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Idarubicina Accord

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Idarubicina Accord: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Idarubicina Accord 5 mg/5ml soluzione iniettabile Idarubicina Accord 10 mg/10ml soluzione iniettabile Idarubicina Accord 20 mg/20ml soluzione iniettabile

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino da 5 ml contiene 5 mg di idarubicina cloridrato. Ogni flaconcino da 10 ml contiene 10 mg di idarubicina cloridrato. Ogni flaconcino da 20 ml contiene 20 mg di idarubicina cloridrato.

Ogni ml di soluzione contiene 1 mg di idarubicina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile.

Soluzione limpida, di colore rosso arancione, priva di particelle sospese visibili. pH: 3 – 4,5

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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ente citotossico e antimicotico.

Adulti

Per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA), per l’induzione della remissione nei pazienti non trattati o per l’induzione della remissione in pazienti recidivanti o refrattari.

Per il trattamento di seconda linea della leucemia linfoblastica acuta (LLA) recidivante. Bambini

Per il trattamento di prima linea della leucemia mieloide acuta (LMA), in associazione con citarabina, per

l’induzione della remissione.

Per il trattamento di seconda linea della leucemia linfoblastica acuta (LLA) recidivante.

Idarubicina Accord può essere usata in associazione a regimi di chemioterapia che includono altri agenti citotossici (vedere paragrafo 4.2).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Il dosaggio è generalmente calcolato in base alla superficie corporea (mg/m2). Per uso endovenoso.

Leucemia non-linfocitica acuta (LMA)

Adulti: nella leucemia non linfocitica acuta la dose raccomandata è di 12 mg/m2 EV al giorno per 3 giorni in associazione con citarabina. Un altro schema posologico che può essere usato nella leucemia non linfocitica acuta, come singolo agente o in associazione, è di 8 mg/m2 EV al giorno per 5 giorni.

Bambini: l’intervallo di dose consigliato è 10-12 mg/m2 e.v. al giorno per 3 giorni in associazione con citarabina.

Leucemia linfocitica acuta (LLA)

Adulti: come agente singolo la dose consigliata è 12 mg/m2 e.v. al giorno per 3 giorni. Bambini: come agente singolo la dose consigliata è 10 mg/m2 e.v. al giorno per 3 giorni. Nota: queste sono linee guida generali. Riferirsi ai protocolli individuali per l’esatto dosaggio.

Tutti gli schemi posologici devono tener conto dello stato ematologico del paziente e delle dosi di altri agenti citotossici quando utilizzati in associazione.

Modo di somministrazione

La somministrazione endovenosa di idarubicina deve essere eseguita con attenzione. Si raccomanda di somministrare idarubicina attraverso un tubo di una linea di infusione con un flusso libero di sodio cloruro allo 0,9% nell’arco di 5-10 minuti. Questa tecnica minimizza il rischio di trombosi o di stravaso perivenoso che può portare ad una grave cellulite, vescicolazione e necrosi tissutale. L’iniezione diretta non è raccomandata a causa del rischio di stravaso, che si può verificare, anche con un adeguato ritorno del sangue mediante aspirazione con ago.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità a idarubicina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Ipersensibilità alle altre antracicline o agli antracenedioni

Grave compromissione epatica

Danno renale grave

Grave cardiomiopatia

Infarto miocardico recente

Aritmie gravi

Mielosoppressione persistente

Pregresso trattamento con le dosi cumulative massime di idarubicina e/o di altre antracicline e degli antracenedioni (vedere paragrafo 4.4)

L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia (vedere paragrafo 4.6)

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generale

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Idarubicina deve essere somministrata solo sotto la supervisione di uno specialista con esperienza nell’uso della chemioterapia citotossica. Questo assicura che possa essere effettuato un trattamento immediato ed efficace di gravi complicazioni legate alla patologia e/o al suo trattamento (ad esempio emorragia, infezioni travolgenti).

I pazienti devono riprendersi dalla tossicità acuta dovuta al trattamento citotossico precedente (ad esempio stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate) prima di iniziare il trattamento con idarubicina.

Funzionalità cardiaca

La tossicità cardiaca è un rischio noto del trattamento con antracicline che può manifestarsi come evento precoce (cioè acuto) o successivo (cioè ritardato).

Eventi precoci (acuti)

Una precoce cardiotossicità di idarubicina consiste principalmente in tachicardia sinusale e/o alterazioni dell’elettrocardiogramma (ECG), quali le modifiche non specifiche del tratto ST-T. Sono stati inoltre segnalati tachiaritmia, incluse contrazioni ventricolari premature e tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrioventricolare e blocco completo di branca. Tali effetti solitamente non anticipano il successivo manifestarsi di cardiotossicità ritardata, hanno raramente rilevanza clinica e generalmente non costituiscono un motivo di interruzione del trattamento con idarubicina.

Eventi ritardati

La cardiotossicità ritardata solitamente si manifesta tardi nel corso del trattamento o entro i 2-3 mesi successivi alla fine del trattamento, ma sono stati anche segnalati eventi che si manifestano più tardi, dopo diversi mesi o anni dalla fine della terapia. La cardiomiopatia ritardata si manifesta mediante una ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) e/o segni e sintomi di scompenso cardiaco congestizio quali dispnea, edema polmonare, edema dipendente, cardiomegalia, epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. Sono stati inoltre segnalati effetti subacuti come pericardite/miocardite. Lo scompenso cardiaco potenzialmente fatale rappresenta la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità che limita le dosi cumulative del medicinale.

I limiti della dose cumulativa di idarubicina EV od orale non sono ancora stati definiti. Tuttavia, la cardiomiopatia legata ad idarubicina è stata riportata nel 5% dei pazienti che hanno ricevuto dosi cumulative EV di 150-290 mg/m2. I dati disponibili sui pazienti trattati con dosi cumulative totali fino a 400 mg/m2 di idarubicina p.o. suggeriscono una bassa incidenza di cardiotossicità.

La funzionalità cardiaca deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con idarubicina e deve essere monitorata durante la terapia, per ridurre al minimo il rischio di insufficienza cardiaca grave. Il rischio può essere ridotto controllando regolarmente la FEVS durante il trattamento, con una pronta sospensione di idarubicina al primo segno di funzionalità alterata. I metodi quantitativi adeguati per la valutazione ripetuta della funzionalità cardiaca (valutazione FEVS) includono la scintigrafia cardiaca o l’ecocardiografia. Si raccomanda una valutazione cardiaca di base che consiste in un elettrocardiogramma accompagnato da scintigrafia cardiaca o miocardica, o un ecocardiogramma, specialmente nei pazienti con elevati fattori di rischio per la cardiotossicità.

Misurazioni ripetute della FEVS devono essere effettuate mediante scintigrafia cardiaca o ecocardiogramma, in particolare con elevate dosi cumulative di antracicline. La tecnica utilizzata per la valutazione deve essere costante durante il follow-up.

I fattori di rischio per la tossicità cardiaca includono disturbo cardiovascolare in fase attiva o latente, precedente o concomitante a radioterapia nella zona mediastinica/pericardica, precedente alla terapia con altre antracicline o antracenedioni, e l’uso concomitante di farmaci in grado di sopprimere la contrattilità cardiaca o farmaci cardiotossici (ad esempio trastuzumab). Le antracicline, incluso idarubicina, non devono essere somministrate in associazione con agenti cardiotossici se la funzionalità cardiaca del paziente non è accuratamente monitorata (vedere paragrafo 4.5). I pazienti trattati con antracicline dopo l’interruzione del trattamento con altri agenti cardiotossici, specialmente quelli con emivita lunga, come trastuzumab, possono essere soggetti a un aumentato rischio di sviluppare cardiotossicità. Trastuzumab ha un’emivita di circa 28- 38 giorni e può persistere in circolo per un massimo di 27 settimane. Pertanto, i medici devono, per quanto possibile, evitare la terapia a base di antracicline fino a 27 settimane dopo l’interruzione di trastuzumab. Se vengono utilizzate antracicline durante questo periodo, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità cardiaca.

Il monitoraggio della funzionalità cardiaca deve essere particolarmente attento nei pazienti trattati con alte dosi cumulative ed in quelli con alti fattori di rischio. Tuttavia, può verificarsi cardiotossicità con basse dosi cumulative di idarubicina, a prescindere dalla presenza di fattori di rischio cardiaco.

Una valutazione a lungo termine della funzionalità cardiaca deve essere condotta periodicamente nei neonati e nei bambini, dal momento che sembrano essere molto sensibili alla tossicità cardiaca indotta dalle antracicline.

La tossicità cardiaca causata da idarubicina e altre antracicline o antracenedioni può essere additiva.

Tossicità ematologica

Idarubicina è un potente soppressore del midollo osseo. Una grave mielosoppressione si verifica in tutti i pazienti che ricevono idarubicina a dosi terapeutiche.

I profili ematologici devono essere valutati prima e durante ogni ciclo di terapia con idarubicina, incluse le conte differenziali dei globuli bianchi (WBC).

Leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) reversibili e dose dipendenti rappresentano la manifestazione predominante della tossicità ematologica di idarubicina e la più comune tossicità dose-limitante di questo medicinale.

La leucopenia e la neutropenia sono di solito gravi; si possono inoltre riscontrare trombocitopenia ed anemia. Neutrofili e piastrine solitamente raggiungono il nadir tra i 10 ed i 14 giorni successivi alla somministrazione del medicinale; tuttavia, il numero di cellule torna generalmente ai livelli normali durante la terza settimana. Sono state segnalate morti a causa di infezioni e/o emorragie durante la fase di mielosoppressione grave.

Le conseguenze cliniche della mielosoppressione grave sono: febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o decesso. Se si verifica neutropenia febbrile, si raccomanda il trattamento con un antibiotico EV.

Leucemia secondaria

La leucemia secondaria, con o senza una fase preleucemica, è stata segnalata nei pazienti trattati con antracicline, inclusa idarubicina. La leucemia secondaria è più comune quando questi farmaci sono somministrati in associazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, quando i pazienti sono stati fortemente pre-trattati con farmaci citotossici o quando le dosi di antracicline sono state aumentate. Queste leucemie possono avere un periodo di latenza da 1 a 3 anni.

Gastrointestinale

Idarubicina è emetogeno. Subito dopo la somministrazione del medicinale, si manifesta generalmente mucosite (principalmente stomatite, meno di frequente esofagite) che, se grave, può progredire in pochi giorni a ulcerazioni della mucosa. La maggior parte dei pazienti guarisce da questo effetto avverso alla terza settimana di terapia.

Occasionalmente, episodi di eventi gastrointestinali gravi (come perforazione o emorragia) sono stati osservati in pazienti che ricevevano idarubicina orale che avevano leucemia acuta o un’anamnesi di altre patologie, o che avevano ricevuto altri medicinali noti per causare complicazioni gastrointestinali. Nei pazienti con malattia gastrointestinale attiva con aumentato rischio di emorragia e/o perforazione, il medico deve valutare il rapporto beneficio/rischio della terapia con idarubicina orale.

Funzione epatica e/o renale

Poiché la compromissione della funzione epatica e/o renale può influire sulla disponibilità di idarubicina, la funzionalità epatica e renale devono essere valutate mediante analisi cliniche di laboratorio convenzionali (utilizzando la bilirubina sierica e la creatinina sierica come indicatori) prima e durante il trattamento. In un certo numero di studi clinici di fase III, il trattamento era controindicato quando i livelli sierici di bilirubina e/o di creatinina superavano il valore di 2,0 mg/dl.

In associazione con altre antracicline viene generalmente utilizzata una riduzione del 50% della dose se i livelli di bilirubina sono compresi tra 1,2 e 2,0 mg/dl.

Effetti al sito di iniezione

Può verificarsi flebosclerosi in seguito a iniezione nelle vene di calibro più piccolo o iniezioni ripetute nella stessa vena. Il rischio di flebite/tromboflebite al sito di iniezione può essere minimizzato seguendo le procedure di somministrazione raccomandate.

Stravaso

Lo stravaso di idarubicina durante l’iniezione endovenosa può determinare dolore locale, gravi lesioni tissutali (comparsa di vesciche, cellulite grave) e necrosi. Se si verificano segni o sintomi di stravaso durante la somministrazione endovenosa di idarubicina, l’infusione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

In caso di stravaso, può essere utilizzato dexrazoxano per prevenire o ridurre lesioni tissutali.

Sindrome da lisi tumorale

Idarubicina può determinare iperuricemia come conseguenza dell’esteso catabolismo delle purine associato alla rapida lisi delle cellule tumorali indotta dal medicinale (‘sindrome da lisi tumorale’). I livelli ematici di acido urico, potassio, calcio fosfato e creatinina devono essere valutati dopo l’inizio del trattamento. L’idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo per prevenire l’uricemia possono minimizzare le potenziali complicanze della sindrome da lisi tumorale.

Effetti immunosoppressivi/Aumento della suscettibilità alle infezioni

La somministrazione di vaccini vivi attenuati (come quello per la febbre gialla) in pazienti immunocompromessi dalla chemioterapia, compresa la terapia con idarubicina, può causare infezioni gravi o mortali. La vaccinazione con vaccini vivi deve essere evitata in pazienti che stanno ricevendo idarubicina. Possono essere somministrati vaccini uccisi o inattivati. Tuttavia, la risposta alla vaccinazione può essere ridotta.

Sistema riproduttivo

Agli uomini trattati con idarubicina cloridrato si deve consigliare di adottare misure contraccettive efficaci durante la terapia e, se necessario e disponibile, richiedere una consulenza sulla conservazione dello sperma a causa della possibilità di infertilità irreversibile causata dalla terapia (vedere paragrafo 4.6).

Altro

Come con altri agenti citotossici, con l’utilizzo di idarubicina sono stati segnalati fenomeni tromboflebitici e tromboembolici, inclusa l’embolia polmonare.

I pazienti devono essere avvisati che questo medicinale può causare una colorazione rossa delle urine per 1 o 2 giorni successivi alla somministrazione.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Idarubicina è un forte mielosoppressore e in associazione con altri trattamenti chemioterapici, che contengono altri medicinali aventi analogo meccanismo d’azione, può dare effetti mielosoppressori additivi (vedere paragrafo 4.4). L’uso di idarubicina somministrata in associazione chemioterapica con altri medicinali potenzialmente cardiotossici così come l’uso concomitante di altre molecole cardioattive (ad es. i bloccanti del canale del calcio) richiede il monitoraggio della funzionalità cardiaca durante tutto il trattamento.

Alterazioni della funzionalità epatica o renale, indotte da terapie concomitanti, possono influenzare il metabolismo, la farmacocinetica e l’efficacia terapeutica e/o la tossicità di idarubicina (vedere paragrafo 4.4).

Quando viene somministrata radioterapia, in concomitanza o entro 2-3 settimane prima del trattamento con idarubicina, può verificarsi un effetto mielosoppressivo additivo.

Uso concomitante non è raccomandato

Vaccini vivi attenuati: rischio di malattia sistemica potenzialmente fatale. Questo rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunodepressi da altre malattie alla base.

Un vaccino inattivato deve essere usato, se disponibile (poliomelite).

In caso di associazione con anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale, si raccomanda di aumentare la frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio) poiché il rischio di una possibile interazione non può essere escluso.

Ciclosporina A: in pazienti con leucemia acuta, la somministrazione concomitante di ciclosporina A come unico agente chimico sensibilizzante ha aumentato notevolmente l’AUC di idarubicina (per un fattore di 1,78) e l’AUC di idarubicinolo (per un fattore di 2,46). Il significato clinico di questa interazione non è noto.

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In alcuni pazienti può essere necessario un aggiustamento della dose.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Il potenziale embriotossico di idarubicina è stato dimostrato in studi in vitro e in vivo. Tuttavia, non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza e devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Idarubicina deve essere usato durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto. La paziente deve essere informata del potenziale danno per il feto. Le pazienti che desiderano avere figli dopo la fine del trattamento devono essere consigliate a intraprendere prima una consulenza genetica, se necessaria e disponibile.

Allattamento

Non è noto se idarubicina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Le madri devono interrompere l’allattamento durante il trattamento con idarubicina cloridrato.

Fertilità

L’idarubicina può determinare un danno cromosomico negli spermatozoi umani. Per questo motivo, i pazienti di sesso maschile sottoposti a trattamento con idarubicina devono usare metodi contraccettivi efficaci fino a 3 mesi dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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L’effetto di idarubicina sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari non è stato sistematicamente valutato.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Elenco delle reazioni avverse

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: Infezioni

Non comune: Sepsi, setticemia

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: Leucemie secondarie (leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Anemia, leucopenia grave e neutropenia, trombocitopenia Non nota: Pancitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: Anafilassi

Disturbi del sistema endocrino

Molto comune: Anoressia Non comune: Disidratazione

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Iperuricemia

Non nota: Sindrome da lisi tumorale

Patologie del sistema nervoso

Raro: Emorragie cerebrali

Patologie cardiache

Comune: Bradicardia, tachicardia sinusale, tachiaritmia, riduzioni asintomatiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra, scompenso cardiaco congestizio, cardiomiopatie (vedere paragrafo 4.4 ìn relazìone aì segnì e sìntomì assocìatì).

Non comune: alterazioni del tracciato ECG (ad es. modifiche non specifiche del tratto ST), infarto del miocardio.

Molto raro: Pericardite, miocardite, blocco atrioventricolare e blocco completo di branca.

Patologie vascolari

Comune: Emorragie, flebite locale, tromboflebite Non comune: Shock

Molto raro: Tromboembolismo, vampata

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: Nausea, vomito, mucosite/stomatite, diarrea, dolore addominale o sensazione di bruciore Comuni: Sanguinamento del tratto gastrointestinale, mal di pancia

Non comune: Esofagite, colite (incluso enterocolite grave/enterocolite neutropenica con perforazione). Molto raro: Erosioni o ulcerazioni gastriche.

Patologie epatobiliari

Comune: Aumento degli enzimi epatici e della bilirubina

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Alopecia

Comune: Eruzione cutanea, prurito, ipersensibilità del tessuto precedentemente irradiato (reazione da rievocazione di irradiazione)

Non comune: Iperpigmentazione della cute e delle unghie, orticaria, cellulite (eventualmente grave), necrosi tissutale

Molto raro: Eritema acrale Non nota: Reazione locale

Patologie renali e urinarie

Molto comune: Colorazione rossa delle urine per 1 o 2 giorni dalla somministrazione

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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune Febbre, cefalea, brividi Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sistema ematopoietico

La mielosoppressione pronunciata è il più grave effetto indesiderato correlato al trattamento con idarubicina. Tuttavia, questo effetto è necessario per eliminare le cellule leucemiche (vedere paragrafo 4.4).

Cardiotossicità

L’insufficienza cardiaca congestizia pericolosa per la vita è la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità cumulativa dose-limitante del medicinale (vedere paragrafo 4.4).

Gastrointestinale

Stomatite e, nei casi più gravi, ulcerazione della mucosa, disidratazione causata da diarrea grave e vomito, rischio di perforazione del colon, ecc.

Sito di somministrazione

Flebite/tromboflebite e misure preventive di cui al paragrafo 4.2 del RCP; infiltrati perivascolari accidentali possono causare dolore, grave cellulite e necrosi dei tessuti.

Altre reazioni avverse: iperuricemia

La prevenzione dei sintomi attraverso idratazione, alcalinizzazione dell’urina e profilassi con allopurinolo può minimizzare le potenziali complicanze della sindrome da lisi tumorale.

Popolazione pediatrica

Gli effetti indesiderati sono simili negli adulti e nei bambini ad eccezione di una maggiore suscettibilità alla tossicità cardiaca indotta da antraciclina nei bambini (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

 

04.9 Sovradosaggio

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Dosaggi molto elevati di idarubicina possono provocare tossicità miocardica acuta entro le 24 ore e grave mielosoppressione entro una o due settimane. Con le antracicline è stata osservata un’insufficienza cardiaca ritardata fino a diversi mesi dopo il sovradosaggio.

I pazienti trattati con idarubicina orale devono essere attentamente monitorati al fine di rilevare possibili emorragie gastrointestinali e gravi lesioni alle mucose.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antibiotici citotossici; Antracicline e sostanze correlate.

Codice ATC: L01DB06.

Idarubicina è un’antraciclina intercalante del DNA che interagisce con la topoisomerasi II ed ha un effetto inibitorio sulla sintesi dell’acido nucleico. La modificazione in posizione 4 della struttura dell’antraciclina fornisce al composto una elevata lipofilia con conseguente aumento del tasso di assorbimento all’interno della cellula rispetto a doxorubicina e daunorubicina. Idarubicina ha dimostrato di possedere una maggior potenza rispetto a daunorubicina e di essere un agente efficace contro la leucemia e i linfomi murini sia per via endovenosa che per via orale. Studi in vitro su cellule murine ed umane antraciclino-resistenti hanno dimostrato per idarubicina un grado minore di resistenza crociata rispetto a doxorubicina e a daunorubicina. Studi di cardiotossicità negli animali hanno indicato che idarubicina possiede un indice terapeutico migliore di doxorubicina e di daunorubicina. Il metabolita principale, idarubicinolo, ha dimostrato, in vitro ed in vivo, un’attività antitumorale in modelli sperimentali. Nel ratto, idarubicinolo, somministrato alle stesse dosi del farmaco da cui deriva, è chiaramente meno cardiotossico di idarubicina.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Negli adulti, a seguito di somministrazione orale da 10 a 60 mg/m2, idarubicina è stata assorbita rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime di 4-12,65 ng/ml raggiunte in 1-4 ore dopo la somministrazione.

L’emivita terminale è stata di 12,7 ± 6,0 ore (media ± SD). Dopo somministrazione endovenosa di idarubicina negli adulti, l’emivita terminale è stata 13,9 ± 5,9 ore, simile a quella osservata dopo la somministrazione orale.

Dopo somministrazione per via endovenosa, idarubicina è ampiamente metabolizzata in un metabolita attivo, idarubicinolo, che è più lentamente eliminato con T½ plasmatico da 41 a 69 ore. Il medicinale viene eliminato tramite escrezione biliare e renale, per lo più sotto forma di idarubicinolo.

Studi sulle concentrazioni del medicinale nelle cellule (cellule nucleate del sangue e cellule midollari) di pazienti leucemici hanno mostrato che il picco della concentrazione cellulare per l’idarubicina è raggiunto in pochi minuti dopo l’iniezione. Le concentrazioni di idarubicina e di idarubicinolo in questa tipologia di cellule sono più di cento volte superiori alle concentrazioni plasmatiche. Le velocità di eliminazione di idarubicina dal plasma e dalle cellule erano quasi identiche, con un tempo di dimezzamento terminale di circa 15 ore. L’emivita terminale di idarubicinolo è stata di circa 72 ore.

Popolazione pediatrica:

Misurazioni farmacocinetiche in 7 pazienti pediatrici trattati con idarubicina per via endovenosa in un intervallo di dosi variabili da 15 a 40 mg/m2/3 giorni di trattamento hanno mostrato un’emivita mediana di idarubicina di 8,5 ore (intervallo: 3,6-26,4 ore). Il metabolita attivo, idarubicinolo, accumulato durante i 3 giorni di trattamento, presenta un’emivita mediana di 43,7 ore (range: 27,8-131 ore).

In uno studio separato, le misure di farmacocinetica in 15 pazienti pediatrici trattati con idarubicina orale in dosi che variano da 30 a 50 mg/m2/durante i 3 giorni di trattamento, la concentrazione plasmatica massima di idarubicina è stata di 10,6 ng/ml (intervallo di 2,7-16,7 ng/ml alla dose di 40 mg/m2). L’emivita mediana terminale di idarubicina è stata di 9,2 ore (intervallo: 6,4-25,5 ore). È stato osservato un significativo accumulo di idarubicinolo durante il periodo di trattamento di 3 giorni. Il valore di emivita terminale di idarubicina osservato dopo somministrazione endovenosa era paragonabile a quello dopo somministrazione orale in pazienti pediatrici.

Poiché la Cmax di idarubicina è simile nei bambini e negli adulti in seguito a somministrazioni orali, le cinetiche di assorbimento non sembrano differire tra adulti e bambini.

In seguito sia a somministrazione orale che a somministrazione endovenosa, i valori di emivita di eliminazione di idarubicina in bambini e adulti sono differenti:

I valori totali di clearance corporea di 30-107,9 l/h/m2 per idarubicina riportati per gli adulti sono superiori ai valori di 18-33 l/h/m2 riportati per popolazioni pediatriche. Anche se idarubicina ha un ampio volume di distribuzione in adulti e bambini, suggerendo che la maggior parte del farmaco è legato ai tessuti, l’emivita di eliminazione più breve e la clearance corporea totale più bassa non sono completamente spiegati da un volume apparente di distribuzione minore nei bambini rispetto agli adulti.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La DL50 (valori medi) di idarubicina per via endovenosa è stata di 4,4 mg/kg nei topi, 2,9 mg/kg nei ratti e circa 1,0 mg/kg nei cani. I principali target dopo una singola dose sono stati il sistema emolinfopoietico e, soprattutto nei cani, il tratto gastrointestinale. Gli effetti tossici sui ratti e sui cani sono stati studiati dopo somministrazione endovenosa ripetuta di idarubicina. I principali target di idarubicina per via endovenosa nelle specie animali di cui sopra sono stati il sistema emolinfopoietico, il tratto gastrointestinale, i reni, il fegato e gli organi riproduttivi femminili e maschili.

In relazione al cuore, studi di tossicità subacuta e di cardiotossicità hanno dimostrato che idarubicina per via endovenosa è da lievemente a moderatamente cardiotossica solo a dosi letali, mentre doxorubicina e daunorubicina causano chiaramente modifiche al miocardio anche a dosi non letali.

Idarubicina è risultata genotossica nella maggior parte dei test effettuati in vitro o in vivo. Idarubicina somministrata per via endovenosa è risultata tossica per gli organi riproduttivi ed embriotossica e teratogena nei ratti. Nessun effetto degno di nota è stato rilevato sia nelle madri che nella prole di topi a dosi fino a 0,2 mg/kg/die somministrate durante il periodo perinatale e postnatale. Non è noto se la molecola viene escreta nel latte materno. Come le antracicline e gli altri agenti citotossici, idarubicina per via endovenosa è risultata cancerogena nei ratti. Uno studio sulla sicurezza locale nei cani ha dimostrato che lo stravaso del medicinale provoca necrosi dei tessuti.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Glicerolo

Acido cloridrico concentrato

Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili.

 

06.2 Incompatibilità

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Deve essere evitato il contatto prolungato con una qualsiasi soluzione a pH alcalino, in quanto ciò porta alla degradazione del medicinale. Idarubicina non deve essere mescolata con l’eparina in quanto potrebbe formare un precipitato.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

Dopo la prima apertura usare immediatamente.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino incolore di vetro di Tipo I con tappo in gomma clorobutilica, sigillato con una ghiera di alluminio con una capsula chiusura "flip-off" di plastica arancione.

1 flaconcino da 5 ml di soluzione iniettabile

1 flaconcino da 10 ml di soluzione iniettabile 1 flaconcino da 20 ml di soluzione iniettabile

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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La soluzione di Idarubicina Accord deve essere somministrata solo per via endovenosa attraverso una linea di infusione con un’infusione endovenosa a flusso libero di sodio cloruro allo 0,9% per un periodo compreso tra 5 e 10 minuti.

Questo metodo riduce al minimo i rischi di trombosi e di stravaso perivascolare che possono portare a grave cellulite e necrosi. Può verificarsi flebosclerosi a causa di iniezione in piccole vene o iniezioni ripetute nella stessa vena.

Le seguenti raccomandazioni di protezione sono fornite a causa della natura tossica di questa sostanza:

Il personale deve essere istruito sul metodo di manipolazione corretta

Le donne in gravidanza devono essere esonerate dal lavorare con questo medicinale

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Il personale che manipola il medicinale deve indossare indumenti protettivi: occhiali, tuta, guanti e maschere monouso

Deve essere preparata un’area di lavoro con una superficie protetta con carta assorbente, plastificata da un lato

Tutti gli strumenti utilizzati per la somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, devono essere smaltiti in contenitori ad alto rischio per l’incenerimento ad alte temperature.

Fuoriuscite o perdite devono essere trattate con una soluzione diluita (1% cloro) di sodio ipoclorito e poi con acqua.

Tutti i materiali di pulizia devono essere smaltiti come descritto sopra.

Il contatto accidentale con la pelle o con gli occhi deve essere trattato immediatamente lavando accuratamente con acqua, acqua e sapone o una soluzione di sodio bicarbonato; possono essere necessarie cure mediche. Eliminare qualsiasi soluzione non utilizzata.

I residui dei medicinali così come tutti i materiali che sono stati usati per la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti secondo le procedure standard ospedaliere applicabili agli agenti citotossici, in conformità alla normativa locale relativa allo smaltimento di rifiuti pericolosi.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center,

Moll de Barcelona,

s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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045135011 – "5mg/5ml soluzione iniettabile" 1 flaconcino in vetro 045135023 – "10mg/10ml soluzione iniettabile" 1 flaconcino in vetro 045135035 – "20mg/20ml soluzione iniettabile" 1 flaconcino in vetro

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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12 Giugno 2017

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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