Infergen
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Infergen: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
INFERGEN
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
INFERGEN contiene come principio attivo l’interferone alfacon-1, definito in passato come interferone di consenso (CIFN).Viene fornito sotto forma di soluzione che contiene 9 mcg in 0,3 ml (30 mcg /ml).
L’interferone alfacon-1 è una proteina costituita da 166 aminoacidi. La sequenza degli aminoacidi rappresenta una sequenza di consenso (gli aminoacidi che appaiono più comunemente in ciascun locus) di 14 interferoni umani di tipo 1 presenti in natura. La sequenza di codificazione del DNA è stata sintetizzata in base alla sequenza di consenso derivata e la molecola è stata clonata in un sistema di espressione dell’Escherichiacoli mediante tecniche del DNA ricombinante.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile.
INFERGEN è una soluzione limpida e incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dei pazienti di almeno 18 anni di età affetti da epatite cronica C istologicamente provata e marker sierici dell’infezione da virus dell’epatite C (HCV), ad es. pazienti che hanno livelli sierici di transaminasi elevati senza malattia epatica scompensata. Occorre tenere nella dovuta considerazione le attuali linee guida ufficiali relative all’uso appropriato degli interferoni nel trattamento di pazienti con epatite C cronica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con INFERGEN deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia
Posologia
Adulti: 9 mcg tre volte alla settimana, somministrati per via sottocutanea come iniezione singola. Il dosaggio totale settimanale d’interferone alfacon-1 deve essere distribuito ad intervalli uguali durante la settimana, devono preferibilmente passare 48 ore fra le dosi consecutive. La durata ottimale della terapia con interferoni non è ancora pienamente stabilita, ma attualmente si consiglia una terapia di almeno 12 mesi.
Bisogna considerare la sospensione della terapia nei pazienti che dopo 3-4 mesi di trattamento con 9 mcg , non mostrino alcun miglioramento.
Durante il ciclo di trattamento con INFERGEN, se si sviluppano reazioni avverse, la dose deve essere ridotta oppure la terapia deve essere sospesa fino a quando scompaiono le reazioni avverse. La terapia deve essere ripresa non appena gli eventi avversi diventano tollerabili. Non è consigliabile ridurre la dose di Infergen al di sotto di 7,5 mcg . Bisogna sospendere il trattamento se si sviluppa un’intolleranza persistente o ricorrente dopo un adeguato aggiustamento della dose o la malattia progredisce.
Bambini: Non sono state studiate la sicurezza e l’efficacia del1’INFERGEN nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni affetti da epatite C cronica.
04.3 Controindicazioni
– pazienti con nota ipersensibilità al principio attivo o ai suoi eccipienti;
– pazienti affetti da epilessia o con anamnesi di gravi disturbi psichiatrici, come depressione grave, idee suicide, od altri pazienti gravemente compromessi con disturbi a carico del sistema nervoso centrale (vedere anche il paragrafo 4.4);
– grave malattia cardiaca preesistente;
– grave disfunzione renale od epatica;
– pazienti con epatopatia scompensata;
– epatite cronica in pazienti in trattamento o trattati di recente con terapia immunosoppressiva escludendo una sospensione dei corticosteroidi a breve termine;
– epatite autoimmune; oppure storia di malattia autoimmune; soggetti immunosoppressi sottoposti a trapianto
– malattia tiroidea preesistente, a meno che non sia adeguatamente controllata con un trattamento convenzionale.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
– L’interferone alfacon-1 deve essere usato con cautela in pazienti con una conta periferica particolarmente bassa.
– I pazienti che devono essere trattati con interferone alfacon-1 devono essere informati del fatto che disturbi depressivi ed idee suicide ed altre alterazioni delle condizioni mentali possono essere effetti collaterali del trattamento con interferone ed il paziente deve segnalare immediatamente questi sintomi al medico curante. Bisogna prendere in considerazione la sospensione della terapia.
– Bisogna tenere accuratamente sotto controllo i pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico e/o disturbi aritmici precedenti od attuali che richiedano una terapia con interferone alfacon-1.
– Il trattamento con interferone alfacon-1 deve essere sospeso in pazienti con epatite che sviluppino segni di scompenso epatico.
– Durante la terapia con interferone, può verificarsi di frequente in pazienti predisposti allo sviluppo della malattia autoimmune, la manifestazione clinica di malattia autoimmune.
– A causa del rischio di esacerbazione di una psoriasi preesistente durante il trattamento con interferone, l’interferone alfacon-1 deve essere usato in questi pazienti solo se il potenziale vantaggio giustifichi il potenziale rischio.
– I pazienti che lamentino eventualmente alterazioni dell’acuità visiva o del campo visivo o che riferiscano altri sintomi oculari durante il trattamento devono essere sottoposti ad esame oculare. Un esame oculare di base è consigliato prima del trattamento con interferone in pazienti affetti da diabete od ipertensione.
– Ipotensione può verificarsi durante la terapia con interferone e può richiedere un trattamento di sostegno.
– Può verificarsi ipotensione dovuta a deplezione di liquidi che può richiedere una reintegrazione di liquidi.
– Mentre la febbre può essere associata alla sindrome simil-influenzale che si verifica durante la terapia, bisogna escludere altre cause di febbre. I sintomi simil-influenzali possono essere controllati mediante la somministrazione dell’interferone alfacon-1 al momento di coricarsi o trattati sintomaticamente con analgesici, come il paracetamolo.
– L’interferone alfacon-1 deve essere usato con cautela in pazienti con disturbi della coagulazione od affezioni mediche debilitanti, ad es. anamnesi di pneumopatie, come una bronchite ostruttiva cronica, e di diabete tendente alla chetoacidosi.
– Infiltrati polmonari e polmonite sono stati osservati raramente durante la terapia con interferone in pazienti con epatite C cronica. I pazienti che hanno accusato febbre, tosse, dispnea od altri sintomi respiratori devono essere sottoposti a radiografia del torace. Se necessario, la terapia con interferone deve essere sospesa e possono essere indicati i corticosteroidi.
– Se i pazienti trattati con interferone alfacon-1 per epatite C cronica sviluppano alterazioni tiroidee, sia ipotiroidee che ipertiroidee, le alterazioni devono essere controllate mediante la terapia convenzionale per la disfunzione tiroidea. Le alterazioni preesistenti devono essere anch’esse controllate prima di iniziare la terapia con interferone.
– Se l’alanina aminotransferasi aumenta durante la terapia, il trattamento può essere continuato, a meno che non si osservino segni e sintomi di insufficienza epatica.
– Vi sono differenze significative nelle attività specifiche fra interferoni. Bisogna rendersi conto che il passaggio da un interferone ad un altro può richiedere aggiustamenti della dose e/o della via di somministrazione.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’interferone alfacon-1 può deprimere il livello e l’attività degli enzimi del citocromo P450 (in base ai dati sull’animale). I livelli plasmatici di sostanze attive, che notoriamente vengono metabolizzati da questi enzimi, possono aumentare quando queste vengano somministrate assieme ad INFERGEN. Attualmente non sono disponibili dati di studi di interazione formali tra INFERGEN ed altri prodotti medicinali.
04.6 Gravidanza e allattamento
Uso durante la gravidanza
Non sono stati eseguiti studi in donne gravide. Anche se, nelle prove sull’animale, l’interferone alfacon-1 somministrato durante la gravidanza non ha rivelato effetti teratogeni, non si può escludere un danno fetale, come un ritardo di crescita. In studi di tossicologia sulla funzione, dosi notevolmente superiori alla dose clinica raccomandata hanno mostrato talvolta un effetto abortivo.
In gravidanza, l’interferone alfacon-1 deve essere somministrato solo se i vantaggi per la donna giustifichino il potenziale rischio per il feto. Bisogna consigliare di usare precauzioni contraccettive adeguate se l’uno o l’altro partner sta ricevendo interferone alfacon-1.
Uso durante l’ allattamento
Non si sa se l’interferone alfacon-1 venga escreto nel latte umano. Bisogna considerare se sospendere l’allattamento al seno o sospendere la somministrazione del farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
I pazienti che manifestino sintomi simil-influenzali, stordimento, sintomi depressivi, confusione, sonnolenza e stanchezza, devono essere avvisati di evitare la guida di autoveicoli o l’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati, osservati nei pazienti degli studi clinici pilota intrapresi per individuare l’attività terapeutica del prodotto e nei pazienti durante l’attuale pratica clinica, sono riferiti di seguito, elencati per tipo di sistema anatomico e in ordine decrescente di frequenza. L’incidenza degli effetti indesiderati è espressa con riferimento al numero di pazienti nei quali ciascun sintomo si è manifestato almeno una volta durante o dopo il trattamento nello studio.
La maggior parte degli effetti indesiderati erano, per gravità, lievi o moderati e scomparivano con la cessazione della terapia. I sintomi definibili come influenza-simili (come ad esempio febbre, stanchezza, cefalea, mialgia) erano gli effetti indesiderati dovuti al trattamento, riferiti con la maggior frequenza.
La maggior parte di questi effetti indesiderati erano di breve durata e potevano essere trattati sintomaticamente.
Molto comuni (>1/10)
Sangue e sistema linfatico: granulocitopenia, trombocitopenia, leucocitopenia
Psichiatrico: nervosismo, depressione, ansia, instabilità emotiva.
Sistema nervoso: insonnia, vertigini, parestesie, ipoestesia.
Respiratorio, toracico e mediastinico: infezioni/infiammazioni delle vie aeree superiori, tosse.
Gastrointestinale: dolore addominale, nausea, diarrea, anoressia, dispepsia, vomito.
Cute e tessuto sottocutaneo: alopecia, prurito, eruzione cutanea.
Muscoloscheletrico, tessuto connettivo e ossa: dolore dorsale.
Non definibile e sito d’iniezione: dolore, reazioni nel sito d’iniezione, malessere.
Sintomi simil-influenzali: cefalea, stanchezza, febbre, mialgia, brividi, artralgia aumento della sudorazione.
Comuni (>1/100, <1/10)
Sistema endocrino: ipertiroidismo, ipotiroidismo.
Metabolismo e nutrizione: trigliceridemia
Psichiatrico: diminuzione della libido.
Sistema nervoso: confusione, sonnolenza.
Occhi: dolore oculare.
Cardiaco: ipertensione, ipotensione
Respiratorio, toracico e mediastinico: epistassi, dispnea.
Gastrointestinale: stitichezza, secchezza della bocca.
Non definibile e sito di iniezione: astenia, edema, reazioni allergiche, variazioni di peso.
Sensi speciali: alterazioni del gusto.
Tra gli effetti indesiderati, rari ed infrequenti si riscontrano herpes simplex, polmonite, tachicardia, sanguinamento gengivale, neuropatia e iperglicemia. Inoltre, la depressione può includere ideazione suicida e il tentato suicidio, ciascuno dei quali è stato riportato raramente.
Le reazioni avverse cardiovascolari, in particolare l’aritmia, sembrano correlate con una malattia cardiovascolare preesistente e con una terapia precedente con farmaci cardiotossici (vedere il paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni d’uso).
04.9 Sovradosaggio
Non è stata determinata nei pazienti la dose massima tollerata di interferone alfacon-1
È stato riferito che un paziente trattato con il farmaco nella fase di studio ha ricevuto per 3 giorni una dose dieci volte superiore a quella prescritta (150 mcg ). Il paziente ha accusato un lieve aumento dell’anoressia, brividi, febbre e mialgia. Gli aumentati valori di laboratorio sono tornati ai valori di base del paziente entro 30 giorni.
In caso di sovradosaggio accidentale è indicato il trattamento sintomatico con il frequente monitoraggio dei segni vitali e l’attenta osservazione del paziente.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
L’interferone alfacon-1 è una proteina, un immunomodulante ed un immunoregolatore con effetti antivirali ed antiproliferativi (Codice ATC LO3AB09).
Gli interferoni esercitano i loro effetti biologici legandosi a recettori specifici di membrana sulla superficie cellulare. In prove di legame, l’interferone alfacon-1 ha evidenziato un’elevata affinità per il recettore dell’interferone di tipo 1. Il legame è seguito da una sequenza complessa di eventi intracellulari che determina la produzione di numerosi prodotti genici stimolati dall’interferone. Questi prodotti genici (come la 2′-5′-oligoadenilato-sintetasi e la beta-2-microglobulina) sono responsabili degli effetti biologici che comprendono effetti antivirali, antiproliferativi ed immunomodulanti. Alcuni o tutti questi effetti possono contribuire all’azione terapeutica dell’interferone.
Le attività antivirale, antiproliferativa, di attivazione delle cellule ‘natural killer’ e l’induzione genica stimolata dall’interferone alfacon-1 in prove in vitro sono risultate più efficaci degli interferoni di tipo 1 presenti in natura.
Le attuali esperienze cliniche con INFERGEN hanno dimostrato che l’interferone alfacon-1 può determinare la normalizzazione dell’ALT del siero, l’eliminazione del RNA dell’HCV del siero ed il miglioramento del referto istologico epatico in una percentuale significativa di pazienti (anche se meno ampiamente valutata). Gli effetti di 9 mcg di interferone alfacon-1 nel trattamento dell’epatite C cronica sono stati confrontati con quelli di 3 MU di interferone alfa-2b in uno studio clinico in doppio cieco randomizzato in 704 pazienti che in precedenza non erano stati trattati con interferoni di tipo 1. La risposta globale in pazienti trattati tre volte alla settimana con 9 mcg di interferone alfacon-1 fino a 6 mesi era simile a quella ottenuta con il prodotto di confronto.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
A causa degli scarsi livelli plasmatici, non è stato possibile determinare la farmacocinetica dell’interferone alfacon-1 nell’uomo. Studi nell’animale hanno dimostrato che, dopo somministrazione sottocutanea, l’interferone alfacon-1 veniva assorbito rapidamente. Concentrazioni sieriche di picco dell’interferone alfacon-1 sono state osservate dopo 1 e 4 ore rispettivamente nei criceti e nelle scimmie rhesus. La biodisponibilità sottocutanea era di quasi il 100% in entrambe le specie animali.
L’eliminazione dell’interferone alfacon-1 era mediata principalmente dal rene. L’emivita di eliminazione terminale era di 1,3 ore nel criceto e di 3,4 ore nelle scimmie rhesus.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici hanno rivelato l’assenza di particolari rischi per l’uomo in base a studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, sulla tossicità a dose ripetuta e sulla genotossicità. Per quanto riguarda gli effetti in studi di tossicologia riproduttiva, vedere il paragrafo 4.6 ‘Gravidanza e allattamento’.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
INFERGEN è formulato con cloruro di sodio 100 mM e fosfato di sodio 25 mM a pH 7,0 + 0,2 in acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
INFERGEN non deve essere diluito prima dell’uso.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare ad una temperatura compresa fra 2 e 8°C (in frigorifero). Non congelare. Evitare un’agitazione vigorosa. Poco prima dell’iniezione, si può attendere che INFERGEN raggiunga la temperatura ambiente. I flaconi non devono essere usati dopo più di 24 ore a temperatura ambiente (15-25°C).
06.5 Natura e contenuto della confezione
INFERGEN è fornito in flaconi di vetro incolore con tappo di gomma. INFERGEN è disponibile in scatole di uno, sei o dodici flaconi monodose pronti per l’uso. In ciascuna confezione sono accluse siringhe monouso e relativi aghi per iniezioni sottocutanee.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
– La soluzione iniettabile deve essere esaminata a vista prima dell’uso e devono essere usate solo le soluzioni limpide senza particelle.
– L’eventuale soluzione non usata deve essere gettata via, dato che il prodotto è destinato ad un solo uso.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Yamanouchi Europe B.V.
Elisabethhof 19
NL-2353 EW Leiderdorp
Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
A.I.C. 034418018/E (1 fiala) – EU/1/98/087/001
034418020/E (6 fiale) – EU/1/98/087/002
034418032/E (12 fiale) – EU/1/98/087/003
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Autorizzazione europea : 1 febbraio 1999
Autorizzazione nazionale: 9 luglio 1999
10.0 Data di revisione del testo
19 dicembre 2002