Degenerazione e/o necrosi degli epatociti, spesso accompagnata da un aumento degli enzimi epatici sierici, è stata osservata in topi, ratti e cani a dosi associate a morbilità e mortalità o scarsamente tollerate. Non sono stati osservati effetti epatici dopo trattamento cronico nei ratti (28 settimane) e nei cani (52 settimane) a esposizioni 4 o 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti affetti da ITP e esposizioni 3 o 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti pediatrici affetti da ITP alla dose di 75 mg/die e a 2 volte o equivalente all’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base dell’AUC.
Negli studi a breve termine, a dosi scarsamente tollerate nei ratti e nei cani (esposizione superiore a 10 o 7 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti adulti o pediatrici affetti da ITP alla dose di 75 mg/die e esposizione superiore a 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base dell’AUC), sono state osservate una diminuzione della conta dei reticolociti e un’iperplasia eritroide rigenerativa del midollo osseo (solo nei ratti). Non sono stati osservati effetti degni di nota sulla massa dei globuli rossi o sulla conta dei reticolociti dopo somministrazione fino a 28 settimane nei ratti, 52 settimane nei cani e 2 anni nei topi o nei ratti a dosi massime tollerate che corrispondevano a esposizioni 2 a 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti adulti o pediatrici affetti da ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni inferiori o uguali a 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base dell’AUC.
L’iperostosi endosteale è stata osservata in uno studio di tossicità di 28 settimane nei ratti a una dose non tollerata di 60 mg/kg/die (6 volte o 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti adulti o pediatrici affetti da ITP alla dose di 75 mg/die e 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base dell’AUC). Non sono state osservate alterazioni ossee nei topi o nei ratti dopo un’esposizione per tutta la durata della vita (2 anni) pari a 4 volte o 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti adulti o pediatrici affetti da ITP alla dose di 75 mg/die e a 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base dell’AUC.
Cancerogenicità e mutagenicità
L’eltrombopag non è risultato cancerogeno nei topi a dosi fino a 75 mg/kg/die o nei ratti a dosi fino a 40 mg/kg/die (esposizioni fino a 4 o 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base dell’AUC). Eltrombopag non è risultato mutageno o clastogeno in un test di mutazione su batteri o in due test in vivo nei ratti (micronucleo e sintesi non programmata del DNA, 10 volte o 8 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 7 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base della C ). Nel test in vitro sul linfoma di topo, eltrombopag è max risultato marginalmente positivo (aumento di <3 volte della frequenza delle mutazioni). Questi risultati in vitro e in vivo suggeriscono che eltrombopag non pone un rischio genotossico per l’uomo.
Tossicità riproduttiva
Eltrombopag non ha avuto effetti sulla fertilità della femmina, sullo sviluppo embrionale precoce o sullo sviluppo embriofetale nei ratti a dosi fino a 20 mg/kg/die (2 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti adulti o adolescenti (da 12a 17 anni) affetti da ITP alla dose di 75 mg/die ed equivalente all’esposizione clinica nell’uomo in pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base dell’AUC). Inoltre, non si sono verificati effetti sullo sviluppo embriofetale nei conigli a dosi fino a 150 mg/kg/die, la dose più alta testata (da 0,3 a 0,5 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base dell’AUC). Tuttavia, a una dose tossica per la madre di 60 mg/kg/die (6 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti affetti da ITP alla dose di 75 mg/die e 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base dell’AUC) nei ratti, il trattamento con eltrombopag è stato associato a letalità embrionale (aumento della perdita pre e post impianto), riduzione del peso corporeo fetale e del peso dell’utero gravido nello studio sulla fertilità femminile e a una bassa incidenza di costole cervicali e a una riduzione del peso corporeo fetale nello studio sullo sviluppo embriofetale. Eltrombopag deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.6). Eltrombopag non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 40 mg/kg/die, la dose più alta testata (3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base dell’AUC). Nello studio sullo sviluppo pre e post-natale nei ratti, non si sono verificati effetti indesiderati sulla gravidanza, sul parto o sull’allattamento di femmine di ratto F a dosi non tossiche per la madre (10 e 20 mg/kg/die) e nessun effetto sulla crescita, sullo sviluppo, sulla funzione neurocomportamentale o riproduttiva della prole (F ). Eltrombopag è stato rilevato nel plasma di tutta la prole di ratto F per tutto il periodo di campionamento di 22 ore successivo alla somministrazione del medicinale alle madri F , suggerendo che l’esposizione dei cuccioli di ratto ad eltrombopag è avvenuta probabilmente attraverso l’allattamento.
Fototossicità
Studi in vitro con eltrombopag suggeriscono un potenziale rischio di fototossicità; tuttavia, nei roditori non è stata riscontrata alcuna evidenza di fototossicità cutanea (10 o 7 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti adulti o pediatrici affetti da ITP alla dose di 75 mg/die e 5 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, sulla base dell’AUC) o di fototossicità oculare (esposizioni superiori o uguali a 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti adulti o pediatrici affetti da ITP alla dose di 75 mg/die e 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo in pazienti affetti da HCV alla dose di 100 mg/die, in base all’AUC). Inoltre, uno studio di farmacologia clinica condotto in 36 soggetti non ha mostrato alcuna evidenza di aumento della fotosensibilità in seguito alla somministrazione di eltrombopag 75 mg. Questa è stata misurata mediante l’indice di fototossicità ritardata. Tuttavia, non è possibile escludere un potenziale rischio di fotoallergia, poiché non è stato possibile eseguire uno studio preclinico specifico.
Studi su animali giovani
A dosi non tollerate in ratti pre-svezzamento sono state osservate opacità oculari. Alle dosi tollerate, non sono state osservate opacità oculari (vedere la precedente sottosezione “Sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute”). In conclusione, tenendo conto dei margini di esposizione basati sull’AUC, non si può escludere un rischio di cataratta correlata alla somministrazione di eltrombopag nei pazienti pediatrici. Non ci sono risultati nei ratti giovani che suggeriscano un maggior rischio di tossicità con il trattamento con eltrombopag nei pazienti pediatrici rispetto a quelli adulti affetti da ITP.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Mannitolo (E421) Cellulosa microcristallina (E460) Povidone (E1201) Lattosio monoidrato Sodio amido glicolato (tipo A) Silice, colloidale anidra Stearato di magnesio (E572)
Rivestimento della compressa Polivinile alcool vinilico (E1203) Talco (E 553b) Macrogol (E 1521) Ossido di ferro rosso (E172)
Per 25/75 mg:
Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non applicabile.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister Alu-Alu in una confezione contenente 14, 28 e 84 compresse rivestite con film e in una confezione multipla contenente 84 compresse rivestite con film (3 confezioni da 28). Bliste Alu-Alu in una confezione 28 x 1 compresse rivestite con film come blister divisibile per dose unitaria.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Dr. Reddy’s S.r.l. Piazza Santa Maria Beltrade 1 20123, Milano (MI) Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051970010 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL-AL
051970022 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER AL-AL
051970034 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 84 COMPRESSE IN BLISTER AL-AL
051970046 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 84 (3X28) COMPRESSE IN BLISTER AL-AL 051970059 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL-AL
051970061 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL-AL
051970073 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER AL-AL
051970085 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 84 COMPRESSE IN BLISTER AL-AL 051970097 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 84 (3X28) COMPRESSE IN BLISTER AL-AL 051970109 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL-AL
051970111 – “75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL-AL
051970123 – “75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER AL-AL
051970135 – “75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 84 COMPRESSE IN BLISTER AL-AL 051970147 – “75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 84 (3X28) COMPRESSE IN BLISTER AL-AL 051970150 – “75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL-AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 28 Luglio 2025
10.0 Data di revisione del testo
Luglio 2025
