Isolfan

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Isolfan: ultimo aggiornamento pagina: 21/10/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Isolfan 6 mg/mL concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Un mL di concentrato contiene 6 mg di busulfan (60 mg in 10 mL). Dopo la diluizione: 1 mL di soluzione contiene 0,5 mg di busulfan

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Soluzione limpida, incolore

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Isolfan, seguito da ciclofosfamide (BuCy2) è indicato nel trattamento di condizionamento precedente al convenzionale trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti quando l’associazione è considerata la migliore scelta disponibile.

Isolfan, seguito da fludarabina (FB) è indicato come trattamento di condizionamento precedente al convenzionale trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti che sono candidati a un regime di condizionamento a ridotta intensità (RIC).

Isolfan, seguito da ciclofosfamide (BuCy4) o da melfalan (BuMel), è indicato come trattamento di condizionamento precedente al convenzionale trapianto di cellule emopoietiche progenitrici in pazienti in età pediatrica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La somministrazione di Isolfan deve avvenire sotto il controllo di un medico qualificato, esperto nel trattamento di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici.

Isolfan viene somministrato prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT). Posologia

Isolfan in combinazione con ciclofosfamide o melfalan

Negli adulti

La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti:

0,8 mg/kg di peso corporeo di busulfan in infusione della durata di 2 ore, ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi,

seguito da ciclofosfamide 60 mg/kg/die per 2 giorni da iniziare almeno 24 ore dopo la 16^a dose di Isolfan (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica (0-17 anni)

La dose raccomandata di Isolfan è la seguente:

Peso corporeo reale (kg)	Dose di Isolfan (mg/kg)
< 9	1,0
da 9 a < 16	1,2
da 16 a 23	1,1
da > 23 a 34	0,95
> 34	0,8

seguito da:

4 cicli di ciclofosfamide (BuCy4) a 50 mg/Kg di peso corporeo (BW) oppure

una somministrazione di 140 mg/m² di melfalan (BuMel)

da iniziare almeno 24 ore dopo la 16^a dose di Isolfan (vedere paragrafo 4.5).

Isolfan viene somministrato come infusione della durata di 2 ore ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi, prima di ciclofosfamide o melfalan e del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT).

Pazienti anziani

Pazienti di età superiore ai 50 anni (n=23) hanno risposto positivamente al trattamento con busulfan senza alcun aggiustamento posologico. Comunque, per un uso sicuro di busulfan in pazienti di età superiore ai 60 anni, sono disponibili solo informazioni limitate. Si deve usare per gli anziani la stessa dose (vedere paragrafo 5.2) utilizzata per gli adulti (< 50 anni).

Isolfan in combinazione con fludarabina (FB) Negli adulti

La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti:

fludarabina somministrata come infusione singola giornaliera da un’ora a 30 mg/m² per 5 giorni consecutivi o 40 mg/m² per 4 giorni consecutivi.

Isolfan sarà somministrato a 3,2 mg/kg come infusione singola giornaliera da tre ore, subito dopo fludarabina per 2 o 3 giorni consecutivi.

Popolazione pediatrica (0-17 anni)

La sicurezza e l’efficacia di FB nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Pazienti anziani

La somministrazione del regime FB non è stata specificamente indagata in pazienti anziani. Tuttavia, più di 500 pazienti di età ≥ 55 anni sono stati segnalati in pubblicazioni con regimi di condizionamento con FB, riportando esiti di efficacia simili ai pazienti più giovani. Non è stato ritenuto necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti obesi Negli adulti

Per i pazienti obesi, si deve considerare un dosaggio basato sul peso corporeo ideale adattato (AIBW).

Il peso corporeo ideale (IBW) deve essere calcolato come segue: IBW uomini (kg)=50+0,91x (altezza in cm -152);

IBW donne (kg)=45+0,91x (altezza in cm -152);

Il peso corporeo ideale adattato (AIBW) è calcolato come segue: AIBW= IBW+0,25x (peso corporeo reale – IBW).

Nella popolazione pediatrica

Isolfan non è raccomandato in bambini obesi e in adolescenti con indice di massa corporeo Peso (kg)/ (m²) > 30 kg/m² finché non saranno disponibili ulteriori dati.

Pazienti con compromissione renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale, tuttavia, poiché busulfan viene moderatamente escreto nelle urine, in questi pazienti non si raccomanda una modifica delle dosi.

Comunque si raccomanda particolare attenzione (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Isolfan come busulfan, non è stato studiato su pazienti con compromissione epatica.

Si raccomanda particolare attenzione, soprattutto nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione e della somministrazione del medicinale.

Isolfan deve essere diluito prima della somministrazione. Deve essere ottenuta una concentrazione finale di circa 0,5 mg/mL di busulfan. Isolfan deve essere somministrato per infusione endovenosa tramite catetere venoso centrale.

Per le indicazioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Isolfan non deve essere somministrato per iniezione endovenosa rapida o in bolo o come iniezione per via periferica.

Tutti i pazienti devono essere pretrattati con medicinali anticonvulsivi per prevenire crisi epilettiche riportate con l’uso di alte dosi di busulfan.

Si raccomanda di somministrare medicinali anticonvulsivi da 12 ore prima di Isolfan e fino a 24 ore dopo l’ultima dose di Isolfan.

Negli studi su pazienti adulti e pediatrici, i pazienti hanno assunto fenitoina o benzodiazepine come trattamento profilattico anticonvulsivo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Prima della prima dose di Isolfan si devono somministrare antiemetici e continuare a posologia fissa, secondo il protocollo terapeutico locale, per tutta la durata della somministrazione.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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L’effetto del trattamento con Isolfan alla dose e secondo la posologia consigliati è una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una combinazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, inclusa la conta leucocitaria differenziale e le conte piastrinicche.

Deve essere considerato l’impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico. Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonché l’uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica.

Negli adulti, ad una mediana di 4 giorni dopo il trapianto, nel 100% dei pazienti è riscontrabile una conta assoluta dei neutrofili < 0,5×10⁹/L, con un ritorno a valori normali ad una mediana di 10 e 13 giorni post-trapianto autologo e allogenico rispettivamente (periodo neutropenico medio rispettivamente di 6 e 9 giorni). Si è verificata trombocitopenia (< 25 x 10⁹ /L o richiedente una trasfusione di piastrine) ad una mediana di 5-6 giorni nel 98% dei pazienti. E’ stata segnalata anemia (emoglobina < 8,0 g/dl) nel 69% dei pazienti.

Nella popolazione pediatrica, una conta assoluta dei neutrofili < 0,5×10⁹/L ad una mediana di 3 giorni dopo il trapianto, è riscontrabile nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico. Nei bambini, nel 100% dei pazienti si riscontra una trombocitopenia (< 25 x 10⁹ /L o che richiede una trasfusione piastrinica). Si è verificata anemia (emoglobina < 8,0 g/dl) nel 100% dei pazienti.

Nei bambini di < 9 kg, può essere giustificato un monitoraggio terapeutico del farmaco su base individuale, in particolare per bambini molto piccoli e neonati (vedere paragrafo 5.2).

Le cellule dell’anemia di Fanconi presentano ipersensibilità crociata con altri agenti. C’è una limitata esperienza clinica sull’utilizzo di busulfan come componente di un regime di condizionamento precedente al trapianto HSCT nei bambini con anemia di Fanconi. Pertanto Isolfan deve essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti.

Compromissione epatica

Busulfan, non è stato studiato su pazienti con compromissione epatica. Poiché busulfan viene metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento con Isolfan in pazienti con pregressa alterazione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con compromissione epatica grave. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente una epatotossicità.

Sindromi veno-occlusive epatiche rappresentano una complicazione maggiore che può verificarsi durante il trattamento con Isolfan. Pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore (vedere paragrafo 4.8).

Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a Isolfan, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di busulfan (vedere paragrafo 4.5).

Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicità cardiache correlate a Isolfan. Comunque la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con Isolfan (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi con Isolfan è stata segnalata l’insorgenza di una sindrome di dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata chiarita l’eziologia. Inoltre busulfan potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici. Pertanto si deve porre attenzione a questo effetto polmonare in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni (vedere paragrafo 4.8).

Durante la terapia con Isolfan si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Con il trattamento con busulfan ad alto dosaggio sono state segnalate crisi epilettiche. Deve essere usata la massima cautela nel somministrare le dosi raccomandate di Isolfan a pazienti con anamnesi di

crisi epilettiche. I pazienti devono ricevere un’adeguata profilassi anticonvulsiva. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con Isolfan sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsiva, una somministrazione concomitante di fenitoina o di benzodiazepine. L’effetto di questi agenti anticonvulsivi sulla farmacocinetica di busulfan è stato esaminato in uno studio di fase II (vedere paragrafo 4.5).

Il paziente deve essere informato dell’aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno. Sulla base dei dati sull’uomo, busulfan è stato classificato dall’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (International Agency for Research on Cancer, IARC) come carcinogeno per l’uomo.

L’Organizzazione mondiale della sanità (World Health Organisation) ha concluso che c’è una relazione causale fra esposizione a busulfan e tumore. I pazienti leucemici trattati con busulfan hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma. Si pensa che busulfan provochi leucemia.

Fertilità

Busulfan può compromettere la fertilità. Pertanto, uomini trattati con Isolfan devono essere avvisati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilità di crioconservare lo sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Isolfan. Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa si manifestano comunemente in pazienti in pre-menopausa. Il trattamento con busulfan in una giovane pre- adolescente ha impedito la comparsa della pubertà a causa di un’insufficienza ovarica. In pazienti maschi sono state segnalate impotenza, sterilità, azoospermia e atrofia testicolare. Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) può compromettere la fertilità. DMA riduce la fertilità in roditori maschi e femmine (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

Sono stati riportati casi, anche fatali, di microangiopatia trombotica dopo trapianto di cellule ematopoietiche (HCT), nel corso di regimi di condizionamento ad alte dosi in cui busulfano veniva somministrato in combinazione con un altro trattamento di condizionamento.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Nessuno studio clinico specifico è stato condotto per stabilire le eventuali interazioni tra busulfan per via endovenosa e itraconazolo o metronidazolo. Da studi pubblicati negli adulti, la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di busulfano può ridurre la clearance di busulfano. Inoltre, sono stati pubblicati casi di aumento dei livelli plasmatici di busulfano dopo somministrazione di metronidazolo. Pazienti trattati con busulfano in combinazione con itraconazolo o metronidazolo devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza per monitorare eventuali segni di tossicità del busulfano. Non è stata osservata nessuna interazione tra busulfano e fluconazolo (un agente antifungino).

Studi pubblicati negli adulti riportano che il chetobemidone (analgesico) può essere associato con alti livelli plasmatici di busulfan. Occorre perciò particolare attenzione quando si associano questi due composti.

Negli adulti durante la terapia BuCy2 è stato riportato che l’intervallo di tempo fra l’ultima somministrazione orale di busulfan e la prima somministrazione di ciclofosfamide può influenzare lo sviluppo di tossicità. Una ridotta incidenza di sindromi veno-occlusive epatiche (HVOD) e di altra tossicità correlata a regimi terapeutici è stata osservata nei pazienti quando fra l’ultima dose di busulfan per via orale e la prima dose di ciclofosfamide si aveva un intervallo maggiore di 24 ore.

Non vi è una via metabolica comune tra busulfan e fludarabina.

Negli adulti, per il regime con FB, gli studi pubblicati non hanno segnalato alcuna interazione reciproca tra busulfan per via endovenosa e fludarabina.

In pazienti pediatrici, per il regime BuMel è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan, può influenzare lo sviluppo di tossicità.

Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e può pertanto ridurre la clearance di busulfan quando viene usato in associazione (vedere paragrafo 4.4).

Fenitoina o benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsiva ai pazienti arruolati negli studi clinici condotti con busulfan per via endovenosa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

È stato riportato che la somministrazione sistemica concomitante di fenitoina a pazienti in terapia con alte dosi di busulfan somministrato per via orale, aumenta la clearance di busulfan per induzione della glutatione-S-transferasi, mentre non si è osservata alcuna interazione quando si sono utilizzate benzodiazepine quali diazepam, clonazepam o lorazepam per prevenire le convulsioni con alte dosi di busulfan.

Non si è evidenziato alcun effetto di induzione della fenitoina sui dati di busulfan per via endovenosa. È stato effettuato uno studio clinico di fase II allo scopo di valutare l’influenza del trattamento profilattico anticonvulsivo sulla farmacocinetica di busulfan somministrato per via endovenosa. In questo studio 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/giorno sotto forma di infusioni endovenose continue) come terapia anticonvulsiva e i dati di farmacocinetica di questi pazienti sono stati confrontati con quelli storici raccolti nei pazienti trattati con fenitoina. L’analisi dei dati mediante un metodo di farmacocinetica di popolazione non ha dimostrato alcuna differenza nella clearance del busulfan per via endovenosa fra la terapia a base di fenitoina e quella a base di clonazepam e pertanto sono state ottenute esposizioni plasmatiche al busulfan simili con ambedue i tipi di profilassi anticonvulsiva.

Non è stata osservata alcuna interazione quando busulfan veniva associato ad antiemetici 5HT₃ come ondansetron o granisetron.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

HPCT è controindicato nelle donne in gravidanza; pertanto Isolfan è controindicato in gravidanza. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (mortalità embriofetale e malformazioni). (vedere paragrafo 5.3).

Non ci sono o esistono limitati dati relativi all’uso di busulfan o DMA in donne in stato di gravidanza. Con busulfan a basse dosi per via orale è stato riportato qualche caso di anomalie congenite, non necessariamente imputabili alla sostanza attiva e l’esposizione nel terzo trimestre può essere associata con una compromissione della crescita intrauterina.

Donne potenzialmente fertili

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.

Allattamento

Non è noto se busulfan e DMA siano escreti nel latte materno. A causa della potenziale carcinogenicità osservata per busulfan negli studi sull’animale e sull’uomo, l’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con busulfan.

Fertilità

Busulfan e DMA possono compromettere la fertilità nell’uomo e nella donna. Di conseguenza, si consiglia di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di considerare la crio-conservazione dello sperma prima del trattamento, data la possibilità di una infertilità irreversibile (vedere paragrafo 4.4).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non rilevante.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Busulfan in combinazione con ciclofosfamide o melfalan Negli adulti

Le informazioni sugli eventi avversi derivano da due studi clinici (n = 103) di busulfan.

Gravi segni di tossicità a livello del sistema ematologico, epatico e respiratorio sono considerati come conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Essi includono infezione e malattia del trapianto contro l’ospite (Graft versus host disease, GVHD) che, sebbene non correlate direttamente, rappresentano le principali cause di morbilità e mortalità, specialmente nell’HPCT allogenico.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Mielosoppressione e immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati dal regime di condizionamento. Pertanto tutti i pazienti presentavano una grave citopenia: leucopenia nel 96%, trombocitopenia nel 94% e anemia nell’88%. Il tempo mediano alla neutropenia è stato di 4 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto allogenico e autologo. La durata mediana della neutropenia è stata di 6 e di 9 giorni rispettivamente per i pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico.

Disturbi del sistema immunitario:

I dati sull’incidenza della GVHD acuta sono stati raccolti nello studio OMC-BUS-4 (trapianto allogenico) (n= 61). Un totale di 11 pazienti (18%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di grado I – II è stata del 13% (8/61) mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 5% (3/61). La GVHD acuta è stata giudicata seria in 3 pazienti. La GVHD cronica è stata segnalata quando era seria o causa di morte ed è stata riferita come causa di decesso in 3 pazienti.

Infezioni ed infestazioni:

Il 39% dei pazienti (40/103) ha presentato uno o più episodi di infezione, l’83% dei quali (33/40) è stato classificato come lieve o moderato. La polmonite è stata fatale nell’1% (1/103) e potenzialmente letale nel 3% dei pazienti. Altre infezioni sono state ritenute gravi nel 3% dei pazienti. La febbre è stata riscontrata nell’87% dei pazienti: lieve/moderata nell’84% e grave nel 3%. Il 47% dei pazienti ha manifestato brividi, che sono stati lievi/moderati nel 46% e gravi nell’1%.

Patologie epatobiliari:

Il 15% degli effetti indesiderati gravi hanno coinvolto la tossicità epatica. La flebopatia occlusiva epatica (HVOD) è una potenziale complicazione riconosciuta della terapia di condizionamento post- trapianto. Sei su 103 pazienti (6%) hanno presentato HVOD. La HVOD si è manifestata nell’8,2% (5/61) dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (fatale in 2 casi) e nel 2,5% (1/42) dei pazienti sottoposti a trapianto autologo. Si sono osservati anche valori elevati della bilirubinemia (n=3) e dell’AST (n=1). Due dei quattro casi con livelli sierici di grave epatotossicità erano fra i pazienti con diagnosi di HVOD.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Negli studi con busulfan un paziente ha presentato un caso fatale di dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale.

Popolazione pediatrica

Le informazioni sulle reazioni avverse derivano dallo studio clinico in pediatria (n=55). Le tossicità serie che hanno coinvolto il sistema epatico e quello respiratorio sono considerate conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto.

Disturbi del sistema immunitario:

I dati sull’incidenza di GVHD acuta sono stati raccolti in pazienti sottoposti a trapianto allogenico (n=28). Un totale di 14 pazienti (50%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di grado I – II è stata del 46,4% (13/28) mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 3,6% (1/28). La GVHD cronica è stata segnalata solo quando era causa di morte: 1 paziente è morto a 13 mesi dal trapianto.

Infezioni ed infestazioni:

Infezioni (neutropenia febbrile documentata e non) sono state riscontrate nell’89% dei pazienti (49/55). Febbre lieve/moderata è stata segnalata nel 76% dei pazienti.

Patologie epatobiliari:

Aumento delle transaminasi di grado 3 è stato riportato dal 24% dei pazienti.

Una flebopatia occlusiva (VOD) è stata segnalata nel 15% (4/27) e nel 7% (2/28) rispettivamente dei casi di trapianto autologo e allogenico. La VOD osservata non è stata né fatale né grave e si è risolta in tutti i casi.

Busulfan in combinazione con fludarabina (FB) Negli adulti

Il profilo di sicurezza di busulfan combinato con fludarabina (FB) è stato esaminato attraverso una revisione degli eventi avversi segnalati nei dati pubblicati dalle sperimentazioni cliniche nel regime RIC. In questi studi, un totale di 1574 pazienti ha ricevuto FB come regime di condizionamento ad intensità ridotta (RIC) prima di un trapianto di cellule ematopoietiche progenitrici.

La mielo-soppressione e la immuno-soppressione erano gli effetti terapeutici desiderati del regime di condizionamento e, di conseguenza, non erano considerati effetti indesiderati.

Infezioni ed infestazioni:

Il verificarsi di episodi infettivi o della riattivazione di agenti infettivi opportunistici riflette principalmente lo stato immunitario del paziente che riceve un regime di condizionamento.

Le reazioni avverse infettive più frequenti sono state la riattivazione del citomegalovirus (CMV) [intervallo: 30,7% – 80,0%], riattivazione del virus Epstein-Barr (EBV) [intervallo: 2,3% – 61%],

infezioni batteriche [intervallo: 32,0% – 38,9%] e infezioni virali [intervallo: 1,3% – 17,2%].

Patologie gastrointestinali:

La frequenza più alta di nausea e vomito è stata il 59,1% e la frequenza più alta di stomatite è stata l’11%.

Patologie renali e urinarie:

È stato suggerito che i regimi di condizionamento contenenti fludarabina fossero associati con l’incidenza più alta di infezioni opportunistiche dopo il trapianto a causa dell’effetto immunosoppressivo di fludarabina. La cistite emorragica tardiva che si verifica 2 settimane dopo il trapianto è presumibilmente correlata all’infezione virale/riattivazione. La cistite emorragica, compresa cistite emorragica indotta da infezione virale, è stata segnalata in un intervallo dal 16% al 18,1%.

Patologie epatobiliari:

VOD è stata segnalata con un intervallo dal 3,9% al 15,4%.

La mortalità correlata al trattamento/mortalità non dovuta alla recidiva (TRM/NRM) segnalata fino al giorno +100 dopo il trapianto, è stata anche esaminata in una revisione di dati pubblicati dalle sperimentazioni cliniche. È stato considerato come decesso che poteva essere attribuibile agli effetti indesiderati secondari dopo HPCT e non correlata alla recidiva/progressione delle neoplasie maligne ematologiche di base.

Le cause più frequenti di TRM/NRM segnalati erano infezioni/sepsi, GVHD, patologie polmonari e insufficienza d’organo.

Tabelle riassuntive delle reazioni avverse

La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) o non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati dall’indagine post-marketing sono stati implementati nelle tabelle con l’incidenza "non nota".

Busulfan in combinazione con ciclofosfamide o melfalan

Le reazioni avverse segnalate sia negli adulti che nei pazienti pediatrici in più di un singolo caso sono elencate di seguito, classificate per sistemi ed organi e per frequenza. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Rinite Faringite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia Trombocitopenia Neutropenia febbrile Anemia Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Reazione allergica
Patologie endocrine				Ipogonadismo**
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia Iperglicemia Ipocalcemia Ipokaliemia Ipomagnesiemia Ipofosfatemia	Iponatremia
Disturbi psichiatrici	Ansia Depressione Insonnia	Confusione	Delirio Nervosismo Allucinazione Agitazione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea Capogiro		Crisi convulsive Encefalopatia Emorragia cerebrale
Patologie dell’occhio				Cataratta Assottigliamento della cornea Disturbi delcristallino ***

Patologie cardiache	Tachicardia	Aritmia Fibrillazione atriale Cardiomegalia Effusione pericardica Pericardite	Extrasistole ventricolare Bradicardia
Patologie vascolari	Ipertensione Ipotensione Trombosi Vasodilatazione		Trombosi dell’arteria femorale Sindrome da fragilità capillare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea Epistassi Tosse Singhiozzo	Iperventilazione Insufficienza respiratoria Emorragia alveolare Asma Atelectasia Effusione pleurica	Ipossia	Malattia polmonare interstiziale**
Patologie gastrointestinali	Stomatite Diarrea Dolori addominali Nausea Vomito Dispepsia Ascite Costipazione Dolore all’ano	Ematemesi Ileo Esofagite	Emorragia gastrointestinale	Ipoplasia dentaria**
Patologie epatobiliari	Epatomegalia Ittero	Malattia epatica veno-occlusiva *
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea Prurito Alopecia	Desquamazione cutanea Eritema Disturbo della pigmentazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia Dolore dorsale Artralgia
Patologie renali e urinarie	Disuria Oliguria	Ematuria Insufficienza renale moderata
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				Menopausa precoce Insufficienza ovarica**

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia Brividi Febbre Dolore toracico Edema Edema generale Dolore Dolore o infiammazione nella sede dell’iniezione Mucosite
Esami diagnostici	Aumento delle transaminasi Aumento della bilirubina Aumento della GGT Aumento della fosfatasi alcalina Aumento ponderale Rumori respiratori anormali Aumento della creatinina	Aumento del BUN Diminuzione della frazione di eiezione

* le sindromi veno-occlusive epatiche sono più frequenti nella popolazione pediatrica.

** segnalati post marketing con busulfan EV

*** segnalati post marketing con busulfan per via orale

Busulfan in combinazione con fludarabina (FB)

L’incidenza di ciascuna reazione avversa presentata nella seguente tabella è stata definita in base all’incidenza più alta osservata nelle sperimentazioni cliniche pubblicate nel regime RIC per il quale la popolazione trattata con FB era chiaramente identificataindipendentemente dai programmi di somministrazione di busulfan e dagli endpoints. Le reazioni avverse segnalate in più di un singolo caso sono elencate di seguito, classificate per sistemi ed organi e per frequenza.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non nota*
Infezioni ed infestazioni	Infezioni virali Riattivazione di CMV Riattivazione di EBV Infezione batterica	Infezione fungina invasiva Infezione polmonare	Ascesso cerebrale Cellulite Sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico			Neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoalbuminemia Alterazioni degli elettroliti Iperglicemia		Anoressia
Disturbi psichiatrici			Agitazione Stato confusionale Allucinazione
Patologie del sistema		Cefalea	Emorragia

nervoso		Patologie del sistema nervoso [Non classificate altrove]	cerebrale Encefalopatia
Patologie cardiache			Fibrillazione atriale
Patologie vascolari		Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Emorragia polmonare	Insufficienza respiratoria
Patologie gastrointestinali	Nausea Vomito Diarrea Stomatite		Emorragia gastrointestinale Ipoplasia dentaria*
Patologie epatobiliari	Malattia epatica veno-occlusiva		Ittero Disturbi al fegato
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea
Patologie renali e urinarie	Cistite emorragica**	Malattia renale	Oliguria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Mucosite		Astenia Edema Dolore
Esami diagnostici	Aumento delle transaminasi Aumento della bilirubina Aumento della fosfatasi alcalina	Aumento della creatinina	Aumento della lattato deidrogenasi ematica Aumento di acido urico ematico Aumento dell’urea ematica Aumento di GGT Aumento ponderale

* segnalato nell’esperienza post marketing

** comprende la cistite emorragica indotta da infezione virale

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http:// www.agenziafarmaco.gov.it/content/come- segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

04.9 Sovradosaggio

Indice

L’effetto tossico principale è una profonda mieloablazione e pancitopenia, ma possono essere colpiti anche il sistema nervoso centrale, il fegato, i polmoni eil tratto gastrointestinale.

Non sono noti antidoti a Isolfan, se non il trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. In mancanza di trapianto di cellule emopoietiche progenitrici, la dose raccomandata di Isolfan rappresenterebbe un

sovradosaggio di busulfan. Deve essere monitorata attentamente la situazione ematologica e si devono adottare efficaci misure di supporto, come indicato clinicamente.

Vi sono state due segnalazioni del fatto che busulfan è dializzabile, pertanto la dialisi deve essere presa in considerazione in caso di sovradosaggio. Dato che busulfan viene metabolizzato tramite coniugazione con il glutatione, potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di glutatione.

Va tenuto in considerazione il fatto che il sovradosaggio di Isolfan può anche aumentare l’esposizione a DMA. Nell’uomo gli effetti tossici principali riguardano l’epatotossicità e gli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC). Le alterazioni a livello del SNC precedono gli effetti più gravi. Non si conosce nessuno specifico antidoto per il sovradosaggio da DMA. In caso di sovradosaggio le procedure devono includere una terapia di supporto generale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, agenti alchilanti, alchil sulfonati, codice ATC: L01AB01.

Meccanismo d’azione

Busulfan è un potente agente citotossico e un agente alchilante bifunzionale. In mezzi acquosi, il rilascio dei gruppi metanosolfonati produce ioni carbonio in grado di alchilare il DNA, ritenuto un importante meccanismo biologico per il suo effetto citotossico.

Efficacia e sicurezza clinica

Busulfan in combinazione con ciclofosfamide Negli adulti

La documentazione sulla sicurezza e sull’efficacia di busulfan in associazione con ciclofosfamide nel regime BuCy2 prima del convenzionale HPCT allogenico e/o autologo deriva da due studi clinici (OMS-BUS-4 e OMC-BUS-3).

Due studi prospettici a braccio singolo, in aperto, non controllati, di fase II sono stati condotti in pazienti con malattia ematologica, nella maggior parte dei quali era in stadio avanzato.

Le malattie includevano leucemia acuta dopo una prima remissione, durante la prima o un’ulteriore recidiva, durante una prima remissione (ad alto rischio) o in caso di insuccesso nell’induzione; leucemia mieloide cronica in fase cronica o avanzata; malattia di Hodgkin’s primitiva refrattaria o resistente recidivante o linfoma non Hodgkin’s e sindrome mielodisplastica.

I pazienti sono stati trattati con dosi di 0,8 mg/kg di busulfan in infusione ogni 6 ore per un totale di 16 dosi, seguite da ciclofosfamide 60 mg/kg una volta al giorno per 2 giorni (regime BuCy2).

I principali parametri di efficacia in questi studi sono stati la mieloablazione, l’attecchimento del trapianto, la recidiva e la sopravvivenza.

In ambedue gli studi tutti i pazienti hanno ricevuto un regime terapeutico di 16/16 dosi di busulfan. Nessun paziente ha interrotto il trattamento per reazioni avverse correlate al busulfan.

Tutti i pazienti hanno presentato una profonda mielosoppressione. Il tempo alla conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore di 0,5 x 10⁹/L è stato di 13 giorni (intervallo 9-29 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (OMC-BUS-4) e di 10 giorni (intervallo 8-19 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto autologo (OMC-BUS-3). Tutti i pazienti valutabili hanno riportato

attecchimento del trapianto. Non ci sono stati casi di rigetto del trapianto né primario né secondario. La mortalità complessiva e la mortalità senza ricadute a più di 100 giorni dopo il trapianto sono state rispettivamente del 13% (8/61) e del 10% (6/61) nei pazienti con allotrapianto. Durante lo stesso periodo non si è verificata alcuna morte nei pazienti sottoposti a trapianto autologo.

Popolazione pediatrica

La documentazione relativa alla sicurezza e all’efficacia di busulfan in combinazione con ciclofosfamide nel regime BuCy4 o con melfalan nel regime BuMel prima del convenzionale HPCT allogenico e/o autologo deriva dallo studio clinico F60002 IN 101G0.

I pazienti sono stati trattati secondo la posologia riportata nel paragrafo 4.2.

Tutti i pazienti hanno presentato una profonda mielosoppressione. Il tempo alla conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore di 0,5×10⁹/L è stato di 21 giorni (intervallo 12-47 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico e di 11 giorni (intervallo 10-15 giorni) nei pazienti con trapianto autologo. Tutti i pazienti pediatrici hanno riportato attecchimento del trapianto. Non ci sono stati casi di rigetto del trapianto né primario né secondario. Il 93% dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico hanno mostrato un completo chimerismo. Non c’è stato nessun decesso imputabile al regime nei 100 giorni post-trapianto e fino ad un anno dopo il trapianto.

Busulfan in combinazione con fludarabina (FB) Negli adulti

La documentazione della sicurezza ed efficacia di busulfan in combinazione con fludarabina (FB) prima di HPCT allogenico deriva dalla revisione della letteratura di 7 studi pubblicati che hanno coinvolto 731 pazienti con neoplasie maligne mieloidi e linfoidi sull’uso di busulfan per via endovenosa infuso una volta al giorno invece di quattro dosi al giorno.

I pazienti hanno ricevuto un regime di condizionamento basato sulla somministrazione di fludarabina seguito immediatamente da una singola dose giornaliera di 3,2 mg/kg di busulfan nei 2 o 3 giorni consecutivi. La dose totale di busulfan per paziente era tra 6,4 mg/kg e 9,6 mg/kg.

La combinazione FB ha permesso una sufficiente mieloablazione modulata dall’intensità del regime di condizionamento attraverso la variazione del numero di giorni dell’infusione di busulfan. Nella maggior parte degli studi sono stati segnalati tassi di attecchimento del trapianto veloce e completo nell’80-100% dei pazienti. La maggior parte delle pubblicazioni ha segnalato un chimerismo completo col donatore al giorno +30 nel 90-100% dei pazienti. Gli esiti a lungo termine hanno confermato che l’efficacia era mantenuta senza effetti inaspettati.

Sono ora disponibili i dati da uno studio prospettico, multicentrico, di fase 2 recentemente completato che comprendeva 80 pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni, con diagnosi di diverse neoplasie maligne ematologiche che sono stati sottoposti a HCT con un regime di condizionamento a bassa intensità con FB (3 giorni di busulfan). In questo studio tutti i pazienti, eccetto uno, presentavano attecchimento del trapianto ad una mediana di 15 (intervallo 10-23) giorni dopo allo-HCT. L’incidenza cumulativa di recupero di neutrofili il giorno 28 era il 98,8% (IC 95%, 85,7-99,9).

L’attecchimento delle piastrine si è verificato ad una mediana di 9 (intervallo 1-16) giorni dopo allo- HCT.

Il tasso di OS a 2 anni era il 61,9% (IC 95%, 51,1-72,7%). A 2 anni l’incidenza cumulativa di NRM era l’11,3% (IC 95%, 5,5-19,3%), e la recidiva o progressione da allo-HCT era il 43,8% (IC 95%, 31,1-55,7%). La stima Kaplan-Meier di DFS a 2 anni era il 49,9% (IC 95%, 32,6-72,7%).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La farmacocinetica di busuolfan è stata investigata. Le informazioni riguardanti il metabolismo e l’eliminazione si basano su busulfan somministrato per via orale.

Farmacocinetica negli adulti

Assorbimento

La farmacocinetica di busulfan per via endovenosa è stata studiata su 124 pazienti valutabili dopo un’infusione endovenosa di 2 ore per un totale di 16 dosi in 4 giorni. Si è ottenuta una disponibilità immediata e completa della dose dopo infusione endovenosa di busulfan. Una simile esposizione ematica è stata osservata quando si sono paragonate le concentrazioni plasmatiche nei pazienti adulti trattati con busulfan per via orale e per via endovenosa, rispettivamente alle dosi di 1 mg/kg e di 0,8 mg/kg. Mediante un’analisi farmacocinetica della popolazione, effettuata su 102 pazienti, è stata dimostrata, una bassa variabilità inter-pazienti (CV=21%) e intra-pazienti (CV=12%) rispetto all’esposizione a busulfan.

Distribuzione

Il volume terminale di distribuzione V_z variava tra 0,62 e 0,85 l/kg.

Le concentrazioni di busulfan nel liquido cerebrospinale sono approssimativamente pari a quelle nel plasma, sebbene queste concentrazioni siano probabilmente insufficienti per un’attività anti- neoplastica.

Il legame reversibile alle proteine plasmatiche era intorno al 7%, mentre il legame irreversibile, principalmente all’albumina, era circa del 32%.

Biotrasformazione

Busulfan viene metabolizzato principalmente tramite coniugazione con il glutatione (spontanea e attraverso la glutatione-S-transferasi). Il glutatione coniugato è poi ulteriormente metabolizzato dal fegato mediante ossidazione. Si ritiene che nessuno dei metaboliti contribuisca significativamente all’efficacia o alla tossicità.

Eliminazione

La clearance totale nel plasma variava tra 2,25 e 2,74 mL/minuto/kg. L’emivita di eliminazione variava da 2,8 a 3,9 ore

Approssimativamente il 30% della dose somministrata è stato escreto nelle urine nell’arco di 48 ore, con circa l’1% di busulfan immodificato. L’eliminazione nelle feci è trascurabile. Il legame irreversibile alle proteine potrebbe spiegare il recupero incompleto. Non è escluso il contributo di metaboliti a lunga durata.

Linearità

L’aumento dell’esposizione al busulfan proporzionale alla dose è stato dimostrato dopo somministrazione per via endovenosa di busulfan fino a 1 mg/kg.

Rispetto al regime di 4 volte al giorno, il regime una volta al giorno è caratterizzato da un picco più alto di concentrazione, senza accumulo di farmaco ed un periodo di sospensione (senza concentrazione di busulfan circolante) tra somministrazioni consecutive. La revisione della letteratura permette un confronto di serie di PK svolte entro lo stesso studio o tra studi e ha dimostrato parametri PK dose-indipendenti non modificati, indipendentemente dal dosaggio o dal programma di somministrazione. Sembra che la dose endovenosa raccomandata di busulfan somministrata come infusione individuale (3,2 mg/kg) o in 4 infusioni divise (0,8 mg/kg) abbia fornito l’esposizione giornaliera equivalente con variabilità simile sia inter che intra-paziente. Di conseguenza, il controllo della AUC di busulfan endovenoso entro la finestra terapeutica non è modificato ed è stata riscontrata una target performance simile tra i due programmi.

Correlazioni farmacocinetica/farmacodinamica

La letteratura su busulfan suggerisce una finestra terapeutica compresa tra 900 e 1500 μmol/L al minuto per l’AUC (equivalente ad una esposizione giornaliera tra 3600 e 6000 µmol/L al minuto). Durante i test clinici con busulfan per via endovenosa, somministrato come 0,80 mg/kg quattro volte

al giorno, il 90% delle AUC dei pazienti era al di sotto del limite superiore dell’AUC (1500 μmol/L al minuto) e almeno l’80% era all’interno della finestra terapeutica mirata (900 – 1500 μMol minuto).

Un simile tasso mirato è raggiunto con l’esposizione giornaliera di 3600 – 6000 µmol/L al minuto in seguito alla somministrazione di busulfan endovenoso 3,2 mg/kg una volta al giorno.

Popolazioni particolari

Compromissione epatica o renale

Non sono stati stabiliti gli effetti di disfunzioni renali sulla disponibilità di busulfan per via endovenosa.

Non sono stati stabiliti gli effetti di disfunzioni epatiche sulla disponibilità di busulfan per via endovenosa. Ciò nonostante il rischio di tossicità epatica potrebbe essere aumentato in questa popolazione.

Dai dati disponibili su busulfan per via endovenosa in pazienti di più di 60 anni non si è evidenziato alcun effetto dell’età sulla clearance di busulfan.

Popolazione pediatrica

Si è osservata una variazione continua della clearance nell’intervallo tra 2,49 e 3,92 mL/minuto/kg in bambini dai 6 mesi fino a 17 anni di età. L’emivita finale variava da 2,26 a 2,52 h.

Le variabilità inter e intra paziente nell’esposizione plasmatica erano rispettivamente inferiori del 20% e del 10%.

Un’analisi di farmacocinetica di popolazione è stata svolta in una coorte di 205 bambini adeguatamente distribuita in base al peso corporeo (3,5-62,5 kg), caratteristiche biologiche e della malattia (maligna non maligna), quindi rappresentative dell’alta eterogeneità dei bambini sottoposti a HPCT. Lo studio ha dimostrato che il peso corporeo era la covariata predominante per spiegare la variabilità farmacocinetica di busulfan nei bambini rispetto alla superficie corporea o l’età.

La posologia raccomandata per i bambini, in dettaglio nel paragrafo 4.2, ha permesso a più del 70% fino al 90% dei bambini ≥ 9 kg di raggiungere la finestra terapeutica (900-1500 µmol/L al minuto). Tuttavia la variabilità maggiore è stata osservata nei bambini < 9 kg che porta al raggiungimento della finestra terapeutica nel 60% dei bambini (900-1500 µmol/L al minuto). Per il 40% dei bambini < 9 kg fuori dal target, l’AUC era distribuita uniformemente sotto o sopra i limiti mirati; cioè 20% ciascuno < 900 e > 1500 µmol/L al minuto in seguito a 1 mg/kg. A questo proposito, per i bambini < 9 kg, un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di busulfan (monitoraggio terapeutico del farmaco) per l’aggiustamento della dose, può migliorare la prestazione mirata di busulfan, sopratutto in bambini molto piccoli e neonati.

Correlazioni farmacocinetica/farmacodinamica:

Il successo del trapianto ottenuto in tutti i pazienti durante gli studi di fase II suggerisce la validità delle AUC stabilite. La comparsa di VOD non era correlata ad una sovraesposizione. Si è osservata una correlazione farmacocinetica/farmacodinamica fra stomatiti e AUC in pazienti sottoposti a trapianto autologo e fra aumento della bilirubina e AUC in un’analisi combinata dei pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Busulfan è mutageno e clastogenico. Busulfan è risultato mutageno nei test sulla Salmonella typhimurium, sulla Drosophila melanogaster e orzo. Busulfan ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro (sui roditori e su cellule umane) e in vivo (roditori e umani). Diverse aberrazioni cromosomiche sono state osservate nelle cellule di pazienti in terapia con busulfan per via orale.

Busulfan appartiene a una classe di sostanze che sono potenzialmente carcinogeniche sulla base del loro meccanismo d’azione. Alla luce dei dati sull’uomo, busulfan è stato classificato dall’IARC come un carcinogeno per l’uomo. La WHO ha concluso che c’è una relazione causale tra esposizione a busulfan e cancro. I dati disponibili sugli animali supportano il potenziale carcinogeno di busulfan. La

somministrazione endovenosa di busulfan nel topo ha aumentato significativamente le incidenze di tumori timici e ovarici.

Busulfan è teratogeno nei ratti, topi e coniglii. Malformazioni e anomalie includono alterazioni significative nel sistema muscoloscheletrico, nell’incremento di peso corporeo e nelle dimensioni. Nelle femmine gravide di ratto busulfan produce sterilità nei neonati maschi e femmine a causa della mancanza di cellule germinali nei testicoli e nelle ovaie. Busulfan ha dimostrato di causare sterilità nei roditori. Busulfan ha indotto deplezione degli ovociti nelle femmine di ratto e sterilità nei ratti e nei criceti maschi.

Dosi ripetute di DMA hanno prodotto segni di tossicità epatica, prima come aumenti dei parametri enzimatici clinici, seguiti da alterazioni istopatologiche negli epatociti. Dosi più elevate possono produrre necrosi epatiche e danni epatici possono evidenziarsi dopo una singola esposizione ad alte dosi.

DMA è teratogeno nei ratti. Dosi di 400 mg/kg/die di DMA somministrate durante l’organogenesi hanno causato significative anomalie dello sviluppo. Le malformazioni includevano serie anomalie a livello del cuore e/o dei vasi maggiori: un’arteriosi comune del tronco e nessuna arteriosi del dotto, una coartazione del tronco polmonare e delle arterie polmonari, difetti intraventricolari del cuore.

Altre frequenti anomalie includevano palatoschisi, anasarca e anomalie scheletriche delle vertebre e delle costole. DMA riduce la fertilità nei roditori maschi e femmine. Una singola dose per via sottocutanea di 2,2 g/kg somministrata al quarto giorno di gestazione interrompeva la gravidanza nel 100% dei criceti testati. Nei ratti una dose giornaliera di 450 mg/kg somministrata per 9 giorni ha causato una spermatogenesi inattiva.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Dimetilacetamide Polietilenglicole 400

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Non utilizzare siringhe in policarbonato con Isolfan.

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcini: 27 mesi Soluzione diluita:

La stabilità chimica e fisica in uso, dopo la diluizione in glucosio 5% soluzione iniettabile o di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), è stata dimostrata per:

8 ore (incluso il tempo dell’infusione) dopo diluizione, se conservata a 20 °C  5 °C

12 ore dopo diluizione, se conservata a 2 °C – 8 °C, seguita da 3 ore di conservazione a 20 °C



5 °C (incluso il tempo dell’infusione).

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare la soluzione diluita.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

10 mL di concentrato per soluzione per infusione in flaconcini di vetro trasparente (tipo I) con tappo grigio in gomma siliconica sigillato con ghiera flip-off in alluminio viola.

Confezione multipla contenente 8 flaconcini da 10 mL.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Preparazione di Isolfan

Devono essere osservate le procedure per la corretta manipolazione e il corretto smaltimento dei degli antitumorali.

Tutte le procedure di trasferimento devono essere condotte in condizione di asepsi, preferibilmente sotto cappa a flusso laminare.

Come per altri prodotti citotossici, deve essere usata cautela nel maneggiare e preparare la soluzione di Isolfan

Si raccomanda l’uso di guanti e indumenti protettivi.

Se Isolfan o la soluzione diluita dovesse entrare in contatto con la pelle o con le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente con acqua.

Calcolo della quantità di Isolfan da diluire e del diluente

Isolfan deve essere diluito prima dell’uso in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o in una soluzione iniettabile di glucosio al 5%.

La quantità del diluente deve essere 10 volte il volume di Isolfan, per assicurare che la concentrazione finale di busulfan sia circa 0,5 mg/mL. A titolo esemplificativo:

la quantità di Isolfan e di diluente da somministrare andrebbe cosi calcolata: per un paziente di Y kg di peso corporeo:

Quantità di Isolfan:

Y (kg) x D (mg/kg) 6 (mg/mL)

= A mL di Isolfan da diluire

Y: peso corporeo del paziente in kg

D: dose di Isolfan (vedere paragrafo 4.2)

Quantità di diluente:

(A mL di Isolfan) x (10) = B mL di diluente

Per preparare la soluzione finale per l’infusione, aggiungere (A) mL di Isolfan a (B) mL di diluente (soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o soluzione iniettabile di glucosio al 5%)

Preparazione della soluzione per infusione

Isolfan deve essere preparato da personale sanitario qualificato utilizzando procedure di trasferimento in condizioni di sterilità. Utilizzare una siringa, non di policarbonato, con ago:

rimuovere dal flaconcino il volume calcolato di Isolfan.

immettere il contenuto della siringa in una sacca per endovena (o in una siringa) che contenga già la quantità calcolata di diluente selezionato. Aggiungere sempre Isolfan al diluente, non aggiungere il diluente a Isolfan. Non mettere Isolfan in una sacca per endovena che non contenga una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio al 5%.

La soluzione diluita deve essere miscelata completamente, agitando parecchie volte.

Dopo la diluizione, 1 mL di soluzione per infusione contiene 0,5 mg di busulfan. Una volta diluito, Isolfan è una soluzione limpida ed incolore.

Istruzioni per l’uso

Prima e dopo ciascuna infusione, lavare bene il condotto del catetere a permanenza con circa 5 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucossio al 5%.

Non far scorrere il farmaco residuo nel tubo di somministrazione come infusione rapida, in quanto questa modalità di somministrazione con Isolfan non è stata testata e non è raccomandata.

L’intera dose prescritta di Isolfan deve essere rilasciata in due o tre ore a seconda del regime di condizionamento.

Usando siringhe elettriche si possono somministrare piccoli volumi per 2 ore. In questo caso si deve utilizzare un set di infusione con un minimo spazio di innesco (0,3-0,6 mL), preparare la soluzione prima dell’inizio dell’effettiva infusione con Isolfan e poi lavare con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio al 5%.

Non effettuare l’infusione di Isolfan in concomitanza con un’altra soluzione endovenosa. Con Isolfan non utilizzare siringhe di policarbonato.

Esclusivamente monouso. Deve essere utilizzata solo una soluzione trasparente senza nessuna particella.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente per i prodotti citotossici.