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Filspari
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Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Filspari: ultimo aggiornamento pagina: 28/01/2025 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Filspari 200 mg compresse rivestite con film Filspari 400 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Filspari 200 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 200 mg di sparsentan.
Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 42 mg di lattosio. Filspari 400 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 400 mg di sparsentan.
Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 84 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film
Filspari 200 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore da bianco a biancastro, di forma ovale, con l’incisione “105” in rilievo su un lato e non in rilievo sull’altro. Le dimensioni delle compresse sono di circa 13 mm × 7 mm.
Filspari 400 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore da bianco a biancastro, di forma ovale, con la scritta “021” in rilievo su un lato e non in rilievo sull’altro. Le dimensioni delle compresse sono di circa 18 mm × 8 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Filspari è indicato per il trattamento di adulti con nefropatia primaria da immunoglobulina A (IgAN) con un’escrezione di proteine urinarie > 1,0 g/die (o rapporto proteine-creatinina nelle urine ≥ 0,75 g/g, vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il trattamento con sparsentan deve essere iniziato con una dose di 200 mg una volta al giorno per 14 giorni e poi aumentato a una dose di mantenimento di 400 mg una volta al giorno, a seconda della tollerabilità.
Per la titolazione dalla dose iniziale di 200 mg una volta al giorno alla dose di mantenimento di 400 mg una volta al giorno, sono disponibili compresse rivestite con film da 200 mg e 400 mg per raggiungere la dose di mantenimento.
Se i pazienti manifestano problemi di tollerabilità (pressione arteriosa sistolica [PAS]≤ 100 mmHg, pressione arteriosa diastolica ≤ 60 mmHg, peggioramento dell’edema o iperkaliemia), si raccomanda l’aggiustamento dei medicinali concomitanti, seguito da una riduzione temporanea o dall’interruzione di sparsentan (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Quando si riprende il trattamento con sparsentan dopo l’interruzione, si può prendere in considerazione la ripetizione dello schema posologico iniziale. L’interruzione del trattamento, preceduta o meno da una riduzione della dose di sparsentan, può essere presa in considerazione in base alla presenza di ipotensione persistente o di alterazioni della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4).
Dose saltata
Se una dose viene dimenticata, tale dose deve essere saltata e deve essere assunta la dose successiva all’ora regolarmente prevista. Non si devono assumere dosi doppie o supplementari.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti anziani, il trattamento con sparsentan deve essere iniziato a una dose di 200 mg una volta al giorno per 14 giorni. L’aumento a una dose di mantenimento di 400 mg una volta al giorno deve essere effettuato con cautela, in base alla tollerabilità (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario alcun aggiustamento della dose di sparsentan nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classificazione Child-Pugh A o Child-Pugh B; vedere paragrafo 5.2).
Esiste un’esperienza clinica limitata con compromissione epatica moderata. Pertanto, sparsentan deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Sparsentan non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica (classificazione Child- Pugh C) e pertanto non è raccomandato per l’uso in questi pazienti.
Esiste un’esperienza clinica limitata con valori di aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) superiori a due volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (ULN). Pertanto, sparsentan non deve essere iniziato nei pazienti con AST/ALT > 2 × ULN (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con malattia renale lieve (malattia renale cronica [CKD] di stadio 2; velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] da 60 a 89 mL/min/1,73 m2) o moderata (CKD di stadio 3a e 3b; eGFR da 30 a 59 mL/min/1,73 m2). Sulla base dei dati farmacocinetici, non è possibile raccomandare un aggiustamento della dose per i pazienti con malattia renale grave (CKD di stadio 4; eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 5.2). Poiché l’esperienza clinica nei pazienti con gravi malattie renali è limitata, sparsentan non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Sparsentan non è stato studiato in pazienti che hanno ricevuto un trapianto di rene, pertanto sparsentan deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.
Sparsentan non è stato studiato in pazienti sottoposti a dialisi. L’inizio con sparsentan non è raccomandato in questi pazienti.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Filspari nei bambini con IgAN di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Si raccomanda di deglutire le compresse intere con acqua per evitare di sentirne il sapore amaro. Sparsentan può essere assunto con o senza cibo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) Co-somministrazione di bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB), antagonisti del recettore dell’endotelina (ERA) o inibitori della renina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Donne in età fertile
Il trattamento con sparsentan deve essere iniziato nelle donne in età fertile solo quando è stata verificata l’assenza di gravidanza e viene praticata una contraccezione efficace (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6).
Ipotensione
L’ipotensione è stata associata all’uso di inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), compreso lo sparsentan. L’ipotensione può verificarsi durante il trattamento con sparsentan ed è riportata più frequentemente nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti a rischio di ipotensione, deve essere presa in considerazione l’eliminazione o l’aggiustamento di altri medicinali antipertensivi e il mantenimento di uno stato volemico adeguato. Se si sviluppa ipotensione nonostante l’eliminazione o la riduzione di altri medicinali antipertensivi, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione di sparsentan. Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento della somministrazione di sparsentan; il trattamento può essere ripreso una volta stabilizzata la pressione arteriosa.
Se l’ipotensione persiste nonostante l’eliminazione o la riduzione dei medicinali antipertensivi, è necessario ridurre il dosaggio di sparsentan alla dose iniziale fino alla stabilizzazione della pressione sanguigna. L’interruzione della dose utilizzata nel trattamento con sparsentan deve essere presa in considerazione se i sintomi di ipotensione persistono dopo 2 settimane di riduzione della dose.
Sparsentan deve essere usato con cautela nei pazienti con valori di pressione arteriosa sistolica ≤ 100 mmHg (vedere paragrafo 4.2). Sparsentan non deve essere aumentato in pazienti con valori di pressione arteriosa sistolica ≤ 100 mmHg (vedere paragrafo 4.2).
Funzionalità renale compromessa
Un aumento transitorio della creatinina sierica è stato associato agli inibitori del RAAS, compreso lo sparsentan. Può verificarsi un aumento transitorio della creatinina sierica, soprattutto all’inizio del trattamento con sparsentan (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti a rischio è necessario effettuare un monitoraggio periodico della creatinina sierica e dei livelli di potassio sierico. Sparsentan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale.
A causa della limitata esperienza clinica nei pazienti con un eGFR < 30 mL/min/1,73 m2, sparsentan non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Ritenzione idrica
La ritenzione idrica è stata associata a medicinali che antagonizzano il recettore dell’endotelina di tipo A (ETAR), tra cui lo sparsentan. Durante il trattamento con sparsentan può verificarsi ritenzione idrica (vedere paragrafo 4.8). Se si sviluppa ritenzione idrica durante il trattamento con sparsentan, si raccomanda il trattamento con diuretici, oppure si deve aumentare la dose dei diuretici esistenti prima di modificare la dose di sparsentan. Il trattamento con diuretici può essere preso in considerazione nei pazienti con evidenza di ritenzione idrica prima dell’inizio del trattamento con sparsentan.
Sparsentan non è stato studiato in pazienti con insufficienza cardiaca. Pertanto, sparsentan deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca.
Funzionalità epatica
Con sparsentan sono stati osservati aumenti di ALT o AST di almeno 3 × ULN (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con sparsentan non sono stati osservati aumenti concomitanti della bilirubina > 2 × ULN o casi di insufficienza epatica. Pertanto, per ridurre il rischio di potenziale epatotossicità grave, i livelli sierici di aminotransferasi e di bilirubina totale devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento e poi continuare il monitoraggio ogni tre mesi.
I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di lesione epatica. Se i pazienti sviluppano un innalzamento prolungato, inspiegabile e clinicamente significativo delle ALT e/o delle AST, o se gli innalzamenti sono accompagnati da un aumento della bilirubina > 2 × ULN, o se l’innalzamento delle ALT e/o delle AST è accompagnato da segni o sintomi di lesione epatica (ad esempio, ittero), la terapia con sparsentan deve essere interrotta.
Considerare di iniziare nuovamente il trattamento con sparsentan solo quando i livelli degli enzimi epatici e della bilirubina tornano ai valori precedenti al trattamento e solo nei pazienti senza sintomi clinici di epatotossicità. Evitare di iniziare la somministrazione di sparsentan in pazienti con aminotransferasi elevate (> 2 × ULN) prima dell’inizio del trattamento con il farmaco (vedere paragrafo 4.2).
Esiste un’esperienza clinica limitata con compromissione epatica moderata. Pertanto, sparsentan deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esistono evidenze che indicano che l’uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e di ridotta funzionalità renale (compresa l’insufficienza renale acuta). Il doppio blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II (in parte un meccanismo di sparsentan) o inibitori della renina non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia a doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, questa deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con un attento e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Iperkaliemia
Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli di potassio sierico > 5,5 mmol/L. Come per altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, durante il trattamento con sparsentan può verificarsi iperkaliemia, soprattutto in presenza di compromissione renale e/o insufficienza cardiaca. Si raccomanda un attento monitoraggio del potassio sierico nei pazienti a rischio. Se i pazienti manifestano un’iperkaliemia clinicamente significativa, si raccomanda l’aggiustamento dei medicinali concomitanti, la riduzione temporanea del dosaggio o l’interruzione del trattamento. Se il livello di potassio sierico è > 5,5 mmol/L si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con sparsentan.
Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit assoluto di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo prodotto medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Uso concomitante con ARB, ERA e inibitori della renina
L’uso concomitante di sparsentan con ERA, come bosentan, ambrisentan, macitentan, sitaxentan, ARB, come irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, o inibitori della renina come aliskiren, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Uso concomitante con ACE-inibitori dei recettori dei mineralcorticoidi
Si prevede che la co-somministrazione di sparsentan con inibitori dei recettori dei mineralcorticoidi (aldosterone), come spironolattone e finerenone, sia associata a un aumento del rischio di iperkaliemia.
Non ci sono dati sulla combinazione di sparsentan con gli ACE-inibitori, come enalapril o lisinopril. I dati delle sperimentazioni cliniche hanno mostrato che il doppio blocco del sistema renina- angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren sia associato a una frequenza più elevata di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e funzionalità renale ridotta (compresa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un agente singolo ad azione RAAS (vedere paragrafo 5.1).
L’uso di sparsentan in combinazione con gli ACE-inibitori come enalapril o lisinopril deve essere fatto con cautela e la pressione sanguigna, il potassio e la funzione renale devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.4).
Uso concomitante con integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio
Poiché nei pazienti trattati con medicinali che antagonizzano il recettore dell’angiotensina II di tipo 1 (AT1R) può verificarsi iperkaliemia (vedere paragrafo 4.8), l’uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, come spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride, o sostituti del sale contenenti potassio può aumentare il rischio di iperkaliemia e non è raccomandato.
Effetto di altri medicinali su sparsentan
Sparsentan è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP)3A.
Inibitori forti e moderati del CYP3A
La co-somministrazione di sparsentan con itraconazolo (forte inibitore del CYP3A) ha aumentato la Cmax di sparsentan di 1,3 volte e l’AUC0-inf di 2,7 volte. La co-somministrazione con un forte inibitore del CYP3A, come boceprevir, telaprevir, claritromicina, indinavir, lopinavir/ritonavir, itraconazolo, nefazodone, ritonavir, pompelmo e succo di pompelmo, non è raccomandata.
La co-somministrazione di sparsentan con ciclosporina (inibitore moderato del CYP3A) ha aumentato la Cmax di sparsentan di 1,4 volte e l’AUC0-inf di 1,7 volte. La co-somministrazione con un inibitore moderato del CYP3A, come conivaptan, fluconazolo e nelfinavir, deve essere effettuata con cautela.
Induttori del CYP3A
Sparsentan è un substrato del CYP3A. L’uso concomitante con un induttore moderato o forte del CYP3A, come rifampicina, efavirenz, desametasone, carbamazepina, fenitoina e fenobarbital, riduce l’esposizione di sparsentan, che potrebbe ridurre l’efficacia di sparsentan. Pertanto, la co- somministrazione con un induttore moderato o fortedel CYP3A non è raccomandata.
Agenti riducenti dell’acido gastrico
Sulla base di analisi farmacocinetiche (PK) di popolazione, l’uso concomitante di un agente che riduce l’acidità durante il trattamento con sparsentan non avrebbe un impatto statisticamente significativo sulla variabilità della PK di sparsentan. Gli agenti modificatori del pH gastrico, come antiacidi, inibitori della pompa protonica e agonisti dei recettori H2 dell’istamina, possono essere utilizzati in concomitanza con sparsentan.
Effetto di sparsentan su altri medicinali
In vitro, sparsentan ha sia inibito che indotto il CYP3A e ha indotto il CYP2B6, il CYP2C9 e il CYP2C19.
La co-somministrazione di sparsentan allo stato stazionario con midazolam, substrato del CYP3A4, non ha avuto alcun effetto sull’esposizione sistemica di midazolam. La co-somministrazione di sparsentan allo stato stazionario con bupropione, substrato del CYP2B6, ha ridotto la Cmax di bupropione di 1,5 volte e l’AUC0-inf di 1,5 volte. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando si associa sparsentan allo stato stazionario a un substrato del CYP3A4 o del CYP2B6.
L’importanza dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di sparsentan non è stata valutata in uno studio clinico. La co-somministrazione di sparsentan con un substrato del CYP2C9 come s-warfarin, fenitoina e ibuprofene, o substrati del CYP2C19 come omeprazolo e fenitoina, deve essere effettuata con cautela.
L’importanza dell’inibizione del CYP3A4 a seguito di una singola dose di sparsentan non è stata valutata in uno studio clinico. Sparsentan è un inibitore del CYP3A4 e potrebbe, pertanto, influenzare la PK dei prodotti medicinali che sono substrato del CYP3A4 quando si inizia il trattamento con sparsentan. Pertanto, l’inizio della somministrazione di sparsentan come co-farmaco con un substrato del CYP3A4 come alfentanil, conivaptan, indinavir, ciclosporina e tacrolimus deve essere effettuato con cautela.
In vitro, sparsentan è un inibitore dei trasportatori P-gp, BCRP, OATP1B3 e OAT3 a concentrazioni rilevanti.
L’importanza dell’inibizione della P-gp da parte di sparsentan non è stata valutata in uno studio clinico. La co-somministrazione di sparsentan con il substrato di inibizione della P-gp deve essere effettuata con cautela se è noto che l’inibizione della P-gp ha un effetto significativo sull’assorbimento.
La co-somministrazione di sparsentan con pitavastatina (un substrato di OATP1B1, OATP1B3 e BCRP) ha ridotto la Cmax di pitavastina di 1,2 volte e l’AUC0-inf di 1,4 volte. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando si associa sparsentan a un substrato di OATP1B1, OATP1B3 o BCRP.
Non è stato condotto alcuno studio clinico sull’effetto di sparsentan su un substrato sensibile dell’OAT3. Tuttavia, alla dose di 800 mg, sparsentan non sembra influenzare il biomarcatore 6β- idrossicortisolo (substrato dell’OAT3), indicando che l’effetto clinico è molto probabilmente limitato.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Il trattamento con sparsentan deve essere iniziato nelle donne in età fertile solo se è stata verificata l’assenza di gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante e fino a 1 mese dopo l’interruzione del trattamento.
I dati relativi all’uso di sparsentan in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Filspari è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento I dati fisico-chimici suggeriscono l’escrezione di sparsentan nel latte umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Sparsentan non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’essere umano relativi all’effetto di sparsentan sulla fertilità. I dati sugli animali non hanno indicato alcuna compromissione della fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Filspari potrebbe avere una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
Non sono stati condotti studi sugli effetti di sparsentan sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si deve tuttavia tenere conto del fatto che durante l’assunzione di sparsentan possono verificarsi vertigini (vedere paragrafo 4.8). Si consiglia ai pazienti con vertigini di astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari finché i sintomi non si sono attenuati.
04.8 Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse al farmaco (adverse drug reactions, ADR) più comunemente riportate sono state ipotensione (9%), iperkaliemia (7%), vertigini (7%) ed edema periferico (5%). La reazione avversa grave più comunemente riportata è stato il danno renale acuto (1%).
Tabella delle reazioni avverse
Dati di sicurezza di supporto sono stati ottenuti da 27 studi clinici che hanno coinvolto più di 500 pazienti esposti a sparsentan in popolazioni affette da malattie renali croniche, tra cui IgAN e FSGS (vedere paragrafo 5.1).
Le reazioni avverse riportate sono elencate nella tabella sottostante secondo la classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza di MedDRA: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000).
Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco osservate in sperimentazioni cliniche
| Classificazione per sistemi ed organi | Comune | Non comune |
|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperkaliemia | |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro Cefalea | |
| Patologie vascolari | Ipotensione Ipotensione ortostatica | |
| Patologie renali e urinarie | Compromissione renale Danno renale acuto | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Edema periferico Stanchezza | |
| Esami diagnostici | Creatinina ematica aumentata Transaminasi elevatea |
a Transaminasi elevate include i termini preferiti di alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzima epatico aumentato e transaminasi aumentate.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Diminuzione dell’emoglobina
Nello studio PROTECT, anemia o diminuzione dell’emoglobina sono state segnalate come ADR in 2 (< 1%) soggetti trattati con sparsentan rispetto a 2 (< 1%) soggetti trattati con irbesartan.
Complessivamente, l’emoglobina ≤ 9 g/dL è stata riportata in qualsiasi momento dopo il trattamento in 5 (2,5%) soggetti nel braccio di trattamento con sparsentan e in 3 (1,5%) soggetti nel braccio di trattamento con irbesartan. Si ritiene che questa diminuzione sia in parte dovuta all’emodiluizione. Non ci sono state interruzioni del trattamento a causa dell’anemia.
Eventi avversi associati al fegato
Nello studio PROTECT, un totale di 6 (3%) soggetti nel gruppo con sparsentan e 4 (2%) soggetti nel gruppo con irbesartan hanno manifestato un innalzamento delle transaminasi epatiche superiore a 3 volte il limite superiore alla norma, senza innalzamento della bilirubina totale, dopo aver ricevuto il farmaco in studio per rispettivamente 168 e 407 giorni. Tutti gli eventi sono stati non seri e asintomatici, la maggior parte di intensità lieve o moderata, tutti sono stati reversibili e sono stati identificati altri motivi come potenziali fattori causali o che possono contribuire agli innalzamenti delle transaminasi. Non sono stati osservati sintomi clinici di lesioni epatiche. Nel gruppo con sparsentan, il farmaco in studio è stato interrotto in 3 soggetti dopo un rechallenge positivo, mentre in 2 soggetti il trattamento con sparsentan è stato ripreso senza ripetuti aumenti degli enzimi epatici.
Danno renale acuto (AKI)
Nello studio PROTECT, sono state riportate ADR di danno renale acuto (Acute kidney injury, AKI) in 4 (2%) soggetti nel gruppo con sparsentan e in 2 (1%) soggetti nel gruppo con irbesartan. Quattro soggetti (2%) che hanno ricevuto sparsentan hanno riportato AKI serie, tutte reversibili. Nessuna delle AKI serie ha richiesto la dialisi. Nel gruppo con sparsentan, il farmaco in studio è stato interrotto in 3 soggetti.
Iperkaliemia
Nello studio PROTECT, l’iperkaliemia è stata riportata come ADR in 18 (9%) soggetti trattati con sparsentan rispetto a 16 (8%) soggetti trattati con irbesartan. Tutti gli eventi non sono stati seri nei soggetti trattati con sparsentan, la maggior parte è stata di intensità da lieve a moderata e tutti sono stati reversibili. Non ci sono state interruzioni del trattamento a causa dell’iperkaliemia. Il rischio di iperkaliemia aumenta per i pazienti con un eGFR inferiore.
Ipotensione
Durante il trattamento con sparsentan è stata riportata ipotensione. Nello studio PROTECT, una PAS < 100 mmHg o una riduzione della PAS superiore a 30 mmHg è stata riportata rispettivamente nel 10% e nell’8% dei pazienti in trattamento con sparsentan rispetto al 9% e al 6% in trattamento con irbesartan. Nei soggetti trattati con sparsentan solo 15 soggetti (7,4%) avevano più di 65 anni. L’ipotensione è stata riportata in 17 (9%) soggetti di età < 65 anni e in 5 (33%) soggetti di età compresa tra 65 e 74 anni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Sparsentan è stato somministrato in dosi fino a 1.600 mg/die in soggetti sani senza evidenza di tossicità limitanti la dose. I pazienti che sperimentano sovradosaggio (con possibili segni e sintomi di ipotensione) devono essere monitorati attentamente e sottoposti a un trattamento sintomatico appropriato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, codice ATC: C09XX01 Meccanismo d’azione
Sparsentan è un doppio antagonista dei recettori dell’endotelina e dell’angiotensina.
Si tratta di una singola molecola che funziona come antagonista ad alta affinità e a doppia azione sia dell’ETAR che dell’AT1R. L’endotelina 1, attraverso l’ETAR, e l’angiotensina II, attraverso lAT1R, mediano i processi che portano alla progressione della IgAN attraverso azioni emodinamiche e la proliferazione delle cellule mesangiali, l’aumento dell’espressione e dell’attività di mediatori proinfiammatori e profibrotici, il danno ai podociti e lo stress ossidativo. Sparsentan inibisce l’attivazione di ETAR e AT1R, riducendo cosi la proteinuria e rallentando la progressione della malattia renale.
Effetti farmacodinamici
In uno studio randomizzato, controllato con placebo e controllo positivo su soggetti sani, sparsentan ha causato un lieve prolungamento del QTcF corretto misurato con la formula Fridericia (QTcF) con un effetto di picco di 8,8 ms (IC 90%: 5,9, 11,8) a 800 mg e 8,1 ms (5,2, 11,0) a 1.600 mg. In un ulteriore studio su soggetti sani, con un’esposizione a sparsentan che superava di oltre 2 volte l’esposizione alla dose massima raccomandata per gli esseri umani, l’effetto di picco è stato di 8,3 (6,69, 9,90) ms.
Pertanto, è improbabile che sparsentan abbia un effetto clinicamente rilevante sul prolungamento del QT.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di sparsentan sono state valutate nello studio PROTECT in pazienti con IgAN.
PROTECT è uno studio globale di fase 3, randomizzato, in doppio cieco (110 settimane), controllato attivamente, multicentrico, in pazienti con IgAN. Lo studio ha arruolato pazienti di età ≥ 18 anni, inclusi 15 (8%) pazienti trattati con sparsentan di età > 65 anni, con un eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2 e un’escrezione totale di proteine urinarie ≥ 1,0 g/die. Prima dell’arruolamento, i pazienti hanno assunto la dose massima tollerata di un ACE-inibitore e/o di un ARB per almeno 3 mesi. La terapia con ACE- inibitori e/o ARB è stata interrotta prima dell’inizio di sparsentan. Sono stati esclusi i pazienti con un valore di potassio al basale superiore a 5,5 mmol/L.
Un totale di 404 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto sparsentan (n = 202) o irbesartan (n = 202). Il trattamento è stato iniziato con sparsentan a 200 mg una volta al giorno o irbesartan 150 mg una volta al giorno. Dopo 14 giorni, la dose doveva essere titolata, in base alla tolleranza, alla dose raccomandata di sparsentan 400 mg una volta al giorno o di irbesartan 300 mg una volta al giorno. La tolleranza alla dose è stata definita come pressione arteriosa sistolica > 100 mmHg e pressione arteriosa diastolica > 60 mmHg dopo 2 settimane e assenza di AE (es. peggioramento dell’edema) o di risultati di laboratorio (es. potassio sierico > 5,5 mEq/L [5,5 mmol/L]). Durante lo studio erano vietati gli inibitori del sistema RAAS o dell’endotelina. Altre classi di agenti antipertensivi sono state ammesse in base alle necessità per raggiungere la pressione arteriosa target. Il trattamento con agenti immunosoppressivi era consentito durante lo studio a discrezione dello sperimentatore.
Le caratteristiche al basale di eGFR e proteinuria erano comparabili tra i gruppi di trattamento. La popolazione complessiva aveva un eGFR medio (SD) di 57 (24) mL/min/1,73 m2 e un rapporto mediano proteine/creatinina (UP/C) nelle urine di 1,24 g/g (range interquartile: 0,83, 1,77). L’età media dei soggetti era di 46 anni (range 18–76), il 70% erano uomini, il 67% bianchi, il 28% asiatici, l’1% neri o afroamericani e il 3% altro.
L’analisi (ad interim) primaria sulla proteinuria è stata condotta dopo 36 settimane a seguito della randomizzazione di circa 280 soggetti, per determinare se l’effetto del trattamento dell’endpoint primario di efficacia, la variazione rispetto al basale del rapporto UP/C alla Settimana 36, è statisticamente significativo. La sperimentazione ha raggiunto l’endpoint primario, ovvero la variazione dal basale del rapporto UP/C alla settimana 36. La media geometrica UP/C alla Settimana 36 è stata di 0,62 g/g nel braccio con sparsentan rispetto a 1,07 g/g nel braccio con irbesartan. La variazione percentuale media ai minimi quadrati di UP/C dal basale alla settimana 36 è stata di -49,8% (intervallo di confidenza [IC] al 95%): -54,98, -43,95) nel braccio con sparsentan rispetto a -15,1% (IC 95%: -23,72, -5,39) nel braccio con irbesartan (p < 0,0001). Nell’analisi finale, sparsentan ha dimostrato un effetto antiproteinurico del trattamento rapido e duraturo oltre 2 anni, con una media geometrica UP/C alla Settimana 110 di 0,64 g/g nel braccio con sparsentan rispetto a 1,09 g/g nel braccio con irbesartan, rappresentando una riduzione media rispetto al basale del 43% (IC 95%: -49,75, -34,97) rispetto al solo 4,4% per irbesartan (IC 95%: -15,84, 8,70). Un miglioramento nella riduzione della proteinuria è stato costantemente osservato con sparsentan già a 4 settimane e sostenuto fino alla settimana 110 (Figura 1).
Variazione percentuale geometrica media LS (IC 95%)
Figura 1: Variazione percentuale rispetto al basale del rapporto proteine urinarie/creatinina per visita (PROTECT) <.. image removed ..> Settimana della visita
Note: il rapporto medio geometrico ai minimi quadrati aggiustato di UP/C rispetto al basale è stato basato su un modello longitudinale a misure ripetute stratificato per eGFR di screening e proteinuria, riportato come variazione percentuale insieme al rispettivo IC al 95%. L’analisi include i dati UP/C durante il periodo in doppio cieco di tutti i pazienti che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Il basale è stato definito come l’ultima osservazione esistente prima dell’inizio della somministrazione, compresa.
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; LS = minimi quadrati; UP/C = rapporto proteine urinarie/creatinina.
GFR stimata
Al momento dell’analisi di conferma, il miglioramento della pendenza cronica dell’eGFR a 2 anni (da 6 settimane in poi) era di 1,1 mL/min/1,73 m2 all’anno con sparsentan rispetto a irbesartan (IC 95%: 0,07, 2,12; p = 0,037), e il corrispondente miglioramento della pendenza totale dell’eGFR a 2 anni (dal basale in poi) è stato di 1,0 mL/min/1,73 m2 all’anno (IC 95%: -0,03, 1,94; p = 0,058). La variazione assoluta dell’eGFR dal basale a 2 anni è stata di -5,8 mL/min/1,73 m2
(IC 95%: -7,38, -4,24) per sparsentan rispetto a -9,5 mL/min/1,73 m2 (IC 95%: -11,17, -7.89) per irbesartan.
Informazioni aggiuntive
Due ampie sperimentazioni randomizzate e controllate (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l’utilizzo della combinazione di un ACE-inibitore con un bloccante del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con un’anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o di diabete mellito di tipo 2 accompagnato da evidenza di danno agli organi. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno mostrato alcun effetto benefico significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, di lesioni renali acute e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina II. Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere utilizzati in concomitanza nei pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio progettato per verificare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard di un ACE-inibitore o di un bloccante del recettore dell’angiotensina II nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe.
Lo studio è stato interrotto anticipatamente a causa di un aumento del rischio di esiti avversi. La morte cardiovascolare e l’ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo con aliskiren rispetto al gruppo con placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi seri di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo con aliskiren rispetto al gruppo con placebo.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Filspari in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica in trattamento per nefropatia da immunoglobulina A (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Approvazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo una singola dose orale di 400 mg di sparsentan, il tempo mediano per il picco di concentrazione plasmatica è di circa 3 ore.
Dopo una singola dose orale di 400 mg di sparsentan, la media geometrica di Cmax e AUC era rispettivamente di 6,97 μg/mL e 83 μg × h/mL. I livelli plasmatici allo stato stazionario vengono raggiunti entro 7 giorni senza accumulo di esposizione al dosaggio raccomandato.
Dopo una dose di 400 mg di sparsentan al giorno, la media geometrica di Cmax e AUC allo stato stazionario era rispettivamente di 6,47 μg/mL e 63,6 μg × h/mL.
Effetto del cibo
A dosi di 400 mg e inferiori, l’effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi sull’esposizione a sparsentan non è stato clinicamente rilevante. Sparsentan può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è pari a 61,4 L.
Lo sparsentan è altamente legato (> 99%) alle proteine plasmatiche umane, con un legame
preferenziale all’albumina e un legame moderato alla α1-glicoproteina acida. Biotrasformazione Sparsentan è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 con un minore contributo di CYP2C8, 2C9 e 3A5. Il composto madre è l’entità predominante nel plasma umano, rappresentando circa il 90% della radioattività totale in circolazione. Un metabolita idrossilato minore era l’unico metabolita nel plasma che rappresentava > 1% della radioattività totale (circa il 3%). La principale via metabolica di sparsentan è stata l’ossidazione e la dealchilazione, e 9 metaboliti sono stati identificati nelle feci, nel plasma e nelle urine umane.
Eliminazione
La clearance di sparsentan è tempo-dipendente. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance apparente è di 3,88 L/h, che aumenta a 5,11 L/h allo stato stazionario.
L’emivita di sparsentan allo stato stazionario è stimata in 9,6 ore.
Dopo una singola dose di 400 mg di sparsentan radiomarcato, l’82% della radioattività dosata è stata recuperata entro un periodo di raccolta di 10 giorni: l’80% attraverso le feci, di cui il 9% immutato, e il 2% attraverso le urine, di cui una quantità trascurabile immutata.
Linearità/Non linearità
La Cmax e l’AUC di sparsentan aumentano meno che proporzionalmente in seguito alla somministrazione di dosi singole da 200 mg a 1600 mg. Lo sparsentan ha mostrato una farmacocinetica tempo-dipendente, senza accumulo di Cmax e con una diminuzione dell’AUC allo stato stazionario dopo la somministrazione di 400 o 800 mg al giorno.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
L’analisi farmacocinetica della popolazione non ha rilevato alcun effetto significativo dell’età sull’esposizione plasmatica di sparsentan. Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Sparsentan non è stato studiato in pazienti di età superiore ai 75 anni.
Compromissione epatica
In uno studio dedicato alla compromissione epatica, l’esposizione sistemica a seguito di una singola dose di 400 mg di sparsentan è stata simile nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata al basale (classificazione Child-Pugh A o Child-Pugh B) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Non sono richiesti aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Sparsentan deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Non sono disponibili dati su pazienti con grave compromissione epatica e sparsentan non è pertanto raccomandato in questi pazienti (classificazione Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti affetti da malattia renale cronica con malattia renale lieve (clearance della creatinina da 60 a 89 mL/min), moderata (clearance della creatinina da 30 a 59 mL/min) e grave (clearance della creatinina da 15 a 29 mL/min), non vi è alcun effetto clinicamente significativo della compromissione renale sulla farmacocinetica rispetto alla funzione renale normale (clearance della creatinina ≥ 90 mL/min). Non sono disponibili dati in pazienti con malattia renale allo stadio finale (clearance della creatinina < 15 mL/min).
Sulla base dei limitati dati disponibili, non è possibile raccomandare un aggiustamento della dose per i pazienti con malattia renale grave (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2, vedere paragrafo 4.2). Sparsentan non è stato studiato in pazienti con malattia renale grave o sottoposti a dialisi, pertanto sparsentan non è raccomandato in questi pazienti. Sparsentan non è stato studiato in pazienti che hanno ricevuto un trapianto di rene, pertanto in questa popolazione di pazienti sparsentan deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.2).
Altre popolazioni speciali
Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che non esiste un effetto clinicamente significativo dell’età, del sesso o dell’etnia sulla farmacocinetica di sparsentan.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo giovanile.
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: In studi sullo sviluppo embrio-fetale nel ratto e nel coniglio è stata osservata una tossicità per lo sviluppo in entrambe le specie. Nei ratti, effetti teratogeni dose-dipendenti sotto forma di malformazioni cranio-facciali, anomalie scheletriche, aumento della letalità embrio-fetale e riduzione del peso fetale sono stati osservati a tutte le dosi di sparsentan testate a esposizioni 8 volte e 13 volte superiori all’AUC per 800 mg/die e 400 mg/die nell’uomo. Nei conigli non si sono verificate malformazioni fetali o effetti sulla vitalità embrio-fetale o sulla crescita fetale, ma si è verificato un aumento delle variazioni scheletriche (costole cervicali soprannumerarie) a un’esposizione di circa 0,10 e 0,2 volte l’AUC nell’uomo a 800 mg/die e 400 mg/die.
Nello studio sullo sviluppo pre e postnatale nel ratto, la tossicità materna, compresa la morte, è stata osservata a ~8 volte e 13 volte, e la tossicità materna a ~2 volte e 3 volte l’AUC nell’uomo a 800 mg/die e 400 mg/die. Un aumento delle morti dei cuccioli e una diminuzione della crescita si sono verificati a ~8 volte e 13 volte, e una diminuzione della crescita a ~2 volte e 3 volte l’AUC nell’uomo a 800 mg/die e 400 mg/die.
Studi su animali giovani
Studi su animali giovani nei ratti hanno dimostrato l’assenza di effetti tossicologici generali fino a 10 mg/kg/die e di tossicità riproduttiva nei maschi o nelle femmine fino a 60 mg/kg/die quando il dosaggio è iniziato il giorno postnatale (PND) 14 (equivalente a bambini di un anno). La tossicità vascolare si è verificata a dosi ≥ 3 mg/kg/die quando il dosaggio è iniziato al PND 7 (equivalente ai neonati).
Valutazione del rischio ambientale (Environmental risk assessment, ERA) Le conclusioni degli studi su sparsentan mostrano che sparsentan non è considerato persistente, bioaccumulabile e tossico (PBT) né molto persistente e molto bioaccumulabile (vPvB). Sulla base dell’uso prescritto di sparsentan non si prevede un rischio per gli impianti di trattamento delle acque reflue, le acque superficiali, le acque sotterranee, i sedimenti e il compartimento terrestre (vedere paragrafo 6.6).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio Sodio amido glicolato (tipo A) Silice colloidale anidra Magnesio stearato Film di rivestimento Alcool polivinilico Macrogol Talco Biossido di titanio (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
4 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene a prova di bambino. Confezioni da 30 compresse rivestite con film.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Vifor France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris La Défense Cedex Francia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/23/1788/001 EU/1/23/1788/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: