Enzalutamide Sandoz
Enzalutamide Sandoz (Enzalutamide)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Enzalutamide Sandoz: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Enzalutamide Sandoz
01.0 Denominazione del medicinale
Enzalutamide Sandoz 40 mg compresse rivestite con film Enzalutamide Sandoz 80 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Enzalutamide Sandoz 40 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di enzalutamide Eccipienti con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 58 mg di lattosio (come monoidrato).
Enzalutamide Sandoz 80 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di enzalutamide Eccipienti con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 116 mg di lattosio (come monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film
Enzalutamide Sandoz 40 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore giallo, rotonda, biconvessa, con impresso “EN” su un lato e “40” sull’altro lato diametro: 11 mm
Enzalutamide Sandoz 80 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore giallo, ovale, biconvessa, con impresso “EN” su un lato e “80” sull’altro lato; lunghezza: 17 mm; larghezza 9 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Enzalutamide Sandoz è indicato per:
il trattamento di uomini adulti con cancro della prostata metastatico ormono-sensibile (metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) in associazione con terapia di deprivazione androgenica (vedere paragrafo 5.1). il trattamento di uomini adulti con cancro della prostata non metastatico ad alto rischio resistente alla castrazione (castration-resistant prostate cancer, CRPC) (vedere paragrafo 5.1). il trattamento di uomini adulti con CRPC metastatico, asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica, nei quali la chemioterapia non è ancora clinicamente indicata (vedere paragrafo 5.1). il trattamento di uomini adulti con CRPC metastatico nei quali la patologia è progredita durante o al termine della terapia con docetaxel.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con enzalutamide deve essere iniziato e supervisionato da un medico specialista con esperienza nel trattamento medico del cancro della prostata. Posologia La dose raccomandata è 160 mg di enzalutamide (quattro compresse rivestite con film da 40 mg o due compresse rivestite con film da 80 mg) in singola dose orale giornaliera.
La castrazione medica con un analogo dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone, LHRH) deve proseguire durante il trattamento dei pazienti non sottoposti a castrazione chirurgica.
Se il paziente non assume Enzalutamide Sandoz all’ora consueta, la dose prescritta deve essere assunta il più vicino possibile all’orario previsto. Se il paziente non assume la dose per un’intera giornata, il trattamento deve essere ripreso il giorno successivo con la dose giornaliera abituale.
Se il paziente manifesta tossicità di Grado ≥3 o una reazione avversa intollerabile, il trattamento deve essere sospeso per una settimana o fino a quando i sintomi non migliorano a un Grado ≤2, quindi deve essere ripreso con la dose abituale o ridotta (120 mg o 80 mg) se giustificato.
Uso concomitante con potenti inibitori del CYP2C8 Se possibile, l’uso concomitante di inibitori potenti del CYP2C8 deve essere evitato. Se i pazienti devono essere trattati contemporaneamente con un inibitore potente del CYP2C8, la dose di enzalutamide deve essere ridotta a 80 mg una volta al giorno. Se la co-somministrazione di un inibitore potente del CYP2C8 viene interrotta, la dose di enzalutamide deve essere riportata a quella precedente l’inizio del trattamento con l’inibitore potente del CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5).
Anziani In pazienti anziani non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (rispettivamente Classe Child-Pugh A, B o C) non è necessario l’aggiustamento della dose. Tuttavia, in pazienti con compromissione epatica severa è stato osservato un aumento dell’emivita di enzalutamide (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale In pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario l’aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Deve essere usata cautela in pazienti con compromissione renale severa o con malattia renale allo stadio finale (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di enzalutamide nella popolazione pediatrica nell’indicazione del trattamento di uomini adulti con CRPC e mHSPC.
Modo di somministrazione Enzalutamide Sandoz è per uso orale. Le compresse rivestite con film non devono essere tagliate, frantumate o masticate, ma devono essere deglutite intere con acqua e possono essere assunte con o senza cibo. Tagliare, frantumare e masticare la compressa può determinare un sapore sgradevole in bocca. L’interruzione del rivestimento della compressa può risultare in una degradazione rapida del principio attivo e può causare una irritazione cutanea nei pazienti o caregiver. Può anche causare un’alterazione dell’assorbimento del principio attivo e determinare un dosaggio inaccurato.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Donne che sono o che potrebbero essere in gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 6.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Rischio di crisi epilettiche L’uso di enzalutamide è stato associato a crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8). La decisione di continuare il trattamento in pazienti che sviluppano crisi epilettiche deve essere considerata caso per caso.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Sono stati riportati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) nei pazienti trattati con enzalutamide (vedere paragrafo 4.8). La PRES è un raro disturbo neurologico reversibile, che può presentarsi con sintomi in rapida evoluzione, tra cui crisi epilettiche, cefalea, confusione, cecità, e altri disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES richiede la conferma tramite imaging cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica per immagini (Magnetic Resonance Imaging, MRI). Si raccomanda l’interruzione del trattamento con Enzalutamide Sandoz nei pazienti che sviluppano PRES.
Secondi tumori primari Negli studi clinici sono stati riportati casi di secondi tumori primari in pazienti trattati con enzalutamide . Negli studi clinici di fase 3, gli eventi riportati più frequentemente nei pazienti trattati con enzalutamide, e maggiori rispetto al placebo, sono stati il cancro della vescica (0,3%), l’adenocarcinoma del colon (0,2%), il carcinoma a cellule transizionali (0,2%) e il carcinoma della vescica a cellule transizionali (0,1%).
I pazienti devono essere avvisati di contattare immediatamente il medico se notano segni di sanguinamento gastrointestinale, ematuria macroscopica o altri sintomi come disuria o urgenza urinaria durante il trattamento con enzalutamide.
Uso concomitante con altri medicinali Enzalutamide è un potente induttore enzimatico e può portare alla perdita di efficacia di molti medicinali usati comunemente (vedere esempi nel paragrafo 4.5). All’inizio del trattamento con enzalutamide deve quindi essere fatta una valutazione dei medicinali somministrati in modo concomitante. L’uso concomitante di enzalutamide con medicinali che sono substrati sensibili di molti enzimi metabolizzatori o trasportatori (vedere paragrafo 4.5) deve generalmente essere evitato se il loro effetto terapeutico è di grande importanza per il paziente, e se l’aggiustamento della dose non può essere effettuato con facilità, sulla base del monitoraggio dell’efficacia o delle concentrazioni plasmatiche.
Deve essere evitata la co-somministrazione con warfarin e anticoagulanti cumarinici. Se Enzalutamide Sandoz è co-somministrato con un anticoagulante metabolizzato dal CYP2C9 (come warfarin o acenocumarolo), deve essere eseguito un monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio, INR) addizionale (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione renale Deve essere usata cautela in pazienti con compromissione renale severa poiché enzalutamide non è stato studiato in questa popolazione di pazienti.
Compromissione epatica severa In pazienti con compromissione epatica severa è stato osservato un aumento dell’emivita di enzalutamide, probabilmente correlato all’aumentata distribuzione nei tessuti. La rilevanza clinica di questa osservazione resta sconosciuta. Tuttavia, è previsto il prolungamento del tempo per raggiungere le concentrazioni di steady-state e possono essere aumentati sia il tempo necessario per ottenere il massimo effetto farmacologico sia il tempo per l’insorgenza e la riduzione dell’induzione enzimatica (vedere paragrafo 4.5).
Recente malattia cardiovascolare Dagli studi di fase 3 sono stati esclusi i pazienti con recente infarto miocardico (negli ultimi 6 mesi) o con angina instabile (negli ultimi 3 mesi), con scompenso cardiaco di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) ad eccezione dei casi in cui la Frazione di Eiezione Ventricolare Sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) era ≥ 45%, bradicardia o ipertensione incontrollata. Se Enzalutamide Sandoz viene prescritto in questi pazienti queste informazioni devono essere tenute in considerazione.
La terapia di deprivazione androgenica può causare un prolungamento dell’intervallo QT Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), i medici devono valutare il rapporto beneficio/rischio, inclusa la possibilità di torsioni di punta prima di iniziare il trattamento con Enzalutamide Sandoz.
Uso durante chemioterapia La sicurezza e l’efficacia dell’uso concomitante di Enzalutamide Sandoz con chemioterapici citotossici non sono state stabilite . La co-somministrazione di enzalutamide non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato per via endovenosa (vedere paragrafo 4.5); tuttavia, non è possibile escludere un aumento dell’incidenza di neutropenia indotta da docetaxel.
Reazioni di ipersensibilità Con enzalutamide sono state osservate reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi che comprendevano, ma non erano limitati a, eruzione cutanea, edema del viso, della lingua, delle labbra o faringeo (vedere paragrafo 4.8). Con enzalutamide sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (severe cutaneous adverse reactions, SCAR). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee.
Enzalutamide Sandoz contiene lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Enzalutamide Sandoz contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Potenziale interferenza di altri medicinali sull’esposizione a enzalutamide
Inibitori del CYP2C8 Il CYP2C8 svolge un ruolo importante nell’eliminazione di enzalutamide e nella formazione del suo metabolita attivo. In seguito a somministrazione orale dell’inibitore potente del CYP2C8 gemfibrozil (600 mg due volte al giorno) in soggetti maschi sani, l’AUC di enzalutamide è aumentata del 326%, mentre la C di enzalutamide è diminuita del 18%. Sommando enzalutamide non legato con il max metabolita attivo non legato, l’AUC è aumentata del 77% mentre la C è diminuita del 19%. Gli max inibitori potenti (p. es. gemfibrozil) del CYP2C8 devono essere evitati o usati con cautela durante il trattamento con enzalutamide. Se il paziente deve essere trattato in modo concomitante con un inibitore potente del CYP2C8, la dose di enzalutamide deve essere ridotta a 80 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).
Inibitori del CYP3A4 Il CYP3A4 ha un ruolo minore nel metabolismo di enzalutamide. In seguito a somministrazione orale dell’inibitore potente del CYP3A4 itraconazolo (200 mg una volta al giorno) in soggetti maschi sani, l’AUC di enzalutamide è aumentata del 41% mentre la C è rimasta invariata. Sommando max enzalutamide non legato con il metabolita attivo non legato, l’AUC è aumentata del 27% mentre la C è rimasta invariata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando Enzalutamide max Sandoz è co-somministrato ad inibitori del CYP3A4. Induttori del CYP2C8 e del CYP3A4 In seguito alla somministrazione orale di rifampicina (600 mg una volta al giorno), induttore moderato del CYP2C8 e induttore potente del CYP3A4, a soggetti maschi sani, l’AUC della somma di enzalutamide e metabolita attivo è diminuita del 37% mentre la C è rimasta invariata. Non è max necessario alcun aggiustamento della dose quando Enzalutamide Sandoz viene co-somministrato con induttori del CYP2C8 o del CYP3A4. Potenziale interferenza di enzalutamide sull’esposizione ad altri medicinali
Induzione enzimatica Enzalutamide è un induttore potente degli enzimi e aumenta la sintesi di molti enzimi e trasportatori, pertanto è prevedibile l’interazione con medicinali molto comuni che sono substrati di questi enzimi o trasportatori. La riduzione delle concentrazioni plasmatiche può essere sostanziale, e portare a perdita o a riduzione dell’effetto clinico. Vi è anche un aumentato rischio di formazione di metaboliti attivi. Gli enzimi che possono essere indotti includono il CYP3A nel fegato e nell’intestino, il CYP2B6, il CYP2C9, il CYP2C19 e l’uridina 5′-difosfo-glucuronosiltransferasi (UGTs – glucuronide legata ad enzimi). Anche alcuni trasportatori possono essere indotti, ad esempio la proteina 2 associata alla multi-resistenza ai farmaci (multidrug resistance-associated protein 2, MRP2) e il polipeptide di trasporto di anioni organici 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1).
Studi in vivo hanno mostrato che enzalutamide è un induttore potente del CYP3A4 e un induttore moderato del CYP2C9 e del CYP2C19. La co-somministrazione di enzalutamide (160 mg una volta al giorno) con dosi orali singole di substrati suscettibili del CYP in pazienti con cancro della prostata ha determinato una riduzione dell’86% dell’AUC di midazolam (substrato del CYP3A4), una riduzione del 56% dell’AUC di S-warfarin (substrato del CYP2C9) e una riduzione del 70% dell’AUC di omeprazolo (substrato del CYP2C19). Anche l’UGT1A1 potrebbe essere stata indotta. In uno studio clinico condotto in pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione, enzalutamide (160 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato per via endovenosa (75 mg/m2 in infusione ogni 3 settimane). L’AUC di docetaxel è diminuita del 12% [rapporto medio geometrico (Geometric Mean Ratio, GMR) =0,882 (IC 90%: 0,767; 1,02)], mentre la C è diminuita del 4% [GMR = 0,963 (IC max 90%: 0,834; 1,11)].
Sono attese interazioni con alcuni medicinali che sono eliminati attraverso metabolizzazione o con trasporto attivo. Se il loro effetto terapeutico è di grande importanza per il paziente, e non sono facili da eseguire aggiustamenti della dose sulla base del monitoraggio dell’efficacia o delle concentrazioni plasmatiche, questi farmaci devono essere evitati o utilizzati con cautela. Il rischio di danno epatico dopo somministrazione di paracetamolo si sospetta essere più elevato in pazienti che assumono induttori enzimatici.
I gruppi di medicinali che possono essere coinvolti includono, ma non sono limitati a:
Analgesici (p. es. fentanil, tramadolo) Antibiotici (p. es. claritromicina, doxiciclina) Farmaci antineoplastici (p. es. cabazitaxel) Antiepilettici (p. es. carbamazepina, clonazepam, fenitoina, primidone, valproato) Antipsicotici (p. es. aloperidolo) Antitrombotici (p. es. acenocumarolo, warfarin, clopidogrel) Betabloccanti (p. es. bisoprololo, propranololo) Calcioantagonisti (p. es. diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil) Glicosidi cardiaci (p. es. digossina) Corticosteroidi (p. es. desametasone, prednisolone) Antivirali HIV (p. es. indinavir, ritonavir) Ipnotici (p. es. diazepam, midazolam, zolpidem) Immunosoppressori (p. es. tacrolimus) Inibitori della pompa protonica (p. es. omeprazolo) Statine metabolizzate dal CYP3A4 (p. es. atorvastatina, simvastatina) Farmaci tiroidei (p. es. levotiroxina).
Il potenziale di induzione completo di enzalutamide potrebbe non evidenziarsi fino a circa 1 mese dall’inizio del trattamento, quando le concentrazioni plasmatiche di enzalutamide hanno raggiunto lo steady-state, anche se alcuni effetti di induzione possono manifestarsi prima. I pazienti che assumono medicinali che sono substrati di CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1 devono essere valutati per un’eventuale perdita di effetti farmacologici (o aumento degli effetti nei casi in cui si formino metaboliti attivi) nel primo mese di trattamento con enzalutamide, e deve essere considerato un appropriato aggiustamento della dose. In considerazione della lunga emivita di enzalutamide (5,8 giorni, vedere paragrafo 5.2), gli effetti sugli enzimi possono protrarsi per un mese o più dopo il termine del trattamento con enzalutamide. Quando il trattamento con enzalutamide viene interrotto, potrebbe essere necessaria una graduale riduzione della dose dei medicinali co-somministrati.
Substrati del CYP1A2 e del CYP2C8 Enzalutamide (160 mg una volta al giorno) non ha causato un cambiamento clinicamente significativo dell’AUC o della C della caffeina (substrato del CYP1A2) o del pioglitazone (substrato del max CYP2C8). L’AUC del pioglitazone è aumentata del 20% mentre la C è diminuita del 18%. L’AUC e max la C della caffeina sono diminuite rispettivamente dell’11% e del 4%. Quando un substrato del max CYP1A2 o del CYP2C8 è co-somministrato con Enzalutamide Sandoz, non sono indicati aggiustamenti della dose.
Substrati del P-gp Dati in vitro indicano che enzalutamide può essere un inibitore del trasportatore di efflusso P-gp. Nel corso di uno studio condotto in pazienti con cancro della prostata trattati con una singola dose orale del substrato sonda del P-gp digossina prima e in concomitanza con enzalutamide (la somministrazione concomitante ha seguito almeno 55 giorni di mono-somministrazione giornaliera di 160 mg di enzalutamide), è stato osservato un lieve effetto inibitorio di enzalutamide, allo steady-state, sul P-gp. L’AUC e la C della digossina sono aumentate del 33% e del 17% rispettivamente. max L’effetto di enzalutamide sui substrati del P-gp non è stato valutato in vivo; tuttavia, nelle condizioni di uso clinico, enzalutamide può essere un induttore del P-gp attraverso l’attivazione del recettore nucleare del pregnano (Nuclear Pregnane Receptor, PXR).I medicinali con un intervallo terapeutico ristretto che sono substrati della P-gp (p. es. colchicina, dabigatran etexilato, digossina) devono essere utilizzati con cautela quando vengono somministrati contemporaneamente a Enzalutamide Sandoz e possono richiedere un aggiustamento della dose per mantenere concentrazioni plasmatiche ottimali.
Substrati di BCRP Allo steady-state, enzalutamide non ha causato una variazione clinicamente significativa nell’esposizione al substrato sonda della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) rosuvastatina in pazienti con cancro della prostata trattati con una singola dose orale di rosuvastatina prima e in concomitanza con enzalutamide (la somministrazione concomitante ha seguito almeno 55 giorni di mono somministrazione giornaliera di 160 mg di enzalutamide). L’AUC della rosuvastatina è diminuita del 14% mentre la C è aumentata del 6%. Non è necessario alcun adeguamento della dose max quando si co-somministra un substrato di BCRP con enzalutamide.
Substrati di MRP2, OAT3 e OCT1 Sulla base dei dati in vitro, l’inibizione di MRP2 (nell’intestino) e del trasportatore di anioni organici 3 (OAT3) e del trasportatore di cationi organici 1 (OCT1) (a livello sistemico) non può essere esclusa. Teoricamente l’induzione di questi trasportatori è possibile e al momento l’effetto netto non è noto.
Medicinali che causano prolungamento dell’intervallo QT Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di Enzalutamide Sandoz con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o con medicinali in grado di indurre torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (p. es. chinidina, disopiramide) o di classe III (p. es. amiodarone, sotalolo, dofetidile, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4). Effetto del cibo sull’esposizione a enzalutamide Il cibo non ha effetti clinicamente significativi sull‘entità dell’esposizione a enzalutamide. Negli studi clinici, enzalutamide è stato somministrato senza alcun accorgimento rispetto all’assunzione di cibo.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile Non sono disponibili dati nell’uomo sull’uso di enzalutamide in gravidanza e questo medicinale non è destinato all’uso in donne in età fertile. Questo medicinale può causare danni al nascituro o potenziali interruzioni di gravidanza se assunto da donne in stato di gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 5.3 e 6.6).
Contraccezione maschile e femminile Non è noto se enzalutamide o i suoi metaboliti siano presenti nel liquido seminale. Nel caso in cui il paziente svolga attività sessuale con una donna in stato di gravidanza, è richiesto l’uso del profilattico durante il trattamento con enzalutamide e nei 3 mesi successivi. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, devono essere utilizzati il profilattico e un altro metodo contraccettivo durante il trattamento e nei 3 mesi successivi. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Gravidanza Enzalutamide non è indicato nelle donne. Enzalutamide è controindicato nelle donne che sono o potrebbero essere in gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 5.3 e 6.6).
Allattamento Enzalutamide non è indicato nelle donne. Non è noto se enzalutamide è presente nel latte materno. Enzalutamide e/o i suoi metaboliti sono secreti nel latte di ratta (vedere paragrafo 5.3).
Fertilità Studi negli animali hanno dimostrato che enzalutamide influenza il sistema riproduttivo in ratti e cani maschi (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Enzalutamide Sandoz potrebbe alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari essendo stati riferiti episodi psichiatrici e neurologici incluse crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati dei possibili rischi di andare incontro a eventi psichiatrici o neurologici durante la guida o l’uso di macchinari. Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di enzalutamide sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono astenia/affaticamento, vampate di calore, ipertensione, fratture e cadute. Le altre reazioni avverse importanti comprendono malattia ischemica cardiaca, crisi epilettica, disturbi cognitivi e neutropenia.
Nello 0,5% dei pazienti trattati con enzalutamide, nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo, e nello 0,3% dei pazienti trattati con bicalutamide si sono verificate crisi epilettica.
Sono stati riportati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile nei pazienti trattati con enzalutamide (vedere paragrafo 4.4).
Elenco tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici sono elencate di seguito, in base alla categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Reazioni avverse identificate in studi clinici controllati e post-marketing
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazione avversa e frequenza | |||||
| Patologie del sistema | Non comune: leucopenia, neutropenia | |||||
| emolinfopoietico | Non nota*: trombocitopenia | |||||
| Disturbi del sistema immunitario | Disturbi del sistema immunitario | Non nota*: edema facciale, edema della lingua, edema | ||||
| delle labbra, edema faringeo | ||||||
| Disturbi psichiatrici | Comune: ansia | |||||
| Non comune: allucinazioni visive | ||||||
| Patologie del sistema nervoso | Comune: cefalea, compromissione della memoria, amnesia, disturbi | |||||
| dell’attenzione, disgeusia, sindrome delle gambe senza riposo | ||||||
| Non comune: disturbo cognitivo, crisi epilettica¥ | ||||||
| Non nota*: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile | ||||||
| Patologie cardiache | Comune: cardiopatia ischemica† | |||||
| Non nota*: prolungamento del QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) | ||||||
| Patologie vascolari | Molto comune: vampate di calore, ipertensione | |||||
| Patologie gastrointestinali | Non nota*: nausea, vomito, diarrea | |||||
| Patologie della cute e del | Comune: cute secca, prurito | |||||
| tessuto sottocutaneo | Non nota*: eritema multiforme, eruzione cutanea | |||||
| Patologie del sistema | Molto comune: fratture‡ | |||||
| Non nota*: mialgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, dolore | ||||||
| connettivo | dorsale | |||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Patologie dell’apparato | Comune: ginecomastia | ||||
| riproduttivo e della mammella | ||||||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune: astenia/affaticamento | |||||
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | Molto comune: caduta |
* Segnalazioni spontanee dall’esperienza post-marketing.
¥ Come valutato da ristrette SMQ (Standardised MedDRA Queries) di “Convulsioni” incluse convulsioni, convulsioni del grande male, crisi parziali complesse, crisi parziali e stato epilettico. Ciò include rari casi di convulsioni con complicanze che portano alla morte.
† Come valutato da ristrette SMQs su “infarto del miocardio“ e “altre malattie cardiache ischemiche“ inclusi i seguenti termini preferenziali osservati in almeno due pazienti in studi di fase 3 randomizzati, controllati verso placebo: angina pectoris, coronaropatia, infarto miocardico, infarto miocardico acuto, sindrome coronarica acuta, angina instabile, ischemia miocardica e arteriosclerosi dell’arteria coronaria.
‡ Comprendono tutti i termini preferenziali con la parola “frattura“ nelle ossa
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Crisi epilettica In studi clinici controllati, 24 pazienti (0,5%) su 4403 pazienti trattati con una dose giornaliera di 160 mg di enzalutamide hanno manifestato una crisi epilettica, mentre quattro pazienti (0,2%) che hanno ricevuto il placebo e un paziente (0,3%) che ha ricevuto bicalutamide hanno manifestato una crisi epilettica. La dose sembra essere un importante fattore predittivo del rischio di crisi epilettica, come evidenziato dai dati preclinici e dai dati ottenuti in uno studio con aumento progressivo della dose. Negli studi clinici controllati, i pazienti con pregressa crisi epilettica o fattori di rischio per crisi epilettica sono stati esclusi.
Nello studio 9785-CL-0403 (UPWARD) a braccio singolo condotto per valutare l’incidenza di crisi epilettica in pazienti con fattori predisponenti le convulsioni (l’1,6% dei quali aveva avuto una storia di crisi epilettica), 8 dei 366 (2,2%) pazienti trattati con enzalutamide hanno avuto esperienza di crisi epilettica. La durata mediana del trattamento era stata di 9,3 mesi.
Il meccanismo attraverso il quale enzalutamide può ridurre la soglia della crisi epilettica non è noto ma potrebbe essere correlato a dati di studi in vitro che dimostrano come enzalutamide e il suo metabolita attivo si legano e possono inibire l’attività del canale del cloruro controllato dall’Acido Gamma Ammino Butirrico (GABA).
Malattia ischemica cardiaca In studi clinici randomizzati, controllati verso placebo, la malattia ischemica cardiaca si è verificata nel 3,9% dei pazienti trattati con enzalutamide e ADT, confrontata con l’1,5% dei pazienti trattati con placebo e ADT. Quindici (0,4%) pazienti trattati con enzalutamide e 2 (0,1%) pazienti trattati con placebo hanno subito un evento di malattia ischemica cardiaca che ha portato alla morte.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
04.9 Sovradosaggio
Non vi sono antidoti per enzalutamide. In caso di sovradosaggio, il trattamento con enzalutamide deve essere interrotto e devono essere iniziate misure generali di supporto tenendo conto dell’emivita di 5,8 giorni. I pazienti possono trovarsi in una situazione di aumentato rischio di crisi epilettiche in seguito a sovradosaggio.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti ormonali e sostanze correlate, antiandrogeni, codice ATC:
L02BB04.
Meccanismo d’azione È noto che il cancro della prostata è sensibile agli androgeni e risponde all’inibizione del segnale dei recettori degli androgeni. Nonostante livelli sierici di androgeni bassi o non identificabili, il segnale del recettore degli androgeni continua a favorire la progressione della malattia. La stimolazione della crescita delle cellule tumorali attraverso il recettore degli androgeni richiede la localizzazione nucleare e il legame con il DNA. Enzalutamide è un potente inibitore del segnale del recettore degli androgeni che viene bloccato a diversi livelli. Enzalutamide inibisce competitivamente il legame degli androgeni ai recettori degli androgeni, e di conseguenza inibisce la traslocazione nucleare dei recettori attivati e inibisce l’associazione del recettore degli androgeni attivato con il DNA anche in situazione di sovraespressione dei recettori degli androgeni e nelle cellule del cancro della prostata resistenti agli anti-androgeni. Il trattamento con enzalutamide riduce la crescita delle cellule del cancro della prostata e può indurre la morte delle cellule cancerose e la regressione del tumore. In studi preclinici enzalutamide ha mostrato di non avere attività di agonista sui recettori degli androgeni.
Effetti farmacodinamici In uno studio clinico di fase 3 (AFFIRM) condotto su pazienti nei quali la chemioterapia con docetaxel era fallita, nel 54% dei pazienti trattati con enzalutamide, rispetto all’1,5% dei pazienti che avevano ricevuto placebo, si è verificata una riduzione di almeno il 50% dei livelli di Antigene Prostatico Specifico (PSA) rispetto al basale.
In un altro studio clinico di fase 3 (PREVAIL) in pazienti naïve alla chemioterapia, i pazienti trattati con enzalutamide hanno mostrato un tasso di risposta totale misurato attraverso il PSA, significativamente maggiore (definito come una riduzione ≥ 50% rispetto al basale) rispetto ai pazienti trattati con placebo, 78,0% rispetto al 3,5% (differenza = 74,5%, p < 0,0001).
In uno studio clinico di fase 2 (TERRAIN) in pazienti naïve alla chemioterapia, i pazienti che hanno ricevuto enzalutamide hanno mostrato un tasso di risposta totale misurato attraverso il PSA significativamente maggiore (definito come una riduzione ≥ 50% rispetto al basale) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto bicalutamide, 82,1% rispetto al 20,9% (differenza = 61,2%, p <0,0001).
In uno studio a braccio singolo (9785-CL-0410) in pazienti precedentemente trattati per almeno 24 settimane con abiraterone (più prednisone), il 22,4% ha avuto una diminuzione nei livelli di PSA ≥ 50% rispetto al basale. Considerando il precedente trattamento con chemioterapia, la percentuale di risultati dei pazienti con un decremento ≥ 50% nei livelli di PSA è stata del 22,1% e del 23,2%, rispettivamente per il gruppo di pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia e per il gruppo di pazienti precedentemente trattati con chemioterapia.
Nello studio clinico MDV3100-09 (STRIVE) nel CRPC metastatico e non metastatico, i pazienti che hanno ricevuto enzalutamide hanno mostrato una risposta confermata dal PSA (definita come riduzione rispetto al basale ≥50%), significativamente più elevata rispetto ai pazienti che hanno ricevuto bicalutamide, 81,3% rispetto a 31,3% (differenza = 50%, p< 0,0001).
Nello studio clinico MDV3100-14 (PROSPER) nel CRPC non metastatico, i pazienti che hanno ricevuto enzalutamide hanno mostrato una risposta confermata dal PSA (definita come riduzione rispetto al basale ≥50%), significativamente più elevata rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo, 76,3% rispetto a 2,4% (differenza = 73,9%, p < 0,0001).
Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia di enzalutamide è stata determinata in tre studi clinici di fase 3 multicentrici, randomizzati, controllati con placebo [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM) e MDV3100-03 (PREVAIL)], condotti su pazienti con carcinoma prostatico con progressione della malattia durante la terapia di deprivazione androgenica [analogo dell’LHRH o dopo orchiectomia bilaterale]. Nello studio PREVAIL sono stati arruolati pazienti con CRPC metastatico, naïve alla chemioterapia; mentre nello studio AFFIRM sono stati arruolati pazienti con CRPC metastatico che precedentemente avevano ricevuto docetaxel; e nello studio PROSPER sono stati arruolati pazienti con CRPC non metastatico. Inoltre, l’efficacia nei pazienti con mHSPC è stata determinata in uno studio clinico di fase 3 multicentrico, randomizzato, controllato verso placebo [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Tutti i pazienti sono stati trattati con un analogo dell’LHRH o erano stati sottoposti a orchiectomia bilaterale. Nel braccio di trattamento attivo, enzalutamide è stato somministrato per via orale a una dose di 160 mg al giorno. In tutti e quattro gli studi clinici (ARCHES, PROSPER, AFFIRM e PREVAIL), i pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto placebo e ai pazienti è stato consentito, ma non imposto, di assumere di prednisone (massima dose giornaliera consentita pari a 10 mg di prednisone o equivalente).
Le variazioni indipendenti della concentrazione sierica di PSA non sono sempre predittive di un beneficio clinico. Pertanto, in tutti e quattro gli studi è stata raccomandata la prosecuzione del trattamento in studio fino al momento in cui i pazienti avessero soddisfatto i criteri di interruzione specificati di seguito per ogni studio.
Studio 9785-CL-0335 (ARCHES) (pazienti con HSPC metastatico)
Nello studio ARCHES sono stati arruolati 1.150 pazienti con mHSPC, randomizzati 1:1 a ricevere il trattamento con enzalutamide e ADT o placebo e ADT (ADT, definita come trattamento con analogo dell’LHRH o orchiectomia bilaterale). I pazienti hanno ricevuto enzalutamide 160 mg una volta al giorno (N = 574) o placebo (N = 576).
Erano eleggibili i pazienti con carcinoma prostatico metastatico documentato da scintigrafia ossea positiva (per lesioni ossee) o lesioni metastatiche alla TC o alla risonanza magnetica MRI (per tessuti molli). I pazienti la cui diffusione della malattia era limitata ai linfonodi pelvici regionali non erano eleggibili. I pazienti potevano ricevere fino a 6 cicli di terapia con docetaxel con la somministrazione del trattamento finale completata entro 2 mesi dal giorno 1 e nessuna evidenza di progressione della malattia durante o dopo il completamento della terapia con docetaxel. Sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali note o sospette o malattia leptomeningea attiva o con anamnesi di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre a convulsioni.
Le caratteristiche demografiche e al basale erano ben bilanciate tra i due bracci di trattamento. Alla randomizzazione, l’età mediana era 70 anni in entrambi i bracci del trattamento. La maggior parte dei pazienti nella popolazione totale era caucasica (80,5%); il 13,5% era asiatico e l’1,4% era nero. Il punteggio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) dello stato di performance era pari a 0 per il 78% dei pazienti e pari a 1 per il 22% dei pazienti all’ingresso nello studio. I pazienti sono stati stratificati in base al volume di malattia, da basso ad elevato, e alla precedente terapia con docetaxel per il cancro della prostata. Il trentasette percento dei pazienti aveva un basso volume di malattia e il 63% dei pazienti aveva un alto volume di malattia. L’ottantadue percento dei pazienti non aveva ricevuto una precedente terapia con docetaxel, il 2% aveva ricevuto 1-5 cicli e il 16% aveva ricevuto 6 cicli precedenti. Il trattamento con docetaxel in concomitanza non era consentito.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione radiografica (radiographic progression-free survival, rPFS), valutata tramite revisione centralizzata indipendente, definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza obiettiva di progressione radiografica della malattia o decesso (dovuto a qualsiasi causa, dalla randomizzazione fino a un massimo di 24 settimane dopo l’interruzione del farmaco dello studio), qualunque si fosse verificato per primo.
Enzalutamide ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del 61% del rischio di un evento di rPFS rispetto al placebo [HR = 0,39 (IC 95%: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Risultati coerenti in termini di rPFS sono stati osservati in pazienti con volume di malattia elevato o basso e in pazienti sottoposti o meno a una precedente terapia con docetaxel. Il tempo mediano a un evento di rPFS non è stato raggiunto nel braccio enzalutamide ed è stato di 19,0 mesi (IC 95%: 16,6; 22,2) nel braccio placebo.
Tabella 2: Riassunto dell’efficacia nei pazienti trattati con enzalutamide o placebo nello studio ARCHES (analisi intent-to-treat)
Enzalutamide e ADT (N Placebo e ADT = 574) (N=576)
| Sopravvivenza libera da progressione radiografica | ||
| Numero di eventi (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) |
| Sopravvivenza mediana, mesi (95% CI)1 | NR | 19.0 (16.6, 22,2) |
| Hazard ratio (95% CI)2 | 0.39 (0.30, 0,50) | |
| Valore p2 | p < 0.0001 |
NR = Non raggiunto. 1. Calcolato con il metodo di Brookmeyer e Crowley. 2. Stratificato in base al volume della malattia (basso o elevato) e all’uso precedente di docetaxel (sì o no).
Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della rPFS nello studio ARCHES (analisi intent-to-treat)
Gli endpoint chiave secondari di efficacia valutati nel corso dello studio hanno incluso il tempo alla progressione del PSA, il tempo all’utilizzo di una nuova terapia antineoplastica, il tasso di PSA non rilevabile (riduzione fino a < 0,2 µg/L), il tasso di risposta obiettiva (RECIST 1.1 in base alla revisione indipendente). Miglioramenti statisticamente significativi nei pazienti trattati con enzalutamide rispetto al placebo sono stati dimostrati per tutti questi endopoint secondari. Un altro endpoint chiave, secondario di efficacia, valutato nel corso dello studio è stato la sopravvivenza complessiva. Al momento dell’analisi finale pre-specificata per la sopravvivenza complessiva, condotta quando sono stati osservati 356 decessi, è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa del 34% del rischio di morte [HR = 0,66 (IC 95%: 0,53; 0,81), p < 0,0001] nel gruppo randomizzato a ricevere enzalutamide rispetto al gruppo randomizzato a ricevere il placebo. Il tempo mediano per la sopravvivenza complessiva non è stato raggiunto in nessuno dei due gruppi di trattamento. Il tempo mediano di follow-up stimato per tutti i pazienti è stato di 44,6 mesi (vedere Figura 2). Figura 2: Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza complessiva nello studio ARCHES (analisi intent-to-treat)
Studio MDV3100-14 (PROSPER) (pazienti con CRPC non metastatico)
Nello studio PROSPER sono stati arruolati 1401 pazienti con CRPC non metastatico ad alto rischio, asintomatico, che hanno continuato la terapia di deprivazione androgenica (ADT, androgen deprivation therapy; definita come trattamento con analoghi del LHRH o precedente orchiectomia bilaterale). I pazienti dovevano presentare un tempo di duplicazione del PSA ≤ 10 mesi, livelli di PSA ≥ 2ng/ml, e l’assenza di metastasi doveva essere confermata da una revisione svolta a livello centrale, in modo indipendente e in cieco (BICR).
Sono stati ammessi pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca da lieve a moderata (NYHA Classe I o II), e pazienti che assumevano medicinali associati all’abbassamento della soglia convulsiva. Sono stati esclusi i pazienti con una precedente storia di crisi epilettica, una condizione che avrebbe potuto predisporli a crisi epilettica, o alcuni trattamenti precedenti per il cancro della prostata (cioè chemioterapia, ketoconazolo, abiraterone acetato, aminoglutetimide e/o enzalutamide).
I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere enzalutamide alla dose di 160 mg una volta al giorno (N = 933) o placebo (N = 468). I pazienti sono stati stratificati in base al tempo di raddoppiamento del PSA (PSADT) (< 6 mesi o ≥ 6 mesi) e all’uso di agenti bone-targeting (sì o no).
Le caratteristiche demografiche e al basale tra i due bracci del trattamento erano ben bilanciate. Alla randomizzazione, l’età mediana era 74 anni nel braccio enzalutamide e 73 anni nel braccio placebo. All’interno dello studio, la maggior parte dei pazienti (circa il 71%) erano caucasici; il 16% erano asiatici e il 2% erano neri. L’81% dei pazienti ha avuto il punteggio di performance ECOG pari a 0 e il 19% dei pazienti ha avuto il punteggio di performance ECOG pari a 1.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da metastasi (metastasis-free-survival, MFS), definito come il tempo a partire dalla randomizzazione fino alla progressione radiografica o al decesso entro 112 giorni dal termine del trattamento avvenuto senza evidenze di progressione radiografica. I principali endpoint secondari verificati nel corso dello studio sono stati il tempo di progressione del PSA, il tempo all’utilizzo di una nuova terapia antineoplastica (TTA), la sopravvivenza complessiva (Overall survival, OS). Endpoint secondari aggiuntivi includevano il tempo al primo utilizzo di chemioterapici citotossici e il tempo di sopravvivenza libera da chemioterapia. Vedere i risultati sotto (Tabella 3). Enzalutamide ha dimostrato una riduzione del 71% statisticamente significativa rispetto al rischio relativo di progressione radiografica o decesso confrontata con placebo [HR = 0,29 (IC 95%: 0,24, 0,35), p < 0,0001]. L’MFS mediana è stata di 36,6 mesi (IC 95%: 33,1, NR) nel braccio enzalutamide rispetto ai 14,7 mesi (IC 95%: 14,2, 15,0) nel braccio placebo. Risultati coerenti in termini di MFS sono stati osservati in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, compresi PSADT (< 6 mesi o ≥ 6 mesi), regione demografica (Nord America, Europa, resto del mondo), età (< 75 o ≥ 75 anni), utilizzo precedente di una terapia bone-targeting (sì o no) (vedere Figura 3).
Tabella 3: Sommario dei risultati di efficacia nello studio PROSPER (analisi intent-to-treat)
| Enzalutamide (N = 933) | Placebo (N = 468) | |
| Endpoint primario | ||
| Sopravvivenza libera da metastasi | ||
| Numero di Eventi (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) |
| Sopravvivenza mediana, mesi (95% IC)1 | 36,6 (33,1, NR) | 14,7 (14,2, 15,0) |
| Hazard Ratio (95% IC)2 | 0,29 (0,24, 0,35) | |
| Valore p3 | p < 0,0001 | |
| Endpoint chiave secondari di efficacia | ||
| Sopravvivenza complessiva4 | ||
| Numero di Eventi (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) |
| Sopravvivenza mediana, mesi (95% IC)1 | 67,0 (64,0, NR) | 56,3 (54,4, 63,0) |
| Hazard Ratio (95% IC)2 | 0,734 (0,608, 0,885) | |
| Valore p3 | p = 0,0011 | |
| Tempo alla progressione del PSA | ||
| Numero di Eventi (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) |
| Sopravvivenza mediana, mesi (95% IC)1 | 37,2 (33,1, NR) | 3,9 (3,8, 4,0) |
| Hazard Ratio (95% IC)2 | 0,07 (0,05, 0,08) | |
| Valore p3 | p < 0,0001 | |
| Tempo al primo utilizzo di una nuova terapia antineoplastica | ||
| Numero di Eventi (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) |
| Sopravvivenza mediana, mesi (95% IC)1 | 39,6 (37,7, NR) | 17,7 (16,2, 19,7) |
| Hazard Ratio (95% IC)2 | 0,21 (0,17, 0,26) | |
| Valore p3 | p < 0,0001 |
NR= Non raggiunto 1. Basato sulle stime Kaplan-Meier. 2. HR è basato sul modello di regressione di Cox (in cui il trattamento è l’unica covariata) stratificato per il tempo di duplicazione del PSA e l’utilizzo precedente o concomitante con un agente bone-targeting. HR è relativo a placebo e valori <1 sono a favore di enzalutamide. 3. Il valore di p è basato sul test stratificato log-rank in base al tempo di duplicazione del PSA (< 6 mesi, ≥ 6 mesi) e l’utilizzo precedente o concomitante di agenti bone-targeting (sì, no). 4. In base a un’analisi ad interim pre-specificata con data di cut-off dei dati del 15 ottobre 2019. Figura 3: Curve di Kaplan Meier, di sopravvivenza libera da metastasi nello studio PROSPER (analisi intent-to-treat)
All’analisi finale per la sopravvivenza complessiva condotta nel momento in cui sono stati osservati 466 decessi, è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza complessiva nei pazienti randomizzati al trattamento con enzalutamide rispetto ai pazienti trattati con il placebo, con una riduzione del 26,6% del rischio di morte [hazard ratio (HR) = 0,734, (IC 95%:
0,608; 0,885), p = 0,0011] (vedere Figura 4). Il tempo mediano di follow-up è stato di 48,6 e di 47,2 mesi per il gruppo enzalutamide ed il gruppo placebo rispettivamente. Il trentatré per cento dei pazienti trattati con enzalutamide e il 65% dei pazienti trattati con placebo hanno ricevuto almeno una terapia antineoplastica successiva allo scopo di prolungare la sopravvivenza complessiva.
Figura 4: Curve di Kaplan-Meier, di sopravvivenza complessiva nello studio PROSPER (analisi intent-to-treat)
Enzalutamide ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del 93% del rischio relativo di progressione del PSA rispetto al placebo [HR = 0,07 (IC 95%: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Il tempo mediano di progressione del PSA è stato di 37,2 mesi (IC 95%: 33,1; NR) nel braccio enzalutamide rispetto a 3,9 mesi (IC 95%: 3,8; 4,0) nel braccio placebo. Enzalutamide ha dimostrato un ritardo statisticamente significativo rispetto al placebo nel tempo al primo utilizzo di una nuova terapia antineoplastica [HR = 0,21 (IC 95%: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Il tempo mediano di inizio di una nuova terapia antineoplastica è stato di 39,6 mesi (IC 95%: 37,7; NR) nel braccio enzalutamide, rispetto a 17,7 mesi nel braccio placebo (IC 95%: 16,2;19,7) (vedere Figura 5)
Figura 5: Curve di Kaplan Meier, del tempo di inizio di una nuova terapia antineoplastica nello studio PROSPER (analisi intent-to-treat)
Studio MDV3100-09 (STRIVE) (pazienti naïve alla chemioterapia, con CRPC metastatico/non metastatico)
Lo studio STRIVE ha arruolato 396 pazienti con CRPC metastatico o non metastatico che presentavano progressione biochimica o radiografica della malattia nonostante una terapia primaria di deprivazione androgenica e che erano stati randomizzati a ricevere enzalutamide alla dose di 160 mg una volta al giorno (N = 198) o bicalutamide alla dose di 50 mg una volta al giorno (N =1 98). L’endpoint primario era la PFS definita come tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza obiettiva di progressione radiografica, progressione del PSA o decesso nel corso dello studio. La PFS mediana è stata di 19,4 mesi (IC 95%: 16,5; non raggiunta) nel gruppo enzalutamide rispetto ai 5,7 mesi del gruppo bicalutamide (IC 95%: 5,6; 8,1) [HR = 0,24 (IC 95%: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. Un beneficio coerente in termini di PFS di enzalutamide rispetto a bicalutamide è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti predefiniti. Nel sottogruppo dei pazienti non metastatici (N = 139) un totale di 19 pazienti su 70 (27,1%) trattati con enzalutamide e 49 su 69 (71,0%) trattati con bicalutamide avevano presentato eventi PSF (in totale 68 eventi). L’HR è stato 0,24 (IC 95%: 0,14; 0,42) e il tempo mediano all’insorgenza di un evento PSF non è stato raggiunto nel gruppo enzalutamide rispetto agli 8,6 mesi del gruppo bicalutamide (vedere Figura 6). Figura 6: Curve di Kaplan Meier, di sopravvivenza libera da progressione all’interno dello studio STRIVE (analisi intent-to-treat)
Studio 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pazienti naïve alla chemioterapia, con CRPC metastatico)
Lo studio TERRAIN ha arruolato 375 pazienti con CRPC metastatico naïve alla chemioterapia e alla terapia antiandrogena, che erano stati randomizzati a ricevere enzalutamide alla dose di 160 mg una volta al giorno (N = 184) o bicalutamide alla dose di 50 mg una volta al giorno (N = 191). La PFS mediana è stata 15,7 mesi per i pazienti in trattamento con enzalutamide e 5,8 mesi per i pazienti con bicalutamide [HR = 0,44 (IC 95%: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. La sopravvivenza libera da progressione era stata definita come evidenza obiettiva della progressione radiografica della malattia mediante revisione centralizzata indipendente, eventi scheletrici correlati, nuova terapia antineoplastica o decesso per qualsiasi causa, qualunque si fosse verificato per primo. Un consistente beneficio di PSF è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-definiti.
Studio MDV3100-03 (PREVAIL) (pazienti naïve alla chemioterapia con CRPC metastatico)
Un totale di 1.717 pazienti asintomatici o lievemente sintomatici, naive alla chemioterapia, è stato randomizzato 1:1 a ricevere enzalutamide per via orale a una dose di 160 mg una volta al giorno (N = 872) oppure placebo per via orale una volta al giorno (N = 845). Sono stati inclusi anche pazienti con patologia viscerale, pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca da lieve a moderata (Classe New York Heart Association, NYHA, I o II) e pazienti che assumevano medicinali che abbassano la soglia convulsiva. Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di crisi epilettica o affetti da una patologia che poteva predisporre a crisi epilettica e i pazienti con dolore da moderato a severo dovuto al carcinoma prostatico. Il trattamento in studio è stato proseguito fino alla progressione della malattia (evidenza di progressione radiografica, un evento scheletrico o progressione clinica) e all’inizio di una chemioterapia citotossica o di un farmaco sperimentale, oppure fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.
Le caratteristiche demografiche dei pazienti e le caratteristiche di malattia al basale sono state equilibrate tra i bracci di trattamento. L’età mediana è stata di 71 anni (intervallo 42-93) e la distribuzione etnica è stata la seguente: 77% caucasici, 10% asiatici, 2% neri e 11% di altra etnia o etnia non nota. Il sessantotto percento (68%) dei pazienti presentava un punteggio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) dello stato di performance pari a 0 e il 32% dei pazienti aveva un punteggio ECOG dello stato di performance pari a 1. La valutazione del dolore al basale è stata di 0-1 (asintomatici) nel 67% dei pazienti e di 2-3 (lievemente sintomatici) nel 32% dei pazienti, come definito nel Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) (il dolore più intenso nelle ultime 24 ore su una scala da 0 a 10). Il 45% circa dei pazienti aveva una patologia misurabile dei tessuti molli all’ingresso nello studio e il 12% dei pazienti presentava metastasi viscerali (polmonari e/o epatiche). Gli endpoint co-primari di efficacia sono stati la sopravvivenza complessiva e la sopravvivenza libera da progressione radiografica (radiographic progression-free survival, rPFS). In aggiunta agli endpoint co-primari, il beneficio è stato determinato anche tramite il tempo all’inizio della chemioterapia citotossica, la migliore risposta complessiva dei tessuti molli, il tempo al primo evento scheletrico, la risposta PSA (riduzione ≥50% rispetto al basale), il tempo alla progressione del PSA e il tempo al peggioramento del punteggio totale FACT-P.
La progressione radiografica è stata determinata tramite acquisizione di immagini sequenziali, come definito in base ai criteri del PCWG2 (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2) (per le lesioni ossee) e/o ai criteri RECIST v 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (per le lesioni dei tessuti molli). La rPFS è stata analizzata tramite valutazione radiografica della progressione con revisione centralizzata.
All’analisi ad interim pre-specificata per la sopravvivenza complessiva nel momento in cui sono stati osservati 540 decessi, il trattamento con enzalutamide ha indotto un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza complessiva rispetto al trattamento con placebo, con una riduzione del 29,4% del rischio di decesso [(HR) = 0,706 (IC95%: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Nel momento in cui sono stati osservati 784 decessi, è stata condotta un’analisi aggiornata della sopravvivenza. I risultati di questa analisi erano in accordo con quelli ottenuti dall’analisi ad interim (Tabella 4, Figura 7). Nell’analisi aggiornata, il 52% dei pazienti trattati con enzalutamide e l’81% dei pazienti trattati con placebo hanno ricevuto terapie per il cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione allo scopo di prolungare la sopravvivenza complessiva.
Un’analisi finale a 5 anni dei dati dello studio PREVAIL ha mostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza complessiva, che è stato mantenuto nei pazienti trattati con enzalutamide rispetto al placebo [HR = 0,835 (IC 95%: 0,75; 0,93); valore p = 0,0008] nonostante il passaggio del 28% dei pazienti a enzalutamide. Il tasso di OS a 5 anni è stato del 26% per il braccio enzalutamide rispetto al 21% per il braccio placebo.
Tabella 4: Sopravvivenza complessiva dei pazienti trattati con enzalutamide o placebo nello studio PREVAIL (analisi intent-to-treat)
| Enzalutamide (N = 872) | Placebo (N = 845) | ||
| Analisi ad interim pre-specificata | |||
| Numero di decessi (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) | |
| Sopravvivenza mediana, mesi (95% CI) | 32,4 (30,1, NR) | 30,2 (28,0, NR) | |
| Valore p1 | p < 0,0001 | ||
| Hazard ratio (95% CI)2 | 0,71 (0,60, 0,84) | ||
| Analisi aggiornata della sopravvivenza | |||
| Numero di decessi (%) | 368 (42,2%) | 416 (49,2%) | |
| Sopravvivenza mediana, mesi (95% CI) | 35,3 (32,2, NR) | 31,3 (28,8, 34,2) | |
| Valore p1 | p = 0,0002 | ||
| Hazard ratio (95% CI)2 | 0,77 (0,67, 0,88) | ||
| Analisi della sopravvivenza a 5 anni | |||
| Numero di decessi (%) | 689 (79) | 693 (82) | |
| Sopravvivenza mediana, mesi (95% CI) | 35,5 (33,5, 38,0) | 31.4 (28,9, 33,8) |
| Valore p1 | p = 0,0008 |
| Hazard ratio (95% CI)2 | 0,835 (0,75, 0,93) |
NR = Non raggiunto. 1. Il valore p è derivato da un log-rank test non stratificato. 2. L’Hazard Ratio è derivato da un modello di rischio proporzionale non stratificato. Un HR < 1 è a favore di enzalutamide
Figura 7: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza complessiva basate sull’analisi della sopravvivenza a 5 anni nello studio PREVAIL (analisi intent-to-treat)
Figura 8: Analisi della sopravvivenza complessiva a 5 anni per sottogruppi: rapporto di rischio (hazard ratio) e intervallo di confidenza al 95% nello studio PREVAIL (analisi intent-to-treat) All’analisi pre-specificata della rPFS è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo tra i gruppi di trattamento, con una riduzione dell’81,4% del rischio di progressione radiografica o decesso [HR = 0,19 (IC 95%: 0,15; 0,23), p < 0, 0001]. Centodiciotto (14%) pazienti trattati con enzalutamide e 321 (40%) pazienti trattati con placebo hanno presentato un evento. La rPFS mediana non è stata raggiunta (IC 95%: 13,8; non raggiunto) nel gruppo di trattamento con enzalutamide ed è stata di 3,9 mesi (IC 95%: 3,7; 5,4) nel gruppo di trattamento con placebo (Figura 9). Un beneficio coerente in termini di rPFS è stato osservato in tutti i sottogruppi pre-specificati di pazienti (per es. età, performance ECOG al basale, PSA e LDH al basale, punteggi di Gleason alla diagnosi e malattia viscerale allo screening). Un’analisi pre-specificata di follow-up della rPFS, basata sulla valutazione della progressione radiografica da parte dello sperimentatore, ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo tra i gruppi di trattamento, con una riduzione del 69,3% del rischio di progressione radiografica o decesso [HR = 0,31 (IC 95%: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. La rPFS mediana è stata di 19,7 mesi nel gruppo enzalutamide e 5,4 mesi nel gruppo placebo.
Al momento dell’analisi primaria erano stati randomizzati 1.633 pazienti.
Figura 9: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione radiografica nello studio PREVAIL (analisi intent-to-treat)
In aggiunta agli endpoint co-primari di efficacia, miglioramenti statisticamente significativi sono stati dimostrati anche nei seguenti endpoint definiti in modo prospettico.
Il tempo mediano all’inizio della chemioterapia citotossica è stato di 28,0 mesi per i pazienti che hanno ricevuto enzalutamide e di 10,8 mesi per i pazienti che hanno ricevuto il placebo [HR = 0,35, (IC 95%:
0,30; 0,40), p < 0,0001].
La percentuale di pazienti trattati con enzalutamide con malattia misurabile al basale che hanno ottenuto una risposta obiettiva dei tessuti molli è stata del 58,8% (IC 95%: 53,8; 63,7) rispetto al 5,0% (IC 95%: 3,0; 7,7) dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La differenza assoluta in termini di risposta obiettiva dei tessuti molli tra i bracci enzalutamide e placebo è stata del 53,9% (IC 95%: 48,5; 59,1, p<0,0001). Risposte complete sono state segnalate nel 19,7% dei pazienti trattati con enzalutamide rispetto all’1,0% dei pazienti trattati con placebo e risposte parziali sono state segnalate nel 39,1% dei pazienti trattati con enzalutamide rispetto al 3,9% dei pazienti trattati con placebo.
Enzalutamide ha ridotto in misura significativa, pari al 28%, il rischio di evento scheletrico [HR = 0,718 (IC 95%: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Un evento scheletrico è stato definito come una radioterapia o chirurgia ossea dovuta al carcinoma prostatico, una frattura ossea patologica, una compressione della colonna vertebrale o una modifica della terapia antineoplastica per il trattamento del dolore osseo. L’analisi ha incluso 587 eventi scheletrici, tra cui 389 eventi (66,3%) di radioterapia ossea, 79 eventi (13,5%) di compressione della colonna vertebrale, 70 eventi (11,9%) di fratture ossee patologiche, 45 eventi (7,6%) di modifiche della terapia antineoplastica per il trattamento del dolore osseo e 22 eventi (3,7%) di chirurgia ossea.
I pazienti che hanno ricevuto enzalutamide hanno presentato una percentuale di risposta PSA totale (definita come una riduzione ≥ 50% rispetto al basale) significativamente maggiore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo, 78,0% versus 3,5% (differenza = 74,5%, p < 0,0001).
Il tempo mediano alla progressione del PSA in base ai criteri PCWG2 è stato di 11,2 mesi per i pazienti trattati con enzalutamide e di 2,8 mesi per i pazienti trattati con placebo [HR = 0,17, (IC 95%:
0,15; 0,20), p < 0,0001]. Il trattamento con enzalutamide ha ridotto del 37,5% il rischio di peggioramento di FACT-P rispetto al placebo (p < 0,0001). Il tempo mediano al peggioramento di FACT-P è stato di 11,3 mesi nel gruppo enzalutamide e di 5,6 mesi nel gruppo placebo.
Studio CRPC2 (AFFIRM) (pazienti con CRPC metastatico precedentemente sottoposti a chemioterapia)
L’efficacia e la sicurezza di enzalutamide in pazienti con CRPC metastatico che avevano ricevuto docetaxel e stavano assumendo un analogo dell’LHRH o avevano subito un’orchiectomia sono state valutate in uno studio clinico multicentrico di fase 3, randomizzato, controllato con placebo. Un totale di 1199 pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere enzalutamide per via orale alla dose di 160 mg una volta al giorno (N = 800) o placebo una volta al giorno (N = 399). Ai pazienti era consentito ma non richiesto di assumere prednisone (massima dose giornaliera consentita 10 mg di prednisone o equivalente). I pazienti randomizzati in ciascuno dei due bracci dovevano proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia (definita come progressione radiografica confermata della malattia o il verificarsi di eventi a carico dell’apparato scheletrico) e inizio di un nuovo trattamento antineoplastico sistemico, tossicità inaccettabile o sospensione del trattamento.
I seguenti dati demografici e le seguenti caratteristiche della malattia al basale erano bilanciati nei due bracci di trattamento. L’età mediana era pari a 69 anni (range 41-92 anni) con la seguente distribuzione per etnia: caucasici 93%, neri 4%, asiatici 1% e gli altri gruppi 2%. Il punteggio ECOG della performance era di 0-1 nel 91,5% dei pazienti e di 2 nell’8,5% dei pazienti; il 28% ha ottenuto un punteggio medio nel BPI-SF ≥4 (media dell’intensità massima del dolore riferito dal paziente nel corso delle precedenti 24 ore calcolato per sette giorni prima della randomizzazione). La maggior parte dei pazienti (91%) presentava metastasi ossee e nel 23% vi era interessamento viscerale polmonare e/o epatico. All’ingresso nello studio, il 41% dei pazienti randomizzati presentava solo progressione del PSA, mentre il 59% dei pazienti mostrava una progressione radiografica. Il cinquantuno per cento (51%) dei pazienti era trattato con bifosfonati al basale.
Dallo studio AFFIRM sono stati esclusi i pazienti con condizioni mediche che potevano predisporli alle crisi epilettiche (vedere il paragrafo 4.8) e l’assunzione di medicinali noti per ridurre la soglia convulsiva nonché i pazienti affetti da patologie cardiovascolari clinicamente significative, quali ipertensione non controllata, anamnesi recente positiva per infarto del miocardio o angina instabile, insufficienza cardiaca di Classe III o IV NYHA (eccetto i casi con frazione di eiezione ≥45%), aritmie ventricolari clinicamente significative o blocco atrio ventricolare (senza pacemaker permanente).
L’analisi ad interim pre-specificata nel protocollo dopo 520 decessi ha evidenziato una superiorità statisticamente significativa della sopravvivenza complessiva tra i pazienti trattati con enzalutamide e quelli trattati con placebo (Tabella 5 e Figure 10 e 11).
Tabella 5: Sopravvivenza complessiva dei pazienti trattati con enzalutamide o placebo nello studio AFFIRM (analisi intent-to-treat)
| Enzalutamide (N = 800) | Placebo (N = 399) | |
| Decessi (%) | 308 (38,5%) | 212 (53,1%) |
| Sopravvivenza mediana (mesi) (95% IC) | 18,4 (17,3, NR) | 13.6 (11,3, 15,8) |
| 1 Valore-P | p < 0,0001 | |
| 2 Hazard ratio (95% CI) | 0,63 (0,53, 0,75) |
NR=Non raggiunto 1. Il valore p è derivato da un test log-rank stratificato rispetto al punteggio ECOG (0-1 vs. 2) e rispetto al punteggio del dolore medio (<4 vs ≥ 4) 2. L’Hazard Ratio è derivato da un modello di rischio proporzionale stratificato. HR < 1 favorevole a enzalutamide
Figura 10: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza complessiva nello studio AFFIRM (analisi intent-to-treat) ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; PSA: Antigene Prostatico Specifico
Figura 11: Sopravvivenza complessiva per sottogruppi nello studio AFFIRM – Hazard Ratio e intervallo di confidenza 95%
Oltre al miglioramento della sopravvivenza complessiva osservato, gli endpoint chiave secondari (progressione del PSA, sopravvivenza senza progressione radiografica e tempo d’insorgenza del primo evento a carico dell’apparato scheletrico) erano in favore di enzalutamide e si sono rivelati statisticamente significativi dopo l’aggiustamento per l’esecuzione di più test.
La sopravvivenza senza progressione radiografica valutata dallo sperimentatore tramite i criteri RECIST v1.1 per i tessuti molli e la comparsa di 2 o più lesioni ossee alla scintigrafia ossea è stata di 8,3 mesi per i pazienti trattati con enzalutamide e di 2,9 mesi per i pazienti che hanno ricevuto il placebo [HR = 0,40, (IC 95%: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. L’analisi ha rilevato 216 decessi senza progressione documentata e 645 eventi con progressione documentata, 303 dei quali (47%) erano dovuti a progressione nei tessuti molli, 268 (42%) a progressione di lesioni ossee e 74 (11%) dovuti sia a lesioni dei tessuti molli sia ossee.
La riduzione confermata del PSA del 50% o del 90% si è verificata rispettivamente nel 54,0% e nel 24,8% dei pazienti trattati con enzalutamide e rispettivamente nell’1,5% e nello 0,9% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo (p <0,0001). Il tempo mediano alla progressione del PSA è stato di 8,3 mesi per i pazienti trattati con enzalutamide e di 3,0 mesi per i pazienti che hanno ricevuto il placebo [HR = 0,25 (IC 95%: 0,20; 0,30), p <0,0001].
Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento a carico dell’apparato scheletrico è stato di 16,7 mesi per i pazienti trattati con enzalutamide e di 13,3 mesi per i pazienti che hanno ricevuto il placebo [HR = 0,69 (IC 95%: 0,57; 0,84), p <0,0001]. Un evento a carico dell’apparato scheletrico è stato definito come radioterapia o intervento chirurgico alle ossa, frattura ossea patologica, compressione del midollo spinale o variazioni della terapia antineoplastica per il trattamento del dolore osseo. L’analisi ha rilevato 448 eventi a carico dell’apparato scheletrico, 277 dei quali (62%) riguardavano radiazioni alle ossa, 95 (21%) compressione del midollo spinale, 47 (10%) fratture ossee patologiche, 36 (8%) variazioni della terapia antineoplastica per il trattamento del dolore osseo e 7 (2%) interventi chirurgici alle ossa. Studio 9785-CL-0410 (enzalutamide post abiraterone in pazienti con CRPC metastatico)
Lo studio era a braccio singolo in 214 pazienti con progressione di CRPC metastatico che hanno ricevuto enzalutamide (160 mg una volta al giorno) dopo almeno 24 settimane di trattamento con abiraterone acetato più prednisone. La rPFS mediana (sopravvivenza senza progressione radiografica, endpoint primario dello studio) era di 8,1 mesi (IC 95%: 6,1; 8,3). La OS mediana non è stata raggiunta. La risposta al trattamento misurata attraverso il PSA (definita come diminuzione ≥ 50% rispetto al basale) è stata del 22,4% (IC 95%: 17,0; 28,6). Per i 69 pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia, la rPFS mediana era di 7,9 mesi (IC 95%: 5,5; 10,8). La risposta al trattamento misurata attraverso il PSA è stata del 23,2% (IC 95%: 13,9; 34,9). Per i 145 pazienti che precedentemente non erano stati sottoposti a chemioterapia, la rPFS mediana era di 8,1 mesi (IC 95%: 5,7; 8,3). La risposta al trattamento misurata attraverso il PSA è stata del 22,1% (IC 95%: 15,6; 29,7).
Anche se in alcuni pazienti è stata riscontrata una risposta limitata al trattamento con enzalutamide dopo abiraterone, la ragione di questo risultato è attualmente sconosciuta. Il disegno dello studio non poteva identificare i pazienti che avrebbero probabilmente beneficiato del trattamento, né l’ordine in cui enzalutamide e abiraterone devono essere sequenziati in modo ottimale.
Anziani Dei 4403 pazienti inclusi negli studi clinici controllati che hanno ricevuto enzalutamide, 3451 pazienti (78%) avevano età pari o superiore ai 65 anni e 1540 pazienti (35%) avevano età pari o superiore ai 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra questi pazienti anziani e i pazienti più giovani.
Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati di studi con enzalutamide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per quanto riguarda il carcinoma della prostata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Enzalutamide è scarsamente solubile in acqua. La solubilità di enzalutamide è aumentata da macrogolgliceridi caprilocaprilici come emulsionanti / tensioattivi. Negli studi preclinici, l’assorbimento di enzalutamide era aumentato quando enzalutamide era dissolto in macrogolgliceridi caprilocaproilici.
La farmacocinetica di enzalutamide è stata valutata in pazienti affetti da cancro della prostata e in soggetti maschi sani. L’emivita terminale media (t ) di enzalutamide nei pazienti dopo una singola 1/2 dose orale è di 5,8 giorni (range tra 2,8 e 10,2 giorni) e lo steady-state viene raggiunto nell’arco di circa un mese. Con la somministrazione orale giornaliera, enzalutamide presenta un accumulo di circa 8,3 volte rispetto a una singola dose. Le variazioni giornaliere delle concentrazioni plasmatiche sono ridotte (rapporto picco-valle 1,25). L’eliminazione di enzalutamide avviene principalmente attraverso il metabolismo epatico, con produzione di un metabolita attivo che ha attività pari all’enzalutamide e circola più o meno con la medesima concentrazione plasmatica di enzalutamide.
Assorbimento L’assorbimento orale delle compresse rivestite con film di enzalutamide è stato valutato in volontari sani di sesso maschile dopo una dose singola di 160 mg di enzalutamide compresse rivestite con film, e per predire il profilo farmacocinetico allo steady-state sono stati utilizzati un modello e una simulazione di farmacocinetica. Sulla base di queste previsioni e di altri dati a supporto, il tempo mediano per raggiungere le massime concentrazioni plasmatiche di enzalutamide (C ) è di 2 ore max (range da 0,5 a 6 ore), e i profili farmacocinetici allo steady-state di enzalutamide e del suo metabolita attivo sono simili per la formulazione in compresse rivestite con film e per enzalutamide capsule molli. Dopo somministrazione orale della formulazione in capsula molle (enzalutamide 160 mg al giorno) nei pazienti con CRPC metastatico, i valori medi di C nel plasma allo steady-state per enzalutamide e max per il suo metabolita attivo sono rispettivamente 16,6 μg / mL (23% coefficiente di variazione [CV]) e 12,7 μg / mL (30 % CV).
Secondo uno studio di bilanciamento di massa condotto sull’uomo, l’assorbimento orale di enzalutamide è stimato essere pari ad almeno l’84,2%. Enzalutamide non è un substrato dei trasportatori di efflusso glicoproteina P (P-gp) o proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP).
Il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull’entità di assorbimento. Negli studi clinici enzalutamide è stato somministrato senza alcun accorgimento rispetto al cibo.
Distribuzione Il volume di distribuzione apparente medio (V/F) di enzalutamide nei pazienti dopo una singola dose orale è pari a 110 L (CV 29%). Il volume di distribuzione di enzalutamide è superiore al volume di acqua corporea totale, indicativo di una estesa distribuzione extravascolare. Gli studi nei roditori indicano che enzalutamide e il suo metabolita attivo possono attraversare la barriera ematoencefalica.
Enzalutamide si lega alle proteine plasmatiche, in particolare all’albumina, per il 97-98%. Il metabolita attivo si lega alle proteine plasmatiche per il 95%. In vitro non c’è stato spiazzamento dal sito di legame con le proteine plasmatiche tra enzalutamide e altri medicinali con altamente legati alle proteine (warfarin, ibuprofene e acido salicilico).
Biotrasformazione Enzalutamide viene estesamente metabolizzato. Nel plasma umano sono presenti due metaboliti principali: N-desmetil enzalutamide (attivo) e un derivato dell’acido carbossilico (inattivo). Enzalutamide viene metabolizzato dal CYP2C8 e in misura minore dal CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.5); entrambi svolgono un ruolo nella formazione del metabolita attivo. In vitro, N-desmetil enzalutamide è metabolizzato nel metabolita acido carbossilico dalla carbossilesterasi 1, che svolge anche un ruolo secondario nel metabolismo di enzalutamide nel metabolita acido carbossilico. Ndesmetil enzalutamide non è stato metabolizzato dagli enzimi CYP in vitro.
Nelle condizioni di uso clinico, enzalutamide è un potente induttore del CYP3A4, un induttore moderato del CYP2C9 e del CYP2C19 e non ha effetti clinicamente rilevanti sul CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5).
Eliminazione Nei pazienti la clearance apparente media (CL/F) di enzalutamide varia tra 0,520 e 0,564 L/h.
In seguito alla somministrazione orale di 14C-enzalutamide, l’84,6% della radioattività viene recuperato entro 77 giorni post-dose: il 71,0% viene recuperato nelle urine (principalmente come metabolita inattivo, con tracce di enzalutamide e di metabolita attivo), e il 13,6% viene recuperato nelle feci (0,39% della dose come enzalutamide immodificata).
I dati in vitro indicano che enzalutamide non è un substrato del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP1B1, OATP1B3), o del trasportatore di cationi organici (OCT1); N-desmetil enzalutamide non è un substrato di P-gp o BCRP.
I dati in vitro indicano che enzalutamide e i suoi principali metaboliti, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibiscono i seguenti trasportatori: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 o OAT1.
Linearità Nell’intervallo di dose 40 – 160 mg non si osservano deviazioni significative rispetto alla proporzionalità della dose. I valori di C di enzalutamide e del metabolita attivo allo steady-state nei min singoli pazienti sono rimasti costanti nel corso di un periodo superiore a un anno di terapia cronica, dimostrando una farmacocinetica tempo-lineare una volta raggiunto lo steady-state.
Compromissione renale Non è stato completato alcuno studio formale sulla compromissione renale per enzalutamide. I pazienti con creatinina sierica >177 μmol/L (2 mg/dL) sono stati esclusi dagli studi clinici. Secondo un’analisi farmacocinetica di popolazione, non sono richiesti aggiustamenti della dose per i pazienti con valori della clearance della creatinina calcolata (Cr ) ≥ 30 mL/min (stimati con la formula di CockcroftCL Gault). Enzalutamide non è stato valutato nei pazienti con compromissione renale severa (Cr <30 CL mL/min) o malattia renale allo stadio terminale, pertanto è necessaria cautela quando si trattano questi pazienti. È improbabile che enzalutamide venga eliminato in misura significativa mediante emodialisi intermittente o dialisi peritoneale ambulatoriale continua.
Compromissione epatica La compromissione epatica non ha avuto un effetto pronunciato sull’esposizione complessiva a enzalutamide o ai suoi metaboliti attivi. Tuttavia, l’emivita di enzalutamide è raddoppiata in pazienti con compromissione epatica severa rispetto ai controlli sani (10,4 giorni confrontati con 4,7 giorni), probabilmente in relazione a una aumentata distribuzione tissutale.
La farmacocinetica di enzalutamide è stata esaminata in soggetti con compromissione epatica lieve (N = 6), moderata (N = 8), o severa (N = 8) al basale (rispettivamente classe Child-Pugh A, B o C) e in 22 soggetti di controllo appaiati con funzionalità epatica normale. Successivamente alla somministrazione di una singola dose orale da 160 mg di enzalutamide, l’AUC e la C di enzalutamide in soggetti con max compromissione epatica lieve sono aumentate rispettivamente del 5% e del 24%, in soggetti con compromissione epatica moderata l’AUC è aumentata del 29% e la C di enzalutamide è diminuita max dell’11%, rispettivamente, e in soggetti con compromissione epatica severa l’AUC è aumentata del 5% e la C di enzalutamide è diminuita del 41%, rispetto ai controlli sani. Sommando enzalutamide non max legato con il metabolita attivo non legato, l’AUC in soggetti con compromissione lieve è aumentata del 14% e la C del 19%, rispettivamente, e in soggetti con compromissione moderata l’AUC è max aumentata del 14% e la C è diminuita del 17%, in soggetti con compromissione epatica severa max l’AUC è aumentata del 34% e la C è diminuita del 27%, rispettivamente, rispetto ai controlli sani. max
Etnia La maggior parte dei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici controllati (>75%) erano caucasici. Sulla base dei dati farmacocinetici ottenuti da studi condotti su pazienti giapponesi e cinesi affetti da carcinoma prostatico, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti in termini di esposizione tra le popolazioni. Non vi sono dati sufficienti per valutare le potenziali differenze nella farmacocinetica di enzalutamide in altre etnie.
Anziani Nell’analisi farmacocinetica sulla popolazione anziana non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età sulla farmacocinetica di enzalutamide.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nei topi in gravidanza, il trattamento con enzalutamide ha determinato un aumento dell’incidenza delle morti embriofetali e alterazioni esterne e scheletriche. con enzalutamide Non sono stati condotti studi sulla fertilità con enzalutamide, tuttavia in studi su ratti (4 e 26 settimane) e cani (4, 13 e 39 settimane) sono state osservate atrofia, aspermia/ipospermia e ipertrofia/iperplasia nel sistema riproduttivo, in linea con l’attività farmacologica di enzalutamide. Negli studi su topi (4 settimane), ratti (4 e 26 settimane) e cani (4, 13 e 39 settimane), i cambiamenti negli organi riproduttivi associati a enzalutamide sono stati riduzioni del peso degli organi con atrofia della prostata e dell’epididimo. Ipertrofia e/o iperplasia delle cellule di Leydig sono state osservate nel topo (4 settimane) e nel cane (39 settimane). Ulteriori cambiamenti dei tessuti riproduttivi comprendevano: ipertrofia/iperplasia dell’ipofisi e atrofia delle vescicole seminali nei ratti e ipospermia testicolare e degenerazione dei tubuli seminiferi nei cani. Differenze di genere sono state osservate nelle ghiandole mammarie dei ratti (atrofia maschile e iperplasia lobulare femminile). I cambiamenti negli organi riproduttivi in entrambe le specie si sono dimostrati coerenti con l’attività farmacologica di enzalutamide e si sono riportati alla norma o parzialmente risolti dopo un periodo di recupero di 8 settimane. In nessuna delle due specie si sono evidenziati altri significativi cambiamenti anatomopatologici o dell’istopatologia in altri sistemi di organi, tra cui il fegato.
Studi in ratte gravide hanno mostrato che enzalutamide e/o i suoi metaboliti sono trasferiti al feto. Dopo somministrazione orale di 14C-enzalutamide radiomarcata a ratte al giorno 14 della gravidanza alla dose di 30 mg/kg (~ 1,9 volte la dose massima indicata per l’uomo), la radioattività massima nel feto è stata raggiunta 4 ore dopo la somministrazione ed era più bassa di quella nel plasma materno, con un rapporto tessuto/plasma di 0,27. La radioattività nel feto è diminuita a 0,08 volte la concentrazione massima, 72 ore dopo la somministrazione.
Studi in ratte in allattamento hanno mostrato che enzalutamide e/o i suoi metaboliti sono secreti nel latte. Dopo somministrazione orale di 14C-enzalutamide radiomarcata a ratte in allattamento alla dose di 30 mg/kg (~ 1,9 volte la dose massima indicata per l’uomo), la radioattività massima nel latte è stata raggiunta 4 ore dopo la somministrazione ed era 3,54 volte superiore a quella nel plasma materno. I risultati degli studi hanno mostrato inoltre che enzalutamide e/o i suoi metaboliti vengono trasferiti ai tessuti del ratto neonato attraverso il latte ed eliminati successivamente.
In una batteria standard di test per la genotossicità in vitro e in vivo, enzalutamide è risultato negativo. In uno studio di 6 mesi su topi transgenici rasH2, enzalutamide non ha mostrato potenziale carcinogenico (assenza di evidenze neoplastiche) alle dosi fino a 20 mg/kg al giorno (AUC ~317 24h µg.h/ml), il che ha comportato livelli di esposizione plasmatica simili all’esposizione clinica (AUC ~322 µg.h/ml) in pazienti mCRPC che ricevevano 160 mg al giorno. 24h
Nei ratti la somministrazione giornaliera di enzalutamide per due anni ha prodotto un’aumentata incidenza di reperti neoplastici. Questi includevano timoma benigno, fibroadenoma delle ghiandole mammarie, tumori benigni a cellule di Leydig nei testicoli e papilloma dell’urotelio e carcinoma della vescica urinaria nei maschi; tumore benigno delle cellule della granulosa nelle ovaie nelle femmine e adenoma nella pars distalis dell’ipofisi in entrambi i sessi. Non si può escludere la rilevanza per l’uomo del timoma, dell’adenoma ipofisario e del fibroadenoma mammario, del papilloma uroteliale e del carcinoma della vescica urinaria.
In vitro enzalutamide non si è rivelato fototossico.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Ipromellosa acetato succinato Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica (E468) Cellulosa microcristallina (E460) Magnesio stearato (E470b)
Rivestimento della compressa Ipromellosa (E464) Macrogol Talco Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PVDC//Alu Flacone in HDPE con dessiccante (gel di silice), chiuso con un tappo a vite in polipropilene con apertura a prova di bambino con sigillo termosaldato
Confezioni da 40 mg compresse rivestite con film Blister:
- 28 e 112 compresse rivestite con film (in blister o blister all’interno di una confezione
portafoglio)
- 28×1 e 112×1 compresse rivestite con film (in blister divisibile per dose unitaria)
Flacone:
- 112 compresse rivestite con film
Confezioni da 80 mg compresse rivestite con film Blister:
- 14 e 56 compresse rivestite con film (in blister or blister all’interno di una confezione
portafoglio)
- 14×1 e 56×1 compresse rivestite con film (in blister divisibile per dose unitaria)
Flacone:
- 56 compresse rivestite con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Enzalutamide Sandoz non deve essere manipolato da persone che non siano i pazienti o i loro caregiver. Sulla base del suo meccanismo d’azione e della tossicità embriofetale osservata nei topi, enzalutamide può essere dannoso per un feto in via di sviluppo. Le donne che sono in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza non devono manipolare senza protezione, per es. guanti, le compresse rotte o danneggiate. Vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Le compresse rivestite con film non devono essere masticate, tagliate o frantumate.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sandoz S.p.A. L.go U. Boccioni 1 21040 Origgio (VA) Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC 050782010 “40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL AIC 050782022 “40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 112 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL AIC 050782034 “40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AIC 050782046 “40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 112 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AIC 050782059 “40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 112 COMPRESSE IN FLACONE HDPE AIC 050782061 “80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL AIC 050782073 “80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL AIC 050782085 “80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AIC 050782097 “80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AIC 050782109 “80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
