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Kalosso 50 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Kalosso 50 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Kalosso 50 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Kalosso 50 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna compressa rivestita con film contiene 56,27 mg di sodio ibandronato monoidrato, equivalente a 50 mg di acido ibandronico.

Eccipienti:

Kalosso 50 mg compresse rivestite con film contiene 98,23 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.

Compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, rotonde, di forma biconvessa, marcate “M23” su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Kalosso 50 mg compresse rivestite con film sono indicate negli adulti per la prevenzione di eventi scheletrici (fratture correlate a patologie, complicazioni ossee che richiedono radioterapia o intervento chirurgico) in pazienti con cancro al seno e metastasi ossee.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Eventuali terapie con Kalosso 50 mg compresse rivestite con film possono essere avviate soltanto da medici qualificati nel trattamento del cancro.

Posologia

La dose raccomandata è una compressa rivestita con film da 50 mg una volta al giorno.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza renale

Nelle pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr >50 e <80 ml/min) non è richiesto nessun aggiustamento della dose.

Nelle pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr >30ml/min e <50 ml/min), si raccomanda l’aggiustamento della dose a una compressa di 50 mg rivestita con film a giorni alterni (vedere paragrafo 5.2).

Nelle pazienti con insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) la dose raccomandata è una compressa di 50 mg rivestita con film una volta alla settimana. Vedere le istruzioni sul dosaggio sopra illustrate.

Popolazione anziana

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Kalosso 50 mg compresse rivestite con film nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione Per uso orale.

Kalosso 50 mg compresse rivestite con film devono essere assunte dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e prima di consumare il primo alimento o bevanda della giornata. Evitare anche di prendere medicinale e integratori (compreso il calcio) prima di assumere Kalosso 50 mg compresse rivestite con film.

Continuare il digiuno per almeno 30 minuti dopo l’assunzione della compressa. È possibile bere acqua naturale in qualunque momento durante la terapia con Kalosso 50 mg compresse rivestite con film.

Le compresse devono essere deglutite intere con l’aiuto di un intero bicchiere di acqua naturale (da 180 a 240 ml) con la paziente in posizione seduta o in piedi con il busto eretto.

Le pazienti non devono sdraiarsi per 60 minuti dopo l’assunzione di Kalosso 50 mg compresse rivestite con film.

Le pazienti non devono né masticare, succhiare né frantumare le compresse per il rischio di ulcerazioni orofaringee.

L’acqua naturale è l’unica bevanda che deve essere assunta con Kalosso 50 mg compresse rivestite con film.

Si ricorda che alcune acque minerali possono presentare una concentrazione più elevata di calcio e perciò non devono essere utilizzate.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità all’acido ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti

Ipocalcemia

Anomalie dell’esofago che ritardano lo svuotamento esofageo, ad esempio stenosi o acalasia

Incapacità di stare in piedi oppure seduti con il busto eretto per almeno 60 minuti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale

L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare una terapia a base di Kalosso 50 mg compresse rivestite con film. Un’adeguata assunzione

di calcio e vitamina D è importante in tutti i pazienti. Qualora l’assunzione di tali sostanze mediante la dieta alimentare risulti inadeguata, i pazienti devono assumere dosi supplementari di calcio e/o vitamina D.

Irritazione gastrointestinale

I bifosfonati somministrati per via orale possono causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. Bisogna procedere con cautela quando Kalosso 50 mg compresse rivestite con film viene somministrato a pazienti con patologie del tratto gastrointestinale superiore (per es. esofago di Barrett già noto, disfagia, altre patologie esofagee, gastrite, duodenite oppure ulcere) a causa della possibilità che il farmaco abbia effetti irritanti e peggiori la patologia pre-esistente.

Esperienze avverse come esofagite, ulcere ed erosioni esofagee, che in alcuni casi possono essere gravi e richiedere un ricovero ospedaliero, raramente con sanguinamento o seguite da stenosi o perforazione dell’esofago, sono state riferite nelle pazienti in terapia con bifosfonati orali. Sembra che il rischio di eventi avversi gravi a carico dell’esofago sia maggiore nelle pazienti che non seguono le istruzioni per l’uso e/o che continuano ad assumere bifosfonati per via orale dopo avere sviluppato sintomi indicativi di irritazione esofagea. Le pazienti devono prestare particolare attenzione alle istruzioni per l’assunzione del farmaco ed essere in grado di seguirle (vedere paragrafo 4.2).

I medici devono essere attenti a qualunque segno o sintomo indicatore di una possibile reazione esofagea durante il trattamento, e le pazienti devono essere informate di sospendere la terapia con Kalosso 50 mg compresse rivestite con film e di rivolgersi al medico qualora presentassero disfagia, odinofagia, dolore retrosternale o pirosi di nuovo esordio o in peggioramento.

Non è stato osservato un aumento del rischio nelle sperimentazioni cliniche controllate, ma vi sono state segnalazioni dopo la commercializzazione di ulcere gastriche e duodenali con l’uso dei bifosfonati per via orale; alcune erano gravi e con complicazioni.

Dato che i FANS sono associati alla comparsa di irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante la somministrazione contemporanea con Kalosso 50 mg compresse rivestite con film.

Osteonecrosi della mandibola

L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l’osteomielite), è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con bifosfonati somministrati per via endovenosa. La maggior parte di queste pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola è stata riportata anche in pazienti con osteoporosi trattate con bifosfonati orali.

Si deve considerare una visita odontoiatrica con un’appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad esempio tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).

Durante il trattamento, queste pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive. Nelle pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bifosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Per le pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico curante deve essere alla base della gestione di ciascuna paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in

considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Funzionalità renale

Dagli studi clinici non emergono evidenze di deterioramento della funzionalità renale con la terapia a lungo termine con acido ibandronico. Tuttavia, sulla base della valutazione clinica della singola paziente si raccomanda il monitoraggio di funzionalità renale, calcio, fosfato e magnesio nel siero per le pazienti in terapia con Kalosso 50 mg compresse rivestite con film.

Rari problemi ereditari

Kalosso 50 mg compresse rivestite con film contiene lattosio e non deve essere somministrato a pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio.

È indicato procedere con cautela nelle pazienti con nota ipersensibilità ad altri bifosfonati.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Sono stati effettuati studi di interazione soltanto in pazienti adulti.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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I prodotti contenenti calcio e altri cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro), tra cui il latte ed

altri alimenti, possono interferire con l’assorbimento di Kalosso 50 mg compresse rivestite con film. Perciò dopo la somministrazione orale del farmaco, le pazienti devono attendere almeno 30 minuti prima di assumere tali prodotti ed altri alimenti. La biodisponibilità è risultata ridotta di circa il 75% quando Kalosso 50 mg compresse rivestite con film è stato somministrato 2 ore dopo un pasto standard. Le pazienti, perciò, devono assumere il farmaco dopo un digiuno notturno (almeno 6 ore) e continuare a digiunare per 30 minuti dopo l’assunzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Interazioni farmacologiche

Non sono state osservate interazioni durante la somministrazione concomitante con melfalan/ prednisolone in pazienti affette da mieloma multiplo.

Altri studi di interazione farmacologica in donne in post-menopausa hanno dimostrato l’assenza di qualsiasi potenziale interazione con tamoxifene o con la terapia ormonale sostitutiva (estrogeni).

In volontari maschi sani e donne in post-menopausa, la ranitidina per via endovenosa ha determinato un aumento della biodisponibilità dell’acido ibandronico del 20% circa (valore che è nella normale variabilità della biodisponibilità di acido ibandronico), probabilmente come risultato della ridotta acidità gastrica. Dato che questo aumento, comunque, è nell’ambito della normale variabilità della biodisponibilità dell’acido ibandronico, non sono ritenuti necessari aggiustamenti di dose quando Kalosso 50 mg compresse rivestite con film viene somministrato in concomitanza con H2-antagonisti o altre sostanze attive che aumentano il pH gastrico. In rapporto all’impiego, non sono state riscontrate interazioni farmacologiche di rilevanza clinica. L’acido ibandronico è eliminato solamente con l’escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione. La via secretoria non sembra comprendere alcuno dei sistemi di trasporto acidi o basici coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive. Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici umani del P450 ed è stato dimostrato che non induce il sistema dei citocromi epatici P450 nel ratto. Inoltre, il legame alle proteine plasmatiche è basso alle concentrazioni terapeutiche e vi è quindi un basso rischio potenziale di interazioni farmacologiche dovute a spiazzamento.

Si raccomanda di prestare particolare attenzione in caso di assunzione di bifosfonati con amino glicosidi poiché entrambe le sostanze possono ridurre i livelli sierici di calcio per periodi prolungati. Prestare attenzione anche alla possibile esistenza di ipomagnesemia.

Negli studi clinici, Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film è stato somministrato in concomitanza con altri antineoplastici, diuretici, antibiotici e analgesici usati comunemente, senza alcuna interazione clinica apparente.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso dell’acido ibandronico in donne in gravidanza. Gli studi condotti nei ratti hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Perciò, Kalosso 50 mg compresse rivestite con film non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’acido ibandronico viene escreto nel latte materno umano. Studi condotti su ratti femmine che allattavano hanno mostrato bassi livelli di acido ibandronico nel latte materno dopo somministrazione endovenosa. Perciò, Kalosso 50 mg compresse rivestite con film non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico sull’uomo. Negli studi riproduttivi sui ratti per via orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi sui ratti per via endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere elevate (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Il profilo di sicurezza di Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film è derivato da studi clinici controllati per il farmaco nell’indicazione approvata per la somministrazione orale di Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film alla dose raccomandata, e inoltre dall’esperienza successiva alla commercializzazione.

All’interno del database combinato estratto dai 2 studi principali di fase III (286 pazienti trattate con Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film), la percentuale delle pazienti che hanno riportato una reazione avversa con una possibile o probabile relazione con Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film è risultata del 27%.

Le reazioni avverse sono state classificate in termini di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comuni ( 1/10), comuni ( 1/100, 1/10), non comuni ( 1/1,000, 1/100), rare ( 1/10,000,

1/1,000), e molto rare (1/10,000).

La tabella 1 elenca le reazioni avverse al farmaco.

Tabella 1: Reazioni avverse riportate per la somministrazione orale dell’acido ibandronico

Classe sistemica organica Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia
Disturbi del
metabolismo e della nutrizione
Ipocalcemia
Patologie del sistema nervoso Parestesia, disgeusia (alterazioni del gusto)
Patologie dell’occhio Infiammazione oculare*†
Patologie gastrointestinali* Esofagite, dolore addominale, dispepsia, nausea Emorragia, ulcera duodenale, gastrite, disfagia, dolore addominale, secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito
Patologie muscoloscheletriche del tessuto connettivo e Fratture atipiche sottotrocanteri- che e diafisarie del femore (reazione avversa di
classe dei bisfosfonati).
Osteonecrosi della mandibola*†
Patologie renali urinarie e Azotemia (uremia)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Astenia Dolore toracico, sindrome simil- influenzale, malessere, dolore
Esami diagnostici Lıvellı aumentatı paratormone nel sangue

*Vedere le ulteriori informazioni che seguono

†Identificato nell’esperienza successiva alla commercializzazione.

Osteonecrosı della mandıbola

L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattate per l’osteoporosi. L’osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l’osteomielite). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

Infıammazıone oculare

Con l’acido ibandronico sono stati riferiti eventi di infiammazione oculare, quali uveite, episclerite e sclerite. In alcuni casi, tali eventi non si sono risolti fino alla sospensione dell’acido ibandronico.

04.9 Sovradosaggio

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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Kalosso 50 mg compresse rivestite con film. Comunque, il sovradosaggio orale può determinare reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore, quali disturbi di stomaco, bruciori di stomaco, esofagite, gastrite o ulcera. Latte o antiacidi devono essere somministrati per legare Kalosso 50 mg compresse rivestite con film. Proprio per il

rischio di irritazione esofagea, non deve essere indotto il vomito e la paziente deve restare in piedi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento di patologie ossee, bifosfonato, Codice ATC: M05BA06

L’acido ibandronico appartiene al gruppo dei bifosfonati ed agisce selettivamente sul tessuto osseo. La loro azione selettiva sul tessuto osseo si basa sull’alta affinità dei bifosfonati con il minerale osseo. I bifosfonati inibiscono specificamente l’attività osteoclastica, benché non sia ancora chiaro il meccanismo d’azione.

In vivo, l’acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente, provocata dalla cessazione dell’attività gonadica, da retinoidi, da tumori o da estratti tumorali. L’inibizione del riassorbimento osseo endogeno è stato anche documentato da studi cinetici 45Ca e dal rilascio di tetraciclina radioattiva precedentemente incorporata a livello scheletrico. A dosi considerevolmente più alte delle dosi farmacologicamente efficaci, l’acido ibandronico non ha avuto alcun effetto sulla mineralizzazione ossea. Il riassorbimento osseo dovuto a patologia maligna è caratterizzato da un eccessivo riassorbimento osseo che non è però bilanciato da un’adeguata formazione ossea. L’acido ibandronico inibisce selettivamente l’attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo e di conseguenza riducendo le complicazioni scheletriche della patologia maligna.

Studi clinici su pazienti affetti da cancro al seno e metastasi ossee hanno rilevato che non esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’osteolisi ossea, espresso dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.

La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti con cancro al seno e metastasi ossee grazie alla somministrazione di Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film è stata esaminata mediante due studi randomizzati, controllati con placebo di fase III della durata di 96 settimane. Pazienti di sesso femminile con cancro al seno e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere il placebo (277 pazienti) o Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film (287 pazienti). I risultati degli studi sono sintetizzati di seguito.

Endpoint primari di efficacia

L’endpoint primario degli studi era il tasso di morbilità scheletrica (SMPR). Si è trattato di un endpoint composito che aveva come sub-componenti i seguenti eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE):

radioterapia ossea per il trattamento di fratture/fratture in corso

chirurgia ossea per il trattamento di fratture

fratture vertebrali

fratture non vertebrali.

L’analisi del tasso SMPR è stata aggiustata per il tempo di osservazione e si è considerato che il manifestarsi di uno o più eventi in un singolo periodo di 12 settimane poteva essere potenzialmente correlato. Perciò gli eventi multipli sono stati contati soltanto una volta in un dato periodo di 12 settimane ai fini dell’analisi. I dati combinati di questi studi hanno mostrato vantaggi significativi per Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film per os rispetto al placebo nella riduzione degli SRE misurati mediante tasso SMPR (p=0,041). C’è stata anche una riduzione del 38% del rischio di sviluppare un SRE nei pazienti trattati con Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film rispetto al gruppo placebo (rischio relativo 0,62, p=0,003). I risultati di efficacia sono sintetizzati nella Tabella 2.

Tabella 2 Risultati di efficacia (pazienti con cancro al seno con malattia ossea metastatica)

Placebo n=277 Acido ibandronico 50 mg n=287 p-value
SMPR (per anno paziente) 1,15 0,99 p=0,041
Rischio relativo SRE 0,62 p=0,003

Endpoint secondari di efficacia

C’è stato un miglioramento statisticamente significativo dello score relativo al dolore osseo con Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film rispetto al placebo. La riduzione del dolore è risultata al di sotto del livello basale in tutto lo studio ed è stata accompagnata da un impiego significativamente ridotto di analgesici rispetto al gruppo placebo. Il deterioramento della Qualità della Vita e dello stato di performance OMS è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film rispetto al gruppo placebo. Le concentrazioni urinarie del marcatore del riassorbimento osseo CTx (telopeptide C-terminale del collagene di Tipo I) si sono ridotte in maniera significativa nel gruppo trattato con Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film rispetto al gruppo placebo. Tale riduzione dei livelli di CTx nelle urine era significativamente correlata con l’endpoint di efficacia primario (Kendall-tau-b (p< 0,001)).

La tabella 3 mostra una sintesi dei risultati di efficacia secondari.

Tabella 3 Risultati di efficacia secondari (pazienti con cancro al seno e malattia ossea metastatica)

Placebo n=277 Acido ibandronico 50 mg n=287 p-value
Dolore osseo * 0.20 -0.10 p=0,001
Impiego di analgesici * 0.85 0.60 p=0,019
Qualità della Vita * -26.8 -8.3 p=0,032
Score performance OMS * 0.54 0.33 p=0,008
CTx nelle urine** 10.95 -77.32 p=0,001

* Variazione media dal livello basale all’ultima valutazione.

** Variazione mediana dal livello basale all’ultima valutazione.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Non ci sono dati disponibili.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

L’assorbimento dell’acido ibandronico nel tratto gastroenterico superiore è rapido dopo somministrazione per os. Le massime concentrazioni plasmatiche osservate sono state raggiunte in 0,5 – 2 ore (mediana 1 ora) a digiuno e la biodisponibilità assoluta è risultata di circa lo 0,6%. L’entità dell’assorbimento è compromessa dall’assunzione contemporanea di cibo o bevande (a parte l’acqua naturale). La biodisponibilità è ridotta di circa il 90% quando l’acido ibandronico è somministrato con una colazione standard, in confronto alla biodisponibilità rilevata in soggetti a digiuno. Se l’acido ibandronico è assunto 30 minuti prima dell’assunzione di cibi o bevande, la riduzione della biodisponibilità è del 30% circa. Non si verifica una significativa riduzione della biodisponibilità se l’acido ibandronico è assunto 60 minuti prima

dell’assunzione di cibi e bevande.

La biodisponibilità è risultata ridotta di circa il 75% quando Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film è stato somministrato 2 ore dopo un pasto standard. Le pazienti, perciò, devono assumere il farmaco dopo un digiuno notturno (almeno 6 ore) e continuare a digiunare per almeno 30 minuti dopo l’assunzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Dopo l’iniziale esposizione sistemica, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto con le urine. Nell’uomo, il volume terminale apparente di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che arriva all’osso è stimata essere il 40-50 % della dose circolante. Il legame proteico nel plasma umano è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche di farmaco, e perciò vi è un basso potenziale per interazioni farmacologiche dovute a spiazzamento.

Biotrasformazione

Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico sia metabolizzato negli animali o nell’uomo.

Eliminazione

La frazione assorbita di acido ibandronico è rimossa dalla circolazione mediante l’assorbimento da parte dell’osso (stimata essere del 40-50%) e la parte restante è eliminata immodificata dal rene. La frazione non assorbita di acido ibandronico è eliminata immodificata nelle feci. L’intervallo delle emivite apparenti valutate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità nel dosaggio, ma l’emivita terminale apparente è generalmente nell’ambito delle 10-60 ore. Tuttavia, i livelli plasmatici iniziali diminuiscono rapidamente raggiungendo il 10% del valore di picco rispettivamente entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa e da quella orale. La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in post-menopausa) costituisce il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. Si ritiene che la differenza tra la clearance totale apparente e quella renale rifletta la captazione da parte dell’osso.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Sesso

La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili negli uomini e nelle donne.

Razza

Non esistono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.

Pazienti con insufficienza renale

L’esposizione all’acido ibandronico nelle pazienti che presentano vari gradi di insufficienza renale è correlata linearmente alla clearance della creatinina (CLcr). I soggetti affetti da insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) che hanno assunto una dose giornaliera orale di acido ibandronico di 10 mg per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche 2-3 volte superiori rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (CLcr >80ml/min). La clearance totale dell’acido ibandronico si è ridotta a 44 ml/min nei soggetti con insufficienza renale grave, rispetto a 129 ml/min nei soggetti con funzionalità renale nella norma.

Non sono necessari aggiustamenti di dose per le pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr  50 e <80

ml/min). Per le pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr >30 e <50 ml/min), o con insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) è raccomandato un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con insufficienza epatica

Non esistono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affette da insufficienza epatica. Il fegato non svolge un ruolo significativo nell’eliminazione dell’acido ibandronico, che non è metabolizzato ma è eliminato tramite escrezione renale e captazione da parte dell’osso. Perciò non sono necessari aggiustamenti del dosaggio in pazienti affette da insufficienza epatica. Inoltre, poiché il legame proteico dell’acido ibandronico è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche del farmaco, è

improbabile che l’ipoproteinemia in soggetti con grave insufficienza epatica conduca ad incrementi significativi della libera concentrazione plasmatica.

Anziani

In un’analisi multivariata, l’età non è risultata un fattore indipendente per nessuno dei parametri farmacocinetici studiati. Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore da tenere in considerazione (vedere paragrafo sull’ìnsuffìcìenza renale).

Popolazione pediatricai

Non esistono dati sull’uso di Ibandronato 50 mg compresse rivestite con film in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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In studi non clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione umana massima, il che depone per una scarsa rilevanza clinica. Come avviene per altri bifosfonati, il rene è stato identificato come il target primario di tossicità sistemica.

Mutagenicità/Cancerogenicità:

Non è stato osservato alcun segno di potenziale cancerogenicità. I test per la genotossicità non hanno rilevato alcuna evidenza di attività genetica dell’acido ibandronico.

Tossicità riproduttiva:

Non vi sono evidenze di un effetto tossico fetale diretto o teratogeno dell’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per os o per via endovenosa. Negli studi riproduttivi sui ratti per via orale, gli effetti sulla fertilità consistevano in un aumento delle perdite pre-impianto a dosi di 1 mg/kg/die e superiori. Negli studi riproduttivi sui ratti per via endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto le conte spermatiche a dosi di 0,3 e 1 mg/kg/die e ha ridotto la fertilità nei maschi a 1 mg/kg/die, e nelle femmine a 1,2 mg/kg/die. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità produttiva condotti sul ratto sono stati quelli previsti per questa classe di farmaci (bifosfonati). Essi includono un ridotto numero di siti d’impianto, l’interferenza con il parto naturale (distocia) e un aumento delle variazioni viscerali (sindrome reno-pelvico-ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 di ratto.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Elementi interni della compressa:

Lattosio monoidrato Povidone

Cellulosa microcristallina Crospovidone

Magnesio stearato Silice colloidale anidra

Rivestimento della compressa:

Opadry II bianco 85F18422 composto da: Alcol polivinilico

Titanio diossido (E171) Talco

Macrogol

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Il farmaco è fornito in blister (PVC/PE/PVDC/Alu) contenenti 28 o 84 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Gedeon Richter PLC Gyomroi UT 19-21

1103 Budapest Ungheria

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 040640017 – "50 mg compresse rivestite con film" – 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL AIC n. 040640029 – "50 mg compresse rivestite con film" – 84 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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20 Luglio 2011

10.0 Data di revisione del testo

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Luglio 2012

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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