Fintepla
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Fintepla: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Fintepla 2,2 mg/mL soluzione orale
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni mL contiene 2,2 mg di fenfluramina (come fenfluramina cloridrato) Eccipiente(i) con effetti noti Glucosio (mais): 0,627 mg/mL Sodio etil-p-idrossibenzoato (E 215): 0,23 mg/mL Sodio metil-p-idrossibenzoato (E 219): 2,3 mg/mL Anidride solforosa (E 220): 0,000009 mg/mL Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione orale.
Liquido limpido, incolore, leggermente viscoso, con un pH pari a 5.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Fintepla è indicato per il trattamento di crisi epilettiche associate alla sindrome di Dravet come terapia aggiuntiva ad altri medicinali antiepilettici per pazienti di età pari o superiore ai 2 anni.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Fintepla deve essere iniziato e controllato da medici esperti nel trattamento dell’epilessia.
Fintepla è prescritto e distribuito secondo il relativo programma di accesso controllato (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Popolazione pediatrica (bambini di età pari o superiore ai 2 anni) e adulta
Tabella 1: Raccomandazioni posologiche
| senza stiripentolo | con stiripentolo | |
|---|---|---|
| Dose iniziale – prima settimana | 0,1 mg/kg da assumere due volte al giorno (0,2 mg/kg/die) | |
| Giorno 7 – seconda settimana* | 0,2 mg/kg due volte al giorno (0,4 mg/kg/die) |
Dose di mantenimento 0,2 mg/kg due volte al giorno (0,4 mg/kg/die) |
| Giorno 14 – Ulteriore titolazione, ove applicabile* | 0,35 mg/kg due volte al giorno (0,7 mg/kg/die) | Non applicabile |
| Dose massima raccomandata |
26 mg (13 mg due volte al giorno, ossia 6,0 mL due volte al giorno) |
17 mg (8,6 mg due volte al giorno, ossia 4,0 mL due volte al giorno) |
* Per i pazienti che tollerano fenfluramina e richiedono un’ulteriore riduzione delle crisi epilettiche. Per i pazienti che richiedono una titolazione più rapida, la dose può essere aumentata ogni 4 giorni.
Se la dose calcolata è pari o inferiore a 3,0 mL, si deve utilizzare la siringa da 3 mL con la stampa verde.
Se la dose calcolata è superiore a 3,0 mL, si deve utilizzare la siringa da 6 mL con la stampa porpora. La dose calcolata deve essere arrotondata all’incremento graduato più vicino.
Interruzione del trattamento
Quando si interrompe il trattamento, la dose deve essere diminuita gradualmente. Come per tutti i medicinali antiepilettici, si deve evitare una brusca interruzione, ove possibile, per ridurre al minimo il rischio di un aumento della frequenza delle crisi e dello stato epilettico.
Popolazioni speciali
Pazienti affetti da compromissione renale
Non sono disponibili dati clinici nei soggetti affetti da compromissione renale.
Pazienti affetti da compromissione epatica
Non sono disponibili dati clinici nei soggetti affetti da compromissione epatica.
La somministrazione a pazienti affetti da compromissione epatica moderata o severa non è raccomandata.
Anziani
Non vi sono dati relativi all’uso di Fintepla nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Fintepla nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Fintepla deve essere somministrato per via orale. Fintepla può essere assunto con o senza cibo.
Fintepla è compatibile con i sondini gastrici e nasogastrici per l’alimentazione disponibili sul mercato (vedere paragrafo 6.6).
Fintepla contiene una quantità molto limitata di carboidrati digeribili ed è compatibile con una dieta chetogenica.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Cardiopatia valvolare aortica o mitralica.
Ipertensione arteriosa polmonare.
Entro 14 giorni dalla somministrazione di inibitori della monoamminoossidasi a causa di un aumento del rischio di sindrome da serotonina.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Cardiopatia valvolare aortica o mitralica e ipertensione arteriosa polmonare
Per i casi segnalati di cardiopatia valvolare probabilmente indotta da fenfluramina a dosi più elevate, utilizzata per il trattamento dell’obesità in età adulta, è necessario eseguire un monitoraggio cardiaco mediante ecocardiografia. Negli studi clinici controllati di fenfluramina per il trattamento della sindrome di Dravet, non è stata osservata alcuna cardiopatia valvolare.
Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono sottoporsi a un ecocardiogramma per stabilire un valore basale (vedere paragrafo 4.3) ed escludere qualsiasi cardiopatia valvolare o ipertensione polmonare preesistente.
Il monitoraggio mediante ecocardiogramma deve essere effettuato ogni 6 mesi per i primi 2 anni e successivamente ogni anno. Qualora un ecocardiogramma indichi variazioni valvolari patologiche, deve essere preso in considerazione un ecocardiogramma di follow-up in un lasso di tempo anticipato per valutare se l’anomalia è persistente. Qualora si osservino anomalie patologiche sull’ecocardiogramma, si raccomanda di valutare il beneficio, rispetto al rischio, di continuare il trattamento a base di fenfluramina con il medico prescrittore, con chi assiste il paziente e con il cardiologo.
Nel caso in cui il trattamento sia interrotto a causa di una cardiopatia valvolare aortica o mitralica, è necessario fornire un monitoraggio e un follow-up adeguati in conformità alle linee guida locali per il trattamento della cardiopatia valvolare aortica o mitralica.
È stata segnalata un’associazione di fenfluramina a ipertensione arteriosa polmonare, con l’uso in passato a dosi più elevate per il trattamento dell’obesità degli adulti. Nel programma clinico non è stata osservata ipertensione arteriosa polmonare, ma a causa della bassa incidenza di questa malattia, l’esperienza derivante dalla sperimentazione clinica con fenfluramina è inadeguata per determinare se fenfluramina aumenta il rischio di ipertensione arteriosa polmonare nei pazienti con sindrome di Dravet.
Qualora i risultati dell’ecocardiogramma suggerissero un’ipertensione arteriosa polmonare, è necessario eseguire un ecocardiogramma ripetuto il prima possibile e non oltre 3 mesi, a conferma di tali risultati. Se il risultato dell’ecocardiogramma è confermato come indicativo di un aumento della probabilità di ipertensione arteriosa polmonare, definita “probabilità intermedia” secondo le linee guida della Società europea di cardiologia (ESC) e della Società europea di pneumologia (ERS) del 2015, ciò dovrebbe portare a una valutazione del beneficio/rischio di una prosecuzione di Fintepla da parte del medico prescrittore, di chi assiste il paziente e del cardiologo. Qualora il risultato dell’ecocardiogramma, previa conferma, suggerisse un’alta probabilità di ipertensione arteriosa polmonare, come definita dalle linee guida ESC ed ERS del 2015, si raccomanda di interrompere il trattamento con fenfluramina.
Appetito ridotto e calo ponderale
Fenfluramina può determinare appetito ridotto e calo ponderale (vedere paragrafo 4.8). Può verificarsi un effetto additivo sull’appetito ridotto quando fenfluramina è associata ad altri medicinali antiepilettici, come stiripentolo. La diminuzione di peso sembra essere dipendente dalla dose. Nel tempo, la maggior parte dei soggetti ha ripreso ad aumentare di peso pur continuando il trattamento. È necessario monitorare il peso del paziente. In caso di pazienti con anamnesi di anoressia nervosa o bulimia nervosa, prima di iniziare il trattamento con fenfluramina è necessario effettuare una valutazione del beneficio/rischio.
Programma di accesso controllato di Fintepla
È stato creato un programma di accesso controllato per 1) prevenire l’uso off-label per la gestione del peso nei pazienti obesi e 2) confermare che i medici prescrittori sono stati informati della necessità di un monitoraggio cardiaco periodico nei pazienti che assumono Fintepla.
Fenfluramina può indurre sonnolenza.
Altri depressivi del sistema nervoso centrale, tra cui l’alcool, potrebbero potenziare l’effetto di sonnolenza di fenfluramina (vedere paragrafi 4.5 e 4.7).
Comportamento e ideazione suicidari
Sono stati segnalati comportamento e ideazione suicidari in pazienti trattati con medicinali antiepilettici in diverse indicazioni. Una meta-analisi di sperimentazioni randomizzate controllate con placebo con medicinali antiepilettici che non includevano fenfluramina ha mostrato un lieve aumento del rischio di comportamento e ideazione suicidari. Il meccanismo del suddetto rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con fenfluramina. Ai pazienti e a chi li assiste deve essere consigliato di rivolgersi a un medico qualora comparissero segni di comportamento e ideazione suicidari.
Sindrome da serotonina
Come per altri agenti serotoninergici, con un trattamento a base di fenfluramina può manifestarsi la sindrome da serotonina, un’affezione potenzialmente pericolosa per la vita, in particolare con l’uso concomitante di altri agenti serotoninergici (tra cui SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici o triptani); con agenti che compromettono il metabolismo della serotonina come gli IMAO; o con antipsicotici che possono influenzare i sistemi di neurotrasmissione serotoninergica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
I sintomi della sindrome da serotonina possono includere alterazioni dello stato mentale (ad es., agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (ad es., tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad es., iperreflessia, incoordinazione), e/o sintomi gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea).
Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con fenfluramina e altri agenti serotoninergici che può ripercuotersi sui sistemi serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose.
Aumento della frequenza delle crisi epilettiche
Come per altri medicinali antiepilettici, durante il trattamento con fenfluramina può verificarsi un aumento clinicamente rilevante della frequenza delle crisi, che può richiedere un aggiustamento della dose di fenfluramina e/o dei medicinali antiepilettici concomitanti, oppure l’interruzione di fenfluramina, se il rapporto beneficio/rischio dovesse risultare negativo.
Ciproeptadina è un potente antagonista del recettore della serotonina e può dunque diminuire l’efficacia di fenfluramina. Qualora si aggiunga ciproeptadina al trattamento con fenfluramina, i pazienti devono essere monitorati per un eventuale peggioramento delle crisi. Qualora si inizi il trattamento con fenfluramina in un paziente che assume ciproeptadina, l’efficacia di fenfluramina può ridursi.
Glaucoma
Fenfluramina può causare midriasi e può accelerare un glaucoma ad angolo chiuso. Interrompere la terapia nei pazienti con severe diminuzioni dell’acuità visiva. Prendere in considerazione l’interruzione in presenza di dolore oculare, laddove non sia possibile stabilire un’altra causa.
Forti induttori del CYP1A2 o del CYP2B6
La somministrazione concomitante con forti induttori del CYP1A2 o del CYP2B6 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di fenfluramina (vedere paragrafo 4.5).
È opportuno prendere in considerazione un aumento del dosaggio di fenfluramina quando somministrata in concomitanza con un forte induttore del CYP1A2 o del CYP2B6; la dose massima giornaliera non deve essere superata.
Eccipienti
Questo medicinale contiene sodio etil-p-idrossibenzoato (E 215) e sodio metil-p-idrossibenzoato (E 219) che possono provocare reazioni allergiche (talora ritardate).
Contiene anche anidride solforosa (E 220) che raramente può provocare severe reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.
I pazienti con raro malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per la dose massima giornaliera di 12 mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Questo medicinale contiene glucosio che può essere dannoso per i denti.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacodinamiche
Le interazioni farmacodinamiche con altri depressivi del sistema nervoso centrale aumentano il rischio di depressione aggravata del sistema nervoso centrale. Esempi di tali depressivi sono altri agenti serotoninergici (tra cui SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici o triptani); agenti che compromettono il metabolismo della serotonina come gli IMAO; o antipsicotici che possono influenzare i sistemi di neurotrasmissione serotoninergica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Interazioni farmacocinetiche
Studi clinici
Effetto di stiripentolo allo stato stazionario più clobazam e/o valproato su fenfluramina
Negli studi di fase 3 allo stato stazionario, la somministrazione concomitante di 0,2 mg/kg due volte al giorno (0,4 mg/kg/die), per un massimo di 17 mg/die, di fenfluramina con un regime standard di medicinali antiepilettici a base di stiripentolo più clobazam e/o valproato ha determinato un aumento del 130 % dell’AUC0-24 di fenfluramina e una diminuzione del 60 % dell’AUC0-24 di norfenfluramina, rispetto a 0,35 mg/kg due volte al giorno (0,7 mg/kg/die), per un massimo di 26 mg/die, di fenfluramina senza stiripentolo (vedere paragrafo 4.2).
Effetto di cannabidiolo o stazionario su fenfluramina
La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con dosi ripetute di cannabidiolo ha aumentato l’AUC0-INF di fenfluramina del 59 % e la Cmax del 10 % e ha diminuito l’AUC0-INF di norfenfluramina del 22 % e la Cmax del 33 %, rispetto a fenfluramina somministrata in monoterapia. La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina, con dosi ripetute di cannabidiolo, non ha influito sulla farmacocinetica di cannabidiolo, rispetto a cannabidiolo in monoterapia. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando fenfluramina è somministrata in concomitanza con cannabidiolo.
Studi in vitro
La somministrazione concomitante con forti induttori del CYP1A2 o del CYP2B6 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di fenfluramina.
Effetti di fenfluramina su altri medicinali
La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,7 mg/kg di fenfluramina con una dose singola di una associazione di stiripentolo, clobazam e acido valproico non ha influito né sulla farmacocinetica di stiripentolo, né sulla farmacocinetica del clobazam o del relativo metabolita N- demetilato norclobazam, né sulla farmacocinetica di acido valproico, rispetto alla sola associazione di stiripentolo, clobazam e acido valproico.
Effetti di fenfluramina sui substrati del CYP2D6
Studi in vitro indicano che fenfluramina può inibire il CYP2D6. È stato segnalato che le concentrazioni di desipramina allo stato stazionario aumentano di circa due volte con la somministrazione concomitante di fenfluramina. La somministrazione concomitante di fenfluramina con i substrati del CYP2D6 può aumentare la loro concentrazione plasmatica.
Effetti di fenfluramina sui substrati del CYP2B6 e del CYP3A4
Studi in vitro indicano che fenfluramina può indurre il CYP2B6 e il CYP3A4 intestinale. La somministrazione concomitante di fenfluramina con i substrati del CYP2B6 o del CYP3A4 può diminuire la loro concentrazione plasmatica.
Effetti di fenfluramina sui substrati del MATE1
Studi in vitro indicano che norfenfluramina (metabolita principale e farmacologicamente attivo) può inibire MATE1 a concentrazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di fenfluramina con i substrati del MATE1 può aumentare la loro concentrazione plasmatica.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di fenfluramina in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva in assenza di tossicità paterna o materna (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Fintepla durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se fenfluramina/metaboliti siano escreti nel latte materno.
Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di fenfluramina/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Fintepla tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono stati rilevati effetti di fenfluramina sulla fertilità umana fino a dosi cliniche di 104 mg/die. Tuttavia, gli studi sugli animali suggeriscono che Fintepla può eventualmente influire sulla fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Fintepla altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, in quanto può provocare sonnolenza e stanchezza. Ai pazienti deve essere consigliato di non guidare o azionare macchinari fino a quando non hanno acquisito un’esperienza sufficiente a valutare se il medicinale influisce negativamente sulle loro capacità (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono appetito ridotto (44,2 %), diarrea (30,8 %), piressia (25,6 %), stanchezza (25,6%), infezione delle vie respiratorie superiori (20,5 %), letargia (17,5 %), sonnolenza (15,4 %) e bronchite (11,6 %).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate con fenfluramina in studi clinici controllati con placebo sono elencate nella tabella sottostante secondo la classificazione per sistemi e organi e la relativa frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10) o comune (≥1/100, <1/10).
Tabella 2: reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune | Comune |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni |
Bronchite Infezione delle vie respiratorie superiori |
Infezione auricolare |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto | |
| Disturbi psichiatrici | Comportamento anormale Irritabilità | |
| Patologie del sistema nervoso |
Letargia Sonnolenza Stato epilettico Tremore |
|
| Patologie gastrointestinali |
Stipsi Diarrea Vomito |
|
| Patologie generali e condizioni | Piressia |
| relative alla sede di somministrazione | Stanchezza | |
|---|---|---|
| Esami diagnostici |
Glucosio ematico diminuito Ecocardiogramma anormale (tracce di rigurgito) Peso diminuito |
|
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | Caduta |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sicurezza a lungo termine
In una sperimentazione in aperto, fenfluramina è stata utilizzata da 330 pazienti per un massimo di 3 anni. Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state appetito ridotto (18,8 %), ecocardiogramma anormale (tracce di rigurgito) (8,2 %), peso diminuito (6,1 %) e comportamento anormale (5,2 %).
Appetito ridotto e calo ponderale
Fenfluramina può determinare appetito ridotto e calo ponderale. Nelle sperimentazioni controllate su bambini e giovani adulti con sindrome di Dravet il 34,4 % dei pazienti trattati con fenfluramina presentava appetito ridotto, rispetto all’8,3 % dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo e circa il 18,9 % dei pazienti trattati con fenfluramina presentava un calo ponderale ≥ 7 % del loro peso al basale, rispetto al 2,4 % dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo. Le diminuzioni di appetito e di peso sembravano essere dipendenti dalla dose. La maggior parte dei soggetti ha ripreso ad aumentare di peso nel tempo, continuando il trattamento con fenfluramina.
Stato epilettico
Nelle sperimentazioni cliniche di fase 3, la frequenza osservata dello stato epilettico è stata del 2,4 % nel gruppo con placebo e del 6,6 % nel gruppo con fenfluramina. Non ci sono state interruzioni a causa dello stato epilettico.
Valutazioni ecocardiografiche di sicurezza del rigurgito valvolare
La possibile insorgenza di cardiopatia valvolare è stata valutata negli studi di estensione controllati con placebo e in aperto per un periodo di 3 anni.
Nessun paziente sottoposto al trattamento ha sviluppato alcuna cardiopatia valvolare negli studi in doppio cieco o durante lo studio di estensione in aperto per un periodo di 3 anni. Sono state segnalate tracce di rigurgito della valvola mitralica nel 17,9 % dei soggetti del gruppo trattato con 0,2 mg/kg/die (n = 7/39), nel 22,5 % del gruppo trattato con 0,7 mg/kg/die (n = 9/40), nel 20,9 % del gruppo trattato con 0,4 mg/kg/die (n = 9/43) e nel 9,5 % del gruppo con placebo (n = 8/84). Un lieve rigurgito mitralico è stato segnalato nel 2,3 % del gruppo trattato con 0,4 mg/kg/die (n = 1/43). Tracce di rigurgito aortico sono state segnalate nel 7,9 % dei soggetti trattati con 0,7 mg/kg/die (n = 3/40).
Tuttavia, le tracce o il lieve rigurgito mitralico, e le tracce di rigurgito aortico costituiscono tutti risultati non patologici, come definito dalle linee guida ESC ed ERS del 2015. Tutte le incidenze segnalate sono risultate transitorie.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Sono stati segnalati solo pochi dati relativi agli effetti clinici e alla gestione del sovradosaggio di fenfluramina. A dosi di fenfluramina molto più elevate rispetto a quelle incluse nel programma di sperimentazione clinica sono stati segnalati agitazione, sonnolenza, confusione, rossore, tremori (o brividi), febbre, sudorazione, dolore addominale, iperventilazione e pupille dilatate non reattive.
Secondo quanto riferito, il trattamento dell’intossicazione da fenfluramina deve includere la lavanda gastrica. Le funzioni vitali devono essere attentamente monitorate e il trattamento di supporto deve essere somministrato in caso di convulsioni, aritmie o difficoltà respiratorie.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici; Codice ATC: N03AX26 Meccanismo d’azione Fenfluramina è un agente di rilascio della serotonina e, dunque, stimola molteplici sottotipi di recettori 5-HT attraverso il rilascio di serotonina. Fenfluramina può ridurre le crisi epilettiche agendo come agonista a specifici recettori della serotonina nel cervello, tra cui i recettori 5-HT1D, 5-HT2A, e 5-HT2C, e anche agendo sul recettore sigma-1. L’esatta modalità d’azione di fenfluramina nella sindrome di Dravet non è nota.
Efficacia clinica
Bambini e giovani adulti
L’efficacia di fenfluramina nei bambini e nei giovani adulti affetti da sindrome di Dravet è stata valutata in due studi randomizzati, multicentrici e controllati con placebo.
Lo studio 1 (N = 119) era uno studio a 3 bracci, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, che consisteva in un periodo di riferimento di 6 settimane, seguito da un periodo di titolazione di 2 settimane e da un periodo di mantenimento di 12 settimane per un totale di 14 settimane di trattamento. I pazienti idonei sono stati randomizzati 1:1:1 a una delle due dosi di fenfluramina (0,7 mg/kg/die oppure 0,2 mg/kg/die, per un massimo di 26 mg/die) o al placebo. L’età media (deviazione standard) dei pazienti arruolati nello studio 1 era di 9,0 (4,7) anni, con un intervallo di 2-18 anni. La maggioranza dei pazienti era di età ≥ 6 anni (73,9 %) e la minoranza < 6 anni (26,1 %), maschi (53,8 %) e bianchi (82,4 %). Tutti i pazienti arruolati non erano stati adeguatamente tenuti sotto controllo con almeno un medicinale antiepilettico, con o senza stimolazione del nervo vagale e/o dieta chetogenica. Al momento dell’ingresso nello studio, i pazienti assumevano da uno a cinque medicinali antiepilettici. I medicinali antiepilettici più frequentemente utilizzati in concomitanza (≥ 25 % in totale) erano valproato (59,6 %), clobazam (58,8 %) e topiramato (25,2 %). Nello studio 1, la frequenza mediana al basale delle crisi epilettiche per 28 giorni è stata di 34,0, 17,5, e 21,2 rispettivamente nei gruppi con placebo, fenfluramina 0,2 mg/kg/die e fenfluramina 0,7 mg/kg/die.
Lo studio 2 (precedentemente denominato 1504) (N = 87) era uno studio a 2 bracci, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, che consisteva in un periodo di riferimento di 6 settimane, seguito da un periodo di titolazione di 3 settimane e da un periodo di mantenimento di 12 settimane per un totale di 15 settimane di trattamento. I pazienti idonei sono stati randomizzati 1:1 a fenfluramina 0,4 mg/kg/die (per un massimo di 17 mg/die) o al placebo aggiunto al loro regime standard di cura fisso a base di stiripentolo (più clobazam e/o valproato) ed eventualmente di altri medicinali antiepilettici. L’età media (deviazione standard) dei pazienti arruolati nello studio 2 era di 9,1 (4,80) anni, con un intervallo di 2-19 anni. La maggioranza dei pazienti era di età ≥ 6 anni (72,4%) e la minoranza < 6 anni (27,6%), maschi (57,5%) e, laddove riportato, bianchi (59,8%). Tutti i soggetti arruolati non erano stati adeguatamente tenuti sotto controllo con almeno un medicinale antiepilettico, che comprendeva stiripentolo, con o senza stimolazione del nervo vagale e/o dieta chetogenica. La frequenza mediana al basale delle crisi epilettiche per 28 giorni è stata di 10,7 e 14,3 rispettivamente nei gruppi con placebo e fenfluramina 0,4 mg/kg/die.
Tabella 3: studio 1 e studio 2 (precedentemente denominato 1504): risultati degli endpoint di efficacia primaria e secondaria selezionati
| Studio 1 | Studio 2 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Fenfluramina 0,2 mg/kg/die | Fenfluramina 0,7 mg/kg/die | Placebo + stiripentolo |
Fenfluramina 0,4 mg/kg/die + stiripentolo |
||
| Frequenza | N | 39 | 39 | 40 | 44 | 43 |
| delle crisi | al basale. | 34,0 | 17,5 | 21,2 | 10,7 | 14,3 |
| epilettiche | Mediana (min, | (3,3; | (4,8; 623,5) | (4,9; 127,0) | (2,7; 162,7) | (2,7; 213,3) |
| max) | 147,3) | |||||
| Periodo di | N | 39 | 39 | 40 | 44 | 42 |
| manteniment | alla fine del | 25,7 | 17,1 | 4,9 | 11,4 | 3,9 |
| o | periodo di | (3,6; | (0,0; 194,3) | (0; 105,5) | (0,7; 169,3) | (0,0; 518,0) |
| mantenimento. | 204,7) | |||||
| Mediana (min, | ||||||
| max) | ||||||
| Riduzione | 36,7 % | 67,3 % | 54,9 % | |||
| della | p = 0,016 | p < 0,001 | p < 0,001 | |||
| frequenza | ||||||
| media mensile | ||||||
| delle crisi | ||||||
| epilettiche | ||||||
| corretta al | ||||||
| basale rispetto | ||||||
| al placebo | ||||||
|
% di riduzione delle crisi epilettiche Periodo di manteniment o |
Numero (%) di pazienti con ≥ 50 % di riduzione delle crisi epilettiche mensili – variazione rispetto al basale |
4 (10,3 %) |
17 (43,6 %) ES = 33,3 % RR: 4,25 | 29 (72,5 %) ES = 62,2 % RR: 7,07 | 4 (9,1 %) |
23 (54,8 %) ES = 45,7 RR: 6,02 |
| Dimensione | ||||||
| dell’effetto1 | ||||||
| Rischio | ||||||
| relativo | ||||||
|
Numero (%) di pazienti con ≥ 75 % di riduzione delle |
2 (5,1 %) |
10 (25,6 %) ES = 20,5 % RR: 5,00 | 21 (52,5 %) ES = 47,4 % RR: 10,24 | 2 (4,5 %) | 17 (40,5 %) ES = 36,0 % RR: 8,90 | |
| crisi | ||||||
| epilettiche | ||||||
| mensili – | ||||||
| variazione | ||||||
| rispetto al | ||||||
| basale | ||||||
| Dimensione | ||||||
| dell’effetto1 | ||||||
| Rischio | ||||||
| relativo | ||||||
| Numero (%) di pazienti con | 0 (0 %) |
6 (15,4 %) ES = 15,4 % |
6 (15,0 %) ES = 15,0 % |
0 (0 %) |
2 (4,8 %) ES = 4,8 % |
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| Studio 1 | Studio 2 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Fenfluramina 0,2 mg/kg/die | Fenfluramina 0,7 mg/kg/die | Placebo + stiripentolo |
Fenfluramina 0,4 mg/kg/die + stiripentolo |
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|
≥ 100 % di riduzione delle crisi epilettiche mensili – variazione rispetto al basale Dimensione dell’effetto1 |
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Intervallo più lungo senza crisi (mediana) Titolazione + periodo di mantenimento |
9,5 giorn i |
15,0 giorni p = 0,035 |
25,0 giorni p < 0,001 |
13,0 giorni |
22,0 giorni p = 0,004 |
|
1Dimensione dell’effetto (ES) (differenza tra rischi) calcolato come proporzione di principio attivo-placebo; RR: rischio relativo Adulti
La popolazione affetta da sindrome di Dravet nello studio 1 e nello studio 2 era costituita prevalentemente da pazienti pediatrici, con solo 7 pazienti adulti di età compresa tra i 18 e i 19 anni (3,4 %), e quindi sono stati ottenuti dati limitati sull’efficacia e la sicurezza nella popolazione adulta affetta da sindrome di Dravet.
Dati in aperto
I pazienti che hanno partecipato allo studio 1 e allo studio 2 hanno potuto partecipare a uno studio di estensione in aperto. L’obiettivo primario dello studio in aperto era l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di fenfluramina a dosi da 0,2 a 0,7 mg/kg/die, per cui la dose di fenfluramina poteva essere titolata per ottimizzare il trattamento. I dati riportati si riferiscono a 330 pazienti che hanno partecipato allo studio in aperto e sono stati trattati con fenfluramina per un massimo di 3 anni (periodo di trattamento mediano: 631 giorni; intervallo: 7-1086). Complessivamente, il 23 % dei soggetti ha interrotto la partecipazione allo studio durante il periodo del trattamento di estensione in aperto, di cui il 15 % a causa della mancanza di efficacia e l’1 % a causa di eventi avversi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Fintepla in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la sindrome di Dravet (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Farmacocinetica
La farmacocinetica di fenfluramina e di norfenfluramina sono state studiate in soggetti sani e in pazienti pediatrici affetti da sindrome di Dravet.
Assorbimento
In riferimento a fenfluramina, la Cmax si presenta ~ 3 h dopo una singola dose orale in volontari sani ed è di 28,6 ng/mL dopo una dose di 0,35 mg/kg e 59,3 ng/mL dopo una dose di 0,7 mg/kg di fenfluramina. L’AUCinf è di 673 ng × h/mL e 1660 ng × h/mL rispettivamente dopo 0,35 mg/kg e 0,7 mg/kg. In riferimento a norfenfluramina, la Cmax si presenta ~ 12 h dopo una singola dose orale in volontari sani ed è 11,7 ng/mL e 16,1 ng/mL dopo una dose di, rispettivamente, 0,354 mg/kg oppure 0,78 mg/kg. L’AUCinf è di 798 ng × h/mL e ~ 800 ng × h/mL rispettivamente dopo 0,35 mg/kg e 0,7 mg/kg. Nei volontari sani, la Cmax e l’AUCinf di fenfluramina appaiono proporzionali alla dose nell’intervallo di dosaggio da 0,35 a 0,7 mg/kg. Nei volontari sani, la Cmax e l’AUCinf di norfenfluramina sono inferiori rispetto ai valori proporzionali alla dose nell’intervallo di dosaggio da 0,35 a 0,7 mg/kg. L’aumento dell’AUCinf è stato di 0,5 volte per la dose di 0,7 mg/kg rispetto alla dose di 0,35 mg/kg. L’aumento della Cmax è stato di 0,7 volte per la dose di 0,7 mg/kg rispetto alla dose di 0,35 mg/kg.
Nei pazienti pediatrici a seguito di un dosaggio di fenfluramina pari a 0,2 mg/kg/die, somministrato due volte al giorno, l’esposizione allo stato stazionario (AUC0-24) è di 371 ng*h/mL per fenfluramina e 222 ng*h/mL per norfenfluramina. Nei pazienti pediatrici a seguito di un dosaggio di fenfluramina di 0,7 mg/kg/die, somministrato due volte al giorno con un massimo di 26 mg/die; l’AUC0-24 allo stato stazionario è pari a 1400 ng*h/mL per fenfluramina e 869 ng*h/mL per norfenfluramina a seguito di un dosaggio di 0,7 mg/kg/die, somministrato due volte al giorno. La Cmax.ss era pari a 68,6 ng/mL per fenfluramina e 37,8 ng/mL per norfenfluramina. Nel caso in cui sia somministrato in concomitanza stiripentolo, l’AUC0-24 allo stato stazionario è pari a 1030 ng*h/mL per fenfluramina e 139 ng*h/mL per norfenfluramina dopo una dose di 0,2 mg/kg/die, somministrata due volte al giorno; l’AUC0-24 allo stato stazionario è 3240 ng*h/mL per fenfluramina e 364 ng*h/mL per norfenfluramina dopo una dose di 0,35 mg/kg/die, somministrata due volte al giorno.
La biodisponibilità assoluta di fenfluramina è di circa il 75-83 %. Non vi è stato alcun effetto del cibo sulla farmacocinetica di fenfluramina o di norfenfluramina.
L’emivita plasmatica di fenfluramina e di norfenfluramina indica che si arriverebbe a circa il 94 % dello stato stazionario in circa 4 giorni per fenfluramina e 5 giorni per norfenfluramina (4 emivite). Nei soggetti sani, il tasso di accumulo della Cmax è 3,7 volte per fenfluramina e 6,4 volte per norfenfluramina mentre il tasso di accumulo dell’AUC0-24 è 2,6 volte per fenfluramina e 3,7 volte per norfenfluramina.
Distribuzione
In vitro, fenfluramina è legata per il 50 % alle proteine del plasma umano e questo legame è indipendente dalle concentrazioni di fenfluramina. La media geometrica (CV %) del volume di distribuzione (Vz/F) di fenfluramina è di 11,9 (16,5 %) L/kg a seguito di somministrazione orale di fenfluramina in soggetti sani.
Biotrasformazione
Oltre il 75 % di fenfluramina è metabolizzato in norfenfluramina prima dell’eliminazione, principalmente dal CYP1A2, dal CYP2B6 e dal CYP2D6. Norfenfluramina è poi deaminata e ossidata per formare metaboliti inattivi. Non è noto in che misura questi metaboliti inattivi siano presenti nel plasma e nelle urine. Il coinvolgimento di enzimi diversi dai CYP (ad es. gli UGT) nel metabolismo di norfenfluramina non è noto, ma i dati della letteratura indicano che norfenfluramina può essere glucuronidata in misura significativa.
Trasportatori
In vitro, fenfluramina e norfenfluramina non sono risultate substrati di P-glicoproteina, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2-K.
Eliminazione
La maggior parte di una dose di fenfluramina somministrata per via orale (> 90 %) viene escreta nelle urine principalmente come metabolita; meno del 5 % si trova nelle feci. La media geometrica (CV %) della clearance (CL/F) di fenfluramina è pari a 6,9 L/h (29 %) e l’emivita è di 20 ore a seguito di somministrazione orale di fenfluramina in soggetti sani. L’emivita di eliminazione di norfenfluramina è di ~30 h.
Popolazioni speciali
Polimorfismi genetici
Non è stato osservato alcun impatto del genotipo in CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 sulla farmacocinetica di fenfluramina o di norfenfluramina.
Compromissione renale
L’eliminazione renale è la via di eliminazione predominante dei prodotti correlati a fenfluramina, con oltre il 90 % della dose somministrata eliminata nelle urine come composto originario o metaboliti.
Non esistono dati clinici umani sull’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di fenfluramina e di norfenfluramina.
Compromissione epatica
Non sono stati rinvenuti studi sull’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di fenfluramina negli adulti o nei bambini. Dato il metabolismo epatico di fenfluramina, le concentrazioni plasmatiche del medicinale possono risentirne nei pazienti con una significativa compromissione epatica. I soggetti con compromissione epatica moderata o severa sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche di fase 3.
Peso corporeo
La clearance del medicinale e l’esposizione alla farmacocinetica di fenfluramina e di norfenfluramina sono costanti in un ampio spettro di IMC (da 12,3 a 35 kg/m2).
Genere
La farmacocinetica di fenfluramina e di norfenfluramina è risultata costante tra soggetti di sesso maschile e soggetti di sesso femminile.
Etnia
La valutazione si è rivelata limitata per la dimensione ridotta del campione di soggetti non bianchi, pertanto non è possibile trarre alcuna conclusione riguardo all’effetto dell’etnia sulla farmacocinetica. I polimorfi genetici degli enzimi che metabolizzano fenfluramina sono simili tra le etnie, solo la relativa frequenza è diversa. Quindi, sebbene l’esposizione media possa variare leggermente a seconda dell’etnia, l’intervallo di esposizione dovrebbe essere simile.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità. La conoscenza della potenziale tossicità a lungo termine, compreso il potenziale cancerogeno, è tuttavia ancora limitata.
In uno studio sull’allattamento, i ratti sono stati trattati per via orale con dexfenfluramina radiomarcata a 1,2 mg/kg, e sono stati raccolti campioni di plasma e latte nell’arco delle 24 ore successive alla dose. Sia dexfenfluramina che nordexfenfluramina sono state rinvenute nel latte a 2 ore dalla somministrazione e nell’arco di 24 ore i livelli sono diminuiti. Non è stata rinvenuta dexfenfluramina nel latte a 24 ore. Nordexfenfluramina era presente in piccole quantità a 24 ore. Il rapporto di radioattività latte/plasma è stato di 9 ± 2 a 2 ore e 5 ± 1 a 24 ore. Sulla base di un confronto del peso corporeo, la dose equivalente umana (0,2 mg/kg di dexfenfluramina) è inferiore alla dose massima raccomandata per l’uomo di Fintepla.
Riproduzione e sviluppo
La somministrazione di fenfluramina a femmine di ratti e conigli in gravidanza ha prodotto prove di tossicità sullo sviluppo a dosi associate alla tossicità materna.
In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale condotto su ratti si è verificata una diminuzione del peso corporeo fetale e un aumento dell’incidenza di malformazioni esterne e malformazioni scheletriche a dosi elevate e solo in associazione a tossicità materna. La dose intermedia, che non ha rivelato risultati inerenti al feto, è stata associata a esposizioni plasmatiche (AUC) cinque volte superiori a quelle ottenute secondo la dose massima raccomandata di Fintepla per l’uomo.
Gli effetti di fenfluramina in uno studio sullo sviluppo embrio-fetale condotto su conigli hanno incluso un aumento dei riassorbimenti con conseguente aumento della perdita successiva all’impianto, verificatosi a tutte le dosi secondariamente alla tossicità materna da fenfluramina (calo ponderale e diminuzione del consumo di cibo). Sono stati osservati ulteriori segni clinici di pupille dilatate, frequenza respiratoria aumentata e tremori. Non si sono riscontrate malformazioni o mutazioni esterne, viscerali o scheletriche legate a fenfluramina a qualsiasi dose. La dose più bassa con conseguente tossicità materna e perdita successiva all’impianto è stata associata a esposizioni plasmatiche (AUC) inferiori a quelle ottenute secondo la dose massima raccomandata di Fintepla per l’uomo.
Fenfluramina e norfenfluramina hanno attraversato la placenta negli studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti su ratti e conigli. Le esposizioni plasmatiche nei feti di ratto sono risultate più elevate dal punto di vista della concentrazione rispetto alle madri, mentre le esposizioni plasmatiche nei conigli sono risultate comparabili dal punto di vista della concentrazione nelle madri e nei feti; tuttavia, gli effetti nei feti umani non sono noti.
In uno studio pre- e post-natale condotto su ratti, la tossicità materna è stata associata a un aumento nella nascita di feti morti a dosi elevate. La dose intermedia, che non ha mostrato effetti avversi sulle generazioni F0 e F1, è stata associata a esposizioni plasmatiche (AUC) cinque volte superiori a quelle ottenute nell’uomo alla dose massima raccomandata di Fintepla. Nella prima generazione di prole non vi sono stati effetti sulla funzione riproduttiva generale.
In uno studio condotto su ratti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce non vi è stato alcun effetto sulla fertilità maschile in vivo. Nelle femmine, è stata osservata una riduzione dell’indice di fertilità (definito dalla proporzione di accoppiamenti che hanno portato a gravidanze) che è stata considerata correlata agli effetti nelle femmine. Gli effetti osservati sono stati una minore quantità di corpi lutei, un numero significativamente inferiore di siti di impianto e una percentuale più elevata di perdite antecedenti e successive all’impianto. La riduzione dell’indice di fertilità si è verificata a dosi tossiche per la madre. La dose più bassa a cui non si sono manifestati effetti sull’indice di fertilità è stata correlata alle esposizioni plasmatiche (AUC) approssimativamente equivalenti a quelle nell’uomo alla dose massima raccomandata di Fintepla.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio etil-p-idrossibenzoato (E 215) Sodio metil-p-idrossibenzoato (E 219) Sucralosio (E 955) Idrossietilcellulosa (E 1525) Sodio fosfato monobasico (E 339) Sodio fosfato dibasico (E 339) Aroma di ciliegia in polvere: acacia (E 414) glucosio (mais) etile benzoato
preparazioni aromatiche naturali sostanze aromatiche naturali
sostanze aromatiche maltodestrina (mais) zolfo diossido (E 220)
Potassio citrato (E 332)
Acido citrico monoidrato (E 330) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
4 anni.
Periodo di validità dopo la prima apertura Questo medicinale deve essere utilizzato entro 3 mesi dalla prima apertura del flacone.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Non refrigerare o congelare.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Fintepla si presenta in un flacone bianco in polietilene ad alta densità (HDPE) dotato di un tappo a prova di bambino e di manomissione, confezionato in una scatola, un adattatore a pressione per il flacone in polietilene a bassa densità (LDPE) e siringhe per somministrazione orale in polipropilene (PP)/HDPE. La siringa orale inclusa nella confezione deve essere usata per somministrare la dose prescritta.
Presentazioni:
Flacone contenente 60 mL di soluzione orale, un adattatore per flacone, due siringhe per somministrazione orale da 3 mL con graduazioni da 0,1 mL e due siringhe da 6 mL con graduazioni da 0,2 mL.
Flacone contenente 120 mL di soluzione orale, un adattatore per flacone, due siringhe per somministrazione orale da 3 mL con graduazioni da 0,1 mL e due siringhe da 6 mL con graduazioni da 0,2 mL.
Flacone contenente 250 mL di soluzione orale, un adattatore per flacone, due siringhe per somministrazione orale da 3 mL con graduazioni da 0,1 mL e due siringhe da 6 mL con graduazioni da 0,2 mL.
Flacone contenente 360 mL di soluzione orale, un adattatore per flacone, due siringhe per somministrazione orale da 3 mL con graduazioni da 0,1 mL e due siringhe da 6 mL con graduazioni da 0,2 mL.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Inserimento dell’adattatore per flacone
Quando si apre il flacone per la prima volta, deve essere inserito l’adattatore. Lavare e asciugare le mani.
Rimuovere l’imballaggio dell’adattatore per flacone. Posizionare il flacone su una superficie piana e stabile. Aprire il flacone.
Tenere il flacone con fermezza.
Allineare l’adattatore con la parte superiore aperta del flacone.
Spingere l’adattatore all’interno del flacone utilizzando il palmo della mano. L’adattatore deve essere a livello della parte superiore del flacone.
L’adattatore per il flacone non deve essere rimosso dopo ogni utilizzo. Il tappo del flacone può essere avvitato con l’adattatore inserito.
Pulizia della siringa
Separare lo stantuffo dalla siringa per sciacquare ogni parte.
Sciacquare la siringa per somministrazione orale con acqua pulita e lasciarla asciugare all’aria dopo ogni utilizzo.
Sciacquare la parte interna della siringa e lo stantuffo.
La siringa e lo stantuffo possono essere lavati in lavastoviglie.
È possibile aspirare nella siringa acqua pulita con lo stantuffo e spingerla fuori più volte per pulire la siringa.
Prima dell’utilizzo successivo, la siringa e lo stantuffo devono essere completamente asciutti. Sondini per l’alimentazione La soluzione orale Fintepla è compatibile con la maggior parte dei sondini per l’alimentazione enterale.
Per sciacquare il sondino per l’alimentazione, riempire d’acqua la siringa utilizzata per la somministrazione e sciacquare il sondino. Ripetere l’operazione per 3 volte.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Zogenix ROI Limited, Trinity House, Charleston Road, Ranelagh, Dublino 6, D06 C8X4 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/20/1491/001 EU/1/20/1491/002 EU/1/20/1491/003 EU/1/20/1491/004
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 18 dicembre 2020
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 09/07/2022