Lefisyo
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Lefisyo: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Lefisyo 5 mg/ml, soluzione orale
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni ml di soluzione orale contiene 5 mg di levometadone cloridrato (corrispondenti a 4,47 mg di levometadone).
Eccipiente(i) con effetti noti: Contiene 0,3 mg di sodio benzoato (E 211) per ml.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione orale.
Soluzione limpida e incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Lefisyo è usato: nell’ambito di un programma integrato di terapia sostitutiva nella dipendenza da oppiacei/oppioidi negli adulti, che comprende un adeguato supporto medico, sociale e psicologico.
come sostituto provvisorio, ad es. in caso di ricovero ospedaliero.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia sostitutiva con levometadone deve essere somministrata da un medico con esperienza nel trattamento della dipendenza da oppiacei/oppioidi, preferibilmente presso centri specializzati in tal senso.
Levometadone è circa due volte più efficace del metadone racemo. Vi è evidenza che il metabolismo del levometadone è aumentata quando viene somministrato il metadone racemo, pertanto questo rapporto può cambiare. Questo deve essere preso in considerazione nel dosaggio.
La dose è stabilita sulla base della comparsa dei sintomi da astinenza e deve essere aggiustata per ciascun paziente in relazione alla propria situazione individuale e alla percezione soggettiva. Come norma generale, una volta definito il dosaggio, lo scopo deve essere la minima dose di mantenimento.
Al fine di prevenire un sovradosaggio, il primo giorno, al mattino sono assunti 15-20 mg della dose iniziale di levometadone cloridrato (corrispondenti a 3-4 ml di soluzione). A seconda dell’effetto soggettivo e oggettivo, alla sera del primo giorno è somministrata in aggiunta una dose di 10-25 mg di levometadone cloridrato (corrispondenti a 2-5 ml di soluzione). Nei pazienti con una soglia di tolleranza bassa o non nota (per esempio a seguito di uscita da strutture penitenziarie), la dose iniziale non deve eccedere 15 mg di levometadone cloridrato (3 ml di soluzione).
Dopo 1-6 giorni, la dose giornaliera è somministrata una volta al giorno, al mattino. Il passaggio alla singola dose giornaliera al mattino è di norma effettuato gradualmente con 5 mg di levometadone cloridrato (1 ml di soluzione).
In caso di insufficiente efficacia (comparsa di sintomi da astinenza), il medico può incrementare la dose di 5-10 mg di levometadone cloridrato (1-2 ml di soluzione), al giorno.
La dose di mantenimento è normalmente raggiunta entro 1-6 giorni e può arrivare fino a 60 mg di levometadone cloridrato (12 ml di soluzione). In casi eccezionali, si può arrivare a una dose considerevolmente più alta. Una dose maggiore di 50-60 mg di levometadone cloridrato può essere somministrata soltanto in casi eccezionali di provata necessità dopo avere escluso l’uso concomitante di altre sostanze.
Nota
Interazioni e/o induzione enzimatica causate da altri medicinali (vedere paragrafo 4.5), possono aumentare la dose giornaliera di levometadone necessaria. Per questo motivo, si devono monitorare attentamente eventuali sintomi di astinenza anche in pazienti in trattamento stabile e, se necessario, la dose deve essere aggiustata.
Durata del trattamento
La durata del trattamento si adatta allo scopo del concetto terapeutico complessivo con il progresso della terapia sostitutiva, il goal terapeutico concordato e le esigenze individuali del paziente.
La durata del trattamento può variare da breve termine (ad es. sostituzione per pazienti tossicodipendenti durate il trattamento in ricovero ospedaliero) fino a medicazione a lungo termine.
Popolazioni particolari
Pazienti anziani
Si raccomanda di ridurre la dose in pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione renale e/o epatica
Si raccomanda di ridurre la dose in pazienti con malattia renale o gravi patologie epatiche croniche (vedere paragrafo 4.4) Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati sul trattamento di bambini e adolescenti con meno di 18 anni di età. Pertanto l’uso di Lefisyo non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione Lefisyo è per solo uso orale.
La dose prescritta è normalmente assunta con acqua o succo di frutta (ad es. succo d’arancia, sciroppo di lampone).
La dose può essere data al paziente per uso immediato, o come preparazione da portare a casa e deve essere usata in base alle istruzioni del medico.
Il paziente riceve dal medico, o da una persona autorizzata dal medico, la dose richiesta per l’uso immediato. La quantità necessaria viene misurata esclusivamente da un medico o da una persona autorizzata dal medico e mai dal paziente.
Il medico deve informare il paziente che l’uso orale è l’unica via di somministrazione autorizzata e sicura di questo medicinale. Deve inoltre enfatizzare le potenziali conseguenze di eventuali abusi.
La dose da portare a casa deve essere prescritta dal medico.
Non deve essere fornita una ricetta per il medicinale da portare a casa se gli esami del medico e i questionari hanno mostrato che il paziente: sta consumando sostanze che, quando assunte insieme alla sostanza sostitutiva, sono pericolose per il paziente.
non si è ancora adattato ad una dose stabile, tenendo conto dello sviluppo della tolleranza.
sta abusando di stupefacenti.
La consegna deve avvenire in una farmacia. Il medico prescrittore può, se lo ritiene appropriato, prescrivere una preparazione a maggiore viscosità preparata dalla farmacia.
04.3 Controindicazioni
ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
trattamento con inibitori delle MAO o entro 2 settimane dall’interruzione del trattamento con essi Durante il trattamento con Lefisyo, non devono essere somministrati antagonisti narcotici o altri agonisti/antagonisti (per es. pentazocina e buprenorfina), eccetto per il trattamento da sovradosaggio.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Levometadone può essere usato solo in pazienti dipendenti da oppiacei/oppioidi da parte di medici autorizzati a fornire un trattamento sostitutivo, poiché le dosi usate nel trattamento sostitutivo possono provocare grave intossicazione o essere persino fatali in pazienti non tolleranti agli oppiacei.
Un’attenta valutazione dell’indicazione e un monitoraggio medico speciale sono necessari in caso di: Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6) Ridotto livello di coscienza
Uso concomitante di altri medicinali o sostanze che deprimono il SNC o la respirazione
Disturbi in cui deve essere evitata la depressione respiratoria
Aumento della pressione intracranica
Ipotensione in caso di ipovolemia
Ipertrofia prostatica con ritenzione urinaria
Disturbi biliari
Malattie ostruttive e infiammatorie intestinali
Disturbi del centro del respiro e della funzione respiratoria da moderati a gravi
Bradicardia
Terapia con antiaritmici di classe I e III
Polmoni e respirazione
Lefisyo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con:
Broncopneumopatia cronica ostruttiva
Cuore polmonare
Riserva respiratoria molto limitata
Compromissione della funzione respiratoria pre-esistente
Ipossia o ipercapnia
In questi pazienti, anche le dosi terapeutiche usuali di narcotici possono ridurre l’attività respiratoria, con concomitante resistenza respiratoria che può portare ad apnea.
In pazienti particolarmente inclini a tali fenomeni atopici, si possono verificare esacerbazione di asma pre-esistente, rash cutaneo ed emocromo alterato (eosinofilia).
Pressione intracranica
L’effetto dei narcotici sulla depressione respiratoria e la loro capacità di aumentare la pressione del liquido cerebrospinale, possono essere incrementati significativamente in caso di preesistente aumento della pressione intracranica. Considerando il profilo di efficacia del levometadone come agonista μ, questo deve essere utilizzato con estrema cautela e solo se strettamente necessario per il trattamento di tali pazienti.
Rischio dall’uso concomitante di Lefisyo e sedativi quali benzodiazepine o principi attivi correlati L’uso concomitante di Lefisyo e sedativi quali benzodiazepine o principi attivi correlati, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso. A causa di questi rischi, la prescrizione contemporanea di questi sedativi deve essere riservata a pazienti per i quali non sono possibili opzioni alternative di trattamento.
Se viene presa la decisione di prescrivere Lefisyo insieme a sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa, e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.
I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale proposito, si raccomanda fortemente di informare i pazienti, e chi se ne prende cura, di essere consapevoli di tali sintomi (vedere paragrafo 4.5).
Rischi dall’uso concomitante di alcol
L’uso concomitante di oppioidi, compreso levometadone, e alcol può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso. Deve essere evitato il consumo di alcol durante il trattamento con levometadone. (Vedere paragrafo 4.5) Consumo concomitante
L’abuso di droghe e medicinali durante il trattamento sostitutivo può portare a condizioni potenzialmente fatali e deve essere evitato a tutti i costi.
Devono essere eseguiti regolari esami delle urine per rilevare il consumo concomitante di altre droghe illegali.
Pazienti ad alto rischio
Il trattamento deve essere svolto con estrema cautela in caso di
Pazienti molto vulnerabili:
Tentativi di suicidio con oppiacei, specialmente combinati con antidepressivi, alcol e altre sostanze che influenzano il sistema nervoso centrale, fanno parte del quadro clinico della dipendenza. Pertanto, devono essere considerati una valutazione individuale e un programma di trattamento che include eventualmente un periodo di ospedalizzazione per pazienti i quali, nonostante un intervento farmacoterapeutico appropriato, continuano con l’assunzione incontrollata di droghe e mostrano un persistente comportamento altamente a rischio.
Condizioni addominali acute:
Il trattamento con Lefisyo può mascherare la diagnosi o il decorso clinico di pazienti con disturbi addominali acuti. Per questa ragione, pazienti con segni di disturbi addominali acuti, devono essere attentamente monitorati durante la terapia sostitutiva fino a quando non sia stabilita una esatta diagnosi.
Pazienti con prolungamento dell’intervallo QT noto o sospetto o squilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia/aritmia cardiaca: Quando si usano antagonisti del recettore μ-oppiaceo deve essere tenuto conto di un prolungamento dell’intervallo QT e della successiva insorgenza di tachicardia ventricolare polimorfica (torsioni di punta).
Come regola generale, prima di iniziare la terapia deve essere chiesto a tutti i pazienti se hanno avuto precedenti condizioni cardiache e sincope inspiegata. Il paziente deve essere informato della possibilità di aritmia cardiaca.
Deve essere effettuato un ECG prima dell’inizio e dopo due settimane dall’inizio del trattamento, in modo da valutare e quantificare l’effetto del farmaco sostitutivo sull’intervallo QT. Analogamente, è consigliabile effettuare un ECG prima di aumentare la dose e un ECG di follow-up almeno una volta all’anno. In caso di sincope inspiegata, deve essere considerata la possibilità di causa cardiaca. Quando viene modificato un medicinale aggiuntivo, deve essere considerata la possibilità di interazioni che influenzano l’intervallo QT.
Insufficienza surrenale
Levometadone deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza surrenale perché gli oppioidi possono ridurre la produzione di cortisolo.
Gli oppioidi possono causare insufficienza surrenale reversibile, che necessita di monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenale possono comprendere nausea, vomito, perdita di appetito, affaticamento, debolezza, capogiro, o pressione bassa.
Diminuzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina
L’uso a lungo termine di oppioidi può essere associato alla diminuzione dei livelli di ormoni sessuali e all’aumento di prolattina. I sintomi comprendono diminuzione della libido, impotenza o amenorrea.
Ipoglicemia
Nel contesto di sovradosaggio o incremento di dose di metadone (una miscela racemica di levometadone e destrometadone) è stata osservata ipoglicemia. Durante l’incremento di dose è raccomandato il monitoraggio regolare della glicemia (vedere paragrafo 4.8 e paragrafo 4.9).
Potenziale dipendenza
Levometadone ha un alto potenziale di dipendenza e può causare dipendenza in casi di uso prolungato e ripetuto. Può svilupparsi dipendenza fisica e mentale oltre a tolleranza. In caso di interruzione improvvisa o di uso di un antagonista oppiaceo, devono aspettarsi sintomi da astinenza gravi, talvolta potenzialmente letali.
Altre informazioni
Si raccomanda di ridurre la dose in pazienti anziani e con malattia renale o gravi patologie epatiche croniche o in cattive condizioni generali di salute (vedere paragrafo 4.2).
Quando si usa levometadone è importante ricordare che è due volte più efficace del metadone racemo (vedere paragrafo 4.2).
L’uso di Lefisyo da parte di persone non tolleranti agli oppiacei è potenzialmente fatale e può portare a decesso tramite arresto respiratorio.
Lefisyo è solo per uso orale. L’abuso per via endovenosa di Lefisyo può portare a effetti indesiderati gravi, ad esempio sepsi, flebite ed embolia polmonare e perfino decesso.
Bambini e adolescenti
L’uso di Lefisyo nei bambini e adolescenti con meno di 18 anni non è raccomandato a causa della mancanza di dati clinici sulla sua efficacia e sicurezza.
Controlli anti-doping
L’uso di Lefisyo può portare a risultati positivi nei test anti-doping. Inoltre l’uso di Lefisyo come sostanza dopante può portare a rischi per la salute.
Lefisyo contiene sodio benzoato.
Questo medicinale contiene 0,3 mg di sodio benzoato per ml.
Lefisyo contiene sodio.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Gli effetti di levometadone possono essere influenzati sia da interazioni farmacodinamiche che farmacocinetiche. Inoltre, in base alle caratteristiche cliniche, in caso di interazioni descritte nel paragrafo seguente, può essere necessario un aggiustamento di levometadone e/o del farmaco usato contemporaneamente.
Le seguenti combinazioni sono controindicate (vedere paragrafo 4.3): In caso di terapia con IMAO entro 14 giorni prima dell’uso di oppioidi (ad es. petidina), sono stati riportati effetti potenzialmente fatali sul sistema nervoso centrale, sulla respirazione e sulla circolazione. Tali reazioni non possono essere escluse con l’uso del levometadone.
La pentazocina e buprenofrina può causare sintomi da astinenza in pazienti con dipendenza da eroina o in terapia sostitutiva con metadone. La Buprenorfina deve essere somministrata solo dopo 20 ore dall’interruzione di Lefisyo.
Se il metadone e altri medicinali sono usati contemporaneamente, devono essere tenute in considerazioni le seguenti interazioni: Un aumento reciproco dell’effetto sul sistema nervoso centrale o sulla depressione respiratoria può essere osservato quando levometadone viene usato insieme a depressori del sistema nervoso centrale e depressori della respirazione, ad esempio con Potenti analgesici (anche altri oppioidi)
Alcol (vedere paragrafo 4.4) Derivati della fenotiazina
Barbiturici e altri sonniferi o narcotici
Antidepressivi triciclici
Sedativi quali benzodiazepine o principi attivi correlati:
L’uso concomitante di oppioidi con sedativi come benzodiazepine o principi attivi correlati, aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso a causa dell’effetto cumulativo di soppressione del SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).
Gli effetti del levometadone possono essere potenziati da antiipertensivi quali:
Reserpina
Prazosina
Si possono verificare un aumento della concentrazione plasmatica di levometadone e un prolungamento degli effetti con medicinali e sostanze che inibiscono il metabolismo enzimatico del levometadone nel fegato (sistema del citocromo P450) quali: Cimetidina
Antimicotici (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, fluconazolo) Antibiotici macrolidi
Antiaritmici
Contraccettivi
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) quali sertralina, fluvoxamina, fluoxetina e paroxetina).
Ciprofloxacina.
Può verificarsi una diminuzione della concentrazione plasmatica di levometadone e una più breve durata di azione con medicinali e sostanze che aumentano il metabolismo enzimatico del levometadone nel fegato quali: Carbamazepina
Erba di San Giovanni
Spironolactone
Nelfinavir
Amprenavir
Possono verificarsi sintomi di astinenza.
È inoltre raccomandato il monitoraggio attento dei pazienti per l’insorgenza di sintomi clinici di sovradosaggio, sottodosaggio e sintomi da astinenza e il corrispondente aggiustamento della dose quando levometasone è usato contemporaneamente ad alti medicinali o sostanze che sono metabolizzate da enzimi epatici o che possono influire sul legame proteico (levometadone è principalmente legato alla glicoproteina alfa-acido e all’albumina, vedere paragrafo 5.2), nonché quando tali medicinali o sostanze sono stati interrotti.
Ad esempio, in seguito all’uso concomitante di medicinali antiretrovirali è stato riportato che la concentrazione plasmatica dei principi attivi antiretrovirali diminuisce (didanosina e stavudina) o aumenta (zidovudina) mentre la concentrazione plasmatica di levometadone rimane invariata. È richiesto lo stretto monitoraggio di questi pazienti per una risposta clinica adeguata o per i segni di tossicità.
Medicinali serotoninergici:
La sindrome serotoninergica può verificarsi con la somministrazione concomitante di metadone (una miscela racemica di levometadone e destrometadone) con petidina, inibitori della monoamino ossidasi (MAO) e medicinali serotoninergici quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della norepinefrina (SNRI) e antidepressivi triciclici (TCA). I sintomi della sindrome da serotonina possono comprendere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.
04.6 Gravidanza e allattamento
L’uso di levometadone durante la gravidanza deve essere strettamente indicato e accompagnato da monitoraggio appropriato, preferibilmente in un centro medico specializzato. La somministrazione cronica durante la gravidanza può causare tolleranza e dipendenza nel feto e sintomi di astinenza, depressione respiratoria e basso peso corporeo nel neonato.
Non vi sono dati da studi prospettici riguardo alla cura con levometadone in donne in gravidanza. Studi negli animali con l’uso di metadone hanno fornito evidenza di tossicità della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza devono essere assicurate sostituzione adeguata e prevenzione dei sintomi da astinenza per ridurre al minimo il danno al feto.
La riduzione della dose o la sospensione del trattamento durante la gravidanza devono essere effettuati sempre sotto stretto controllo medico della madre e solo dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio.
Può essere necessario un aumento della dose per alcune donne in stato di gravidanza se si osservano sintomi da astinenza, a causa di una potenziale induzione enzimatica durante la gravidanza, in base ai dati clinici per la farmacocinetica del metadone. Nell’interesse del feto, può essere consigliabile suddividere la dose giornaliera al fine di evitare picchi nelle concentrazioni plasmatiche e compensare la degradazione accelerata di levometadone, prevenendo quindi i sintomi da astinenza.
Levometadone attraversa la barriera placentare e, somministrato prima o durante il parto, può causare depressione respiratoria nel neonato. Circa il 60-80% dei neonati necessita di trattamento in regime di ricovero a causa della sindrome da astinenza neonatale. La sospensione del farmaco nel neonato deve essere svolta in un reparto di terapia intensiva pediatrica adatto, poiché il trattamento cronico con levometadone può portare ad assuefazione e dipendenza nel feto oltre che sintomi da astinenza nel neonato che richiede trattamento. Può essere necessario l’aggiustamento della dose (soprattutto riduzione della dose) entro 1-2 settimane dalla nascita.
Figli di madri in terapia sostitutiva con metadone avevano un peso minore e una circonferenza cranica minore rispetto ai bambini non esposti al farmaco. Inoltre è stata osservata una maggiore incidenza di otite media nei bambini esposti al metadone nel periodo prenatale, oltre a sintomi neurologici con compromissione dell’udito, ritardo nello sviluppo mentale e motorio e anomalie oculari. Si presume vi sia un’associazione con l’aumento di SIDS (sindrome della morte improvvisa del neonato).
Allattamento
Il levometadone è escreto a bassi livelli nel latte materno.
Per levometadone la decisione di raccomandare l’allattamento deve tenere in considerazione l’opinione di uno specialista clinico e deve valutare se la madre stia assumendo una dose stabile di mantenimento di levometadone e faccia eventuale uso continuato di sostanze illecite. Se viene deciso a favore dell’allattamento, la dose di levometadone deve essere la più bassa possibile. I medici prescrittori devono informare le donne che allattano di controllare il bambino per segni di sedazione e difficoltà respiratorie e di cercare immediatamente assistenza medica se ciò si verifica. Sebbene la quantità di levometadone secreta nel latte materno non sia sufficiente per sopprimere completamente i sintomi da astinenza nei neonati allattati con latte materno, può attenuare la gravità della sindrome da astinenza neonatale. Se è necessario interrompere l’allattamento, questo deve essere fatto gradualmente, poiché l’interruzione brusca può aumentare i sintomi da astinenza nel bambino.
Fertilità
Il metadone non sembra compromettere la fertilità umana nella donna. Studi negli uomini che ricevono il trattamento di mantenimento con metadone hanno mostrato che questo riduce i livelli di testosterone sierico e riduce marcatamente il volume di eiaculato e la motilità dello sperma. La conta spermatica in questo gruppo era due volte maggiore del gruppo di controllo a causa di una riduzione della quantità di liquido seminale per eiaculato negli uomini che ricevevano il trattamento con metadone.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Anche quando usato come indicato, Lefisyo può alterare le reazioni in modo tale da compromettere la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Questo succede in modo particolare per quanto riguarda l’interazione con alcol.
La decisione di idoneità alla guida deve essere presa caso per caso dal medico curante, tendendo in considerazione la risposta individuale e la rispettiva dose.
04.8 Effetti indesiderati
La frequenza degli effetti indesiderati si basa sulle seguenti categorie:
Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10)
Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Molto raro (< 1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Deve essere presa in considerazione una profilassi appropriata degli effetti indesiderati noti correlati agli oppioidi (ad es. costipazione).
I sintomi da astinenza da oppiaceo si verificano generalmente all’inizio della terapia sostitutiva. Tali sintomi comprendono ansia, anoressia, contrazioni involontarie e movimenti a scatto, crampi addominali, depressione, diarrea, vomito, febbre, alternanza di brividi e vampate, sbadigli, pelle d’oca, perdita di peso, tachicardia, naso che cola, starnuti, pupilla dilatate, irritabilità, sonnolenza, dolore fisico, svenimento, forte sudorazione, aumento della lacrimazione, nausea, irrequietezza, crampi addominali e tremori.
Altri possibili effetti indesiderati:
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Da non comune a comune:
Perdita di appetito.
Frequenza non nota:
Ipoglicemia.
Disturbi psichiatrici
Da non comune a comune:
Euforia e disforia.
Patologie del sistema nervoso
Da non comune a comune:
Capogiro, sedazione, stato confusionale, disorientamento, cefalea, insonnia, irrequietezza.
Patologie dell’occhio
Da non comune a comune:
Visione offuscata.
Patologie cardiache
Da non comune a comune:
Palpitazioni, bradicardia
Da raro a molto raro:
Aritmia cardiaca (sincope), arresto cardiaco.
Patologie vascolari
Da raro a molto raro:
Stillicidio ematico (emorragia), ipotensione ortostatica, diminuita funzione circolatoria, shock.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Da non comune a comune:
Depressione respiratoria.
Da raro a molto raro:
Arresto respiratorio.
Patologie gastrointestinali
Da non comune a comune:
Vomito, nausea, secchezza delle fauci, costipazione.
Patologie epatobiliari
Da non comune a comune:
Discinesia biliare.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Da non comune a comune:
Orticaria e altri tipi di rash, prurito.
Patologie renali e urinarie
Da non comune a comune:
Ridotto volume urinario, disturbi urinari.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Da non comune a comune:
Ridotta libido e/o ridotta potenza (vedere paragrafo 4.6).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Da non comune a comune:
Sudorazione eccessiva, affaticamento, debolezza, edema.
Da raro a molto raro:
Vampata.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web:
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
Soprattutto in soggetti che non sono tolleranti agli oppiacei (bambini in particolare), possono verificarsi pericolose intossicazioni anche in caso di dosaggi più bassi di quelli standard usati dati nella terapia sostitutiva. Nei bambini fino a 5 anni questo può accadere a partire da circa 0,5 mg di levometadone, in bambini più grandi a partire da circa 1,5 mg e negli adulti a partire da 10 mg.
È raccomandata una riduzione della dose se i pazienti mostrano segni e sintomi di un effetto eccessivo di levometadone, caratterizzati da disturbi come: “sentirsi strano”, scarsa capacità di concentrazione, sonnolenza ed eventualmente vertigini in posizione eretta.
Il sovradosaggio è caratterizzato da depressione respiratoria (respiro di Cheyne-Stokes, cianosi), sonnolenza eccessiva con tendenza a riduzione della coscienza fino al coma, miosi, rilassamento dei muscoli scheletrici, cute fredda e umida e talvolta bradicardia e ipotensione. È stata segnalata ipoglicemia.
Forti intossicazioni possono causare arresto respiratorio, insufficienza circolatoria, arresto cardiaco e decesso.
È obbligatorio il pronto intervento di medicina d’urgenza o, se necessario, di terapia intensiva (ad esempio, intubazione e ventilazione). Possono essere utilizzati specifici antagonisti degli oppiacei (per es. naloxone) per il trattamento dei sintomi dell’intossicazione. I vari antagonisti degli oppiacei differiscono l’uno dall’altro in termini di dosaggio (consultare le informazioni del produttore!). In particolare è importante tenere in considerazione che il levometadone può avere un’azione depressiva prolungata sulla respirazione (fino a 75 ore), mentre gli antagonisti degli oppioidi hanno una ben più corta durata d’azione (da 1 a 3 ore). Pertanto, una volta che gli effetti antagonistici si attenuano, possono essere necessarie ulteriori iniezioni. Possono essere anche necessarie misure per prevenire la diminuzione della temperatura corporea e per sostenere il volume vascolare.
In caso di intossicazione orale da levometadone, una lavanda gastrica può essere effettuata solo dopo somministrazione di un antagonista. La protezione delle vie respiratorie tramite intubazione è particolarmente importante quando si esegue la lavanda gastrica e anche prima della somministrazione degli antagonisti (è possibile comparsa di vomito). Alcol, barbiturici, bemegride, fenotiazine e scopolamina non devono essere utilizzati nel trattamento delle intossicazioni.
Il levometadone non è dializzabile.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci del sistema nervoso; farmaci usati nei disturbi da assuefazione; farmaci usati nella dipendenza da oppioidi Codice ATC: N07BC05.
Il levometadone cloridrato è un oppioide analgesico completamente di sintesi, in quanto derivato basico del difenilmetano, può essere strutturalmente derivato dalla morfina.
Il levometadone è l’enantiomero R(-) del metadone. L’enantiomero S(+) ha solamente 1/50 dell’effetto analgesico dell’enantiomero R(-). Gli effetti clinici del levometadone nel trattamento della dipendenza da oppiacei/oppioidi sono basati su due meccanismi: da un lato il levometadone, come oppioide agonista sintetico, produce effetti simili a quelli della morfina che possono sopprimere i sintomi di astinenza nei soggetti dipendenti da oppiacei/oppioidi. Dall’altro lato, in funzione della dose e della durata della terapia di sostituzione, l’uso orale cronico del levometadone può portare a tolleranza che blocca gli effetti degli oppiacei somministrati per via parenterale percepiti soggettivamente come euforizzanti (“eccitanti”).
Nella terapia sostitutiva l’effetto inizia dopo 1-2 ore dalla somministrazione orale e in caso di singola somministrazione dura fra 6 e 8 ore. Dopo somministrazione ripetuta, al raggiungimento dell’equilibrio farmacocinetico, la durata dell’effetto è prolungata fino a 22-48 ore, cosi che una sola somministrazione al giorno è sufficiente.
Il levometadone, essendo un oppioide agonista, induce una depressione respiratoria di lunga durata che raggiunge il suo picco dopo 4 ore e che può durare fino a 75 ore. Oltre ai tipici effetti degli oppioidi, quali sedazione, euforia e miosi, il levometadone ha altri effetti farmacologici come bardicardia, ipotensione, broncocostrizione e effetto anti-diuretico. L’assunzione a lungo termine del levometadone provoca anche dipendenza, simile a quella da eroina e morfina.
Prolungamento dell’intervallo QT
Studi clinici in 39 pazienti hanno mostrato che il passaggio dal metadone a levometadone porta ad un accorciamento dell’intervallo corretto QTc indicando che levometadone ha un miglior profilo di sicurezza cardiaca. Studi sui lenti metabolizzatori di CYP2B6 indicano che il rischio di prolungamento del QTc in tali pazienti può essere aumentato dalla degradazione ritardata dell’enantiomero-(S) contenuto nel metadone racemo.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Levometadone è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione orale è in media circa l’82%.
Distribuzione
Alla dose giornaliera di 30 mg per via orale, i livelli plasmatici allo steady state per levometadone vengono raggiunti dopo 4-5 giorni. La molecola ha un volume di distribuzione relativamente grande pari a 3-4 l/kg. Ciò significa che la molecola, fortemente lipofila, si accumula in quantità considerevoli nei tessuti periferici, nel grasso, nei muscoli e nella cute. Circa l’85% è legato alle proteine del siero, prevalentemente all’alfa-glicoproteina acida e all’albumina.
Levometadone è escreto nel latte umano e attraversa la barriera placentare. La concentrazione ematica nel cordone ombelicale è inferiore alla concentrazione plasmatica nella madre. Non vi è alcuna correlazione tra le concentrazioni del plasma materno/cordone ombelicale e i livelli nel liquido amniotico.
Biotrasformazione
Levometadone viene N-dimetilato dagli isoenzimi CYP, compresi CYP3A4, 2D6, 2B6 e 2C19.
Finora sono stati identificati 32 metaboliti del metadone. Tuttavia i due metaboliti farmacologicamente attivi rappresentano solo il 2% della dose somministrata. Il metadone e i suoi metaboliti si accumulano principalmente in polmoni, fegato, reni, milza e muscoli.
Eliminazione
L’eliminazione di levometadone cloridrato e dei suoi metaboliti avviene nei reni e nella bile. L’eliminazione attraverso i reni, che dipende fortemente dal valore del pH, è la principale via in caso di alti dosaggi; in caso di somministrazioni che eccedono 160 mg, circa il 60% è escreto come metadone immodificato. Dal 10 al 45% della quantità totale rilevata è escreta nella bile.
L’emivita plasmatica terminale è soggetta a una considerevole variabilità individuale (tra 14 e 55 ore). Essa aumenta quando il farmaco viene assunto per un periodo di tempo più lungo, negli anziani e in caso di malattie croniche del fegato.
Il levometadone non è dializzabile. Comunque, in caso di anuria, non c’è rischio di accumulo poiché in tal caso l’eliminazione avviene solamente attraverso le feci.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta e cronica
In caso di intossicazione acuta, il decesso si verifica a seguito di arresto respiratorio. I valori della LD50 del levometadone dopo somministrazione endovenosa sono tra 13,6 e 28,7 mg/kg nel topo e 8,7 mg/kg nel ratto.
I principali organi bersaglio a seguito di somministrazione subcronica e cronica in analisi di laboratorio sono stati il sistema respiratorio (depressione respiratoria) e il fegato (aumento dell’attività della alanina- aminotransferasi, ipertrofia delle cellule epatiche, cambiamenti degli eosinofili citoplasmatici).
Potenziale mutageno e cancerogeno
Studi di genotossicità in-vitro e in-vivo del metadone hanno mostrato risultati contraddittori indicanti un basso potenziale clastogenico. Attualmente, non può esserne dedotto un rischio per l’uso clinico. Studi a lungo termine effettuati su ratti e topi non hanno mostrato evidenza di potenziale cancerogeno.
Tossicità della riproduzione
Il levometadone non è stato studiato sufficientemente. Informazioni sul D,L metadone possono essere citate per la valutazione.
Nei ratti, la somministrazione di metadone per 5 giorni di una dose giornaliera di 20 mg/kg ha portato a perdita di peso della prostata, delle vescicole seminali e dei testicoli. Nella prole di maschi trattati con metadone (fino a 38 mg/kg al giorno) c’è stato un aumento della mortalità neonatale (fino al 74%).
La prole di ratti femmina dipendenti da metadone ha mostrato un ritardo nella crescita cerebrale postnatale, minore peso corporeo e maggiore mortalità neonatale. La somministrazione orale di metadone a ratti tra il giorno 14 e il giorno 19 di gestazione ha comportato un calo significativo dei livelli di testosterone nel sangue della prole maschile (l’antagonizzazione con naloxone è possibile).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Glicerolo Sodio benzoato (E 211) Acido citrico monoidrato Acqua purificata
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni
Periodo di validità dopo la prima apertura:
Dopo la prima apertura, il medicinale deve essere usato entro 90 giorni, quando conservato a temperatura inferiore a 25°C nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Soluzioni diluite con succo di frutta (ad es. succo d’arancio o sciroppo di lampone) o con acqua potabile per l’uso immediato devono essere usate entro 7 giorni, se conservate a temperatura inferiore a 25°C.
Le soluzioni diluite con acqua potabile, o con diluenti conservati e viscosi da portare a casa, devono essere usate entro 3 mesi, se conservate a temperatura inferiore a 25°C. Tenere la preparazione da portare a casa fuori dalla portata dei bambini.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo l’apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone di vetro ambrato (tipo III), chiuso con un tappo a prova di bambino (PP) con inserto PE e anello evidente a prova di manomissione.
Formato delle confezioni: 100 ml, 500 ml e 1000 ml soluzione orale È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Nota per le farmacie
Lefisyo, se indicato per l’uso a casa, può essere diluito 1:2 con acqua potabile (una parte di Lefisyo e due parti di acqua) o conservato in diluenti conservati e viscosi con un rapporto 1:1.
Se Lefisyo è prescritto per l’uso a casa, viene confezionato in dosi giornaliere ed etichettato. Il paziente riceve queste dosi giornaliere in farmacia e le assume con dosi orali come indicato dal proprio medico.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Alkaloid-INT d.o.o.
Šlandrova ulica 4 1231 Ljubljana – Črnuče Slovenia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
049887019 – "5 MG/ML SOLUZIONE ORALE" 1 FLACONE IN VETRO DA 100 ML 049887021 – "5 MG/ML SOLUZIONE ORALE" 1 FLACONE IN VETRO DA 500 ML 049887033 – "5 MG/ML SOLUZIONE ORALE" 1 FLACONE IN VETRO DA 1000 ML
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 03/01/2023