Linagliptin e Metformina Eg
Linagliptin e Metformina Eg (Linagliptin/Metformina Cloridrato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Linagliptin e Metformina Eg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Linagliptin e Metformina Eg
01.0 Denominazione del medicinale
Linagliptin e metformina EG 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Linagliptin e metformina EG 2,5 mg/1 000 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Linagliptin e metformina EG 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 2,5 mg di linagliptin e 850 mg di metformina cloridrato.
Linagliptin e metformina EG 2,5 mg/1 000 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 2,5 mg di linagliptin e 1 000 mg di metformina cloridrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Linagliptin e metformina EG 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore beige, di forma ovale, biconvessa con linea di incisione su un lato e con ‘2.5/850’ impresso sull’altro lato. La linea di incisione sulla compressa serve esclusivamente per agevolarne la rottura al fine di ingerirla più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.
Linagliptin e metformina EG 2,5 mg/1 000 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore rosa, di forma ovale, biconvessa con linea di incisione su un lato e con ‘2.5/1000’ impresso sull’altro lato. La linea di incisione sulla compressa serve esclusivamente per agevolarne la rottura al fine di ingerirla più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Linagliptin e metformina EG, in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico, è indicato per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2
- nei pazienti non adeguatamente controllati alla dose massima tollerata di metformina in monoterapia,
- in associazione con altri prodotti medicinali per il trattamento del diabete, inclusa l’insulina, in pazienti
non adeguatamente controllati con metformina e tali prodotti medicinali,
- in pazienti già trattati con l’associazione di linagliptin e metformina somministrati come compresse
separate (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati disponibili sulle diverse associazioni).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Adulti con funzione renale normale (GFR ≥ 90 mL/min) La dose di terapia anti-iperglicemica con l’associazione linagliptin/metformina deve essere individualizzata sulla base dell’attuale regime terapeutico del paziente, dell’efficacia e della tollerabilità senza superare la dose massima giornaliera raccomandata di 5 mg di linagliptin e 2 000 mg di metformina cloridrato. Pazienti non adeguatamente controllati alla dose massima tollerata di metformina in monoterapia Per i pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con metformina da sola, la dose usuale iniziale dell’associazione linagliptin/metformina deve essere linagliptin 2,5 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 5 mg) più metformina alla dose già in uso.
Pazienti che passano da un regime di somministrazione concomitante di linagliptin e metformina Per i pazienti che passano dalla co-somministrazione di linagliptin e metformina, il trattamento con l’associazione linagliptin/metformina deve essere iniziato alla dose di linagliptin e metformina che il paziente sta già assumendo.
Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con la dose massima tollerata di metformina ed una sulfonilurea La dose dell’associazione linagliptin/metformina deve fornire 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (dose totale giornaliera di 5 mg) ed una dose di metformina simile alla dose che il paziente sta già assumendo. Quando linagliptin più metformina cloridrato viene usato in associazione con una sulfonilurea, si può rendere necessaria una dose più bassa della sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti non adeguatamente controllati con la duplice terapia di associazione con insulina e la dose massima tollerata di metformina La dose dell’associazione linagliptin/metformina deve fornire 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (dose totale giornaliera di 5 mg) ed una dose di metformina simile alla dose che il paziente sta già assumendo. Quando linagliptin più metformina cloridrato viene usato in associazione con insulina, si può rendere necessaria una dose più bassa di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Per coprire le differenti dosi di metformina, Linagliptin e metformina EG è disponibile nei dosaggi da 2,5 mg di linagliptin più 850 mg di metformina cloridrato e 2,5 mg di linagliptin più 1000 mg di metformina cloridrato.
Popolazioni speciali
Anziani L’associazione linagliptin/metformina deve essere usata con cautela con l’avanzare dell’età poiché la metformina è escreta per via renale. È necessario il monitoraggio della funzionalità renale per prevenire l’acidosi lattica associata all’uso di metformina, particolarmente nell’anziano (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Compromissione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina in pazienti con GFR < 60 mL/min. Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Linagliptin e metformina EG i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell’associazione a dose fissa.
Tabella 1: Posologia nei pazienti con compromissione renale
| GFR mL/min | Metformina | Linagliptin |
| 60–89 | La dose massima giornaliera è 3 000 mg. Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte di un peggioramento della funzione renale | Nessun aggiustamento della dose |
| 45–59 | La dose massima giornaliera è 2 000 mg. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. | Nessun aggiustamento della dose |
| 30–44 | La dose massima giornaliera è 1 000 mg. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. | Nessun aggiustamento della dose |
| <30 | La metformina è controindicata. | Nessun aggiustamento della dose |
Compromissione epatica Linagliptin e metformina EG non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica a causa della presenza del principio attivo metformina (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Non vi è esperienza clinica con linagliptin/metformina in pazienti con compromissione della funzione epatica.
Popolazione pediatrica Uno studio clinico non ha dimostrato l’efficacia nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). Pertanto, il trattamento con linagliptin nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato. Linagliptin non è stato studiato in pazienti pediatrici con meno di 10 anni di età.
Modo di somministrazione Linagliptin e metformina EG deve essere assunto due volte al giorno ai pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate all’uso di metformina. Tutti i pazienti devono continuare a seguire la propria dieta distribuendo adeguatamente l’assunzione di carboidrati nel corso della giornata. I pazienti in sovrappeso devono continuare a seguire la propria dieta ipocalorica.
Se viene dimenticata una dose, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia, non si deve assumere una dose doppia nello stesso momento. In tale caso, la dose dimenticata deve essere saltata.
04.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica).
- Pre-coma diabetico.
- Insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min).
- Condizioni acute con possibilità di alterazione della funzione renale come: disidratazione, infezione
severa, shock.
- Patologie che possono causare ipossia del tessuto (per lo più condizioni acute o peggioramento di malattie
croniche) quali: insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock.
- Compromissione epatica, intossicazione da alcol acuta, alcolismo (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Aspetti generali Linagliptin e metformina EG non deve essere usato per trattare pazienti con diabete di tipo 1.
Ipoglicemia Quando linagliptin è stato aggiunto ad una sulfanilurea con metformina come terapia di base, l’incidenza di ipoglicemia è risultata aumentata rispetto al placebo.
Le sulfaniluree e l’insulina sono note per causare ipoglicemia. Pertanto, si consiglia cautela quando Linagliptin e metformina EG è usato in associazione con una sulfanilurea e/o insulina. Può essere considerata una riduzione della dose di sulfanilurea o insulina (vedere paragrafo 4.2).
L’ipoglicemia non è identificata come reazione avversa per linagliptin, metformina o linagliptin più metformina. Negli studi clinici, le frequenze di episodi di ipoglicemia sono state comparabilmente basse nei pazienti in terapia con linagliptin in associazione con metformina o in pazienti in monoterapia con metformina. Acidosi lattica L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.
In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario.
Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione della funzione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato.
Somministrazione di mezzi di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.5.
Funzionalità renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. La metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3.
Funzionalità cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca sono maggiormente a rischio di sviluppare ipossia e compromissione della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, l’associazione linagliptin/metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzione cardiaca e renale. L’associazione linagliptin/metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile (vedere paragrafo 4.3).
Interventi chirurgici La metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.
Anziani Deve essere prestata cautela nel trattare pazienti di età pari o superiore a 80 anni (vedere paragrafo 4.2).
Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato Dato che Linagliptin e metformina EG contiene metformina, un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente ben controllato con l’associazione linagliptin/metformina che sviluppa alterazioni dei parametri di laboratorio o malattia clinica (specialmente malattia vaga e scarsamente definita), deve essere prontamente valutato per verificare la presenza di chetoacidosi o acidosi lattica. Si devono valutare elettroliti e chetoni sierici, glicemia e, se indicato, pH del sangue, livelli ematici di lattato, piruvato, e metformina. Qualora si verifichi qualsiasi forma di acidosi, la terapia con l’associazione linagliptin/metformina deve essere immediatamente interrotta e si devono mettere in atto altre appropriate misure correttive.
Pancreatite acuta L’uso degli inibitori della DPP-4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Sono stati osservati casi di pancreatite acuta in pazienti che assumevano linagliptin. In uno studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale (CARMELINA) con periodo di osservazione mediano di 2,2 anni, sono stati riportati casi di pancreatite acuta accertata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo. I pazienti devono essere informati circa i sintomi caratteristici della pancreatite acuta. Se si sospetta una pancreatite, il trattamento con l’associazione linagliptin/metformina deve essere interrotto; se la pancreatite acuta viene confermata, il trattamento con l’associazione linagliptin/metformina non deve essere ripreso. Deve essere esercitata cautela in pazienti con una storia di pancreatite.
Pemfigoide bolloso Sono stati osservati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano linagliptin. Nello studio CARMELINA, è stato segnalato pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti in trattamento con linagliptin e in nessun paziente in trattamento con placebo. Se si sospetta un pemfigoide bolloso, l’associazione linagliptin/metformina deve essere interrotta.
Vitamina B12 La metformina può ridurre i livelli di vitamina B12. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l’aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o in pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetta carenza di vitamina B12 (come in caso di anemia o neuropatia), i livelli sierici di vitamina B12 devono essere monitorati. Il monitoraggio periodico della vitamina B12 potrebbe essere necessario nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12. La terapia con metformina deve essere continuata fino a quando è tollerata e non controindicata e deve essere fornito un trattamento correttivo appropriato per la carenza di vitamina B12 in linea con le attuali linee guida cliniche.
Linagliptin e metformina EG contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi, cioè linagliptin e metformina. La co-somministrazione di dosi multiple di linagliptin e metformina non ha alterato significativamente la farmacocinetica di linagliptin e metformina nei volontari sani e nei pazienti.
Linagliptin
Valutazione delle interazioni in vitro Linagliptin è un inibitore competitivo debole e da debole a moderato dell’isoenzima CYP3A4 del CYP, ma non inibisce altri isoenzimi del CYP. Non è un induttore degli isoenzimi del CYP.
Linagliptin è un substrato della glicoproteina P e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P con bassa potenza. Sulla base di questi risultati e degli studi di interazione in vivo, è considerato improbabile che linagliptin causi interazioni con altri substrati della P-gp.
Valutazione delle interazioni in vivo Effetti di altri medicinali su linagliptin I dati clinici sotto descritti suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative derivante dalla co-somministrazione di medicinali è basso.
Metformina:
La co-somministrazione di 850 mg di metformina cloridrato in dosi multiple tre volte al giorno con 10 mg di linagliptin una volta al giorno non altera in modo clinicamente significativo la farmacocinetica di linagliptin in volontari sani.
Sulfaniluree:
La farmacocinetica allo stato stazionario di 5 mg di linagliptin non è modificata dalla somministrazione concomitante di una dose singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide).
La co-somministrazione di una dose orale singola di 5 mg di linagliptin e di dosi orali multiple di 200 mg di ritonavir, un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha aumentato l’AUC e la C di max linagliptin rispettivamente di circa due e tre volte. Le concentrazioni del medicinale non legato, che solitamente sono inferiori all’1% alla dose terapeutica di linagliptin, erano aumentate di 4-5 volte dopo la cosomministrazione con ritonavir. Le simulazioni delle concentrazioni plasmatiche di linagliptin allo stato stazionario con e senza ritonavir hanno indicato che l’aumento dell’esposizione non è associato con un aumento dell’accumulo. Queste modifiche della farmacocinetica di linagliptin non sono considerate clinicamente rilevanti. Non sono pertanto attese interazioni clinicamente rilevanti con altri inibitori della glicoproteina P e del CYP3A4.
La co-somministrazione multipla di 5 mg di linagliptin con rifampicina, un potente induttore della Pglicoproteina e del CYP3A4, è risultata in una diminuzione rispettivamente del 39,6% e del 43,8% dell’AUC e della C di linagliptin allo stato stazionario e in una diminuzione di circa il 30% dell’inibizione del DPP-4 max a valle. Pertanto, la piena efficacia di linagliptin in associazione con forti induttori della P-gp potrebbe non essere raggiunta, in particolare se questi vengono somministrati a lungo termine. La co-somministrazione con altri potenti induttori della glicoproteina P e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, non è stata studiata.
Effetti di linagliptin su altri medicinali Come descritto di seguito, negli studi clinici linagliptin non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, warfarin, digossina o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con medicinali substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteina P e trasportatore di cationi organici (OCT).
Metformina:
La co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 10 mg di linagliptin con 850 mg di metformina cloridrato, substrato dell’OCT, non ha avuto un effetto rilevante sulla farmacocinetica di metformina in volontari sani. Pertanto, linagliptin non è un inibitore del trasporto mediato da OCT.
Sulfaniluree:
La co-somministrazione di dosi orali multiple di 5 mg di linagliptin e di una dose orale singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide) è risultata in una diminuzione del 14% clinicamente non rilevante sia dell’AUC che della C di glibenclamide. Dal momento che glibenclamide è metabolizzata principalmente dal max CYP2C9, questi dati supportano anche la conclusione che linagliptin non è un inibitore del CYP2C9. Non sono attese interazioni clinicamente significative con altre sulfaniluree (per esempio glipizide, tolbutamide e glimepiride), le quali, come glibenclamide, sono eliminate principalmente dal CYP2C9.
Digossina:
La co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin con dosi multiple di 0,25 mg di digossina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di digossina in volontari sani. Pertanto, linagliptin non è un inibitore del trasporto in vivo mediato dalla glicoproteina P. Warfarin:
Dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin non hanno alterato la farmacocinetica di S(-) o R(+) warfarin, substrato del CYP2C9, somministrato in dose singola.
Simvastatina:
Dosi giornaliere multiple di linagliptin in volontari sani hanno avuto un effetto minimo sulla farmacocinetica allo stato stazionario di simvastatina, substrato sensibile del CYP3A4. A seguito della somministrazione giornaliera di una dose superiore a quella terapeutica di 10 mg di linagliptin in associazione a 40 mg di simvastatina per 6 giorni, l’AUC plasmatica di simvastatina è risultata aumentata del 34% e la C max plasmatica del 10%.
Contraccettivi orali:
La co-somministrazione con 5 mg di linagliptin non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di levonorgestrel o di etinilestradiolo.
Metformina
Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica o locale), beta-2 agonisti, e diuretici hanno un’intrinseca attività iperglicemica. Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi più frequenti della glicemia, specialmente all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose dei medicinali anti-iperglicemici deve essere adattata durante la terapia con l’altro farmaco e alla sua interruzione.
Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono iniziati o utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale.
Trasportatori di cationi organici (OCT) La metformina è un substrato di entrambi i trasportatori OCT1 e OCT2. La co-somministrazione di metformina con
- Gli inibitori dell’OCT1 (come il verapamil) possono ridurre l’efficacia della metformina.
- Gli induttori dell’OCT1 (come la rifampicina) possono aumentare l’assorbimento gastrointestinale e
l’efficacia della metformina.
- Gli inibitori dell’OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib,
isavuconazolo) possono ridurre l’eliminazione renale di metformina e quindi portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di metformina.
- Gli inibitori di OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono alterare l’efficacia e l’eliminazione
renale della metformina.
Si raccomanda pertanto cautela, soprattutto nei pazienti con compromissione renale, quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza con metformina, poiché è possibile un aumento delle concentrazioni plasmatiche di metformina. Se necessario, può essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di metformina poiché gli inibitori/induttori degli OCT possono alterarne l’efficacia.
Uso concomitante non raccomandato Alcol L’intossicazione da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.
Mezzi di contrasto iodati La somministrazione dell’associazione linagliptin/metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza L’uso di linagliptin in donne in gravidanza non è stato studiato. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Un numero limitato di dati suggeriscono che nelle donne in gravidanza l’uso di metformina non si associa ad un aumento del rischio di malformazioni congenite. Studi sugli animali con metformina non indicano effetti dannosi riguardo la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Studi non clinici di riproduzione non indicano un effetto teratogeno aggiuntivo attribuito alla cosomministrazione di linagliptin e metformina. L’associazione linagliptin/metformina non deve essere usata durante la gravidanza. Se la paziente pianifica una gravidanza, oppure se si instaura una gravidanza, il trattamento con l’associazione linagliptin/metformina deve essere interrotto e deve essere iniziato il trattamento con insulina appena possibile in modo da ridurre il rischio di malformazioni fetali associate ad anomalie dei livelli di glucosio ematico.
Allattamento Studi su animali hanno mostrato che sia metformina sia linagliptin sono escreti nel latte di ratti. La metformina è escreta nel latte umano in piccoli quantitativi. Non è noto se linagliptin venga escreto nel latte materno umano. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con l’associazione linagliptin/metformina tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non sono stati condotti studi sull’effetto dell’associazione linagliptin/metformina sulla fertilità negli umani. Non sono stati osservati effetti avversi di linagliptin sulla fertilità di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’associazione linagliptin/metformina non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando l’associazione linagliptin/metformina è usata insieme ad altri medicinali antidiabetici noti per causare ipoglicemia (ad esempio le sulfaniluree).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di linagliptin 2,5 mg due volte al giorno (o del suo bioequivalente 5 mg una volta al giorno) in associazione con metformina è stata valutata in oltre 6 800 pazienti con diabete mellito di tipo 2. In studi controllati con placebo, più di 1 800 pazienti sono stati trattati con la dose terapeutica di 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (o del suo bioequivalente 5 mg una volta al giorno) in associazione con metformina per ≥ 12/24 settimane.
Nell’analisi aggregata di sette studi clinici controllati con placebo l’incidenza totale delle reazioni avverse in pazienti trattati con placebo e metformina è risultata confrontabile a quella osservata con linagliptin 2,5 mg e metformina (54,3 e 49,0%). La sospensione della terapia a causa di reazioni avverse è stata confrontabile tra pazienti che hanno ricevuto placebo e metformina e pazienti trattati con linagliptin e metformina (3,8% e 2,9%).
La reazione avversa più frequentemente riportata per linagliptin più metformina è stata diarrea (1,6%) con una frequenza paragonabile a metformina più placebo (2,4%).
L’ipoglicemia può insorgere quando l’associazione linagliptin/metformina è somministrata insieme ad una sulfanilurea (≥ 1 caso su 10 pazienti).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate in tutti gli studi clinici con l’associazione linagliptin/metformina o negli studi clinici con i singoli componenti (linagliptin o metformina) oppure derivanti dall’esperienza post-marketing sono elencate di seguito in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Le reazioni avverse riportate in precedenza per uno dei singoli principi attivi può essere una potenziale reazione avversa dell’associazione linagliptin/metformina, anche se non osservata negli studi clinici con questo medicinale.
Le reazioni avverse sono elencate in ordine di classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) o molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita in base ai dati disponibili).
Tabella 2: Reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con linagliptin e metformina in monoterapia (come singoli principi attivi o in associazione) o in aggiunta ad altri trattamenti antidiabetici, negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing.
| Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa | Frequenza della reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Nasofaringite | Non comune |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Ipersensibilità (ad es. iperreattività bronchiale) | Non comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Ipoglicemia 1 | Molto comune |
| Acidosi lattica § | Molto raro |
| Vitamina B12 diminuita/ridotta §, † | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Disturbo del gusto § | Comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Tosse | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Appetito ridotto | Non comune |
| Diarrea | Comune |
| Nausea | Comune |
| Pancreatite | Raro # |
| Vomito | Non comune |
| Stipsi 2 | Non comune |
| Dolore addominale § | Molto comune |
| Patologie epatobiliari | |
| Disturbi della funzionalità epatica 2 | Non comune |
| Epatite § | Molto raro |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Angioedema | Raro |
| Orticaria | Raro |
| Eritema § | Molto raro |
| Eruzione cutanea | Non comune |
| Prurito | Non comune |
| Pemfigoide bolloso | Raro # |
| Esami diagnostici | |
| Amilasi aumentata | Non comune |
| Lipasi aumentata * | Comune |
*Sulla base degli aumenti della lipasi >3 volte l’ULN osservati nelle sperimentazioni cliniche # Sulla base dello studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin (CARMELINA), vedere anche sotto § Reazioni avverse identificate durante il trattamento con metformina in monoterapia. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di metformina per informazioni aggiuntive. †Vedere paragrafo 4.4. 1 Reazioni avverse osservate con l’associazione Linagliptin/Metformina in combinazione con una sulfonilurea 2 Reazione avversa osservata con l’associazione Linagliptin/Metformina in combinazione con insulina
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Ipoglicemia In uno studio, linagliptin è stato somministrato in aggiunta a metformina e una sulfonilurea. Quando linagliptin e metformina sono stati somministrati in associazione con una sulfonilurea, l’ipoglicemia è risultata l’evento avverso segnalato con maggiore frequenza (linagliptin + metformina + sulfonilurea: 23,9%; placebo + metformina + sulfonilurea: 16,0%).
Quando linagliptin e metformina sono stati somministrati in associazione con insulina, l’ipoglicemia è risultata l’evento avverso segnalato con maggiore frequenza, ma si è verificata con un’incidenza comparabile a quella osservata con placebo e metformina in associazione con insulina (linagliptin + metformina + insulina: 29,5%; placebo + metformina + insulina: 30,9%), con una bassa incidenza di episodi severi (che hanno richiesto assistenza) (1,5% e 0,9%).
Altre reazioni avverse Disturbi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea, appetito ridotto e dolore addominale, si manifestano più frequentemente all’inizio della terapia con l’associazione linagliptin/metformina o con metformina cloridrato, e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenirli, si raccomanda di assumere l’associazione Linagliptin/Metformina durante o dopo i pasti. Anche un aumento graduale della dose di metformina cloridrato può migliorare la tollerabilità gastrointestinale.
Studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin (CARMELINA) Lo studio CARMELINA ha valutato la sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin rispetto a placebo in pazienti affetti da diabete di tipo 2 e rischio cardiovascolare (CV) aumentato evidenziato da precedenti di comprovata malattia macro-vascolare o renale (vedere paragrafo 5.1). Lo studio ha coinvolto 3 494 pazienti trattati con linagliptin (5 mg) e 3 485 pazienti trattati con placebo. Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alla terapia standard mirata a raggiungere gli standard regionali per HbA e fattori di rischio CV. 1c L’incidenza globale di eventi avversi ed eventi avversi gravi nei pazienti che ricevevano linagliptin è stata simile a quella dei pazienti che ricevevano placebo. I dati di sicurezza ottenuti in questo studio sono risultati in linea con il profilo di sicurezza già noto di linagliptin.
Nella popolazione trattata, eventi ipoglicemici severi (che hanno necessitato di assistenza) sono stati segnalati nel 3,0% dei pazienti trattati con linagliptin e nel 3,1% di quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che utilizzavano una sulfanilurea al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 2,0% in quelli trattati con linagliptin e dell’1,7% in quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che utilizzavano insulina al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 4,4% in quelli trattati con linagliptin e del 4,9% in quelli trattati con placebo.
Nel periodo di osservazione globale dello studio, è stata segnalata pancreatite acuta accertata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo.
Nello studio CARMELINA, è stato segnalato pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti trattati con linagliptin e in nessun paziente trattato con placebo.
Popolazione pediatrica Nel complesso, negli studi clinici condotti su pazienti pediatrici con diabete mellito di tipo 2 di età compresa tra 10 e 17 anni il profilo di sicurezza del linagliptin è risultato simile a quello osservato nella popolazione adulta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Linagliptin Durante studi clinici controllati in volontari sani, dosi singole fino a 600 mg di linagliptin (equivalente a 120 volte la dose raccomandata) non sono state associate a un aumento dose-dipendente degli eventi avversi. Non c’è esperienza con dosi superiori a 600 mg nell’uomo.
Metformina Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosaggi di metformina fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta un’acidosi lattica. Forti sovradosaggi di metformina cloridrato o rischi concomitanti possono portare all’acidosi lattica. L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. L’emodialisi è il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina cloridrato.
Trattamento In caso di sovradosaggio, è ragionevole utilizzare le abituali misure di supporto, per esempio rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, ricorrere al monitoraggio clinico e se necessario, istituire misure cliniche.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci utilizzati nel diabete, associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD11.
Linagliptin e metformina EG è un’associazione di due medicinali anti-iperglicemici con meccanismo d’azione complementare per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: linagliptin, un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), e metformina cloridrato, appartenente alla classe dei biguanidi.
Linagliptin Meccanismo di azione Linagliptin è un inibitore dell’enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4), un enzima coinvolto nell’inattivazione degli ormoni incretine GLP-1 e GIP (peptide-1 simil-glucagone, polipeptide insulinotropico glucosiodipendente). Questi ormoni sono rapidamente degradati dall’enzima DPP-4. Entrambe le incretine sono coinvolte nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Le incretine sono secrete a un basso livello basale durante la giornata e i livelli aumentano immediatamente dopo l’assunzione di cibo. GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi dell’insulina e la sua secrezione dalle cellule beta pancreatiche in presenza di normali ed elevati livelli di glucosio nel sangue. Inoltre, GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, che porta a una riduzione della produzione di glucosio epatico. Linagliptin si lega molto efficacemente a DPP-4 in maniera reversibile e in questo modo porta a un aumento sostenuto e a un prolungamento dei livelli di incretina attiva. Linagliptin aumenta in maniera glucosiodipendente la secrezione di insulina e diminuisce la secrezione di glucagone, risultando pertanto in un miglioramento generale dell’omeostasi del glucosio. Linagliptin si lega selettivamente al DPP-4 e manifesta in vitro una selettività > 10 000 volte rispetto a quella per DPP-8 o DPP-9.
Metformina Meccanismo d’azione La metformina cloridrato è una biguanide con effetti anti-iperglicemici che riduce la glicemia sia basale che post-prandiale. Non stimola la secrezione dell’insulina e quindi non produce ipoglicemia.
La metformina cloridrato può agire attraverso 3 meccanismi:
1. riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della gluconeogenesi e glicogenolisi, 2. nei muscoli aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’uso del glucosio periferico, 3. e ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio.
La metformina cloridrato stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi. La metformina cloridrato aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT) conosciuti finora.
Nell’uomo, indipendentemente dall’azione sulla glicemia, la metformina cloridrato ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Ciò è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina cloridrato riduce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi.
Efficacia e sicurezza clinica
Linagliptin in terapia di associazione aggiuntiva con metformina L’efficacia e la sicurezza di linagliptin in associazione con metformina in pazienti con controllo glicemico insufficiente con la sola metformina sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane. Linagliptin in aggiunta a metformina ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA , (variazione di -0,64% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA 1c 1c dell’8%. Linagliptin ha inoltre mostrato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) pari a – 21,1 mg/dL e della glicemia post-prandiale a 2 ore (PPG) pari a –67,1 mg/dL rispetto al placebo, nonché una percentuale maggiore di pazienti che hanno raggiunto un valore target di HbA < 7,0% (28,3% con 1c linagliptin rispetto all’11,4% con placebo). L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi.
In uno studio fattoriale controllato con placebo della durata di 24 settimane, condotto come terapia iniziale, linagliptin 2,5 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1 000 mg due volte al giorno) ha determinato miglioramenti significativi dei parametri glicemici rispetto a ciascuna monoterapia, come riassunto nella Tabella 3 (valore medio basale di HbA : 8,65%). 1c
Tabella 3: I parametri glicemici alla visita finale (studio di 24 settimane) per linagliptin e metformina, somministrati da soli e in combinazione, in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con dieta ed esercizio fisico
Placebo Linagliptin Metformina Linagliptin Metformina Linagliptin 5 mg cloridrato 2,5 mg cloridrato 2,5 mg due volte Una volta 500 mg due due volte al 1 000 mg al giorno 1 + al giorno 1 volte al giorno 1 + Metformina giorno. metformina due volte al cloridrato cloridrato 500 giorno 1 000 mg
| mg due volte al giorno | due volte al giorno | |||||
| HbA (%) 1c | ||||||
| Numero di pazienti | n = 65 | n = 135 | n = 141 | n = 137 | n = 138 | n = 140 |
| Basale (media) | 8,7 | 8,7 | 8,7 | 8,7 | 8,5 | 8,7 |
| Variazione dal basale (media aggiustata) | 0,1 | -0,5 | -0,6 | -1,2 | -1,1 | -1,6 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata) (95% IC) | — | -0,6 (-0,9, -0,3) | -0,8 (-1,0, -0,5) | -1,3 (-1,6, -1,1) | -1,2 (-1,5, -0,9) | -1,7 (-2,0, -1,4) |
| Pazienti (n, %) che hanno raggiunto un valore di HbA1c < 7% | 7 (10,8) | 14 (10,4) | 27 (19,1) | 42 (30,7) | 43 (31,2) | 76 (54,3) |
| Pazienti (%) che hanno ricevuto una terapia di soccorso | 29,2 | 11,1 | 13,5 | 7,3 | 8,0 | 4,3 |
| FPG (mg/dL) | ||||||
| Numero di pazienti | n = 61 | n = 134 | n = 136 | n = 135 | n = 132 | n = 136 |
| Basale (media) | 203 | 195 | 191 | 199 | 191 | 196 |
| Variazione dal basale (media aggiustata) | 10 | -9 | -16 | -33 | -32 | -49 |
| Differenza rispetto al placebo (media aggiustata) (95% IC) | — | -19 (-31, -6) | -26 (-38, -14) | -43 (-56, -31) | -42 (-55, -30) | -60 (-72, -47) |
1 La dose giornaliera totale di linagliptin è pari a 5 mg.
La riduzione media dell’HbA rispetto al basale è risultata generalmente maggiore nei pazienti con valori di 1c HbA basali più elevati. Gli effetti sui lipidi plasmatici sono stati generalmente neutri. La riduzione di peso 1c corporeo osservata con l’associazione linagliptin e metformina è stata simile a quella osservata con la sola metformina o con il placebo; non è stato osservato alcun cambiamento di peso rispetto al basale nei pazienti trattati con linagliptin in monoterapia. L’incidenza di ipoglicemia è risultata simile nei diversi gruppi di trattamento (placebo 1,4%, linagliptin 5 mg 0%, metformina 2,1% e linagliptin 2,5 mg + metformina due volte al giorno 1,4%).
L’efficacia e la sicurezza di linagliptin 2,5 mg due volte al giorno rispetto a linagliptin 5 mg una volta al giorno, in associazione con metformina in pazienti con controllo glicemico insufficiente con la sola metformina, sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane. Linagliptin 5 mg una volta al giorno e 2,5 mg due volte al giorno hanno fornito riduzioni significative e comparabili dell’HbA (-0,80% [basale 7,98%] e -0,74% [basale 7,96%], rispetto al placebo 1c (IC: da -0,07 a 0,19). L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi.
Linagliptin come terapia aggiuntiva alla combinazione di metformina e sulfanilurea Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di 5 mg di linagliptin rispetto al placebo, in pazienti che non erano sufficientemente controllati con un’associazione di metformina e sulfanilurea. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA 1c (variazione di -0,62% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA di 8,14%. Inoltre, linagliptin 1c ha migliorato significativamente la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un valore target di HbA < 1c 7,0% (31,2% con linagliptin vs 9,2% con placebo), e la glicemia a digiuno (FPG) con una riduzione di -12,7 mg/dL rispetto al placebo. Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi. Linagliptin come terapia aggiuntiva alla combinazione di metformina ed empagliflozin In pazienti non adeguatamente controllati con metformina ed empagliflozin (10 mg (n=247) o 25 mg (n=217)), il trattamento di 24 settimane con terapia aggiuntiva di linagliptin 5 mg ha prodotto riduzioni medie aggiustate dell’HbA dai valori basali, rispettivamente, di -0,53% [differenza significativa rispetto 1c alla terapia aggiuntiva con placebo -0,32% (IC 95% -0,52, -0,13)] e -0,58% [differenza significativa rispetto alla terapia aggiuntiva con placebo -0,47% (IC 95% -0,66; -0,28)]. Una maggior proporzione statisticamente significativa di pazienti con valori basali di HbA ≥ 7,0% e trattati con linagliptin 5 mg ha raggiunto un 1c valore target di HbA < 7 % rispetto al placebo. 1c
Linagliptin in associazione a metformina e insulina Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane ha valutato l’efficacia e la sicurezza di linagliptin (5 mg una volta al Giorno) in aggiunta a insulina, con o senza metformina. Nell’83% dei pazienti di questo studio, la metformina è stata somministrata in combinazione con insulina. Linagliptin in associazione con metformina + insulina ha fornito miglioramenti significativi dell’HbA in questo 1c sottogruppo con una variazione media aggiustata dello -0,68% IC: -0,78; -0,57) rispetto al basale (HbA 1c basale media 8,28%) rispetto al placebo in combinazione con metformina più insulina. Non c’è stata alcuna variazione significativa del peso corporeo rispetto al basale in entrambi i gruppi.
Dati a 24 mesi su linagliptin in terapia di associazione con metformina rispetto a glimepiride In uno studio in cui vengono confrontate l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di 5 mg di linagliptin o di glimepiride (dose media di 3 mg) a metformina in monoterapia, in pazienti con controllo glicemico non adeguato, la riduzione media di HbA era del -0,16% con linagliptin (valore basale medio di HbA 7,69%) e 1c 1c del -0,36% con glimepiride (valore basale medio di HbA 7,69%), con una differenza media di trattamento 1c dello 0,20% (97,5% IC: 0,09; 0,299). L’incidenza di ipoglicemia nel gruppo linagliptin (7,5%) è risultata significativamente inferiore rispetto al gruppo glimepiride (36,1%). I pazienti trattati con linagliptin hanno mostrato una diminuzione media significativa del peso corporeo dal valore basale rispetto a un aumento di peso significativo nei pazienti a cui è stato somministrato glimepiride (-1,39 rispetto a +1,29 kg).
Linagliptin in terapia di associazione negli anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 L’efficacia e la sicurezza di linagliptin negli anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 è stata valutata in uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane. I pazienti hanno ricevuto metformina e/o sulfanilurea e/o insulina come terapia di base. Le dosi dei medicinali antidiabetici di base sono state mantenute stabili durante le prime 12 settimane, dopo le quali sono stati permessi aggiustamenti posologici. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA (variazione di -0,64% rispetto al placebo dopo 24 settimane), 1c da un valore basale medio di HbA di 7,8%. Linagliptin ha mostrato inoltre miglioramenti significativi della 1c glicemia a digiuno (FPG) rispetto al placebo. Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi. In un’analisi aggregata su pazienti anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 (n=183) trattati con metformina e insulina basale come terapia di base, linagliptin in combinazione con metformina + insulina ha determinato miglioramenti significativi dei parametri dell’HbA con una variazione media aggiustata 1c rispetto al basale di -0,81% (IC: da -1,01 a -0,61), rispetto al placebo in associazione con metformina + insulina (HbA media al basale: 8,13%). 1c
Studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin (CARMELINA) Lo studio CARMELINA è stato uno studio randomizzato condotto su 6 979 pazienti affetti da diabete di tipo 2 con rischio CV aumentato evidenziato da storia di malattia macro-vascolare o renale accertata che sono stati trattati con linagliptin 5 mg (3 494) o placebo (3 485) aggiunti alla terapia standard mirata a raggiungere gli standard regionali per HbA , fattori di rischio CV e malattia renale. La popolazione dello studio 1c comprendeva 1 211 (17,4%) pazienti di età ≥ 75 anni e 4 348 (62,3%) pazienti con compromissione renale. Il 19% circa della popolazione presentava eGFR ≥45 e < 60 mL/min/1,73 m2, 28 % della popolazione presentava eGFR ≥ 30 e < 45 mL/min/1,73 m2 e 15% presentava eGFR< 30 mL/min/1,73 m2. Il valore medio di HbA al basale era dell’8,0%. 1c
Lo studio è stato progettato per dimostrare la non inferiorità per l’endpoint cardiovascolare primario composto dalla prima comparsa di morte cardiovascolare o di infarto miocardico (IM) non fatale o ictus non fatale (3P-MACE). L’endpoint renale composito era definito come morte renale o malattia renale di stadio terminale prolungata o riduzione prolungata di almeno il 40% dell’eGFR.
Dopo un follow-up mediano di 2,2 anni, linagliptin, quando aggiunto alla terapia abituale, non ha causato un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori o di eventi renali. Non si è verificato un aumento del rischio di ricovero per insufficienza cardiaca, che rappresentava un ulteriore endpoint valutato rispetto allo standard di cura senza linagliptin nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (Tabella 4).
Tabella 4: Esiti cardiovascolari e renali per gruppo di trattamento nello studio CARMELINA
| Linagliptin 5 mg | Placebo | Rapporto di rischio | |||
| Numero di soggetti (%) | Tasso di incidenza per 1 000 PY* | Numero di soggetti (%) | Tasso di incidenza per 1 000 PY* | (95% IC) | |
| Numero di pazienti | 3 494 | 3 485 | |||
| Composito cardiovascolare primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) | 434 (12,4) | 57,7 | 420 (12,1) | 56,3 | 1,02 (0,89, 1,17)** |
| Composito renale secondario (morte renale, ESRD (malattia renale allo stadio terminale), riduzione sostenuta del 40% del eGFR) | 327 (9,4) | 48,9 | 306 (8,8) | 46,6 | 1,04 (0,89, 1,22) |
| Mortalità per tutte le cause | 367 (10,5) | 46,9 | 373 (10,7) | 48,0 | 0,98 (0,84, 1,13) |
| Morte cardiovascolare | 255 (7,3) | 32,6 | 264 (7,6) | 34 | 0,96 (0,81, 1,14) |
| Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca | 209 (6,0) | 27,7 | 226 (6,5) | 30,4 | 0,90 (0,74, 1,08) |
*PY=anni-paziente **Test di non inferiorità per dimostrare che il limite superiore dell’IC 95% per il rapporto di rischio è inferiore a 1,3
Nelle analisi sulla progressione dell’albuminuria (variazione da normo-albuminuria a micro- o macroalbuminuria, o da micro-albuminuria a macro-albuminuria) il rapporto di rischio stimato è stato di 0,86 (IC 95% 0,78, 0,95) per linagliptin rispetto a placebo.
Studio sulla sicurezza cardiovascolare di linagliptin (CAROLINA) Lo studio CAROLINA è stato uno studio randomizzato condotto su 6 033 pazienti affetti da diabete di tipo 2 in fase iniziale con rischio CV aumentato o complicanze comprovate che erano stati trattati con linagliptin 5 mg (3 023) o glimepiride 1-4 mg (3 010) aggiunti alla terapia standard (inclusa la terapia di base con metformina nell’83% dei pazienti) mirata a raggiungere gli standard regionali per HbA e fattori di rischio 1c CV. L’età media della popolazione dello studio era di 64 anni e ha incluso 2 030 pazienti (34%) di età ≥70 anni. La popolazione dello studio ha incluso 2 089 pazienti (35%) con malattia cardiovascolare e 1 130 pazienti (19%) con compromissione renale con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 al basale. Il valore medio di HbA1c al basale era del 7,15%.
Lo studio è stato progettato per dimostrare la non inferiorità per l’endpoint cardiovascolare primario composto dalla prima comparsa di morte cardiovascolare o di infarto miocardico (IM) non fatale o ictus non fatale (3P-MACE).
Dopo un follow-up mediano di 6,25 anni, linagliptin non ha causato un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (Tabella 5) rispetto a glimepiride quando aggiunto al trattamento standard. I risultati sono stati coerenti nei pazienti trattati con o senza metformina.
Tabella 5: Eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e mortalità per gruppo di trattamento nello studio CAROLINA
| Linagliptin 5 mg | Glimepiride (1-4 mg) | Rapporto di rischio | |||
| Numero di soggetti (%) | Tasso di incidenza per 1 000 PY* | Numero di soggetti (%) | Tasso di incidenza per 1 000 PY* | (95% IC) | |
| Numero di pazienti | 3 023 | 3 010 | |||
| Composito cardiovascolare primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) | 356 (11,8) | 20.7 | 362 (12,0) | 21,2 | 0,98 (0,84, 1,14)** |
| Mortalità per tutte le cause | 308 (10,2) | 16,8 | 336 (11,2) | 18,4 | 0,91 (0,78,1,06) |
| Morte cardiovascolare | 169 (5,6) | 9,2 | 168 (5,6) | 9,2 | 1,00 (0,81, 1,24) |
| Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HHF) | 112 (3,7) | 6,4 | 92 (3,1) | 5,3 | 1,21 (0,92, 1,59) |
*PY=anni-paziente **Test di non inferiorità per dimostrare che il limite superiore dell’IC 95% per il rapporto di rischio è inferiore a 1,3
Per l’intero periodo di trattamento (tempo mediano di trattamento 5,9 anni), il tasso di pazienti con ipoglicemia moderata o severa è stato del 6,5% con linagliptin rispetto al 30,9% con glimepiride; ipoglicemia severa si è verificata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin rispetto al 2,2% dei pazienti trattati con glimepiride.
Metformina Lo studio prospettico randomizzato UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo del glucosio ematico nel diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati di pazienti sovrappeso, trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta, ha dimostrato:
- una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata al diabete nel gruppo
trattato con metformina (29,8 eventi/1 000 anni-paziente) verso il gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1 000 anni-paziente), p=0,0023, e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia trattati con sulfonilurea e insulina (40,1 eventi/1 000 anni-paziente), p=0,0034,
- una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5
eventi/1 000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1 000 anni-paziente, p=0,017,
- una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità totale: metformina 13,5 eventi/1 000 pazienti-
anno versus la dieta da sola 20,6 eventi/1 000 pazienti-anno, (p=0,011), e versus i gruppi di trattamento combinati sulfonilurea e insulina in monoterapia 18,9 eventi/1 000 pazienti-anno (p=0,021),
- una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1 000 anni-
paziente, sola dieta 18 eventi/1 000 anni-paziente (p=0,01).
Popolazione pediatrica L’efficacia clinica e la sicurezza di empagliflozin 10 mg, con possibilità di aumento della dose fino a 25 mg, o linagliptin 5 mg una volta al giorno, sono state studiate in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e a gruppi paralleli (DINAMO) della durata di 26 settimane, con un periodo di estensione in doppio cieco con trattamento attivo fino a 52 settimane. Il 91% dei pazienti nello studio era in trattamento di base con metformina in aggiunta a dieta ed esercizio fisico. Il valore medio di HbA al basale era del 8,03%. Il 1c trattamento con linagliptin 5 mg non ha determinato un miglioramento significativo dell’HbA . La 1c differenza di trattamento nella variazione media aggiustata di HbA1c dopo 26 settimane tra linagliptin e placebo è stata di -0,34% (IC 95%: da -0,99 a 0,30; p = 0,2935). La variazione media aggiustata di HbA1c rispetto al basale è stata dello 0,33% nei pazienti trattati con linagliptin e dello 0,68% nei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.2).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Studi di bioequivalenza in soggetti sani hanno dimostrato che le compresse dell’associazione linagliptin/metformina cloridrato sono bioequivalenti alla co-somministrazione delle singole compresse di linagliptin e metformina cloridrato.
La somministrazione dell’associazione linagliptin/metformina 2,5/1 000 mg con il cibo è risultata non modificare l’esposizione globale a linagliptin. Con metformina non ci sono state modifiche nell’AUC, comunque la concentrazione media sierica di picco è risultata ridotta del 18% quando somministrata con il cibo. Dopo un pasto è stato osservato un ritardo di 2 ore delle concentrazioni sieriche di picco di metformina. Tali modifiche non sono probabilmente clinicamente significative.
Le informazioni di seguito riportate riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi dell’associazione linagliptin/metformina.
Linagliptin La farmacocinetica di linagliptin è stata ampiamente caratterizzata in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Dopo la somministrazione orale di una dose di 5 mg a pazienti o volontari sani, linagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime (T mediano) verificatesi 1,5 ore dopo max l’assunzione della dose.
Le concentrazioni plasmatiche di linagliptin diminuiscono in maniera trifasica con una lunga emivita terminale (emivita terminale per linagliptin superiore a 100 ore), che è per lo più correlata allo stretto legame saturabile di linagliptin con DPP-4 e che non contribuisce all’accumulo del medicinale. L’emivita effettiva per l’accumulo di linagliptin, determinata in seguito alla somministrazione orale di dosi multiple di 5 mg di linagliptin, è di circa 12 ore. Dopo una somministrazione una volta al giorno di 5 mg di linagliptin, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro la terza dose. L’AUC plasmatica di linagliptin è aumentata di circa il 33% a seguito di dosi di 5 mg allo stato stazionario rispetto alla prima dose. I coefficienti di variazione dell’AUC di linagliptin intra-individuale e inter-individuale erano bassi (rispettivamente 12,6% e 28,5%). Dal momento che il legame di linagliptin con il DPP-IV è dipendente dalla concentrazione, la farmacocinetica di linagliptin basata sull’esposizione totale non è lineare; infatti l’AUC plasmatica totale di linagliptin era aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità, mentre l’AUC del medicinale non legato aumenta in maniera quasi proporzionale alla dose. La farmacocinetica di linagliptin era generalmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2.
Assorbimento La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. La co-somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi con linagliptin ha prolungato il tempo necessario per raggiungere la C di 2 ore e ha max ridotto la C del 15%, ma non è stata osservata alcuna influenza sull’AUC . Non è attesa alcuna max 0-72h variazione clinicamente rilevante sui valori di C e T ; pertanto linagliptin può essere somministrato con max max o senza cibo.
Distribuzione Come risultato del legame con i tessuti, il volume apparente di distribuzione medio allo stato stazionario dopo una dose singola di 5 mg di linagliptin per via endovenosa in soggetti sani è di circa 1 110 litri, il che indica che linagliptin si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il legame di linagliptin con le proteine plasmatiche è dipendente dalla concentrazione e diminuisce da circa il 99% a 1 nmol/L fino a 75-89% a ≥ 30 nmol/L, riflettendo la saturazione del legame con DPP-4 con l’aumento della concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni, alle quali il DPP-4 è completamente saturato, il 70-80% di linagliptin era legato a proteine plasmatiche diverse da DPP-4, pertanto il 20-30% era nel plasma in forma libera.
Biotrasformazione A seguito di una dose orale di 10 mg di linagliptin [14C], circa il 5% della radioattività era eliminata nelle urine. Il metabolismo gioca un ruolo subordinato nell’eliminazione di linagliptin. È stato rilevato un metabolita principale con un’esposizione relativa del 13,3% di linagliptin allo stato stazionario, che è risultato farmacologicamente inattivo e pertanto non contribuisce all’attività di inibizione di linagliptin sul DPP-4 plasmatico.
Eliminazione A seguito della somministrazione di una dose orale di linagliptin [14C] a soggetti sani, circa l’85% della radioattività somministrata era eliminata nelle feci (80%) o nelle urine (5%) entro 4 giorni dalla somministrazione. La clearance renale allo stato stazionario era di circa 70 mL/min.
Compromissione renale Allo stato stazionario, l’esposizione di linagliptin nei pazienti con compromissione renale lieve era simile a quella dei soggetti sani. Nella compromissione renale moderata, è stato osservato un moderato aumento dell’esposizione pari a 1,7 volte rispetto al controllo. L’esposizione nei pazienti T2DM con insufficienza renale severa era aumentata di circa 1,4 volte rispetto ai pazienti T2DM con funzionalità renale normale. Le previsioni per l’AUC di linagliptin allo stato stazionario nei pazienti con ESRD hanno indicato un’esposizione simile a quella nei pazienti con compromissione renale moderata o severa. Inoltre, non è atteso che linagliptin venga eliminato in modo significativo dal punto di vista terapeutico tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di linagliptin nei pazienti con compromissione renale e, pertanto, la terapia con linagliptin può essere proseguita con la compressa contenente il singolo principio attivo alla stessa dose giornaliera di 5 mg se il trattamento con l’associazione linagliptin/metformina viene interrotto per compromissione renale evidente.
Compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e severa (secondo la classificazione di Child-Pugh), l’AUC e la C media di linagliptin erano simili a quelle dei relativi controlli sani a seguito di max somministrazioni di dosi multiple di 5 mg di linagliptin.
Indice di massa corporea (BMI) In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, il BMI non ha avuto nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. Gli studi clinici prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio sono stati condotti con un valore di BMI fino a 40 kg/m2.
Sesso di appartenenza In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, il sesso non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin.
Anziani In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, l’età non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. I soggetti anziani (65-80 anni, il paziente più anziano aveva 78 anni) avevano concentrazioni plasmatiche di linagliptin comparabili a quelle dei soggetti più giovani. Le concentrazioni di valle di linagliptin sono state misurate anche nei pazienti anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 in uno studio di fase III della durata di 24 settimane. In tale studio, le concentrazioni di linagliptin erano comprese nell’intervallo di valori precedentemente osservati nei pazienti più giovani con diabete di tipo 2.
Popolazione pediatrica Uno studio pediatrico di fase 2 ha esaminato la farmacocinetica e la farmacodinamica di 1 mg e 5 mg di linagliptin in bambini e adolescenti da ≥ 10 a < 18 anni di età con diabete mellito di tipo 2. Le risposte farmacocinetiche e farmacodinamiche osservate sono state coerenti con quelle riscontrate nei soggetti adulti. Linagliptin 5 mg ha mostrato superiorità rispetto a 1 mg per quanto riguarda l’inibizione della DPP-4 (72% rispetto a 32%, p=0,0050) e una riduzione numericamente maggiore per quanto riguarda la variazione media aggiustata della HbA rispetto al basale (-0,63% rispetto a -0,48%, non specificato). Data la natura limitata 1c dei set di dati, i risultati devono essere interpretati con cautela.
Uno studio pediatrico di Fase 3 ha esaminato la farmacocinetica e la farmacodinamica (variazione dell’HbA1c rispetto al basale) di linagliptin 5 mg in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2. La relazione esposizione-risposta osservata è risultata generalmente comparabile tra pazienti pediatrici e adulti, sebbene con un effetto del medicinale stimato inferiore nei bambini. La somministrazione orale di linagliptin ha determinato un’esposizione all’interno dell’intervallo osservato nei pazienti adulti. Le concentrazioni geometriche medie allo stato stazionario rilevate al nadir e a 1,5 ore dopo la somministrazione (rappresentative di una concentrazione intorno al t ) sono state, max rispettivamente, pari a 4,30 nmol/L e 12,6 nmol/L. Le concentrazioni plasmatiche corrispondenti nei pazienti adulti sono state pari a 6,04 nmol/L e 15,1 nmol/L.
Etnia In un’analisi composita dei dati di farmacocinetica disponibili, che includono pazienti di origine caucasica, ispanica, africana e asiatica, l’etnia non ha avuto nessun effetto evidente sulle concentrazioni plasmatiche di linagliptin. Inoltre, le caratteristiche farmacocinetiche di linagliptin sono risultate simili in studi di fase I dedicati in volontari sani giapponesi, cinesi, caucasici e pazienti afroamericani con diabete di tipo 2.
Metformina Assorbimento Dopo somministrazione di una dose orale di metformina la T viene raggiunta in 2,5 ore. La max biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina cloridrato da 500 mg o 850 mg equivale a circa 5060% in soggetti sani. Dopo la somministrazione di una dose orale è stata recuperata nelle feci una frazione non assorbita pari a 20-30%.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina cloridrato è saturabile e incompleto. Si suppone che la farmacocinetica dell’assorbimento di metformina cloridrato non sia lineare.
Ai dosaggi di metformina cloridrato e con gli schemi di dosaggio raccomandati le concentrazioni nel plasma in stato di equilibrio vengono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente inferiori a 1 µg/mL. In studi clinici controllati i livelli massimi di metformina cloridrato nel plasma (C ) non superavano 5 µg/mL, max persino ai dosaggi massimi.
Il cibo ritarda leggermente e diminuisce il grado di assorbimento della metformina cloridrato. Successivamente alla somministrazione di una dose da 850 mg è stata riscontrata una riduzione del 40% delle concentrazioni plasmatiche di picco, una riduzione del 25% della AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo della concentrazione plasmatica di picco. La rilevanza clinica di queste diminuzioni non è nota.
Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina cloridrato si distribuisce negli eritrociti. Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo. Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume di distribuzione (Vd) medio è risultato variabile tra 63 e 276 litri.
Biotrasformazione La metformina cloridrato viene escreta inalterata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell’uomo.
Eliminazione La clearance renale della metformina cloridrato è > 400 mL/min: questo indica che la metformina cloridrato viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In seguito ad una dose orale l’emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore. Quando la funzione renale è compromessa la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina cloridrato nel plasma.
Popolazione pediatrica Studio con dose singola: In seguito all’assunzione di dosi singole di 500 mg di metformina cloridrato i pazienti pediatrici hanno evidenziato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani. Studio con dosi multiple: I dati sono limitati a un solo studio. In seguito alla somministrazione di dosi ripetute da 500 mg due volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici, le concentrazioni plasmatiche massime (C ) e l’esposizione sistemica (AUC ) risultavano rispettivamente ridotte di circa il 33% e il 40% max 0-t rispetto agli adulti diabetici che avevano ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 14 giorni. Poiché la dose è titolata individualmente in base agli esiti del controllo glicemico, questo dato ha una rilevanza clinica limitata.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Linagliptin + metformina Sono stati effettuati studi di tossicità generale nei ratti per un periodo fino a 13 settimane, con la cosomministrazione di linagliptin e metformina. La sola interazione osservata tra linagliptin e metformina è stata una riduzione dell’aumento del peso corporeo. Non è stata osservata nessun’altra tossicità additiva causata dall’associazione di linagliptin e metformina ai livelli di AUC che determinavano un’esposizione fino a rispettivamente 2 e 23 volte l’esposizione umana.
Uno studio di sviluppo embrio-fetale nei ratti femmina gravide non ha indicato alcun effetto teratogeno attribuito alla co-somministrazione di linagliptin e metformina ai livelli di AUC che determinavano un’esposizione fino a rispettivamente 4 e 30 volte l’esposizione umana.
Linagliptin Fegato, reni e tratto gastrointestinale sono i principali organi bersaglio della tossicità nei topi e nei ratti a dosi ripetute di linagliptin 300 volte superiori all’esposizione umana. Nei ratti sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi, sulla tiroide e sugli organi linfatici a livelli superiori a 1 500 volte l’esposizione umana. Nei cani sono state osservate forti reazioni pseudo-allergiche a dosi medie, che hanno secondariamente causato variazioni a livello cardiovascolare, considerate specifiche dei cani. Il fegato, i reni, lo stomaco, gli organi riproduttivi, il timo, la milza e i linfonodi erano organi bersaglio della tossicità nelle scimmie Cynomolgus a livelli superiori a 450 volte l’esposizione umana. A livelli superiori a 100 volte l’esposizione umana, il risultato principale in queste scimmie è stata l’irritazione dello stomaco.
Linagliptin e il suo metabolita principale non mostrano potenziale genotossico. Studi di carcinogenicità per via orale della durata di 2 anni in ratti e topi non hanno mostrato evidenza di carcinogenicità in ratti o topi di sesso maschile. Solamente nei topi di sesso femminile si è registrata un’incidenza significativamente maggiore di linfoma maligno alla dose più elevata (> 200 volte l’esposizione umana), che però non è considerata rilevante per l’uomo (spiegazione: incidenza non correlata al trattamento, ma dovuta all’alta variabilità dell’incidenza di tale evento). Sulla base di questi studi non vi è preoccupazione per la carcinogenicità nell’uomo.
Il NOAEL per la fertilità, lo sviluppo embrionale precoce e la teratogenicità nei ratti è stato fissato a > 900 volte l’esposizione umana. Il NOAEL per la tossicità materna, embrio-fetale e della prole nei ratti era 49 volte l’esposizione umana. Nessun effetto teratogeno è stato osservato nei conigli a > 1 000 volte l’esposizione umana. È stato derivato un NOAEL di 78 volte l’esposizione umana per la tossicità embrio-fetale nei conigli, e per la tossicità materna il NOAEL era di 2,1 volte l’esposizione umana. Pertanto, è considerato improbabile che linagliptin influisca sulla riproduzione a esposizioni terapeutiche nell’uomo Metformina Dati non-clinici non hanno mostrato alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali su sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno tossicità riproduttiva e sviluppo.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Copovidone Amido di mais Sodio carbonato anidro (E500) Crospovidone tipo A (E1202) Magnesio stearato (E470b) Silice colloidale anidra (E551)
Linagliptin e metformina EG 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film Rivestimento Ipromellosa 2910 5mPas (E464) Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Propilene glicole (E1520) Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E172)
Linagliptin e metformina EG 2,5 mg/1 000 mg compresse rivestite con film Rivestimento Ipromellosa 2910 5mPas (E464) Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Propilene glicole (E1520) Ossido di ferro rosso (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Linagliptin e metformina EG è disponibile in blister o in flaconi. Confezioni blister:
Ogni confezione di Linagliptin e metformina EG contiene 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 e 120 compresse rivestite con film e confezioni multiple contenenti 120 (2 confezioni da 60), 180 (2 confezioni da 90), 180 (3 confezioni da 60) e 200 (2 confezioni da 100) compresse rivestite con film in blister di alluminioOPA/Al/PVC. Ogni confezione di Linagliptin e metformina EG contiene 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 e 120 x 1 compresse rivestite con film e confezioni multiple contenenti 120 (2 confezioni da 60 x 1), 180 (2 confezioni da 90 x 1), 180 (3 confezioni da 60 x 1) e 200 (2 confezioni da 100 x 1) compresse rivestite con film in blister monodose perforati in alluminio-OPA/Al/PVC.
Flaconi:
Linagliptin e metformina EG 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film:
- Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con bustine contenenti gel di silice, chiuso con tappo a
prova di bambino in polipropilene (PP), contenente 60 o 180 compresse rivestite con film.
Linagliptin e metformina EG 2,5 mg/1 000 mg compresse rivestite con film:
- Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con bustine contenenti gel di silice, chiuso con tappo a
prova di bambino in polipropilene (PP), contenente 60 o 180 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
52037013 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037025 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037037 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037049 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037052 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037064 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037076 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037088 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037090 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037102 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037114 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 120 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037126 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 120 (2×60) compresse in blister AlOPA/Al/PVC 052037138 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 180 (2×90) compresse in blister AlOPA/Al/PVC 052037140 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 180 (3×60) compresse in blister AlOPA/Al/PVC 052037153 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 200 (2×100) compresse in blister AlOPA/Al/PVC 052037165 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 10×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037177 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 14×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037189 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 28×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037191 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 30×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037203 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 56×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037215 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 60×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037227 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 84×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037239 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 90×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037241 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 98×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037254 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 100×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037266 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 120×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037278 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 120 (2x60x1) compresse in blister AlOPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037280 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 180 (2x90x1) compresse in blister AlOPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037292 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 180 (3x60x1) compresse in blister AlOPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037304 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 200 (2x100x1) compresse in blister AlOPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037316 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in flacone HDPE con chiusura a prova di bambino 052037328 – “2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film” 180 compresse in flacone HDPE con chiusura a prova di bambino 052037330 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037342 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037355 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037367 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037379 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037381 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037393 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037405 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037417 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037429 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037431 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 120 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC 052037443 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 120 (2×60) compresse in blister AlOPA/Al/PVC 052037456 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 180 (2×90) compresse in blister AlOPA/Al/PVC 052037468 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 180 (3×60) compresse in blister AlOPA/Al/PVC 052037470 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 200 (2×100) compresse in blister AlOPA/Al/PVC 052037482 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 10×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037494 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 14×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037506 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 28×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037518 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 30×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037520 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 56×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037532 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 60×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037544 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 84×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037557 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 90×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037569 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 98×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037571 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 100×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037583 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 120×1 compresse in blister Al-OPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037595 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 120 (2x60x1) compresse in blister AlOPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037607 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 180 (2x90x1) compresse in blister AlOPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037619 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 180 (3x60x1) compresse in blister AlOPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037621 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 200 (2x100x1) compresse in blister AlOPA/Al/PVC divisibile per dose unitaria 052037633 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 60 compresse flacone HDPE con chiusura a prova di bambino 052037645 – “2,5 mg/1000 mg compresse rivestite con film” 180 compresse flacone HDPE con chiusura a prova di bambino
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 8 settembre 2026
