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Ezetimibe Krka

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ezetimibe Krka: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Ezetimibe Krka 10 mg compresse

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Le compresse si presentano da bianche a biancastre, compresse a forma di capsula con bordi smussati. Dimensioni della compressa: 8 x 4 mm.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipercolesterolemia primaria

Ezetimibe Krka, somministrato con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina), è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) che non sono controllati adeguatamente con le statine da sole.

La monoterapia con Ezetimibe Krka è indicata come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate.

Prevenzione di eventi cardiovascolari

Ezetimibe Krka è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con malattia coronarica e con una storia di sindrome coronarica acuta (SCA) quando aggiunto ad una terapia in corso con statina o iniziato contemporaneamente con una statina.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)

Ezetimibe Krka somministrato con una statina è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l’aferesi delle LDL).

Sitosterolemia omozigote (fitosterolemia)

Ezetimibe Krka è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Il paziente deve seguire un regime dietetico ipocolesterolemizzante adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe Krka.

La dose raccomandata è di una compressa di Ezetimibe Krka 10 mg al giorno. Ezetimibe Krka può essere somministrato in ogni momento della giornata, con o senza cibo.

Quando si aggiunge Ezetimibe Krka ad una statina, si deve continuare la terapia con la dose iniziale abituale indicata per la specifica statina oppure si deve continuare ad utilizzare la dose più elevata già prescritta in precedenza. In tale circostanza deve essere consultata la posologia di quella particolare statina.

Uso in pazienti con malattia coronarica o con una storia di eventi di sindrome coronarica acuta

Per una riduzione incrementale di eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica o una storia di eventi di sindrome coronarica acuta, ezetimibe 10 mg può essere somministrato con una statina con comprovato beneficio cardiovascolare.

Somministrazione concomitante con sequestranti degli acidi biliari

La somministrazione di Ezetimibe Krka deve avvenire o almeno 2 ore prima o non meno di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Uso negli anziani

Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

L’inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista.

Bambini ed adolescenti ≥ 6 anni: La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe nei bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8,

5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Quando Ezetimibe Krka viene somministrato con una statina, si devono consultare le istruzioni per il dosaggio delle statine negli adolescenti.

Bambini <6 anni: La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe nei bambini di età < 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Uso nella compromissione epatica

Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe Krka nonè raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9), (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Pazienti con danno renale

Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione Via di somministrazione orale.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Quando Ezetimibe Krka è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo particolare medicinale.

La terapia con Ezetimibe Krka somministrato insieme ad una statina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento.

Ezetimibe Krka somministrato insieme ad una statina è controindicato nei pazienti con patologia epatica attiva o con valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Quando Ezetimibe Krka è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo particolare medicinale.

Enzimi epatici

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In studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]). In caso di somministrazione concomitante di Ezetimibe Krka con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica all’inizio del trattamento e secondo quanto raccomandato per la statina (vedere paragrafo 4.8).

Nello studio Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18,144 pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di eventi di sindrome coronarica acuta (SCA) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni l’incidenza di aumenti consecutivi di transaminasi (≥3 X LSN) era 2,5% per ezetimibe/simvastatina e 2,3% per simvastatina. (Vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 X LSN) è stata dello 0,7% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

Muscolo scheletrico

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Se la miopatia viene sospettata sulla base dei sintomi muscolari o viene confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) maggiore di 10 volte il limite superiore della norma, l’assunzione di Ezetimibe Krka , di qualsiasi statina, e di un qualunque altro farmaco di questo tipo che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente interrotta. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Ezetimibe Krka devono essere informati del rischio di miopatia e devono essere avvisati di riferire prontamente qualsiasi

dolore, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili altrimenti (vedere paragrafo 4.8).

Nello studio IMPROVE-IT, 18,144 pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di eventi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6.0 anni, l’incidenza di miopatia è stata 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, dove la miopatia è stata definita come inspiegabile debolezza muscolare o dolore con CK sierica ≥10 volte l’LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata 0,1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definita come inspiegabile debolezza muscolare o dolore con CK sierica CK ≥10 volte l’ LSN con evidenza di danno renale, ≥5 volte l’ LSN e <10 volte l’ LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. (Vedere paragrafo 4.8.)

In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1 % per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

Compromissione epatica

A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, Ezetimibe Krka non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza di ezetimibe in pazienti da 6 a 10 anni di età con ipercolesterolemia familiare o non familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato di 12 settimane. Effetti di ezetimibe per periodi di trattamento> 12 settimane non sono stati studiati in questa fascia d’età (vedere paragrafì 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co–somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II e stadi superiori) e in ragazze in post–menarca da almeno un anno.

In questo studio limitato controllato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co–somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età.

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina non è stata studiata in pazienti pediatrici <10 anni di età. (Vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre morbilità e mortalità in età adulta.

Fibrati

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di ezetimibe somministrato con i fibrati.

Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con Ezetimibe Krka e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).

Ciclosporina

Si deve agire con cautela all’inizio della terapia con Ezetimibe Krka in contesti terapeutici che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezetimibe Krka e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Anticoagulanti

Se Ezetimibe Krka viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere monitorato in modo appropriato (vedere paragrafo 4.5).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In studi preclinici, è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l’ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi.

In studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione concomitante con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.

Antiacidi: La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.

Colestiramina: La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell’area sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di Ezetimibe Krka alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Fibrati: In pazienti trattati con fenofibrato ed Ezetimibe Krka, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con Ezetimibe Krka e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8).

La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente).

La somministrazione concomitante di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata.

I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In studi sull’animale, l’ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenicità associato all’uso terapeutico di Ezetimibe Krka non può essere escluso.

Statine: Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stato somministrato in concomitanza ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina: In uno studio su otto pazienti post trapianto renale con clearance della creatinina superiore a 50 ml/min su una dose stabile di ciclosporina, una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento della AUC media di 3,4 volte (range da 2,3 a 7,9 volte) per l’ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo, che hanno ricevuto ezetimibe da solo, in un altro studio (n=17). In uno studio diverso, un paziente con trapianto renale con danno renale grave cui era stato somministrata ciclosporina e diversi altri medicinali, ha mostrato una esposizione all’ezetimibe totale superiore di 12 volte rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio di crossover a due periodi in 12 individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al 7° giorno ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. E’ necessario agire con cautela quando si instaura un trattamento con Ezetimibe Krka nel contesto di terapie che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezetimibe Krka e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti: La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Vi sono state tuttavia segnalazioni post-marketing di incrementi della International Normalised Ratio (INR) in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se Ezetimibe Krka viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica: Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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La somministrazione concomitante di Ezetimibe Krka con una statina è controindicata in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3), fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quella particolare statina.

Gravidanza

Ezetimibe Krka deve essere somministrato a donne in gravidanza solo in caso di effettiva necessità. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi sugli animali sull’uso di ezetimibe

in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Ezetimibe Krka non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene secreto nel latte. Non è noto se ezetimibe è secreto nel latte umano.

Fertilità

Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. L’ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati casi di capogiro.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Le frequenze stimate di eventi che possono verificarsi durante il trattamento con Ezetimibe Krka sono classificate secondo la seguente convenzione:

Molto comune ( 1/10)

– Comune ( 1/100, < 1/10)

– Non comune ( 1/1,000, < 1/100)

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– Raro ( 1/10,000, < 1/1,000)

– Molto raro (< 1/10,000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella delle reazioni avverse (studi clinici e esperienza post-marketing)

In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg/die è stato somministrato da solo a 2396 pazienti, con una statina a 11.308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state usualmente lievi e transitorie. L’incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra ezetimibe e placebo.

Ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina:

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (N=11308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (N=9361). Le reazioni avverse post–marketing sono derivate da segnalazioni contenenti ezetimibe somministrato da solo o con una statina.

Ezetimibe in monoterapia
Classificazione per sistemi e
organi
Reazioni avverse Frequenza
Esami diagnostici ALT e/o AST aumentate; CPK ematica aumentata; gamma- glutamiltransferasi aumentata;
test di funzionalità epatica
Non comune
anormale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse Non comune
Patologie gastrointestinali dolore addominale; diarrea;
flatulenza
Comune
dispepsia; malattia da reflusso gastroesofageo; nausea Non comune
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto
connettivo
artralgia; spasmi muscolari; dolore al collo Non comune
Disturbi del metabolismo e della
nutrizione
ridotto appetito Non comune
Patologie vascolari vampate di calore; ipertensione Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
affaticamento Comune
dolore toracico; dolore Non comune
Ulteriori reazioni avverse con ezetimibe in somministrazione concomitante con una statina
Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza
Esami Diagnostici ALT e/o AST aumentate Comune
Patologie del sistema nervoso cefalea Comune
parestesia Non comune
Patologie gastrointestinali bocca secca; gastrite Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo prurito; eruzione cutanea; orticaria Non comune
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto
connettivo
mialgia Comune
dolore dorsale; debolezza
muscolare; dolore alle estremità
Non comune
Patologie sistemiche e condizioni
relative alla sede di somministrazione
astenia; edema periferico Non comune
Esperienza post-marketing (con o senza una statina)
Classificazione per sistemi e
organi
Reazioni avverse Frequenza
Patologie del Sistema
emolinfopoietico
trombocitopenia Non nota
Patologie del sistema nervoso capogiro; parestesia Non nota
Patologie respiratorie; toraciche e mediastiniche dispnea Non nota
Patologie gastrointestinali pancreatite; stipsi Non nota
Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo
eritema multiforme Non nota
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
mialgia; miopatia/ rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4) Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
astenia Non nota
Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità, compresi eruzione cutanea, orticaria,
anafilassi e angioedema
Non nota
Patologie epatobiliari epatite; colelitiasi; colecistite Non nota
Disturbi psichiatrici depressione Non nota

Ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune)

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ezetimibe da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia.

Questo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti.

I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l’esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età)

In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare e non familiare eterozigote (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 1,1 % dei pazienti (1 paziente) del gruppo ezetimibe rispetto allo 0 % dei pazienti del gruppo placebo. Non sono stati riportati casi di aumento dei valori di CPK (≥10 X LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia.

In uno studio separato che coinvolge adolescenti (da 10 a 17 anni di età), pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) aumenti di ALT e/o AST (≥ 3 volte X LSN, consecutivi) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia.

Questi studi non erano adatti per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con malattia coronarica cardiaca e storia di eventi di SCA

Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che coinvolgeva 18144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067; dei quali 6% erano stati titolati con ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n=9077; dei quali il 27% era stato titolato con simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono risultati simili nel corso di un periodo mediano di follow-up di 6 anni. I tassi di interruzione a causa di eventi avversi sono stati del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, dove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con siero CK ≥10 volte l’ LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte l’ LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe /simvastatina e 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con CK sierica ≥10 volte l’LSN con evidenza di danno renale, ≥5 volte l’LSN e <10 volte LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 IU / L senza evidenza di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4.). Sono stati riportati effetti indesiderati colecisti-correlati nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti assegnati rispettivamente a ezetimibe/simvastatina e simvastatina. L’incidenza di ospedalizzazioni per colecistectomia è stata di 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento.Una diagnosi di cancro (definito come qualsiasi nuova neoplasia) è stata effettuata durante il trial rispettivamente nel 9.4% vs 9.5%.

Pazienti con malattia renale cronica

Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno

(n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuti a eventi avversi sono stati comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 X LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare o pancreatite.

Esami di laboratorio

In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3 %). Negli studi in somministrazione concomitante, l’incidenza è risultata dell’1,3 % per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4 % per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, valori di CPK >10 X LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1674 (0,2%) trattati con ezetimibe da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola). (vedere paragrafo 4.4.)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die, a 15 individui sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni è stata generalmente ben tollerata. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3000 mg/kg in cani.

Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe; la maggioranza di essi non sono stati associati con esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state serie. In caso di sovradosaggio devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti modificanti i lipidi, altri agenti modificanti i lipidi; codice ATC: C10AX09.

Meccanismo d’azione

Ezetimibe fa parte di una nuova classe di sostanze ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali. Ezetimibe è attivo per via orale ed ha un meccanismo d’azione specifico che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (per es.: statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e

stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli.

L’ezetimibe si localizza sull’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale nel fegato. Le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi due meccanismi distinti producono insieme una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolesterolemici, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del colesterolo intestinale del 54% rispetto al placebo.

Effetti farmacodinamici

È stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell’ezetimibe nell’inibizione dell’assorbimento del colesterolo. L’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del [14C]-colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, o le vitamine liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno stabilito che morbilità e mortalità cardiovascolare variano in misura diretta con i livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL ed in misura inversa con i livelli di colesterolo HDL.

La somministrazione di ezetimibe con una statina è efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica e storia di eventi di sindrome coronarica acuta.

Efficacia e sicurezza clinica

In studi clinici controllati, ezetimibe somministrato sia in monoterapia che in associazione ad una statina ha ridotto significativamente il colesterolo totale (C-totale), il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (CLDL), l’apolipoproteina B (Apo B) ed i trigliceridi (TG), e ha aumentato il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) nei pazienti con ipercolesterolemia.

Ipercolesterolemia primaria

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, 769 pazienti con ipercolesterolemia già in monoterapia con statine e che non avevano raggiunto l’obiettivo per il C-LDL secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl] a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere o ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla loro preesistente terapia con statine.

Fra i pazienti trattati con statine che non raggiungevano l’obiettivo di C-LDL al basale (~82%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati a ezetimibe hanno raggiunto l’obiettivo di C-LDL all’endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo, 72% e 19%, rispettivamente. Le riduzioni corrispondenti del C-LDL sono state significativamente differenti (25% e 4% per ezetimibe vs placebo, rispettivamente). Inoltre ezetimibe, aggiunto ad una terapia con statine ha diminuito in misura significativa il C-totale, l’Apo B, i TG, ed ha aumentato il C-HDL rispetto al placebo. Ezetimibe o il placebo aggiunti ad una terapia con statine hanno ridotto la proteina C-reattiva mediana del 10% o dello 0% dal basale, rispettivamente.

In due studi della durata di 12 settimane, controllati con placebo, randomizzati, in doppio cieco, su 1719 pazienti con ipercolesterolemia primaria, ezetimibe 10 mg ha diminuito significativamente il C-totale (13%), il C-LDL (19%), l’Apo B (14%) e i TG (8%) ed ha aumentato il C-HDL (3%) rispetto al placebo. Ezetimibe non ha inoltre avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E, sul tempo di protrombina e, come altri farmaci ipolipemizzanti, non ha alterato la produzione di adrenocorticosteroidi.

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg (n = 357) o simvastatina 80 mg (n = 363) per 2 anni. L’obiettivo primario dello studio era quello di investigare l’effetto della terapia di associazione ezetimibe/ simvastatina sullo spessore delle tuniche intima e media (IMT) dell’arteria carotide rispetto alla simvastatina in monoterapia. Non è ancora dimostrato l’impatto di questo marker surrogato su morbilità e su mortalità cardiovascolare.

L’endpoint primario, il cambiamento dell’IMT medio di tutti i sei segmenti della carotide, non è risultato significativamente differente (p = 0,29) tra i due gruppi di trattamento in base alle misurazioni effettuate con la ultrasonografia B-mode. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg o con simvastatina 80 mg da sola, lo spessore delle tuniche intima e media è aumentato rispettivamente di 0,0111 mm e 0,0058 mm, nel corso dei 2 anni di durata dello studio (al basale la misura media dell’IMT della carotide era rispettivamente di 0,68 mm e 0,69 mm).

Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg ha diminuito il C-LDL, il C-totale, l’Apo B, e i TG in modo significativamente superiore rispetto alla simvastatina 80 mg. Per i due gruppi di trattamento l’aumento percentuale del C-HDL è stato simile. Le reazioni avverse segnalate con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg sono state consistenti con il suo profilo di sicurezza noto.

Popolazione pediatrica

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 138 pazienti (59 maschi e 79 femmine), da 6 a 10 anni di età (età media 8,3 anni) con ipercolesterolemia familiare e non-familiare eterozigote (HeFH) con valori basali di colesterolo LDL compresi tra 3.74 e 9.92 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg o placebo per 12 settimane.

Alla settimana 12, ezetimibe ha diminuito significativamente il C-totale (-21% vs 0%), il C-LDL (-28% rispetto al -1%), l’Apo-B (-22% vs. -1%), e non C-HDL (-26% vs 0%) rispetto al placebo. I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG ed il C-HDL (-6% vs. +8% e +2% vs. +1%, rispettivamente).

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e stadi superiori) e 106 ragazze in post-menarca, da 10 a 17 anni di età (età media di 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (IF eterozigote) con valori basali di C-LDL compresi tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg co-somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) da sola per 6 settimane, ezetimibe e simvastatina 40 mg co-somministrati o simvastatina 40 mg da sola per le successive 27 settimane, e successivamente ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) co- somministrati in aperto per 20 settimane.

Alla settimana 6, ezetimibe co-somministrato con simvastatina (tutti i dosaggi) ha diminuito significativamente il C-totale (38 % vs 26 %), il C-LDL (49 % vs 34 %), l’Apo B (39 % vs 27 %) ed il C- non-HDL (47 % vs 33 %) rispetto alla simvastatina da sola (tutti i dosaggi). I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG ed il C-HDL (-17 % vs -12 % e +7 % vs +6 %, rispettivamente). Alla settimana 33, i risultati sono stati consistenti con quelli della settimana 6 e significativamente più pazienti in trattamento con ezetimibe e simvastatina 40 mg (62 %) hanno raggiunto il goal terapeutico ideale secondo NCEP AAP (< 2,8 mmol/L [110 mg/dl]) per quanto riguarda i valori di C-LDL rispetto ai pazienti in trattamento con simvastatina 40 mg (25 %). Alla settimana 53, fine del periodo di estensione in aperto, sono stati mantenuti gli effetti sui parametri lipidici.

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età. La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co- somministrato con simvastatina non è stata studiata in pazienti pediatrici di età inferiore a10 anni.

In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta.

Prevenzione di eventi cardiovascolari

L’ Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco, con controllo attivo di 18144 pazienti arruolati entro 10 giorni di ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta (SCA: o infarto miocardico acuto [MI] o angina instabile [AI]). I pazienti avevano un C-LDL ≤125 mg/dL (≤3.2 mmol / L), al momento della presentazione con sindrome coronarica acuta se non stavano prendendo terapia ipolipemizzante, o ≤100 mg / dL (≤2.6 mmol / L), se stavano ricevendo terapia ipolipemizzante. Tutti i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a

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ricevere ezetimibe / simvastatina 10/40 mg (n = 9067) o simvastatina 40 mg (n = 9077) e seguiti per un periodo medio di 6 anni.

I pazienti avevano un’età media di 63,6 anni; 76% erano maschi, 84% caucasici e il 27% diabetici. Il valore medio di LDL-C, al momento dell’ evento qualificante lo studio è stata di 80 mg / dL (2,1 mmol / L) per chi era in terapia ipolipemizzante (n = 6390) e 101 mg / dL (2,6 mmol / L) per coloro che non erano precedentemente in terapia ipolipemizzante (n = 11594). Prima del ricovero in ospedale per l’evento di sindrome coronarica acuta (SCA) qualificante lo studio, il 34% dei pazienti erano in terapia con statine. In un anno, la media di C-LDL per i pazienti che hanno continuato la terapia era 53,2 mg / dL (1,4 mmol / L) per il gruppo simvastatina/ezetimibe e 69,9 mg/dL (1,8 mmol / L) per il gruppo in monoterapia con simvastatina. I valori dei lipidi generalmente sono stati ottenuti per i pazienti che sono rimasti in terapia per lo studio.

L’endpoint primario era un composito costituito da morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (ECM; definiti come infarto del miocardio non fatale, angina instabile che ha richiesto il ricovero in ospedale, o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione coronarica che si verifica almeno 30 giorni dopo l’assegnazione del trattamento randomizzato) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe quando aggiunto alla simvastatina porta ad un aumentato beneficio nel ridurre l’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, ECM e ictus non fatale rispetto alla sola simvastatina (riduzione del rischio relativo del 6,4%, p = 0,016). L’endpoint primario si è verificato in 2572 di 9067 pazienti (7 anni di Kaplan-Meier [KM] tasso di 32.72%) nel gruppo simvastatina/ezetimibe e in 2742 di 9077 pazienti (di 7 anni a tasso KM 34.67%) nel gruppo simvastatina da sola. (Vedere fìgura 1 e tabella 1.) Questo beneficio incrementale dovrebbe essere simile con la co-somministrazione di altre statine che hanno dimostrato di essere efficaci nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo ad alto rischio (vedere tabella 1).

C’è stato un beneficio complessivo per tutti i tipi di ictus; tuttavia, c’è stato un piccolo aumento non significativo di ictus emorragico nel gruppo ezetimibe-simvastatina confrontato con simvastatina da sola (vedere tabella 1). Il rischio di ictus emorragico per somministrazione concomitante di ezetimibe con le statine ad alta potenza sui risultati a lungo termine non è stata valutato.

L’effetto del trattamento con ezetimibe/simvastatina è stata generalmente in linea con i risultati complessivi di molti sottogruppi, inclusi sesso, età, razza, storia clinica di diabete mellito, i livelli basali di lipidi, la precedente terapia con statine, precedente ictus e ipertensione.

Figura 1: Effetti di Ezetimibe/Simvastatina sul endpoint primario composito di morte cardiovascolare, evento coronarico maggiore o ictus non fatale

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Tabella 1

Eventi cardiovascolari maggiori per il gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello studio IMPROVE-IT

Outcome Ezetimibe/Simvastatina 10/40 mga
(N=9067)
Simvastatina 40 mgb
(N=9077)
Rapporto di rischio
(95% CI)
Valore P
n K-M % c n K-M %
c
Endpoint composito primario di efficacia
(Morte CV, Evento Coronarico 2572 32.72% 2742 34.67% 0.936 0.016
Maggiore e Ictus non fatale) (0.887,
0.988)
Endpoint composito secondario di efficacia
Morte CHD, IM non fatale, 1322 17.52% 1448 18.88% 0.912 0.016
rivascolarizzazione coronarica (0.847,
urgente dopo 30 giorni 0.983)
MCE, ictus non fatale, morte (tutte 3089 38.65% 3246 40.25% 0.948 0.035
le cause) (0.903,
0.996)
Morte cardiovascolare, IM non 2716 34.49% 2869 36.20% 0.945 0.035
fatale, angina pectoris instabile che (0.897,
richiede ospedalizzazione, qualsiasi 0.996)
rivascolarizzazione, ictus non fatale
Componenti dell’ endpoint composito primario e degli endpoints di efficacia (prima insorgenza di
qualsiasi evento specificato in qualsiasi momento)
Morte cardiovascolare 537 6.89% 538 6.84% 1.000 0.997
(0.887,
1.127)
Evento coronarico maggiore
Infarto miocardico non fatale 945 12.77% 1083 14.41% 0.871 0.002
(0.798,
0.950)
Angina instabile che richiede 156 2.06% 148 1.92% 1.059 0.618
ospedalizzazione (0.846,
1.326)
Rivascolarizzazione coronarico 1690 21.84% 1793 23.36% 0.947 0.107
dopo 30 giorni (0.886,
1.012)
Ictus non fatale 245 3.49% 305 4.24% 0.802 0.010
(0.678,
0.949)
Tutti gli IM (fatali e non fatali) 977 13.13% 1118 14.82% 0.872 0.002
(0.800,
0.950)
Qualsiasi tipo di ictus (fatale e non 296 4.16% 345 4.77% 0.857 0.052
fatale) (0.734,
1.001)
Ictus non emorragico d 242 3.48% 305 4.23% 0.793 0.007
(0.670,
0.939)
Ictus emorragico 59 0.77% 43 0.59% 1.377 0.110
(0.930,
2.040)
Morte per qualsiasi causa 1215 15.36% 1231 15.28% 0.989 0.782
(0.914,
1.070)

a 6% sono stati titolati a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg.

b 27% sono stati titolati a simvastatina 80 mg.

c Kaplan-Meier stimato a 7 anni.

d include ictus ischemico o ictus di tipo indeterminato.

Prevenzione di eventi vascolari maggiori nella malattia renale cronica (CKD)

Lo Study of Heart and Renal Protection (SHARP) è stato uno studio multinazionale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco condotto su 9438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali era in dialisi al basale. Un totale di 4.650 pazienti sono stati assegnati ad una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg e 4620 a placebo, e sono stati seguiti per un periodo mediano di 4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni e 63 % erano di sesso maschile, 72 % caucasici, 23 % diabetici e, per quelli non in dialisi, la velocità media stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) era 26,5 ml/min/1,73 m2. Non c’era alcun criterio d’inclusione nello studio basato sui lipidi. Il C–LDL medio al basale era 108 mg/dl. Dopo un anno, includendo i pazienti che non assumevano più il medicinale in studio, il C–LDL è stato ridotto del 26 % rispetto al placebo dalla simvastatina 20 mg da sola e del 38 % da ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg.

Il confronto primario specificato nel protocollo SHARP era un’analisi per intenzione di trattamento degli “eventi vascolari maggiori” (MVE; definiti come infarto del miocardio non fatale o morte cardiaca, ictus o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione) solo in quei pazienti inizialmente randomizzati a ezetimibe in associazione con simvastatina (n=4.193) o placebo (n=4.191). Analisi secondarie comprendevano lo stesso composito analizzato per l’intera coorte randomizzata (al basale dello studio o a 1anno) a ezetimibe in associazione con simvastatina (n=4.650) o placebo (n=4.620) cosi come i componenti di questo composito.

L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato che ezetimibe in associazione con simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo placebo vs. 639 nel gruppo ezetimibe in associazione con simvastatina) con una riduzione del rischio relativo del 16 % (p=0,001).

Tuttavia, il disegno di questo studio non consentiva un contributo separato del monocomponente ezetimibe sull’efficacia per ridurre significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori in pazienti con CKD.

Le singole componenti degli MVE in tutti i pazienti randomizzati sono mostrate nella Tabella 2. Ezetimibe in associazione con simvastatina ha ridotto in modo significativo il rischio di ictus e di qualsiasi procedura di rivascolarizzazione, con differenze numeriche non significative in favore di ezetimibe in associazione con simvastatina per infarto del miocardio non fatale e morte cardiaca.

Tabella 2

Eventi vascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello SHARPa

Outcome Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg
(N=4650)
Placebo (N=4620) Rapporto di rischio
(95% CI)
Valore P
Eventi vascolari
maggiori
701 (15.1%) 814 (17.6%) 0.85 (0.77-0.94) 0.001
Infarto del
miocardio non fatale
134 (2.9%) 159 (3.4%) 0.84 (0.66-1.05) 0.12
Morte cardiaca 253 (5.4%) 272 (5.9%) 0.93 (0.78-1.10) 0.38
Qualsiasi tipo di
ictus
171 (3.7%) 210 (4.5%) 0.81 (0.66-0.99) 0.038
Ictus non
emorragico
131 (2.8%) 174 (3.8%) 0.75 (0.60-0.94) 0.011
Ictus emorragico 45 (1.0%) 37 (0.8%) 1.21 (0.78-1.86) 0.40
Qualsiasi tipo di rivascolarizzazione 284 (6.1%) 352 (7.6%) 0.79 (0.68-0.93) 0.004
Eventi aterosclerotici
maggiori (MAE)b
526 (11.3%) 619 (13.4%) 0.83 (0.74-0.94) 0.002

a Analisi per intenzione di trattamento su tutti i pazienti dello SHARP randomizzati a ezetimibe in associazione con simvastatina o placebo al basale o a 1anno

b MAE; definiti come il composito di infarto del miocardio non fatale, morte coronarica, ictus non emorragico o qualsiasi tipo di rivascolarizzazione.

La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe in associazione con simvastatina è stata più bassa tra i pazienti con un C–LDL più basso al basale (<2,5 mmol/l) e i pazienti in dialisi al basale rispetto agli altri pazienti e le corrispondenti riduzioni del rischio in questi due gruppi sono state attenuate.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)

Uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane, ha arruolato 50 pazienti con una diagnosi clinica e/o genotipica di IF omozigote che sono stati trattati con atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o senza concomitante aferesi delle LDL. Ezetimibe somministrato con atorvastatina (40 o 80 mg) o simvastatina (40 o 80 mg), ha ridotto in maniera significativa il C-LDL del 15% rispetto all’aumento del dosaggio della monoterapia con simvastatina o atorvastatina da 40 ad 80 mg.

Sitosterolemia omozigote (fitosterolemia)

In uno studio doppio cieco, controllato con placebo di 8 settimane, 37 pazienti con sitosterolemia omozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg (n=30) o placebo (n=7). Alcuni pazienti hanno ricevuto altri trattamenti (ad es, statine, resine). Ezetimibe ha abbassato in modo significativo i due maggiori steroli vegetali, sitosterolo e campesterolo, rispettivamente del 21% e del 24% rispetto al livello basale. Gli effetti della diminuzione di sitosterolo sulla morbidità e mortalità in questa popolazione non sono note.

Stenosi aortica

Lo studio Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) è stato uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo con una durata mediana di 4,4 anni condotto su 1.873 pazienti con stenosi aortica asintomatica (AS), documentata tramite una velocità di picco del flusso aortico misurata mediante Doppler compresa tra 2,5 e 4,0 m/s. Sono stati arruolati soltanto pazienti per i quali non si riteneva necessario il trattamento con statine al fine di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a ricevere placebo o ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg al giorno in co-somministrazione.

L’endpoint primario era il composito di eventi cardiovascolari maggiori (MCE) consistente in morte cardiovascolare, sostituzione chirurgica della valvola aortica (AVR), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) risultante dalla progressione della AS, infarto del miocardio non-fatale, bypass aortocoronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ospedalizzazione per angina instabile, e ictus non emorragico. Gli endpoint secondari chiave erano compositi di sottoinsiemi delle categorie di evento dell’endpoint primario.

Rispetto al placebo, ezetimibe/simvastatina 10/40 mg non ha ridotto in modo significativo il rischio di MCE.

L’outcome primario si è verificato in 333 pazienti (35,3 %) nel gruppo ezetimibe / simvastatina ed in 355 pazienti (38,2 %) nel gruppo placebo (hazard ratio nel gruppo ezetimibe/simvastatina, 0,96; intervallo di confidenza al 95%, da 0,83 a 1,12; p = 0,59). La sostituzione della valvola aortica è stata effettuata in 267 pazienti (28,3 %) nel gruppo ezetimibe / simvastatina e in 278 pazienti (29,9 %) nel gruppo placebo (hazard ratio, 1,00; IC 95%, da 0,84 a 1,18; p = 0,97). Un numero inferiore di pazienti ha avuto eventi cardiovascolari ischemici nel gruppo ezetimibe / simvastatina (n=148) rispetto al gruppo placebo (n=187) (hazard ratio, 0,78; IC 95%, da 0,63 a 0,97; p = 0,02), principalmente a causa del numero più piccolo di pazienti che erano stati sottoposti a bypass aortocoronarico.

Il cancro si è verificato più frequentemente nel gruppo ezetimibe/simvastatina (105 versus 70, p = 0,01). La rilevanza clinica di questa osservazione è incerta perché nello studio più grande SHARP il numero totale di pazienti con qualsiasi tipo di cancro incidente (438 nel gruppo ezetimibe/simvastatina versus 439 nel gruppo placebo) non era differente. Inoltre nello studio IMPROVE-IT il numero totale di pazienti con un qualsiasi nuovo tumore maligno (853 nel gruppo ezetimibe/simvastatina versus 863 del gruppo simvastatina) non differiva in modo significativo e pertanto il risultato dello studio SEAS non è stato confermato dallo SHARP o dall’IMPROVE-IT.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

A seguito di somministrazione orale, l’ezetimibe viene assorbito rapidamente e coniugato ampiamente al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si osservano entro 1-2 ore per ezetimibe glucuronide e 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è virtualmente insolubile in un mezzo acquoso adatto ad iniezione.

La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato come ezetimibe compresse 10 mg. Ezetimibe Krka può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano per il 99,7% e per l’88-92%, rispettivamente.

Biotrasformazione

L’ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe

glucuronide sono i principali composti farmaco-derivati rinvenuti nel plasma, e costituiscono circa il 10-20% e l’80-90% del totale del farmaco presente nel plasma, rispettivamente. Entrambi l’ezetimibe e l’ezetimibe glucuronide sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico.

L’emivita di ezetimibe ed ezetimibe glucuronide è di circa 22 ore.

Eliminazione

A seguito di somministrazione orale di 14C ezetimibe (20 mg) nell’uomo, l’ezetimibe totale era di circa il 93% della radioattività totale del plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, nel corso di un periodo di 10 giorni di raccolta dei campioni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.

POPOLAZIONI SPECIALI

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di ezetimibe è simile tra i bambini di età ≥ ai 6 anni e negli adulti. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica <6 anni di età non sono disponibili. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e in pazienti adolescenti comprende pazienti con IF omozigote, IF eterozigote, o sitosterolemia.

Pazienti anziani

Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono di circa 2 volte maggiori negli anziani (maggiori di 65 anni) rispetto ai giovani (dai 18 ai 45 anni). La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra individui anziani e giovani trattati con Ezetimibe Krka. Non è pertanto necessario l’aggiustamento del dosaggio negli anziani.

Insufficienza epatica

A seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6), rispetto a soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 ed al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con compromissione epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell’aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh >9), Ezetimibe Krka non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale

Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media minore di 0,5 ml/s/1,73 m2 (30 ml/min/1,73 m2)), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a soggetti sani (n=9). Tale risultato non viene considerato significativo dal punto di vista clinico. Non è necessario l’aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale.

Un ulteriore paziente in questo studio (post-trapianto del rene e trattato con terapia farmacologica multipla comprendente ciclosporina) ha avuto un’esposizione all’ezetimibe totale maggiore di 12 volte.

Sesso

Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono leggermente maggiori (circa 20%) nelle donne che negli uomini. La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con ezetimibe. Non è pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio in base al sesso.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi sulla tossicità cronica di ezetimibe sugli animali non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. In cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (0,03 mg/kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore da 2,5 a 3,5. In uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/kg/die tuttavia, non sono stati osservati aumenti nell’incidenza di colelitiasi od altri effetti a livello epatobiliare. La significatività di questi dati per l’uomo non è nota. Non può essere escluso un rischio di effetto litogenico associato all’uso terapeutico di ezetimibe.

In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e statine gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli associati tipicamente con le statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con le statine da sole. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella somministrazione concomitante. Interazioni di questo genere non si sono verificate negli studi clinici. Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito dell’esposizione a dosi di diverse volte maggiori rispetto alla dose terapeutica nell’uomo (circa 20 volte il livello di AUC per le statine e da 500 a 2000 volte il livello di AUC per i metaboliti attivi).

In una serie di saggi in vivo ed in vitro l’ezetimibe, somministrato da solo o in somministrazione concomitante con le statine, non ha mostrato potenziale genotossico. I test di carcinogenesi a lungo termine sull’ezetimibe sono stati negativi.

L’ezetimibe non ha avuto effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina, non è risultato teratogenico nei ratti o nei conigli, né ha avuto effetti sullo sviluppo prenatale o postnatale. L’ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in ratte gravide ed in conigli trattati con dosi multiple di 1000 mg/kg/die.

La somministrazione concomitante di ezetimibe e statine non è stata teratogenica nei ratti. In coniglie gravide, è stato osservato un piccolo numero di deformità scheletriche (fusione delle vertebre toraciche e caudali, ridotto numero delle vertebre caudali). La somministrazione di ezetimibe in associazione con lovastatina ha mostrato di avere effetti letali per l’embrione.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio laurilsolfato Povidone K30 Mannitolo (E421) Croscarmellosa sodica

Cellulosa microcristallina (E460) Sodio stearil fumarato

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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5 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister (OPA/Al/PVC//Al): 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 compresse, in scatola.

Blister (blister perforato monodose, OPA/Al/PVC//Al): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1,

98 x 1, 100 x 1 compresse, in scatola.

É possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 044716013 – "10 mg compresse" 14 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 044716025 – "10 mg compresse" 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 044716037 – "10 mg compresse" 30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 044716049 – "10 mg compresse" 50 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 044716052 – "10 mg compresse" 56 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 044716064 – "10 mg compresse" 60 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 044716076 – "10 mg compresse" 90 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 044716088 – "10 mg compresse" 98 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al AIC n. 044716090 – "10 mg compresse" 100 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

AIC n. 044716102 – "10 mg compresse" 14×1 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al divisibile per dose unitaria

AIC n. 044716114 – "10 mg compresse" 28×1 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al divisibile per dose unitaria

AIC n. 044716126 – "10 mg compresse" 30×1 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al divisibile per dose unitaria

AIC n. 044716138 – "10 mg compresse" 50×1 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al divisibile per dose unitaria

AIC n. 044716140 – "10 mg compresse" 56×1 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al divisibile per dose unitaria

AIC n. 044716153 – "10 mg compresse" 60×1 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al divisibile per dose unitaria

AIC n. 044716165 – "10 mg compresse" 90×1 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al divisibile per dose unitaria

AIC n. 044716177 – "10 mg compresse" 98×1 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al divisibile per dose unitaria

AIC n. 044716189 – "10 mg compresse" 100×1 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al divisibile per dose unitaria

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: Data dell’ultimo rinnovo:

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/04/2021

 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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