Glimepiride Pli: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Glimepiride Pli

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Glimepiride Pli: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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GLIMEPIRIDE PLIVA

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una compressa di Glimepiride PLIVA 2 mg Compresse contiene 2 mg di glimepiride.

Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Glimepiride PLIVA 2 mg compresse:

compresse di colore bianco, a forma di capsula con i bordi smussati, non rivestite, con linea di frattura su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Glimepiride compresse è indicato per il trattamento del diabete mellito di tipo II, quando la dieta, l’esercizio fisico e la riduzione del peso corporeo da soli non sono sufficienti ad abbassare adeguatamente il livello di glicemia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La base di un trattamento ottimale del diabete deve essere costituita da una buona dieta, attività fisica regolare ed esami periodici del sangue e delle urine. Le compresse o l’insulina non possono compensare il mancato rispetto da parte del paziente della dieta raccomandata.

Il dosaggio è stabilito in base ai valori di glucosio ematico e urinario determinati.

La dose iniziale è di 1 mg di glimepiride al giorno. Se si raggiunge un controllo soddisfacente, questa posologia può essere adottata come terapia di mantenimento.

Se il controllo non è soddisfacente, il dosaggio deve essere aumentato in base al controllo glicemico, in modo graduale, con un intervallo di circa 1-2 settimane tra un aumento e l’altro, a 2, 3 o 4 mg di glimepiride al giorno.

Un dosaggio superiore a 4 mg di glimepiride al giorno porta a risultati migliori solo in casi eccezionali.

La dose massima raccomandata è di 6 mg di glimepiride al giorno.

Nei pazienti che non raggiungono un controllo adeguato con la dose giornaliera massima di metformina, può essere iniziata la terapia concomitante con glimepiride. Mentre si mantiene costante la dose di metformina, si inizia la terapia con glimepiride con un dosaggio basso che viene poi aumentato, fino al raggiungimento del compenso metabolico desiderato fino alla dose massima giornaliera. La terapia associata deve essere iniziata sotto stretto controllo medico.

Nei pazienti che non raggiungono un controllo adeguato con la dose giornaliera massima di glimepiride, può essere iniziata, se necessario, una terapia concomitante con insulina. Mentre si mantiene costante la dose di glimepiride, si inizia il trattamento con insulina al dosaggio basso, che viene poi aumentato fino al raggiungimento del compenso metabolico desiderato. La terapia associata deve essere iniziata sotto stretto controllo medico.

Di norma è sufficiente una singola dose giornaliera di glimepiride. Si raccomanda di assumere la dose subito prima o durante un’abbondante prima colazione – o se non si consuma la prima colazione – subito prima o durante il primo pasto principale.

Nel caso in cui ci si dimentichi di assumere una dose, non si deve correggere la dimenticanza aumentando la dose successiva.

Le compresse devono essere ingerite intere con un po’ di liquido.

Se in un paziente si verifica una reazione ipoglicemica con 1 mg di glimepiride al giorno, questo significa che in tale paziente il controllo può essere ottenuto con la sola dieta.

Durante il trattamento, posto che il miglioramento nel controllo del diabete è dovuto a una aumentata sensibilità all’insulina, la dose richiesta di glimepiride può diminuire. Per evitare ipoglicemia, si deve pertanto considerare di ridurre tempestivamente la dose o di interrompere la terapia. La variazione della posologia potrebbe essere necessaria anche in caso di modificazioni del peso o dello stile di vita del paziente, o nel caso in cui altri fattori aumentino il rischio di ipoglicemia o iperglicemia.

Passaggio da altri agenti ipoglicemizzanti orali a Glimepiride:

Generalmente si può effettuare il passaggio da altri agenti ipoglicemizzanti orali alla glimepiride. Per il passaggio alla glimepiride, devono essere presi in considerazione il dosaggio e l’emivita del farmaco precedente. In alcuni casi, specialmente con gli antidiabetici a lunga emivita (ad es. clorpropamide), è raccomandato un periodo di interruzione di alcuni giorni, al fine di minimizzare il rischio di reazioni ipoglicemiche dovute all’effetto addizionale. La dose iniziale raccomandata è di 1 mg di glimepiride al giorno.

In base alla risposta terapeutica, il dosaggio di glimepiride può essere incrementato gradualmente, come indicato in precedenza.

Passaggio dall’insulina a Glimepiride:

In casi eccezionali di pazienti con diabete di tipo II controllati precedentemente con insulina, può essere indicato il passaggio alla glimepiride.

Il passaggio deve essere effettuato sotto stretto controllo medico.

Utilizzo in caso di insufficienza renale o epatica:

Vedere paragrafo 4.3.

04.3 Controindicazioni

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Glimepiride compresse non deve essere utilizzato nei seguenti casi: diabete insulino-dipendente, coma diabetico, chetoacidosi, alterazioni gravi della funzione renale o epatica, ipersensibilità alla glimepiride o ad altre sulfoniluree o sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti delle compresse.

In caso di gravi alterazioni della funzionalità renale o epatica, è richiesto il passaggio all’insulina.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Glimepiride compresse deve essere assunto poco prima o durante i pasti.

Se i pasti vengono assunti a orari irregolari o addirittura saltati, il trattamento con glimepiride può portare a ipoglicemia. I possibili sintomi di ipoglicemia comprendono: cefalea, fame insaziabile, nausea, vomito, stanchezza, sonnolenza, disturbi del sonno, irrequietezza, aggressività, difficoltà di concentrazione, dello stato di vigilanza e del tempo di reazione, depressione, confusione, disturbi della parola e della vista, afasia, tremore, paresi, disturbi sensori, capogiri, incapacità di reazione, perdita dell’autocontrollo, delirio, convulsioni cerebrali, sonnolenza e perdita di coscienza fino e incluso il coma, respirazione superficiale e bradicardia.

Inoltre, possono presentarsi segni di contro-regolazione adrenergica come sudorazione, pelle fredda ed umida, ansietà tachicardia, ipertensione, palpitazioni, angina pectoris ed aritmie cardiache.

Il quadro clinico di un grave attacco ipoglicemico può assomigliare a quello di un ictus.

I sintomi quasi sempre si attenuano immediatamente con l’assunzione di carboidrati (zucchero). I dolcificanti artificiali sono inefficaci.

È stato accertato con altre sulfoniluree che, nonostante il successo delle contromisure iniziali, l’ipoglicemia può ricomparire.

L’ipoglicemia grave o prolungata, controllata solo temporaneamente con l’abituale quantità di zucchero, richiede un trattamento medico immediato e occasionalmente l’ospedalizzazione.

I fattori che favoriscono l’ipoglicemia comprendono:

riluttanza o (più comunemente nei pazienti anziani) incapacità del paziente a cooperare,

malnutrizione, irregolarità negli orari dei pasti o pasti saltati o periodi di digiuno,

squilibrio tra esercizio fisico e assunzione di carboidrati,

modificazioni della dieta,

consumo di alcoolici, specialmente in concomitanza della mancata assunzione dei pasti,

compromissione della funzionalità renale,

disfunzione epatica grave,

sovradosaggio con glimepiride,

alcuni disturbi non compensati del sistema endocrino, che influiscono sul metabolismo dei carboidrati o sulla contro-regolazione dell’ipoglicemia (come ad esempio in alcuni disturbi della funzione tiroidea e dell’ipofisi anteriore o nell’insufficienza surrenalica),

somministrazione concomitante di alcuni medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Il trattamento con glimepiride richiede il monitoraggio regolare dei livelli di glucosio ematico e urinario. Si raccomanda inoltre la determinazione della quota di emoglobina glicosilata.

Regolari controlli ematici (specialmente dei leucociti e dei trombociti) e della funzionalità epatica sono necessari durante il trattamento con glimepiride.

In situazioni di stress (ad es. incidenti, operazioni acute, infezioni con febbre, ecc.) può essere indicato passare temporaneamente alla terapia insulinica.

Non esistono sufficienti esperienze circa l’uso di glimepiride in pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica e in pazienti dializzati. Nei pazienti con grave alterazione della funzione renale o epatica, è indicato il passaggio alla terapia insulinica.

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato.

Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp-lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Se la glimepiride viene assunta contemporaneamente ad altri medicinali, può manifestarsi sia un aumento che una diminuzione indesiderati della attività ipoglicemizzante della glimepiride. Per questo motivo, altri medicinali devono essere assunti solo dopo aver consultato il medico (o dietro sua prescrizione).

La glimepiride è metabolizzata dal citocromo P450 2C9 (CYP2C9). E’ noto che il suo metabolismo è influenzato dalla concomitante somministrazione di induttori (quali ad es. la rifampicina) o inibitori (ad es. il fluconazolo) del CYP2C9.

I risultati di uno studio di interazione in vivo, riportato in letteratura, hanno dimostrato che l’AUC della glimepiride è quasi raddoppiata in presenza di fluconazolo, che è uno dei più potenti inibitori del CYP2C9.

Sulla base dell’esperienza con la glimepiride e con altre sulfoniluree, devono essere menzionate le interazioni di seguito riportate

Un aumento dell’effetto ipoglicemizzante e quindi, in alcuni casi, ipoglicemia possono verificarsi se si assume uno dei seguenti farmaci:

fenilbutazone, azapropazone e ossifembutazone, sulfinpirazone;

insulina e antidiabetici orali, alcune sulfonamidi a lunga azione;

metformina;

tetracicline;

salicilati e acido p-aminosalicilico,

inibitori delle MAO;

steroidi anabolizzanti e ormoni sessuali maschili;

antibiotici chinolonici;

cloramfenicolo;

probenecid;

anticoagulanti cumarinici;

miconazolo;

fenfluramina;

pentossifillina (per via parenterale ad alto dosaggio);

fibrati;

tritoqualina;

ACE inibitori;

fluoxetina;

allopurinol;

simpaticolitici;

ciclofosfamidi, trofosfamidi e ifosfamidi.

Riduzione dell’effetto ipoglicemizzante e quindi un aumento dei livelli di glucosio ematico possono verificarsi se si assume uno dei seguenti farmaci:

estrogeni e progestinici;

saluretici e diuretici tiazidici;

agenti stimolanti della tiroide, glucocorticoidi;

derivati della fenotiazina, clorpromazina;

adrenalina e simpaticomimetici;

acido nicotinico (ad alti dosaggi) e derivati dell’acido nicotinico;

lassativi (uso prolungato);

fenitoina, diazossido;

glucagone, barbiturici e rifampicina;

acetozolamide.

Gli H2-antagonisti, i beta-bloccanti, la clonidina e la reserpina possono indurre sia un aumento che una riduzione dell’effetto ipoglicemizzante.

Durante il trattamento con farmaci simpaticolitici, quali beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni della contro-regolazione adrenergica all’ipoglicemia possono essere ridotti o assenti.

L’assunzione di alcool può potenziare o ridurre l’azione ipoglicemizzante della glimepiride in un modo non prevedibile.

La glimepiride può potenziare o ridurre gli effetti dei derivati cumarinici.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza:

Rischi correlati al diabete:

Livelli anormali di glucosio nel sangue durante la gravidanza sono associati ad una più elevata incidenza di anomalie congenite e mortalità perinatale. I livelli di glucosio nel sangue devono quindi essere monitorati attentamente nel corso della gravidanza al fine di evitare il rischio teratogeno. In queste circostanze è richiesto l’uso di insulina. Le pazienti che intendono avere una gravidanza devono informarne il proprio medico.

Rischi correlati alla glimepiride:

Non sono disponibili dati sufficienti sull’impiego della glimepiride in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva probabilmente correlata all’azione farmacologica (ipoglicemia) della glimepiride (vedere paragrafo 5.3).

Di conseguenza, glimepiride non deve essere assunta durante l’intero periodo della gravidanza. Se la paziente in terapia con glimepiride, sta pianificando una gravidanza o nel caso in cui venga accertata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente cambiato con una terapia con insulina.

Allattamento:

Non è noto se avvenga escrezione nel latte umano. Glimepiride viene escreta nel latte di ratto. Poiché altre sulfaniluree vengono escrete nel latte umano e poiché sussiste il rischio di ipoglicemia nei lattanti, l’allattamento al seno non è consigliato durante il trattamento con glimepiride

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

La capacità di concentrazione e di reazione del paziente può essere compromessa in conseguenza di ipoglicemia o iperglicemia o, ad esempio, a causa di riduzione della vista. Ciò può costituire un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (ad es. la guida di un veicolo o l’uso di macchinari).

I pazienti devono essere quindi informati della necessità di assumere precauzioni al fine di evitare l’ipoglicemia durante la guida. Ciò è di particolare importanza nei soggetti che hanno ridotta o che non hanno alcuna consapevolezza dei sintomi premonitori di ipoglicemia, o che hanno episodi frequenti di ipoglicemia. Deve essere considerato se sia opportuno guidare veicoli o usare macchinari in tali circostanze.

04.8 Effetti indesiderati

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Sulla base dell’esperienza con la glimepiride e con altre sulfoniluree, devono essere menzionati i seguenti effetti indesiderati.

È stata utilizzata la seguente convenzione per la classificazione degli effetti indesiderati:

Molto comuni: >1/10

Comuni: >1/100 e <1/10

Non comuni: >1/1000 e <1/100

Rari: >1/10.000 e <1/1000

Molto rari: < 1/10.000 incluse segnalazioni isolate

	Molto comuni	Comuni	Non comuni	Rari	Molto rari
Alterazioni del sangue e sistema linfatico				Alterazioni del quadro ematico 1)
Alterazioni del sistema immunitario					Lievi reazioni da ipersensibilità 2), vascolite allergica, allergenicità crociata con sulfoniluree, sulfonamidi o sostanze derivate
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione				Reazioni ipoglicemiche 3)
Disturbi oculari			Disturbi visivi 4)
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale					Nausea, vomito e diarrea, pressione o sensazione di pienezza nello stomaco, dolori addominali 5)
Alterazioni del sistema epatobiliare				Innalzamento degli enzimi epatici	Alterata funzione epatica (es. con colestasi e ittero) epatite 6)
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo					Reazioni di ipersensibilità cutanea, quali prurito, rash e orticaria, ipersensibilità alla luce
Indagini diagnostiche					Riduzione delle concentrazioni sieriche di sodio

Possono verificarsi trombocitopenia, leucopenia, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica e pancitopenia, in forma da moderata a grave. Questi effetti sono in genere reversibili con la sospensione del trattamento.

Lievi reazioni di ipersensibilità possono svilupparsi in reazioni gravi con dispnea, calo della pressione e talvolta shock.

Le reazioni ipoglicemiche si verificano per lo più immediatamente, possono essere gravi e non sono sempre facili da correggere. La comparsa di tali reazioni dipende, come per altre terapie ipoglicemiche, da fattori individuali, quali le abitudini alimentari e il dosaggio (vedere il paragrafo 4.4)

Disturbi visivi transitori possono verificarsi soprattutto all’inizio del trattamento, a causa delle variazioni dei livelli di glucosio ematico.

I disturbi gastrointestinali di rado portano all’interruzione della terapia.

L’epatite può progredire in insufficienza epatica.

04.9 Sovradosaggio

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Dopo l’ingestione di una dose eccessiva, può verificarsi ipoglicemia, che può durare da 12 a 72 ore e ripresentarsi dopo un recupero iniziale. I sintomi possono non presentarsi fino a 24 ore dopo l’ingestione. In generale, si raccomanda l’osservazione in ambiente ospedaliero. Possono manifestarsi nausea, vomito e dolori epigastrici. L’ipoglicemia può in genere essere accompagnata da sintomi neurologici, quali irrequietezza, tremore, disturbi visivi, problemi nella coordinazione, sonnolenza, coma e convulsioni.

Il trattamento consiste principalmente nel prevenire l’assorbimento tramite induzione del vomito, e quindi nell’assunzione di acqua o limonata con carbone attivo (assorbente) e sodio solfato (lassativo). Nel caso in cui siano state ingerite quantità elevate, è indicata una lavanda gastrica e la somministrazione successiva di carbone attivo e sodio solfato. In caso di (grave) sovradosaggio, è indicata l’ ospedalizzazione in un reparto di terapia intensiva. Iniziare la somministrazione di glucosio prima possibile, se necessario con un’iniezione endovenosa in bolo di 50 ml di una soluzione al 50%, seguita da un’infusione di una soluzione al 10%, tenendo sotto stretto controllo la glicemia. Il trattamento successivo deve essere sintomatico.

In particolare, nel trattare casi di ipoglicemia da accidentale assunzione di compresse di glimepiride da parte di bambini e di ragazzi, la dose di glucosio deve essere attentamente calcolata per evitare di produrre una pericolosa iperglicemia. La glicemia deve essere attentamente controllata.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Ipoglicemizzanti orali: sulfonamidi, derivati dell’urea.

Codice ATC: A10BB12

La glimepiride è una sostanza ipoglicemizzante attiva per via orale, appartenente al gruppo delle sulfoniluree. Può essere usata nel diabete mellito non insulino-dipendente.

La glimepiride agisce stimolando il rilascio di insulina dalle cellule beta pancreatiche. Come con altre sulfoniluree, questo effetto si basa su un aumento della reattività delle cellule beta pancreatiche allo stimolo fisiologico del glucosio. Inoltre, la glimepiride sembra avere un pronunciato effetto extra-pancreatico, postulato anche per altre sulfoniluree.

Secrezione di insulina

Le sulfoniluree regolano la secrezione di insulina, bloccando i canali del potassio sensibili all’ATP situati nella membrana delle cellule beta. Il blocco dei canali del potassio induce una depolarizzazione delle cellule beta col risultato – a seguito dell’apertura dei canali del calcio – di un aumentato afflusso di calcio nelle cellule.

Ciò determina il rilascio di insulina per esocitosi.

La glimepiride si lega, con un alto tasso di scambio, alle proteine della membrana delle cellule beta, associate ai canali del potassio sensibili all’ATP, ma diversa dal sito di legame usuale per le sulfoniluree.

Attività extrapancreatica

Gli effetti extrapancreatici sono, ad esempio, un’aumentata sensibilità dei tessuti periferici per l’insulina e una riduzione di assorbimento della stessa da parte del fegato.

La captazione del glucosio dal sangue al muscolo periferico e al tessuto adiposo avviene per mezzo di proteine specifiche per il trasporto, situate sulle membrane cellulari. Il trasporto del glucosio in questi tessuti rappresenta il fattore limitante nell’utilizzo del glucosio stesso. La glimepiride aumenta molto rapidamente il numero delle molecole attive nel trasporto del glucosio nelle membrane plasmatiche delle cellule muscolari e del tessuto adiposo, col risultato finale di una aumentata captazione del glucosio.

La glimepiride aumenta l’attività della fosfolipasi C specifica per glicosil-fosfatidilinositolo, che può essere correlata alla lipogenesi e glicogenesi indotte dal farmaco in cellule adipose e muscolari isolate.

La glimepiride inibisce la produzione del glucosio nel fegato, aumentando la concentrazione intracellulare del fruttosio 2,6-bifosfato che, a sua volta, inibisce la gluconeogenesi.

Generali

Nelle persone sane, la dose orale minima efficace è circa 0,6 mg. L’effetto della glimepiride è dipendente dalla dose e riproducibile. La risposta fisiologica a un esercizio fisico intenso, cioè la riduzione della secrezione di insulina, è ancora presente sotto il trattamento con la glimepiride.

Non vi è stata una differenza significativa dell’effetto, a seconda che il farmaco sia somministrato 30 minuti o subito prima dei pasti. Nei pazienti diabetici, si può ottenere un buon controllo metabolico nell’arco delle 24 ore con una dose unica giornaliera.

Sebbene il metabolita idrossilato della glimepiride causi una piccola ma significativa riduzione del glucosio sierico nelle persone sane, esso è responsabile soltanto per una minima parte dell’effetto globale del farmaco.

Terapia in associazione con metformina

In uno studio è stato dimostrato che in pazienti non adeguatamente controllati con la dose giornaliera massima di metformina, la terapia in associazione con glimepiride determina un migliore controllo metabolico rispetto alla metformina in monosomministrazone.

Terapia combinata con insulina

I dati sulla terapia associata con insulina sono limitati. Nei pazienti che non sono adeguatamente controllati con il dosaggio massimo di glimepiride, può essere iniziata una terapia concomitante con insulina. In due studi, la combinazione ha ottenuto lo stesso miglioramento del controllo metabolico rispetto all’insulina in monosomministrazione; tuttavia, nella terapia in combinazione è stata necessaria una dose media di insulina ridotta.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

A seguito di somministrazione orale, la biodisponibilità di glimepiride è completa. L’assunzione di cibo non influenza in modo rilevante l’assorbimento; solo il tasso di assorbimento è lievemente ridotto. La concentrazione sierica massima (C_max) si raggiunge circa 2,5 ore dopo l’assunzione orale (in media 0,3 mcg/ml per una dose frazionata di 4 mg al giorno) e vi è un rapporto lineare tra la dose e sia la C_max che l’AUC (area sotto la curva tempo / concentrazione ).

Distribuzione

La glimepiride ha un volume di distribuzione molto basso (circa 8,8 litri) che è praticamente equivalente al volume di distribuzione dell’albumina, un legame con le proteine elevato (>99%) e un basso valore di clearance (circa 48 ml/min).

Negli animali, la glimepiride è escreta nel latte e passa nella placenta. L’attraversamento della barriera ematoencefalica è ridotto.

Biotrasformazione ed eliminazione

L’emivita sierica media dominante, importante per le concentrazioni sieriche in condizioni di somministrazione ripetuta, è di circa 5-8 ore. Dopo dosaggi elevati, è stata osservata un’emivita leggermente più lunga.

Dopo un’unica somministrazione di glimepiride radiomarcata, il 58% della radioattività è stata ritrovata nelle urine e il 35% nelle feci. Nelle urine non è stata rilevata la sostanza non metabolizzata . Due metaboliti, risultato probabile di una metabolizzazione epatica, sono stati identificati sia nelle urine che nelle feci: un derivato idrossilato e uno carbossilato. In seguito a somministrazione orale di glimepiride, l’emivita terminale di questi metaboliti è stata rispettivamente da 3 a 6 ore e da 5 a 6 ore.

Il confronto di una dose giornaliera singola o frazionata non mostra significative differenze nella farmacocinetica e anche la variabilità individuale è molto bassa. Non vi è stato un accumulo rilevante.

I dati di farmacocinetica sono simili nell’uomo e nella donna, così come nei pazienti giovani e anziani (con età superiore ai 65 anni). Nei pazienti con una clearance della creatinina bassa, si è notata la tendenza a un aumento della clearance della glimepiride e una riduzione della concentrazione sierica media; questo molto probabilmente è il risultato di una più rapida eliminazione dovuta al più basso legame proteico. L’eliminazione renale dei due metaboliti è risultata ridotta. Nel complesso, si può ritenere che non esista alcun rischio supplementare di accumulo in tali pazienti.

I dati di farmacocinetica in cinque pazienti non diabetici sottoposti a intervento chirurgico del dotto biliare sono risultati simili a quelli dei soggetti sani.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli effetti preclinici osservati sono relativi ad esposizioni sufficientemente più elevate di quelle massime nell’uomo, indicando una scarsa attinenza con l’uso clinico, oppure sono conseguenti all’azione farmacodinamica (ipoglicemia) del medicinale. Questo risultato si basa sugli studi tradizionali di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità, cancerogenesi e tossicità riproduttiva. In quest’ultimo caso (che riguarda embriotossicità, teratogenicità e tossicità per lo sviluppo), gli effetti avversi osservati sono stati ritenuti secondari agli effetti ipoglicemici indotti dal farmaco sulle madri e sui figli.