Farlutal
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Farlutal: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
FARLUTAL 250 mg COMPRESSE FARLUTAL 500 mg COMPRESSE FARLUTAL 500 mg/5 ml SOSPENSIONE ORALE FARLUTAL 1 g/10 ml SOSPENSIONE ORALE
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
FARLUTAL 250 mg COMPRESSE
Ogni compressa contiene:
Ogni compressa contiene: principio attivo: medrossiprogesterone acetato 250 mg
Eccipiente con effetti noti: lattosio 106,25 mg
FARLUTAL 500 mg COMPRESSE
Ogni compressa contiene:
Ogni compressa contiene: principio attivo: medrossiprogesterone acetato 500 mg
Eccipiente con effetti noti: lattosio 212,50 mg.
FARLUTAL 500 mg/5 ml SOSPENSIONE ORALE
Ogni flaconcino contiene: principio attivo: medrossiprogesterone acetato 500 mg Eccipienti con effetti noti: Ogni flaconcino contiene: saccarosio 2,500 mg, propilene glicole (E 1520) 50 mg, metile-para- idrossibenzoato (E218) 5,625 mg, etile-para-idrossibenzoato (E214) 1,125 mg, propile-para- idrossibenzoato (E216) 0,750 mg.
FARLUTAL 1 g/10 ml SOSPENSIONE ORALE
Ogni flaconcino contiene: principio attivo: medrossiprogesterone acetato 1 g
Eccipienti con effetti noti:
Ogni flaconcino contiene: saccarosio 5,000 mg, propilene glicole (E 1520) 100 mg, metile-para- idrossibenzoato (E218) 11,25 mg, etile-para-idrossibenzoato (E214) 2,25 mg, propile-para- idrossibenzoato (E216) 1,50 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse
Le compresse di Farlutal da 250 mg sono compresse circolari, bombate, di colore bianco con una linea di frattura su un lato e con impresso “250” sull’altro lato. La linea d’incisione non è concepita per rompere la compressa.
Le compresse di Farlutal da 500 mg sono compresse oblunghe, convesse, con “FCE 500” e una linea di rottura da entrambi i lati. La linea d’incisione non è concepita per rompere la compressa.
Sospensione orale
Farlutal 500 mg/5 ml e 1 g/10 ml sospensione orale è una sospensione omogenea di colore bianco dopo l’agitazione.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Carcinoma della mammella, dell’endometrio, della prostata, del rene. Adenoma prostatico. Sindrome anoressia-cachessia da neoplasia maligna in fase avanzata e da AIDS.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Generalmente la posologia varia da 100 a 1.000 mg/die (le dosi più elevate possono essere frazionate in 2-3 somministrazioni giornaliere). Delle due forme farmaceutiche disponibili, le compresse e la sospensione orale, potrà essere preferibile la seconda, specie nella preparazione da 1 g, quando il/la paziente abbia difficoltà alla deglutizione e debba assumere dosi elevate per lunghi periodi di tempo. Normalmente i dosaggi più bassi sono stati utilizzati nel carcinoma dell’endometrio, quelli più elevati nel carcinoma della mammella in fase avanzata e metastatizzata.
Sindrome anoressia-cachessia da neoplasia maligna in fase avanzata e da AIDS
1000 mg/die in un’unica somministrazione o in due somministrazioni giornaliere.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Il medrossiprogesterone (MPA) è controindicato in pazienti con le seguenti condizioni: gravidanza accertata o presunta metrorragie di natura non accertata grave insufficienza epatica carcinoma mammario sospetto o in fase iniziale.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Nel caso di perdite ematiche vaginali si consiglia un accertamento diagnostico.
Poiché i progestinici possono causare un certo grado di ritenzioni idrica, devono essere tenute sotto osservazione le condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore.
Pazienti con anamnesi di depressione clinica devono essere attentamente monitorati durante la terapia con FARLUTAL.
È stata notata una ridotta tolleranza al glucosio durante il trattamento con progestinici. Per questo motivo i pazienti diabetici devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza nel corso della terapia progestinica.
I patologi (laboratorio) devono essere informati dell’uso di medrossiprogesterone da parte del paziente se il tessuto endometriale o endocervicale viene sottoposto ad esame.
Il medico/ laboratorio devono essere informati che l’uso di medrossiprogesterone può diminuire i livelli dei seguenti markers endocrini: steroidi del plasma/urine (ad es. cortisolo, estrogeno, pregnandiolo, progesterone, testosterone)
Gonadotropine del plasma/urine (ad es. LH e FSH) Globulina legante l’ormone sessuale
Se si dovesse verificare un’improvvisa parziale o totale perdita della vista o in caso di esoftlamo, diplopia o emicrania, interrompere il trattamento e, prima di continuarlo, effettuare un controllo oftalmico onde escludere la presenza di edema della papilla e di lesione vascolare retinica.
Il medrossiprogesterone non è stato associato casualmente con l’induzione di disturbi trombotici o tromboembolitici, tuttavia il suo uso non è raccomandato in pazienti con un’anamnesi di tromboembolismo venoso (TEV). Si raccomanda l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone in pazienti che sviluppano TEV durante la terapia.
Il medrossiprogesterone acetato può determinare sintomi cushingoidi.
Alcuni pazienti in trattamento con il medrossiprogesterone possono manifestare una funzionalità adrenale soppressa. Il medrossiprogesterone può diminuire i livelli sanguigni di ACTH e di idrocortisone.
Il medico/ laboratorio devono essere informati che in aggiunta ai biomarkers endocrini elencati nel paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego” (paragrafo 4.4), l’uso di medrossiprogestrone acetato per indicazione oncologica può determinare inoltre un’insufficienza parziale surrenalica (diminuzione della risposta dell’asse ipofisi-surrene) durante il test al metopirone. Cosi è necessario dimostrare l’abilità della corteccia surrenalica di rispondere all’ACTH prima di somministrare il metopirone.
Ipercalcemia in pazienti portatori di metastasi ossee.
Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).
Insufficienza renale.
Diminuzione della densità minerale ossea
Non ci sono studi degli effetti sulla densità minerale ossea a seguito della somministrazione per via orale del medrossiprogesterone acetato (ad es., per uso oncologico). Si consiglia a tutte le pazienti l’assunzione di un’adeguata quantità di calcio e vitamina D.
Sarebbe inoltre opportuna una valutazione della densità minerale ossea in quelle pazienti che assumono medrossiprogesterone acetato per trattamenti a lungo termine.
Informazioni sugli eccipienti
FARLUTAL 250 mg e 500 mg compresse contengono lattosio (vedere paragrafo 2). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Saccarosio
FARLUTAL 500 mg/5 ml e FARLUTAL 1000 mg/10 ml sospensione orale contiene saccarosio (vedere paragrafo 2). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Può essere dannoso per i denti. FARLUTAL 500 mg/5 ml e FARLUTAL 1000 mg/10 ml contengono 5 g di saccarosio per dose massima giornaliera e questo è da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito.
Propilene glicole (E 1520)
FARLUTAL 500 mg/5 ml e 1000 mg/10 ml sospensione orale contengono propilene glicole (vedere sezione 2). Una dose di 1000 mg di Farlutal sospensione orale (vedere sezione 4.2) somministrata ad un adulto di peso pari a 70 kg equivale all’assunzione di una quantità di 1,43 mg/kg/die di propilene glicole. La somministrazione prolungata di propilene glicole, cosi come la co-somministrazione con qualsiasi substrato dell’alcol deidrogenasi come etanolo può aumentare il rischio di accumulo e di tossicità del propilene glicole, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale.
Sodio
FARLUTAL 500 mg/5 ml e 1000 mg/10 ml sospensione orale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Para-idrossibenzoati
FARLUTAL 500 mg/5 ml e FARLUTAL 1000 mg/10 ml sospensione orale contengono metile para- idrossibenzoato (E218), etile- para-idrossibenzoato (E214), propile-para-idrossibenzoato (E216).
I para-idrossibenzoati possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
FARLUTAL può essere associato ad altre modalità di trattamento antineoplastico (chemioterapia, radioterapia).
La somministrazione concomitante di FARLUTAL con l’amminoglutetimmide può significativamente deprimere la biodisponibilità di FARLUTAL.
Le pazienti che fanno uso di dosi elevate orali di FARLUTAL devono essere avvertite della diminuzione dell’efficacia con l’uso di amminoglutetimmide.
Medrossiprogesterone acetato (MPA), in vitro, è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione tramite il CYP3A4. Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmaco-farmaco per valutare gli effetti clinici degli induttori del CYP3A4 o degli inibitori di MPA.
04.6 Gravidanza e allattamento
Il medrossiprogesterone acetato è controindicato in donne in gravidanza.
Alcuni dati suggeriscono una possibile relazione tra la somministrazione di progestinici nel primo trimestre della gravidanza e la presenza di malformazioni genitali nei feti in particolari circostanze.
Se la paziente resta incinta durante l’uso di questo farmaco, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Il medrossiprogesterone acetato ed i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Non ci sono evidenze che suggeriscano che questo rappresenta un rischio per il lattante (vedere paragrafo 5.2).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’effetto del medrossiprogesterone acetato sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari non è stato valutato in maniera sistematica.
04.8 Effetti indesiderati
La tabella qui sotto fornisce un elenco di reazioni avverse al farmaco con frequenza definita sulla base dei dati di tutte le causalità, relativi a 1337 pazienti trattate con MPA in 4 studi cardine che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del MPA nelle indicazioni oncologiche.
| Classifica | Molto | Comune | Non comune | Raro | Molto | non nota (la | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| zione per | comune | (1/100, | (1/1.000, | (1/10.000, | raro | frequenza | ||
|
sistemi e organi |
(1/10) | <1/10) | <1/100) | <1/1.000) |
(<1/10.0 00) |
non può essere |
||
| definita | ||||||||
| sulla base | ||||||||
| dei dati | ||||||||
| disponibili) | ||||||||
| Disturbi | Angioedema | Ipersensibil | Reazione | |||||
| del | ità al | anafilattica, | ||||||
| sistema | farmaco | Reazione | ||||||
| immunita | anafilattoide | |||||||
| rio | ||||||||
| Patologie endocrin e |
Effetti corticoidi Sindrome Cushing) |
simil- (es. di | Prolungata anovulazione | |||||
| Disturbi | Alterazioni | Esacerbazione del | ||||||
| del | del peso | diabete mellito, | ||||||
| metabolis | corporeo, | Ipercalcemia | ||||||
| mo e | Aumento | |||||||
| della | dell’appetito | |||||||
| nutrizion | ||||||||
| e | ||||||||
|
Disturbi psichiatri ci |
Insonnia |
Depressione, Euforia, Modifica della libido |
Nervosism o | Confusione | ||||
| Patologie | Mal di testa, | Infarto | Perdita di | |||||
| del | Vertigini, | cerebrale, | concentrazio | |||||
| sistema | Tremori | Sonnolenz | ne, Effetti | |||||
| nervoso | a | simil- | ||||||
| adrenergici | ||||||||
| Patologie dell’occhi o |
Embolia trombosi retinica, Cataratta diabetica, Alterazione della vista |
e | ||||||
|
Patologie cardiach e |
Insufficienza cardiaca congestizia |
Infarto del miocardio | Tachicardia, Palpitazioni | |||||
|
Patologie vascolari |
Tromboflebite |
Embolia trombosi |
e | |||||
| Classifica | Molto | Comune | Non comune | Raro | Molto | non nota (la |
|---|---|---|---|---|---|---|
| zione per | comune | (1/100, | (1/1.000, | (1/10.000, | raro | frequenza |
|
sistemi e organi |
(1/10) | <1/10) | <1/100) | <1/1.000) |
(<1/10.0 00) |
non può essere |
| definita | ||||||
| sulla base | ||||||
| dei dati | ||||||
| disponibili) | ||||||
| Patologie | Embolia | |||||
| respirato | polmonare | |||||
| rie, | ||||||
| toraciche | ||||||
| e | ||||||
| mediastin | ||||||
| iche | ||||||
| Patologie gastroint estinali | Vomito, Stipsi, Nausea | Diarrea, Bocca secca | ||||
|
Patologie epatobili ari |
Ittero | |||||
| Patologie | Iperidrosi | Acne, Irsutismo | Alopecia, | Orticaria, | ||
| della cute | Eruzione | Prurito | ||||
| e del | cutanea | |||||
| tessuto | ||||||
| sottocuta | ||||||
| neo | ||||||
| Patologie del sistema muscolos cheletric o e del tessuno connettiv o | Spasmi muscolari | |||||
|
Patologie renali e urinarie |
Glicosuria |
| Classifica zione per sistemi e organi | Molto comune (1/10) |
Comune (1/100, <1/10) |
Non comune (1/1.000, <1/100) |
Raro (1/10.000, <1/1.000) |
Molto raro (<1/10.0 00) |
non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Patologie dell’appa rato riprodutt ivo e della mammell a |
Disfunzione erettile |
Sanguinamento uterino disfunzionale (irregolare, aumento, diminuzione, perdite), Dolore al seno. |
Amenorrea, Erosioni cervicali uterine, perdite cervicali, Galattorrea. | |||
|
Patologie sistemich e e condizion i relative alla sede di somminis trazione |
Ritenzione di liquidi/edem a, Affaticament o |
Malessere, Piressia |
||||
| Esami diagnosti ci | Diminuita tolleranza al glucosio, Aumento della pressione del sangue |
Test della funzionalità epatica alterati, Aumento della conta dei globuli bianchi, Aumento della conta piastrinica. |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni avverse.
04.9 Sovradosaggio
Dosi fino a 3 g/die per os sono state ben tollerate. In caso di sovradosaggio il trattamento è sintomatico e di sostegno.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ormoni e sostanze correlate – progestinici, codice ATC: L02AB02 Il medrossiprogesterone acetato è un derivato del progesterone, attivo per via orale e parenterale.
La sua attività antitumorale, quando somministrato alle dosi farmacologiche, è dovuta all’azione svolta a livello dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, a livello dei recettori per gli estrogeni e sul metabolismo degli steroidi a livello tissutale.
Quando impiegato alle alte dosi richieste dal trattamento di certe forme tumorali (500 mg al giorno o più), si può manifestare un’attività simil-corticoide.
Il medrossiprogesterone acetato a dosi elevate ha presentato un effetto anticachettico, accompagnato da un aumento dell’assunzione del cibo. Tale effetto sembra essere correlato ad una attività sul controllo centrale del bilancio energetico.
Riduzione della densità minerale ossea
Non ci sono studi sugli effetti del medrossiprogesterone acetato sulla riduzione della densità minerale ossea quando somministrato per via orale.
Tuttavia, uno studio clinico controllato, non randomizzato ha messo a confronto donne adulte alle quali sono stati somministrati 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare (IM) per un periodo massimo di 5 anni, con donne che avevano scelto di non utilizzare alcuna contraccezione ormonale. In tutto, 42 donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM hanno completato i 5 anni di trattamento e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea al follow-up dopo l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Nelle donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea è ridotta nei primi 2 anni di utilizzo del medicinale, con piccole ulteriori riduzioni negli anni successivi. A livello del tratto lombare della colonna vertebrale sono state osservate delle variazioni della densità minerale ossea i cui valori medi sono stati del -2,86% (1° anno), -4,11% (2° anno), -4,89% (3° anno), -4,93% (4° anno) e -5,38% (5° anno). Una simile diminuzione dei valori medi della densità minerale ossea è stata osservata anche a carico di tutta l’anca e del collo del femore. Durante lo stesso periodo di tempo, non sono state osservate variazioni significative della densità minerale ossea nelle donne del gruppo di controllo.
Nella stessa popolazione di studio, si è verificato un recupero parziale della densità minerale ossea verso i valori di base nei 2 anni successivi all’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM.
Dopo 5 anni di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, la variazione % media della densità minerale ossea rispetto ai valori di base è stata di -5,4%, -5,2% e -6,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale, mentre, nello stesso intervallo di tempo, le donne del gruppo di controllo non trattate, hanno mostrato una variazione media di +/- 0,5% rispetto ai valori di base nelle stesse regioni scheletriche. Due anni dopo l’interruzione delle somministrazioni di medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea media è aumentata in tutte le 3 regioni scheletriche ma è rimasta una perdita di -3,1%, -1,3% e -5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Durante lo stesso periodo, le donne del gruppo di controllo hanno mostrato variazioni medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base dello 0,5%, 0,9% e -0,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale.
In uno studio clinico in aperto non comparativo, è stato valutato l’effetto del medrossiprogesterone acetato iniettabile (150 mg per via intramuscolare) sulla densità minerale ossea per un periodo massimo di 240 settimane (4,6 anni) su 159 donne adolescenti (12-18 anni) che avevano scelto di iniziare il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM; 114 delle 159 partecipanti avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM in modo continuo (4 iniezioni per un periodo di 60 settimane) e la densità minerale ossea è stata misurata alla 60a settimana. La densità minerale ossea è diminuita nel corso dei primi 2 anni di utilizzo con una variazione minima negli anni successivi. Dopo 60 settimane di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di -2,5%, -2,8% e -3,0% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 73 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 120 settimane; le variazioni % medie nella densità minerale ossea rispetto ai valori di base erano -2,7%, -5,4% e -5,3% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 28 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 240 settimane; le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di -2,1%, -6,4% e -5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale.
Recupero della densità minerale ossea dopo il trattamento nelle adolescenti
Nello stesso studio, 98 adolescenti hanno ricevuto almeno 1 iniezione di medrossiprogesterone acetato IM e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea durante il follow-up dopo l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM è durato fino a 240 settimane (equivalente a 20 iniezioni di medrossiprogesterone acetato IM) e il follow-up dopo la fine del trattamento si è esteso fino a 240 settimane dopo l’ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM. Il valore mediano del numero di iniezioni ricevute durante la fase di trattamento è stato di 9. Al momento dell’ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono stati -2,7%, -4,1% e -3,9% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Con il tempo, questa perdita di densità minerale ossea media è stata completamente recuperata dopo l’interruzione di medrossiprogesterone acetato IM. Il recupero completo ha richiesto 1,2 anni a livello del tratto lombare della colonna vertebrale, 4,6 anni a livello di tutta l’anca e 4,6 anni a livello del collo femorale. Tuttavia è importante notare che un gran numero di soggetti ha interrotto lo studio, quindi questi risultati si basano su un numero esiguo di soggetti e alcuni di essi presentavano ancora una riduzione della densità minerale ossea a livello di tutta l’anca dopo 240 settimane. La maggiore durata del trattamento e l’abitudine al fumo sono state associate a un recupero più lento.
Relazione dell’incidenza di fratture con l’utilizzo o meno di medrossiprogesterone acetato iniettabile (150 mg per via intramuscolare) da parte di donne in età riproduttiva.
È stato condotto uno studio di coorte retrospettivo su 312.395 donne nel Regno Unito per valutare l’associazione tra il medrossiprogesterone acetato iniettabile a fini contraccettivi e l’incidenza di fratture ossee. Sono state confrontate le percentuali d’incidenza (IRR) delle fratture prima e dopo l’inizio del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM e anche tra le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM e coloro che utilizzavano altri contraccettivi tra i quali non era riportato il medrossiprogesterone acetato IM. Tra le donne che avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM, l’uso del medicinale non è stato associato ad un aumento del rischio di fratture (rapporto di incidenza percentuale = 1,01, 95% CI 0,92 -1,11, confrontando la durata del periodo di follow-up dello studio con un periodo di osservazione fino a 2 anni prima dell’uso di medrossiprogesterone acetato IM). Tuttavia, le utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno presentato più fratture rispetto a donne che non facevano uso di contraccettivi non solo dopo il primo utilizzo a fini contraccettivi (IRR = 1,23, 95% CI 1,16 -1,30), ma anche prima del primo utilizzo (IRR = 1,28, 95% CI 1,07 -1,53).
Inoltre, le fratture di specifiche regioni ossee che sono caratteristiche delle fratture da fragilità osteoporotica (colonna vertebrale, anca, pelvi) non sono risultate più frequenti nelle utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM rispetto alle non utilizzatrici (IRR = 0,95, 95% CI 0,74-1,23), né è stata rilevata alcuna evidenza che l’uso prolungato di medrossiprogesterone acetato IM (per 2 anni o più) abbia comportato un maggiore rischio di frattura rispetto ad un uso per un periodo inferiore a 2 anni.
I dati di questo studio hanno dimostrato che le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno avuto un profilo di rischio di frattura intrinsecamente diverso dalle non utilizzatrici ma per ragioni non legate all’uso di medrossiprogesterone acetato IM.
In questo studio la durata massima del periodo di follow-up è stato di 15 anni, pertanto, non è possibile determinare eventuali effetti del medrossiprogesterone acetato IM che potrebbero verificarsi oltre i 15 anni dalla fine dell’ultima somministrazione del medicinale.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Il medrossiprogesterone acetato è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e dalla vagina. I picchi di concentrazione sierica si osservano dopo 2-6 ore (somministrazione orale) e dopo 4-20 giorni (somministrazione I.M.). L’emivita apparente varia da circa 30-60 ore, dopo somministrazione orale, circa 6 settimane, dopo somministrazione I.M.. il medrossiprogesterone acetato si lega per il 90-95% alle proteine plasmatiche. Attraversa la barriera ematoencefalica ed è escreto nel latte. Il medrossiprogesterone acetato viene eliminato nelle feci e con le urine.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati tossicologici relativi agli studi condotti su animali da esperimento utilizzando il medrossiprogesterone acetato sono i seguenti: . DL50, somministrazione orale – Topo: superiore a 10.000 mg/kg . DL50, somministrazione intraperitoneale – Topo: 6.985 mg/kg A seguito di somministrazione orale a ratti e topi (334 mg/kg/die) ed a cani (167 mg/kg/die) trattati per sei mesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico ai livelli saggiati.
Alle dosi più elevate è stata osservata solamente la comparsa degli effetti ormonali attesi.
Gli studi di teratogenesi condotti su femmine di cani Beagle gravide, trattate alle dosi di 1, 10 e 50 mg/kg/die per somministrazione orale hanno evidenziato ipertrofia clitoridea nei cuccioli femmine nati da animali trattati alla dose più elevata.
Nessuna anormalità fu evidenziata nei cuccioli maschi.
L’indagine successiva effettuata per verificare le capacità riproduttive delle femmine partorite da animali trattati con medrossiprogesterone acetato, non ha evidenziato alcuna diminuzione della fertilità.
Studi di tossicità a lungo termine condotti sulla scimmia, sul cane e sul ratto, con somministrazione parenterale di medrossiprogesterone acetato, hanno evidenziato i seguenti effetti: Cani Beagle, trattati alle dosi di 3 e 75 mg/kg ogni 90 giorni per 7 anni, svilupparono noduli mammari che furono osservati anche in alcuni animali di controllo.
I noduli notati negli animali di controllo erano a carattere intermittente, mentre i noduli apparsi negli animali trattati con farmaco erano di dimensioni maggiori, più numerosi, a carattere persistente e due degli animali trattati alla dose più alta svilupparono tumori mammari maligni.
Due scimmie, trattate alla dose di 150 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni, svilupparono carcinoma indifferenziato dell’utero, che non si manifestò invece nelle scimmie del gruppo di controllo ed in quelle trattate alle dosi di 3 e 30 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni.
Noduli mammari di carattere intermittente furono evidenziati negli animali del gruppo di controllo ed in quelli trattati alle dosi di 3 e 30 mg/kg, ma non nel gruppo che aveva ricevuto la dose di 150 mg/kg.
In sede di autopsia (dopo 10 anni) i noduli furono riscontrati solamente in 3 delle scimmie del gruppo trattato alla dose di 30 mg/kg.
Dall’esame istopatologico risultò che tali noduli erano di natura iperplastica.
Nel ratto trattato per 2 anni, non fu evidenziata alcuna alterazione a livello dell’utero e delle mammelle.
Studi di mutagenesi condotti impiegando il test Salmonella Microsomi (Ames test) ed il Micronucleus test, hanno dimostrato che il medrossiprogesterone acetato non possiede alcuna attività mutagenetica.
Altri studi non hanno evidenziato alcuna modificazione della fertilità nella prima e nella seconda generazione degli animali osservati.
Non è ancora stato accertato se le osservazioni sopra riportate possono essere riferite anche nell’uomo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Eccipienti delle compresse: lattosio, crospovidone; povidone K25; polisorbato 80, cellulosa microcristallina; magnesio stearato.
Eccipienti della sospensione orale: saccarosio; propilene glicole (E1520); polisorbato 21; sodio saccarinato; aroma latte; metile-para-idrossibenzoato (E218); etile-para-idrossibenzoato (E214); propile-para-idrossibenzoato (E216); metilcellullosa; sodio citrato; simeticone; acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Compresse: 5 anni Sospensione: 3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi in vetro giallo, capsula in politene. Blister in Alluminio/PVC.
30 compresse da 250 mg 30 compresse da 500 mg 30 flaconcini da 500 mg/5 ml 15 flaconcini da 1 g/10 ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Pfizer Italia S.r.l. – via Isonzo, 71-04100 Latina
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
30 compresse da 250 mg AIC n. 015148101 30 compresse da 500 mg AIC n. 015148125 30 flaconcini sospensione orale da 500 mg/5 ml AIC n. 015148137 15 flaconcini sospensione orale da 1 g/10 ml AIC n. 015148149
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data del rinnovo più recente: 31 Maggio 2010
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 13/05/2022