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Imipem: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Imipem

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Imipem: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Imipem: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

IMIPEM

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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IMIPEM 250 mg + 250 mg polvere per soluzione per infusione

Ogni flacone contiene:

Principi attivi: imipenem monoidrato 265 mg, pari a imipenem anidro 250 mg + cilastatina sale sodico 265 mg, pari a cilastatina acido libero 250 mg.

IMIPEM 500 mg + 500 mg polvere per soluzione per infusione

Ogni flacone contiene:

Principi attivi: imipenem monoidrato 530 mg, pari a imipenem anidro 500 mg + cilastatina sale sodico 530 mg, pari a cilastatina acido libero 500 mg.

IMIPEM 500 mg/100 ml + 500 mg/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione

Ogni flacone di polvere contiene:

Principi attivi: imipenem monoidrato 530 mg, pari a imipenem anidro 500 mg + cilastatina sale sodico 530 mg, pari a cilastatina acido libero 500 mg.

IMIPEM 500 mg/2 ml + 500 mg/2 ml polvere e solvente per sospensione iniettabile per uso intramuscolare

Ogni flacone di polvere contiene:

Principi attivi: imipenem monoidrato 530 mg, pari a imipenem anidro 500 mg + cilastatina sale sodico 530 mg, pari a cilastatina acido libero 500 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Polvere per soluzione per infusione.

Polvere e solvente per soluzione per infusione.

Polvere e solvente per sospensione iniettabile per uso intramuscolare.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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IMIPEM è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni, quando dovute a microorganismi sensibili:

– infezioni intra-addominali;

– infezioni del tratto respiratorio inferiore;

– infezioni ginecologiche;

– setticemia* (vedere 4.2);

– infezioni del tratto genitourinario;

– infezioni osteo-articolari;

– infezioni cutanee e dei tessuti molli;

– endocarditi* (vedere 4.2).

*Non indicato per la terapia con la formulazione intramuscolare.

IMIPEM è indicato per il trattamento di infezioni miste causate da ceppi sensibili di batteri aerobi e anaerobi.

IMIPEM non è indicato per il trattamento della meningite.

Profilassi

IMIPEM per uso endovenoso è anche indicato per la prevenzione di alcune infezioni post-operatorie in pazienti sottoposti a procedure chirurgiche contaminate o potenzialmente contaminate o quando il verificarsi di un’infezione post-operatoria potrebbe rappresentare un evento particolarmente grave.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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IMIPEM è disponibile in due formulazioni differenti, una solo per infusione e una solo per somministrazione intramuscolare.

La formulazione intramuscolare non deve essere usata per via endovenosa.

Le raccomandazioni sul dosaggio di IMIPEM rappresentano la quantità di Imipenem da somministrare. Nella soluzione è anche presente una quantità equivalente di Cilastatina.

Il dosaggio globale giornaliero ed il modo di somministrazione di IMIPEM devono essere determinati in base al tipo ed alla gravità dell’infezione, alla sensibilità dei microrganismi all’antibiotico, alle condizioni del paziente e somministrato in dosi egualmente divise, in base al grado di sensibilità del patogeno/i, alla funzione renale e al peso corporeo. Le dosi menzionate si basano su un peso corporeo di 70 kg.

INFUSIONE

Dosaggio Adulti

La maggior parte delle infezioni risponde ad un dosaggio giornaliero di 1-2 g suddivisi in 3-4 somministrazioni (vedere successiva tabella). Per il trattamento delle infezioni di moderata gravità, può essere anche utilizzata una dose giornaliera di 2 g suddivisa in due somministrazioni. Nelle infezioni dovute a microorganismi meno sensibili, il dosaggio giornaliero di IMIPEM per uso endovenoso può essere aumentato a 50 mg/kg/die; comunque non si devono superare i 4 g/die, qualunque sia il peso del paziente.

Ciascuna dose di 250 mg o 500 mg deve essere somministrata per infusione impiegando dai 20 ai 30 minuti.

Ogni dose di 1.000 mg deve essere somministrata per infusione per un periodo dai 40 ai 60 minuti.

Nei pazienti che manifestano nausea durante l’infusione, la velocità può essere rallentata.

DOSAGGIO DI IMIPEM per uso endovenoso NEGLI ADULTI: somministrazione per infusione

Gravità della infezione Dose (mg di Imipenem) Intervalli di somministrazione Dosaggio giorn. tot.
Lieve 250 mg 6 ore 1,0 g
Moderata 500 mg 8 ore 1,5 g
1000 mg 12 ore 2,0 g
Grave-completamente sensibile 500 mg 6 ore 2,0 g
Grave e/o pericolosa per la vita 1000 mg 8 ore 3,0 g
Grave e/o pericolosa per la vita dovuta a microrganismi meno sensibili (principalmente alcuni ceppi di Pseudomonas aeruginosa) 1000 mg 6 ore 4,0 g

Per l’elevata attività antimicrobica di IMIPEM per uso endovenoso, si raccomanda che il dosaggio massimo giornaliero non superi i 50 mg/kg/die; comunque, qualunque sia il peso del paziente, non si devono superare i 4 g/die.

IMIPEM per uso endovenoso è stato usato con successo nel trattamento monoterapico di pazienti cancerosi con infezioni sospette o accertate, quali le sepsi.

Dosaggio di IMIPEM negli adulti, Profilassi

Per la profilassi delle infezioni post-operatorie negli adulti, si devono somministrare per via endovenosa 1000 mg di IMIPEM per uso endovenoso al momento dell’induzione dell’anestesia e 1000 mg 3 ore più tardi. Nel caso di interventi a rischio elevato (come ad es. la chirurgia del colon-retto) si possono somministrare due dosi aggiuntive da 500 mg, 8 e 16 ore dopo l’induzione.

Dosaggio pediatrico

Per i bambini si raccomanda il seguente schema posologico:

a) bambini con un peso corporeo ≥40 kg devono ricevere la posologia per adulti.

b) bambini con peso corporeo < 40 kg devono ricevere 60 mg/kg/die da suddividere in 4 dosi uguali somministrate ad intervalli di 6 ore. Il dosaggio giornaliero complessivo non deve superare i 2 g. I dati clinici non sono sufficienti per raccomandare l’uso di IMIPEM nei bambini di età inferiore ai 3 mesi ed in quelli con funzione renale compromessa (creatinina sierica > 2 mg/dl).

Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale

Come nei pazienti con funzione renale normale il dosaggio si basa sulla gravità dell’infezione. Il dosaggio massimo per i pazienti con vari gradi di compromissione renale è mostrato nella successiva tabella. Tali dosaggi sono calcolati su un peso corporeo di 70 kg. In pazienti con peso corporeo più basso devono essere effettuate riduzioni proporzionali del dosaggio.

MASSIMO DOSAGGIO DI IMIPEM per uso endovenoso IN RELAZIONE ALLA FUNZIONE RENALE

Funzione renale Creatinina clearence (ml/min/1,73 mq) Dose (g) Intervallo (ore) massimo dosaggio compl. giorn. (g)*
Lieve compromissione(31 – 70)0,56 – 81,5 – 2,0
Moderata compromissione(21 – 30)0,58 – 121,0 – 1,5
Grave compromissione**(0 – 20)0,25 – 0,5120,5 – 1,0

* Il dosaggio più elevato deve essere riservato alle infezioni causate da microorganismi meno sensibili.

** I pazienti con clearance della creatinina di 6-20 ml/min/1,73 m² debbono essere trattati con 250 mg (o 3,5 mg/kg che ad ogni modo è più basso) ogni 12 ore per la maggior parte dei patogeni. Quando la dose di 500 mg è utilizzata in questi pazienti, ci può essere un aumentato rischio di attacchi epilettici.

- Pazienti con una clearance della creatinina ≤ 5 ml/min/1,73 m² non debbono ricevere IMIPEM per uso endovenoso a meno che non vengano dializzati entro 48 ore.

Sia l’imipenem che la cilastatina vengono rimossi dal circolo durante l’emodialisi. Il paziente deve ricevere IMIPEM per uso endovenoso dopo l’emodialisi e ad intervalli di 12 ore a partire dalla fine di quella seduta dialitica. I pazienti dializzati, specie quelli con esperienza di una malattia a carico del SNC, debbono essere attentamente monitorizzati; per i pazienti in emodialisi, IMIPEM per uso endovenoso viene raccomandato solo quando il beneficio supera il rischio potenziale di attacchi epilettici (vedere 4.4).

Attualmente non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’impiego di IMIPEM in pazienti in dialisi peritoneale.

Lo stato renale dei pazienti anziani non può essere accuratamente definito dalla sola rilevazione dell’azotemia o della creatininemia. Per tali pazienti è suggerita la determinazione della clearance della creatinina per stabilire un’indicazione sul dosaggio.

Quando è disponibile solo il livello della creatininemia, per convertire questo valore in clearance della creatinina può essere impiegata la seguente formula (basata sul sesso, peso ed età del paziente).

La creatininemia deve rappresentare uno stato stazionario di funzione renale.

peso (kg) x (140 – età)

Maschi: —————————————

72 x creatininemia (mg/100 ml)

Femmine: 0,85 x valore suddetto.

Ricostituzione della soluzione endovenosa

IMIPEM per uso endovenoso è fornito come polvere sterile in flaconi da 60 e 120 ml; 22 ml per flacone Monovial.

Il flacone da 60 ml contiene 250 mg di imipenem equivalente e 250 mg di cilastatina equivalente. Il flacone da 120 ml e il flacone Monovial contengono due volte queste quantità.

IMIPEM per uso endovenoso è tamponato con bicarbonato di sodio per fornire soluzioni in un range di pH da 6,5 a 8,5. Non c’è nessuna variazione significativa nel pH quando le soluzioni sono preparate ed impiegate come indicato.

IMIPEM per uso endovenoso 250 contiene 18,8 mg di sodio (0,8 mEq) e IMIPEM per uso endovenoso 500 contiene 37,5 mg di sodio (1,6 mEq).

IMIPEM per uso endovenoso polvere sterile deve essere ricostituita come mostrato nella successiva tabella. Deve essere agitata finchè non si ottiene una soluzione limpida.

Le variazioni di colore, da incolore a giallo, non alterano la potenza del prodotto.

RICOSTITUZIONE DI IMIPEM per uso endovenoso

Dosaggio di IMIPEM per uso endovenoso (mg di Imipenem) Volume del solvente da aggiungere (ml) Concentrazione media appross. di IMIPEM per uso endovenoso (mg/ml di Imipenem)
500 100 5
250 50 5

Modalità di preparazione della soluzione della confezione da un flacone di polvere + flacone di solvente

Introdurre il doppio ago di raccordo sterile nel flacone contenente la polvere ed in quello con la soluzione isotonica di cloruro di sodio. (Il solvente viene, quindi, direttamente trasferito nel flacone contenente la polvere). Agitare fino a che la soluzione non sia limpida.

Modalità di preparazione della confezione del flacone MONOVIAL + sacca di solvente

Fase 1:

TOGLIERE IL CAPPUCCIO: togliere il cappuccio del flacone contenente la polvere da ricostituire, prima ruotandolo e poi tirandolo via al fine di rompere il sigillo che garantisce l’integrità della confezione. Si scopre così l’ago con il sistema di protezione.

Fase 2:

COLLEGARE: inserire l’ago nel terminale blu della sacca contenente il solvente e spingere, l’uno verso l’altro, il flacone e la base del sistema di protezione dell’ago, fino all’ascolto di uno scatto.

Fase 3:

MESCOLARE: tenere il sistema flacone/sacca in posizione verticale con la sacca in alto. Comprimere e rilasciare la sacca varie volte per trasferire del solvente nel flacone. Agitare il flacone per ricostituire la sostanza, senza separarlo dalla sacca.

Fase 4:

SVUOTARE IL FLACONE: rovesciare il sistema flacone/sacca. Comprimere e rilasciare varie volte la sacca per ritrasferire il contenuto del flacone nella sacca. Ripetere le fasi 3 e 4 fino a svuotare completamente il flacone.

Fase 5:

IDENTIFICARE: togliere l’etichetta adesiva del flacone ed applicarla sulla sacca per una corretta identificazione del prodotto.

SOMMINISTRAZIONE PER VIA INTRAMUSCOLARE

La formulazione intramuscolare di IMIPEM può essere usata in alternativa alla formulazione per infusione nel trattamento di quelle infezioni per le quali è appropriata la terapia intramuscolare.

In base alla severità dell’infezione, alla sensibilità del patogeno (i) ed alle condizioni del paziente, si raccomanda un dosaggio totale giornaliero di 1 g o 1,5 g diviso rispettivamente in 2 o 3 somministrazioni.

Per la terapia di sepsi batteriche, endocarditi o altre infezioni gravi o pericolose per la vita, che includono infezioni delle basse vie respiratorie, causate da Pseudomonas aeruginosa e condizioni di maggiore compromissione fisica, come stati di shock, è preferibile la via di somministrazione endovenosa (IMIPEM per uso endovenoso).

La formulazione endovenosa deve anche essere utilizzata in tutte le infezioni sostenute da germi moderatamente sensibili all’imipenem. Dosaggi per l’uso intramuscolare totali giornalieri superiori a 1,5 g/die non sono raccomandati. Se sono necessarie dosi più elevate, devono essere utilizzate la formulazione e la via di somministrazione endovenose.

Per il trattamento di uretriti o cerviciti dovute a Neisseria gonorrhoeae non penicillasi-produttore, si può usare una singola dose da 500 mg di IMIPEM per uso intramuscolare.

IMIPEM per uso intramuscolare deve essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda in una grossa massa muscolare (glutei o parte laterale della coscia).

IMIPEM per uso intramuscolare può essere usato senza riduzione di dosaggio in pazienti con una clearance della creatinina ≥ 20 ml/min/1,73 m². IMIPEM per uso intramuscolare non è stato studiato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min/1,73 m², quindi in tali pazienti l’uso di IMIPEM per uso intramuscolare non è raccomandato.

IMIPEM per uso intramuscolare non è stato studiato nella fascia di età pedriatica.

Ricostituzione della sospensione intramuscolare

IMIPEM per uso intramuscolare è disponibile come polvere sterile in flaconi contenenti 500 mg di imipenem equivalente e cilastatina equivalente quando ricostituito. IMIPEM per uso intramuscolare contiene 32 mg di sodio (1,4 mEq). La polvere sterile di IMIPEM per uso intramuscolare deve essere ricostituita per formare una sospensione con il solvente fornito con la confezione. Il solvente contiene lidocaina cloridrato all’1% (senza adrenalina). Le sospensioni ricostituite di IMIPEM per uso intramuscolare hanno una colorazione che varia dal bianco al giallo chiaro.

La formulazione intramuscolare non è utilizzabile per via endovenosa.

RICOSTITUZIONE DI IMIPEM per uso intramuscolare

Dose di IMIPEM per uso intramuscolare (mg di imipenem) Volume di diluente da aggiungere (ml) Volume finale (ml)
500 2 2,8

La sospensione, una volta ricostituita, deve essere utilizzata entro un’ora.

04.3 Controindicazioni

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– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Gravidanza.

– Allattamento.

– Per il suo contenuto in lidocaina HCl come diluente, IMIPEM per uso intramuscolare è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota agli anestetici locali del tipo amidico ed in pazienti con shock grave od arresto cardiaco (fare riferimento alle schede tecniche per lidocaina HCl).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generali

La colite pseudomembranosa è stata osservata praticamente con tutti gli antibiotici e può variare per gravità da una forma lieve ad una pericolosa per la vita. Gli antibiotici devono quindi essere prescritti con cautela agli individui con una storia di malattia gastrointestinale, particolarmente la colite.

È importante considerare una diagnosi di colite pseudomembranosa in pazienti che sviluppano diarrea in concomitanza all’uso di un antibiotico. Quantunque studi indichino che una tossina prodotta dal Clostridium difficile sia una delle cause primarie di colite antibiotico-associata, dovrebbero essere considerate anche altre cause.

L’uso prolungato di IMIPEM, così come altri antibiotici, può favorire lo sviluppo di microorganismi non sensibili, che richiede l’adozione di adeguate misure terapeutiche.

Durante trattamenti prolungati, con la formulazione endovenosa, specie se a dosi elevate, sono raccomandabili controlli periodici della crasi ematica e della funzionalità epatica e renale.

Reazioni di ipersensibilità e occasionalmente di anafilassi gravi sono state riportate in pazienti in trattamento con antibiotici betalattamici. L’insorgenza di tali reazioni è risultata più frequente in soggetti con anamnesi di ipersensibilità verso allergeni multipli, di asma, febbre da fieno ed orticaria. È possibile allergia crociata con penicilline, cefalosporine ed altri antibiotici betalattamici. Prima di iniziare una terapia con IMIPEM è, quindi, necessaria un’anamnesi accurata. In caso di reazione allergica si deve interrompere la terapia ed istituire un trattamento idoneo (amine vasopressorie, antistaminici, corticosteroidi) o, in presenza di anafilassi, un immediato trattamento con adrenalina od altre opportune misure di emergenza.

Sistema nervoso centrale

Come con altri antibiotici betalattamici, sono stati segnalati effetti indesiderati, come attività mioclonica, stati confusionali, o attacchi epilettici, specialmente quando vengono superati i dosaggi prescritti in base alla funzione renale ed al peso corporeo. Questi effetti sono stati segnalati più frequentemente in pazienti con disordini a carico del S.N.C. (es. lesioni cerebrali o storia di attacchi epilettici) e/o in pazienti con funzione renale compromessa in cui si potrebbe verificare un accumulo delle sostanze somministrate. Perciò si insiste su una attenta aderenza ai dosaggi raccomandati specialmente in questi pazienti (vedere 4.2). In pazienti con disordini a carattere epilettico noti, la terapia anticonvulsivante deve essere continuata.

Se si verificano tremori focali, mioclonie o attacchi epilettici i pazienti devono essere valutati da un punto di vista neurologico e posti sotto terapia anticonvulsivante se non già istituita. Se i sintomi a carico del S.N.C. continuano il dosaggio di IMIPEM deve essere diminuito o sospeso.

I pazienti con una clearance della creatinina ≤ 5 ml/min/1,73 m² non devono essere trattati con IMIPEM per uso endovenoso a meno che non siano messi in dialisi entro 48 ore. Per i pazienti in dialisi, IMIPEM per uso endovenoso è raccomandato solo quando il beneficio superi il rischio potenziale di attacchi epilettici.

Età pediatrica

L’efficacia e la tollerabilità nei bambini al di sotto dei 3 mesi di età non è stata ancora stabilita; di conseguenza IMIPEM per uso endovenoso non è raccomandato nei bambini al disotto di questa età. I dati clinici sono insufficienti per raccomandare l’uso di IMIPEM per uso endovenoso in pazienti pediatrici con alterata funzione renale (creatinina sierica > 2 mg/dl) (vedere anche dosaggio pediatrico).

La sicurezza e l’efficacia di IMIPEM per uso intramuscolare non sono state studiate nella fascia di età pedriatica, di conseguenza l’uso di IMIPEM per uso intramuscolare non è raccomandato in questa fascia di età.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sono state segnalate convulsioni generalizzate in pazienti trattati con ganciclovir e IMIPEM per uso endovenoso. Questi farmaci non devono essere associati nel trattamento a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio.

Vedere anche: Periodo di validità.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Uso in gravidanza

L’uso del IMIPEM nelle donne in gravidanza non è stato studiato e quindi in tale stato l’impiego è controindicato.

Uso durante allattamento

Imipenem è stato rinvenuto nel latte umano. Se l’uso di IMIPEM è ritenuto essenziale, la paziente deve interrompere l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Vi sono alcuni effetti indesiderati associati al prodotto che possono interferire sulla capacità di alcuni pazienti di guidare e usare macchinari (vedere 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Raramente gli effetti collaterali richiedono la sospensione della terapia e sono generalmente lievi e transitori; gli effetti collaterali gravi sono rari.

Le più comuni reazioni indesiderate sono state reazioni locali successive all’infusione.

Reazioni locali: eritema, dolore e indurimento locale, tromboflebite.

Reazioni allergiche: rash, prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, necrolisi epidermica tossica (raramente), dermatite esfoliativa (raramente), candidiasi, febbre inclusa febbre da farmaci, reazioni anafilattiche.

Reazioni gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, alterazioni cromatiche dei denti e/o della lingua. È stata segnalata colite pseudomembranosa come praticamente accade con tutti gli altri antibiotici ad ampio spettro.

Sistema emopoietico: sono state segnalate eosinofilia, leucopenia, neutropenia, inclusa agranulocitosi, trombocitopenia, trombocitosi, diminuzione dell’emoglobina, pancitopenia e prolungamento del tempo di protrombina. Alcuni soggetti possono presentare positività al test di Coombs diretto.

Funzione epatica: sono stati segnalati aumenti delle transaminasi, bilirubina e/o della fosfatasi alcalina sierica, insufficienza epatica (raramente), epatite (raramente) ed epatite fulminante (molto raramente).

Funzione renale: oliguria/anuria, poliuria, insufficienza renale acuta (raramente). Dal momento che sono di solito presenti fattori predisponenti l’insorgenza di iperazotemia dovuta a cause extrarenali o di un’alterata funzione renale, è difficile valutare il ruolo di IMIPEM nelle variazioni della funzione renale.

Sono stati osservati aumenti della creatininemia e dell’azotemia. È stata osservata una alterazione del colore delle urine. Questo fatto è di nessuna importanza e non deve essere confuso con l’ematuria.

Sistema nervoso centrale/Psichiatrici: come con altri antibiotici beta-lattamici, sono stati segnalati effetti indesiderati a carico del SNC come attività mioclonica, disturbi psichiatrici, comprese allucinazioni, stati confusionali o attacchi epilettici, parestesie, encefalopatia.

Sensi speciali: diminuzione dell’udito, alterazione del gusto.

Pazienti con granulocitopenia

Nausea e/o vomito da farmaci sembrano verificarsi con maggiore frequenza nei pazienti granulocitopenici piuttosto che nei pazienti non-granulocitopenici trattati con IMIPEM per uso endovenoso.

Per l’uso intramuscolare fare riferimento alle schede tecniche per lidocaina HCl.

Per i seguenti effetti collaterali una correlazione causale con il farmaco non è stata stabilita:

– colite emorragica, gastroenterite, dolore addominale, glossite, ipertrofia delle papille linguali, pirosi gastrica, faringodinia, aumento della salivazione.

– capogiro, sonnolenza, vertigini, cefalea.

– tinnito.

– disturbo toracico, dispnea, iperventilazione, dolore del tratto toracico del rachide.

– ipotensione, palpitazioni, tachicardia.

– vampe di calore al volto, cianosi, iperidrosi, alterazione del tessuto cutaneo, prurito vulvare.

– poliartralgia, astenia/debolezza muscolare.

– anemia emolitica, depressione midollare.

04.9 Sovradosaggio

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Non ci sono dati disponibili sul sovradosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: altri antibatterici beta-lattamici. Carbapenemi.

Codice ATC: J01DH51

IMIPEM (imipenem/cilastatina sodica, MSD) è un antibiotico beta-lattamico ad ampio spettro disponibile in due differenti formulazioni: una solo per infusione, una solo per somministrazione intramuscolare.

Nel IMIPEM si ritrovano 2 componenti:

1) l’imipenem, il primo di una nuova classe di antibiotici beta-lattamici: le Imipemicine;

2) la cilastatina sodica, un inibitore enzimatico specifico che blocca il metabolismo dell’imipenem a livello renale, che aumenta considerevolmemte la concentrazione di imipenem immodificato a livello del tratto urinario.

L’imipenem e la cilastatina sodica sono presenti nel IMIPEM in un rapporto di peso 1/1.

Chimicamente, le Imipemicine si distinguono per nuove caratteristiche strutturali, la più importante delle quali è la sostituzione con un gruppo metilenico (-CH2-) dell’atomo di zolfo contenuto nei sistemi ad anello della maggior parte degli antibiotici beta-lattamici.

Questa sostituzione fa si che l’imipenem sia più reattivo verso le proteine della parete cellulare batterica e, dunque, possieda un più potente effetto battericida.

Inoltre a differenza delle penicilline e delle cefalosporine, la catena laterale idrossietilica dell’imipenem è attaccata all’anello betalattamico in posizione trans, e questa insolita configurazione conferisce all’imipenem una stabilità eccezionalmente elevata alle beta-lattamasi batteriche.

L’imipenem, anche identificato come N-formimidoil Imipemicina monoidrato, è un derivato semisintetico della Imipemicina, il composto originale prodotto dal batterio filamentoso Streptomyces cattleya.

La cilastatina sodica è un inibitore competitivo reversibile e specifico della deidropeptidasi-I, l’enzima renale che metabolizza e inattiva l’imipenem. È priva di attività antibatterica intrinseca e non influenza l’attività antibatterica dell’imipenem.

Microbiologia

IMIPEM è un potente inibitore della sintesi della parete cellulare batterica ed è battericida contro un ampio spettro di patogeni Gram-positivi e Gram-negativi aerobi ed anaerobi.

IMIPEM ha in comune con le più recenti cefalosporine e penicilline un ampio spettro di azione contro le specie Gram-negative, ma è unico nel conservare un’elevata potenza contro le specie Gram-positive, elevata potenza che era precedentemente riferita solo ai primi antibiotici beta-lattamici a spettro limitato.

IMIPEM è in genere molto stabile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi batteriche. È quindi attivo contro un’alta percentuale di microorganismi quali Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. ed Enterobacter spp., che sono insitamente resistenti alla maggior parte degli antibiotici beta-lattamici.

L’insorgenza di resistenza verso l’imipenem riscontrata in alcune specie batteriche (stafilococchi, Pseudomonas) è legata principalmente a modifiche strutturali delle PBPS (proteine che si legano alle penicilline) nei gram-positivi e a variazione di permeabilità della membrana esterna nei gram-negativi.

Lo spettro antibatterico in vitro dell’imipenem include la maggior parte dei ceppi batterici gram-positivi e gram-negativi, aerobi ed anaerobi, di rilevanza clinica.

Questi sono:

AEROBI GRAM-NEGATIVI:

Achromobacter spp.

Acinetobacter spp. (prima Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Alcaligenes spp.

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

Burkholderia pseudomallei (prima Pseudomonas pseudomallei)

Burkholderia stutzeri (prima Pseudomonas stutzeri)

Campylobacter spp.

Capnocytophaga spp.

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri (prima Citrobacter diversus)

Eikenella corrodens

Enterobacter spp.

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli,

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Hemophilus influenzae (inclusi i ceppi beta-lattamasi produttori)

Hemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Klebsiella spp.

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

Moraxella spp.

Morganella morganii (prima Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (inclusi i ceppi penicillinasi produttori)

Neisseria meningitidis

Pasteurella spp.

Pasteurella multoacida

Plesiomonas shigelloides

Proteus spp.

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (prima Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Pseudomonas spp.**

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas putida

Salmonella spp.

Salmonella typhi

Serratia spp.

Serratia proteamaculans (prima Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

Shigella spp.

Yersinia spp. (prima Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

**Stenotrophomonas maltophilia (prima Xanthomonas maltophilia, prima Pseudomonas maltophilia) ed alcuni ceppi di Burkholderia cepacia (prima Pseudomonas cepacia) non sono in generale sensibili a IMIPEM.

AEROBI GRAM-POSITIVI:

Bacillus spp.

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopatiae

Listeria monocytogenes

Nocardia spp.

Pediococcus spp.

Staphylococcus aureus (inclusi i ceppi penicillinasi produttori)

Staphylococcus epidermidis (inclusi i ceppi penicillinasi produttori)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococco di gruppo C

Streptococco di gruppo G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococchi del gruppo Viridans (inclusi ceppi alfa e gamma emolitici)

Enterococcus faecium e stafilococchi meticillino-resistenti non sono sensibili al IMIPEM.

ANAEROBI GRAM-NEGATIVI:

Bacteroides spp.

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus

Bacteroides thetaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

Fusobacterium spp.

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (prima Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (prima Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (prima Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (prima Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (prima Bacteroides melaninogenicus)

Veillonella spp.

ANAEROBI GRAM-POSITIVI:

Actinomyces spp.

Bifidobacterium spp.

Clostridium spp.

Clostridium perfringens

Eubacterium spp.

Lactobacillus spp.

Mobiluncus spp.

Streptococcus microaerofilo

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium spp. (incluso P. acnes)

Altri

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis

Prove in vitro dimostrano che l’imipenem agisce sinergicamente con gli aminoglicosidi contro alcuni ceppi isolati di Pseudomonas aeruginosa.

Test di sensibilità

Basandosi sui livelli plasmatici di imipenem raggiunti nell’uomo, sono stati adottati per l’imipenem i seguenti valori-limite (procedura Kirby-Bauer come modificata dal National Committee for Clinical Laboratory Standards) (NCCLS): i diametri dell’alone di inibizione si basano sui risultati ottenuti utilizzando un disco di imipenem di 10 mcg.

Diametro dell’alone di inibizione (mm) MIC (mg/l) (valore limite consigliato)
Completamente sensibile ≥ 16 ≤ 4
Moderatamente sensibile 14-15 8
Resistente ≤ 13 ≥ 16

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA

Imipenem

Nei volontari sani, l’infusione – di durata superiore a 20 minuti – di IMIPEM ha procurato livelli plasmatici massimi di imipenem variabili da 12 a 20 mcg/ml alla dose di 250 mg, da 21 a 58 mcg/ml alla dose di 500 mg e da 41 a 83 mcg/ml alla dose di 1.000 mg. La media delle massime concentrazioni plasmatiche di imipenem alle dosi di 250, 500 e 1.000 mg è stata rispettivamente di 17, 39 e 66 mcg/ml.

A queste dosi i livelli plasmatici dell’attività antimicrobica di imipenem sono diminuiti al di sotto di 1 mcg/ml o meno in 4-6 ore.

L’emivita plasmatica di imipenem è stata di un’ora. Circa il 70% dell’antibiotico somministrato è stato ritrovato immodificato nelle urine entro 10 ore, e non è stata rilevata una ulteriore escrezione urinaria del farmaco. Le concentrazioni urinarie di imipenem si sono mantenute superiori ai 10 mcg/ml fino a 8 ore dopo una dose di 500 mg di IMIPEM.

La rimanente parte della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi dal punto di vista antibatterico e l’eliminazione fecale dell’imipenem è stata essenzialmente nulla.

Con somministrazione di IMIPEM ogni 6 ore in pazienti con funzionalità renale normale, non è stato osservato accumulo di imipenem nel plasma o nelle urine.

La contemporanea somministrazione di IMIPEM e probenecid ha comportato aumenti minimi dell’emivita e dei livelli plasmatici dell’imipenem.

Il recupero urinario di imipenem attivo (non metabolizzato) è diminuito approssimativamente al 60% della dose quando IMIPEM è stato somministrato con probenecid. Somministrato da solo, imipenem viene metabolizzato a livello renale dalla deidropeptidasi-I. In diversi studi, i recuperi individuali urinari oscillavano dal 5 al 40% con un recupero medio del 15-20%. Il legame dell’imipenem alle proteine sieriche è circa il 20%.

LIVELLI DI IMIPENEM A LIVELLO TISSUTALE E DEI LIQUIDI CORPOREI DOPO UNA DOSE DI 1 g di IMIPEM per uso endovenoso:

Sito mcg/ml o mcg/g di tessuto tempo di prelievo (ore)
Umore vitreo 3,4 3,5
Umore acqueo 2,99 2,0
Tessuto 5,6 1,0
Escreato 2,1 1,0
Liquido pleurico 22,0 1,0
Liquido peritoneale 23,9 2,0
Bile 5,3 2,25
LCS meningi non infiammate 1,0 4,0
LCS meningi infiammate 2,6 2,0
Liquido prostatico 0,2 1,0 – 1,5
Tessuto prostatico 5,3 1,0 – 2,75
Tube di Falloppio 13,6 1,0
Endometrio 11,1 1,0
Miometrio 5,0 1,0
Ossa 2,6 1,0
Liquido interstiziale 16,4 1,0
Cute 4,4 1,0
Connettivo 4,4 1,0

Cilastatina

La Cilastatina è un inibitore specifico dell’enzima deidropeptidasi-I e inibisce efficacemente il metabolismo dell’imipenem, così che la somministrazione contemporanea di imipenem e Cilastatina permette che i livelli terapeutici antibatterici dell’imipenem vengano raggiunti sia nell’urina che nel plasma.

I livelli plasmatici massimi di Cilastatina, a seguito di 20 minuti di infusione del IMIPEM, oscillavano da 21 a 26 mcg/ml per dose di 250 mg, da 21 a 55 mcg/ml per dose di 500 mg e da 56 a 88 mcg/ml per dose di 1.000 mg. I livelli plasmatici massimi medi di Cilastatina in seguito a dosi di 250, 500 e 1.000 mg erano rispettivamente di 22, 42, e 72 mcg/ml.

L’emivita plasmatica della Cilastatina è approssimativamente di un’ora. Circa il 70-80% della dose di Cilastatina fu ritrovata inalterata nell’urina come farmaco originale entro le 10 ore dalla somministrazione del IMIPEM.

Successivamente la Cilastatina non fu più ritrovata nelle urine.

Approssimativamente il 10% fu ritrovato come metabolita N-acetil, che possiede un’attività inibitoria nei confronti della deidropeptidasi paragonabile a quella del farmaco d’origine. L’attività della deidropeptidasi-I nel rene torna ai livelli normali poco tempo dopo l’eliminazione della Cilastatina dal circolo ematico.

La contemporanea somministrazione di IMIPEM e probenecid raddoppiava i livelli plasmatici e l’emivita della Cilastatina, ma non aveva alcun effetto sul recupero urinario di cilastatina. Il legame della Cilastatina alle proteine sieriche è di circa il 40%.

SOMMINISTRAZIONE INTRAMUSCOLARE

Imipenem

In seguito alla somministrazione intramuscolare di dosi da 500 mg di IMIPEM con lidocaina (1%) i livelli plasmatici massimi di imipenem si sono osservati entro 2 ore ed il loro valore medio era di 10 mcg/ml. Comparata alla somministrazione endovenosa di IMIPEM, la biodisponibilità dell’imipenem era circa del 75%. L’assorbimento di imipenem dal sito dell’iniezione intramuscolare si manteneva per 6-8 ore determinando livelli plasmatici di imipenem superiori a 2 mcg/ml per almeno 6 ore, in seguito a dosi di 500 mg. Questi valori sono maggiori della MIC90 di patogeni clinicamente importanti, che includono aerobi gram-negativi ed anaerobi, come Serratia spp, Acinetobacter spp e Bacteroides fragilis, nonchè cocchi gram-positivi ad eccezione degli enterococchi. La somministrazione intramuscolare di IMIPEM 500 mg ogni 12 ore ha determinato un lieve accumulo di imipenem.

I livelli urinari di imipenem erano superiori a 10 mcg/ml per 12 ore in seguito alla somministrazione di IMIPEM 500 mg. L’escrezione urinaria totale di imipenem corrisponde a circa il 50% della dose.

Cilastatina

La somministrazione intramuscolare di IMIPEM 500 mg con lidocaina (1%) ha determinato dei livelli plasmatici massimi di cilastatina che variavano da 24 a 33 mcg/ml. I livelli plasmatici massimi di cilastatina si osservavano entro un’ora. Confrontata con la somministrazione endovenosa di IMIPEM, la biodisponibilità della cilastatina era approssimativamente del 95%. L’assorbimento di cilastatina dal sito di iniezione intramuscolare era essenzialmente completo entro 4 ore. Non è stato osservato accumulo di cilastatina dopo somministrazione 2 volte al giomo di IMIPEM intramuscolare 500 mg. Il recupero urinario totale di cilastatina corrispondeva a circa il 75% della dose intramuscolare di IMIPEM.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicologia animale

Studi sugli animali hanno mostrato che la tossicità prodotta dall’imipenem come entità singola, era limitata al rene. La nefrotossicità (caratterizzata da necrosi tubulare prossimale) è stata osservata nei conigli e nelle scimmie riceventi alte dosi di Imipenem. Il coniglio è più sensibile della scimmia all’effetto nefrotossico dell’imipenem.

Nei ratti non è stato osservato alcun effetto avverso dopo 6 mesi di somministrazione di imipenem a livelli di dosaggio fino a 180 mg/kg/die, o nelle scimmie cui venivano somministrati fino a 120 mg/kg/die.

Non si sono notate reazioni avverse dopo somministrazione endovenosa di Cilastatina a ratti e a scimmie a dosaggi sino a 500 mg/kg/die per 14 e 5 settimane rispettivamente. Studi acuti con Cilastatina supportano la conclusione che questo farmaco è relativamente non tossico.

Nei ratti cui sono stati somministrati per via sottocutanea 1.250 mg/kg/die o dosi superiori è stata osservata una degenerazione tubulare prossimale renale da molto lieve a lieve. Dopo 5 settimane con questi dosaggi non è stata riscontrata necrosi tubulare e non c’è stata nessuna variazione in nessun altro tessuto.

La funzione renale è rimasta normale.

La contemporanea somministrazione di Cilastatina con Imipenem nel rapporto di 1:1 ha prevenuto nei conigli e nelle scimmie gli effetti nefrotossici dell’Imipenem, perfino quando il dosaggio di Imipenem è stato di 360 mg/kg/die o di 180 mg/kg/die, rispettivamente (livelli di dosaggio nefrotossici quando somministrati senza Cilastatina).

Questo effetto protettivo è stato riscontrato nella scimmia per tutti i 6 mesi di somministrazione contemporanea.

I dati disponibili suggeriscono che la Cilastatina previene la nefrotossicità dell’imipenem negli animali, prevenendo l’entrata dell’Imipenem nelle cellule tubulari.

La DL50 per via endovenosa dell’imipenem è maggiore di 2.000 mg/kg nel ratto e circa 1.500 mg/kg nel topo.

La DL50 per via endovenosa della Cilastatina sodica è di circa 5.000 mg/kg nel ratto e circa 8.700 mg/kg nel topo.

La DL50 per via endovenosa di IMIPEM è di circa 1.000 mg/kg/die nel ratto e circa 1.100 mg/kg/die nel topo.

Studi di genotossicità sono stati effettuati in un’ampia gamma di test in vivo ed in vitro su batteri e su mammiferi. I test sono stati: prova V79 di mutazione di cellula di mammifero (Imipenem, IMIPEM), il test di Ames (Cilastatina, Imipenem), saggio non determinato di sintesi del DNA (IMIPEM) ed il test di citogenicità del topo in vivo (IMIPEM). Nessuno di questi test ha fornito prove di danno genetico.

Tossicità su Sviluppo e Riproduzione

Con IMIPEM sono stati eseguiti test di riproduzione su ratti maschi e femmine con dosi fino a 320 mg/kg/die. A questo elevato livello di dosaggio sono state osservate lievi diminuzioni del peso corporeo del feto vivo. Nessun altro effetto indesiderato è stato osservato a carico della fertilità, della performance riproduttiva, della vitalità fetale, della crescita o dello sviluppo postnatale dei piccoli. Analogamente non è stato osservato alcun effetto indesiderato sul feto e sulla lattazione quando IMIPEM era somministrato a ratti nell’ultimo periodo di gestazione. Studi di teratogenicità con la Cilastatina sodica su conigli e ratti a dosi 10 e 23 volte maggiori di quelle di solito impiegate sull’uomo non hanno messo in evidenza nessun segno di effetto avverso sul feto. Nessuna prova di teratogenicità o di effetto avverso sulla crescita postnatale o sul comportamento è stata osservata in ratti a cui veniva somministrato Imipenem a dosaggi fino a 30 volte l’abituale dose impiegata nell’uomo. Analogamente nessun segno di effetto avverso sul feto è stato osservato in studi teratologici su conigli con Imipenem a dosaggi uguali alla abituale dose impiegata nell’uomo.

Studi teratologici con cilastatina sodica a dosi fino a 11 volte la dose media impiegata nell’uomo in femmine gravide di topo e ratto, durante il periodo di maggior organogenesi, non hanno rivelato nessuna prova di teratogenicità.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Formulazione endovenosa

• Ogni flacone di polvere contiene:

sodio bicarbonato.

• Ogni flacone/sacca di solvente contiene:

soluzione isotonica di sodio cloruro.

Formulazione intramuscolare

• Ogni fiala di solvente contiene:

lidocaina cloridrato, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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IMIPEM per uso endovenososo è chimicamente incompatibile con il lattato e non deve essere ricostituito con diluenti contenenti lattato. IMIPEM per uso endovenoso può essere somministrato, tuttavia, in un sistema per infusione attraverso cui sia stata somministrata una soluzione di lattato.

IMIPEM non deve essere mescolato o aggiunto ad altri antibiotici.

06.3 Periodo di validità

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IMIPEM per uso endovenoso

A confezionamento integro: 2 anni.

Soluzioni ricostituite di IMIPEM per uso endovenoso:

la sottostante tabella mostra il periodo di stabilità di IMIPEM per uso endovenoso quando ricostituito con distinte soluzioni per infusione e mantenuto a temperatura ambiente o sotto refrigerazione.

IMIPEM per uso endovenoso non deve essere mescolato o aggiunto (fisicamente) ad altri antibiotici.

STABILITÀ DI IMIPEM per uso endovenoso RICOSTITUITO

Solvente Periodo di stabilità - Temperatura ambiente Periodo di stabilità - Refrigerazione (4°C)
Sodio cloruro isotonico 10 ore 48 ore
5% destrosio in acqua 4 ore 24 ore
10% destrosio in acqua 4 ore 24 ore
5% destrosio e 0,02% NaHCO3 4 ore 24 ore
5% destrosio e 0,9% NaCl 4 ore 24 ore
5% destrosio e 0,45% NaCl 4 ore 24 ore
5% destrosio e 0,225% NaCl 4 ore 24 ore
5% destrosio e 0,15% KCl 4 ore 24 ore
Mannitolo 2,5%, 5% e 10% 4 ore 24 ore

IMIPEM per uso intramuscolare

A confezionamento integro: 2 anni.

La sospensione, una volta ricostituita, deve essere utilizzata entro un’ora.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura inferiore ai 25°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Confezioni per somministrazione endovenosa

La polvere è contenuta in flacone da 60 o 120 ml con tappo di gomma atossica rispondente ai requisiti E.P. e sigillato con capsula di alluminio.

• IMIPEM 250 mg + 250 mg polvere per soluzione per infusione - 1 flacone

• IMIPEM 500 mg + 500 mg polvere per soluzione per infusione - 1 flacone

• IMIPEM 500 mg/100 ml + 500 mg/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione - 1 flacone di polvere + 1 flacone di solvente da 100 ml

• IMIPEM 500 mg/100 ml + 500 mg/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione - 1 flacone MONOVIAL + 1 sacca di solvente da 100 ml

Confezione per somministrazione intramuscolare

I principi attivi sono contenuti in flaconi da 13 ml in vetro borosilicico tipo I E.P.. Essi sono chiusi con tappo forabile in gomma atossica e sigillati con capsula in alluminio.

Il solvente è contenuto in fiale incolori da 3 ml in vetro borosilicico I – E.P.

• IMIPEM 500 mg/2 ml + 500 mg/2 ml polvere e solvente per sospensione iniettabile per uso intramuscolare - 1 flacone di polvere + 1 fiala di solvente da 2 ml

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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NEOPHARMED S.p.A.

Via G. Fabbroni, 6 - 00191 Roma

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Confezioni per somministrazione endovenosa

• IMIPEM 250 mg + 250 mg polvere per soluzione per infusione:

1 flacone - A.I.C. n. 026462010 (non in commercio)

• IMIPEM 500 mg + 500 mg polvere per soluzione per infusione:

1 flacone - A.I.C. n. 026462022 (non in commercio)

• IMIPEM 500 mg/100 ml + 500 mg/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione:

1 flacone di polvere + 1 flacone di solvente da 100 ml - A.I.C. n. 026462034 (non in commercio)

• IMIPEM 500 mg/100 ml + 500 mg/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione:

1 flacone MONOVIAL + 1 sacca di solvente da 100 ml - A.I.C. n. 026462059

Confezione per somministrazione intramuscolare

• IMIPEM 500 mg/2 ml + 500 mg/2 ml polvere e solvente per sospensione iniettabile per uso intramuscolare:

1 flacone di polvere + 1 fiala di solvente da 2 ml - A.I.C. n. 026462046

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Rinnovo: giugno 2005

10.0 Data di revisione del testo

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Aprile 2008

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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    Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983