Liraglutide Eg: Scheda tecnica e prescrivibilità

Liraglutide Eg

Liraglutide Eg (Liraglutide)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Liraglutide Eg: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Liraglutide Eg

01.0 Denominazione del medicinale

Liraglutide EG 6 mg/mL soluzione iniettabile in penna preriempita

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

1 mL di soluzione contiene 6 mg di liraglutide. Una penna preriempita contiene 18 mg di liraglutide in 3 mL.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile in penna preriempita (iniezione). Soluzione limpida, incolore, priva di particelle visibili; pH della soluzione è 7,9-8,4.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Liraglutide EG è indicato per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, come aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico:

• in monoterapia, quando l’uso della metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o

controindicazioni,

• in associazione ad altri medicinali per il trattamento del diabete.

Per i risultati degli studi relativi alle combinazioni terapeutiche, agli effetti sul controllo glicemico e sugli eventi cardiovascolari, nonché per le popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Per migliorare la tollerabilità gastrointestinale, la dose iniziale è 0,6 mg di liraglutide al giorno. Dopo almeno una settimana, la dose deve essere aumentata a 1,2 mg. Si prevede che alcuni pazienti possano trarre beneficio da un aumento della dose da 1,2 mg a 1,8 mg e, in base alla risposta clinica, dopo almeno una settimana la dose può essere aumentata a 1,8 mg per migliorare ulteriormente il controllo glicemico. Dosi giornaliere superiori a 1,8 mg non sono raccomandate.

Quando liraglutide viene aggiunto a una sulfanilurea o a insulina, si deve considerare una riduzione della dose di sulfanilurea o insulina per diminuire il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). La terapia di associazione con sulfanilurea è valida solo per i pazienti adulti. L’auto-monitoraggio della glicemia non è necessario per aggiustare la dose di liraglutide. L’automonitoraggio della glicemia è invece necessario per aggiustare la dose di sulfanilurea e insulina, in particolare quando si inizia la terapia con liraglutide e si riduce la dose di insulina. È raccomandato un approccio graduale alla riduzione della dose di insulina.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (>65 anni) Non è richiesta la correzione della dose in base all’età (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è richiesta la correzione della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Non vi è esperienza terapeutica nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale; pertanto, liraglutide non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Liraglutide non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 10 anni. Non sono disponibili dati nei bambini di età inferiore a 10 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Modo di somministrazione

Liraglutide EG non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Liraglutide EG viene somministrato una volta al giorno, in qualsiasi momento, indipendentemente dai pasti, e può essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Il sito e l’orario di iniezione possono essere modificati senza necessità di aggiustare la dose. Tuttavia, è preferibile che liraglutide venga iniettato all’incirca alla stessa ora ogni giorno, una volta individuato il momento più conveniente. I siti di iniezione devono essere sempre ruotati per ridurre il rischio di depositi di amiloide nel sito di iniezione (vedere paragrafo 4.8). Per ulteriori istruzioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Liraglutide non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 né per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Liraglutide non sostituisce l’insulina. Sono stati riportati casi di chetoacidosi diabetica in pazienti insulino-dipendenti dopo una rapida interruzione o riduzione della dose di insulina (vedere paragrafo 4.2).

Non vi è esperienza terapeutica nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio in classe IV secondo la New York Heart Association (NYHA); pertanto, liraglutide non è raccomandato in questi pazienti.

L’esperienza nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica è limitata. Non si raccomanda l’uso di liraglutide in questi pazienti, poiché è associato a reazioni avverse gastrointestinali transitorie, tra cui nausea, vomito e diarrea.

Aspirazione in associazione con anestesia generale o sedazione profonda Sono stati segnalati casi di aspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettore GLP1sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda. Pertanto, prima di eseguire procedure con anestesia generale o sedazione profonda, deve essere considerato il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto a svuotamento gastrico ritardato (vedere paragrafo 4.8).

Pancreatite acuta Con l’uso degli agonisti del recettore GLP-1 sono stati osservati casi di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. In caso di sospetta pancreatite, il trattamento con liraglutide deve essere interrotto; se la pancreatite acuta viene confermata, liraglutide non deve essere riavviato (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Patologia tiroidea Eventi avversi tiroidei, come gozzo, sono stati riportati negli studi clinici, in particolare nei pazienti con patologie tiroidee preesistenti. Liraglutide deve quindi essere utilizzato con cautela in questi pazienti.

Ipoglicemia I pazienti in trattamento con liraglutide in associazione a una sulfanilurea o a insulina possono presentare un rischio aumentato di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8). Il rischio può essere ridotto mediante una riduzione della dose della sulfanilurea o dell’insulina.

Disidratazione Segni e sintomi di disidratazione, inclusi compromissione renale e insufficienza renale acuta, sono stati riportati in pazienti trattati con liraglutide. I pazienti in trattamento con liraglutide devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in relazione agli effetti indesiderati gastrointestinali e devono adottare misure per evitare la deplezione di liquidi.

Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

In vitro, liraglutide ha mostrato un potenziale molto basso di coinvolgimento in interazioni farmacocinetiche con altre sostanze attive correlate al citocromo P450 e al legame alle proteine plasmatiche.

Il lieve ritardo dello svuotamento gastrico indotto da liraglutide può influire sull’assorbimento di medicinali orali assunti in concomitanza. Gli studi di interazione non hanno mostrato alcun ritardo clinicamente rilevante nell’assorbimento e quindi non è richiesta la correzione della dose. Pochi pazienti trattati con liraglutide hanno riferito almeno un episodio di diarrea severa. La diarrea può influire sull’assorbimento di medicinali orali assunti in concomitanza.

Warfarin e altri derivati cumarinici Non sono stati effettuati studi di interazione. Non è possibile escludere un’interazione clinicamente rilevante con sostanze attive a bassa solubilità o indice terapeutico stretto, quali il warfarin. All’inizio della terapia con liraglutide in pazienti trattati con warfarin o altri derivati cumarinici, si raccomanda un monitoraggio più frequente del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR).

Paracetamolo

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di paracetamolo dopo una dose singola di 1 000 mg. La C del paracetamolo è diminuita del 31% e il t mediano è stato ritardato fino a 15 min. Non è max max richiesta la correzione della dose per l’uso concomitante di paracetamolo.

Atorvastatina

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di atorvastatina in maniera clinicamente rilevante dopo la somministrazione di una dose singola di atorvastatina da 40 mg. Pertanto, non è richiesta la correzione della dose di atorvastatina quando somministrata con liraglutide. La C dell’atorvastatina è diminuita del 38% e max il t mediano è stato ritardato da 1 ora a 3 ore con liraglutide. max

Griseofulvina

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di griseofulvina dopo la somministrazione di una dose singola di griseofulvina da 500 mg. La C della griseofulvina è aumentata del 37 %, mentre il t mediano max max non è cambiato. Non è richiesta la correzione della dose di griseofulvina e di altri composti con bassa solubilità ed elevata permeabilità.

Digossina La somministrazione di una dose singola di digossina da 1 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell’AUC della digossina del 16 %; la C è diminuita del 31 %. Il t mediano della digossina è max max stato ritardato da 1 ora a 1,5 ore. Sulla base di questi risultati non è richiesta la correzione della dose di digossina.

Lisinopril

La somministrazione di una dose singola di lisinopril da 20 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell’AUC di lisinopril del 15 %; la C è diminuita del 27 %. Il t mediano di lisinopril è stato max max ritardato da 6 ore a 8 ore con liraglutide. Sulla base di questi risultati, non è richiesta la correzione della dose di lisinopril.

Contraccettivi orali

Liraglutide ha ridotto la C di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 12 % e del 13 % max successivamente alla somministrazione di una dose singola di un contraccettivo orale. Il t è stato ritardato max di 1,5 ore con liraglutide per entrambi i composti. Non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione generale di etinilestradiolo o levonorgestrel. Si prevede pertanto che l’effetto contraccettivo non venga alterato in caso di co-somministrazione con liraglutide.

Insulina

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche tra liraglutide e insulina detemir quando una singola dose di insulina detemir 0,5 U/kg è stata somministrata insieme a liraglutide 1,8 mg allo steady state in pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di liraglutide in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo non è noto.

Liraglutide non deve essere utilizzato durante la gravidanza; in alternativa è raccomandato l’uso dell’insulina. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se la gravidanza si verifica, il trattamento con liraglutide deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se liraglutide venga escreto nel latte umano. Gli studi sugli animali hanno mostrato che il passaggio di liraglutide e dei suoi metaboliti strutturalmente correlati nel latte è basso. Gli studi non clinici hanno evidenziato una riduzione della crescita neonatale nei cuccioli di ratto allattati da madri trattate (vedere paragrafo 5.3). A causa della mancanza di esperienza clinica, liraglutide non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

Ad eccezione di una lieve riduzione del numero di impianti vitali, gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Liraglutide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di adottare le opportune precauzioni per evitare episodi di ipoglicemia durante la guida o l’utilizzo di macchinari, in particolare quando liraglutide è utilizzato in associazione a una sulfanilurea o a insulina.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza:

In cinque studi clinici di fase 3a a lungo termine, oltre 2 500 pazienti adulti hanno ricevuto trattamento con liraglutide in monoterapia o in associazione con metformina, una sulfanilurea (con o senza metformina) oppure metformina più rosiglitazone. Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state disturbi gastrointestinali:

nausea e diarrea sono risultate molto comuni, mentre vomito, stipsi, dolore addominale e dispepsia sono risultate comuni. All’inizio della terapia, tali reazioni gastrointestinali possono verificarsi più frequentemente. Esse in genere si attenuano nell’arco di alcuni giorni o settimane con la prosecuzione del trattamento. Anche cefalea e rinofaringite sono risultate comuni. Inoltre, l’ipoglicemia è risultata comune, e molto comune quando liraglutide è utilizzato in associazione a una sulfanilurea. Episodi di ipoglicemia severa sono stati osservati principalmente in associazione a una sulfanilurea.

Elenco tabulato delle reazioni avverse La Tabella 1 riporta le reazioni avverse osservate negli studi controllati di fase 3a a lungo termine, nello studio LEADER (studio a lungo termine sugli esiti cardiovascolari) e nelle segnalazioni spontanee post-marketing. Le frequenze di tutti gli eventi sono state calcolate sulla base della loro incidenza negli studi clinici di fase 3a. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune ≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1 – Reazioni avverse osservate negli studi controllati di fase 3a a lungo termine, nello studio sugli esiti cardiovascolari a lungo termine (LEADER) e nelle segnalazioni spontanee post-marketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Infezioni ed infestazioni		Nasofaringite Bronchite
Disturbi del sistema immunitario				Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Ipoglicemia Anoressia Appetito ridotto	Disidratazione
Patologie del sistema nervoso		Cefalea Capogiro	Disgeusia
Patologie cardiache		Frequenza cardiaca aumentata
Patologie gastrointestinali	Nausea Diarrea	Vomito Dispepsia Dolore addominale	Svuotamento gastrico ritardato	Ostruzione intestinale	Pancreatite (inclusa pancreatite necrotizzante)

		superiore Stipsi Gastrite Flatulenza Distensione dell’addome Malattia da reflusso gastroesofageo Fastidio addominale Mal di denti
Patologie epatobiliari			Colelitiasi Colecistite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea	Orticaria Prurito			Amiloidosi cutanea
Patologie renali e urinarie			Compromissione renale Insufficienza renale acuta
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione		Stanchezza Reazioni in sede di iniezione	Malessere
Esami diagnostici		Lipasi aumentata* Amilasi aumentata*

* Dagli studi clinici controllati di fase 3b e 4, solo quando tali eventi sono stati misurati

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

In uno studio clinico con liraglutide in monoterapia, i tassi di ipoglicemia riportati con liraglutide sono risultati inferiori rispetto a quelli osservati nei pazienti trattati con il comparatore attivo (glimepiride). Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza sono state disturbi gastrointestinali e infezioni e infestazioni.

Ipoglicemia La maggior parte degli episodi di ipoglicemia confermata negli studi clinici è risultata di lieve entità. Non sono stati osservati episodi di ipoglicemia severa nello studio con liraglutide in monoterapia. L’ipoglicemia severa può verificarsi non comunemente ed è stata osservata principalmente quando liraglutide è stato utilizzato in associazione a una sulfanilurea (0,02 eventi/anno-paziente). Sono stati osservati pochissimi episodi (0,001 eventi/anno-paziente) con liraglutide in associazione con antidiabetici orali diversi dalle sulfaniluree. Il rischio di ipoglicemia è basso con l’uso combinato di insulina basale e liraglutide (1,0 evento/anno-paziente, vedere paragrafo 5.1). Nello studio LEADER, sono stati riportati episodi di ipoglicemia severa con una frequenza inferiore con liraglutide rispetto al placebo (1,0 vs 1,5 eventi per 100 anni-paziente; rapporto di incidenza stimato 0,69 [0,51–0,93]) (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti trattati con insulina premiscelata al basale e per almeno le successive 26 settimane, il tasso di ipoglicemia severa è stato di 2,2 eventi per 100 anni-paziente sia con liraglutide sia con placebo.

Reazioni avverse gastrointestinali Quando liraglutide è stato associato a metformina, il 20,7 % dei pazienti ha riportato almeno un episodio di nausea, e il 12,6 % almeno un episodio di diarrea. In associazione con una sulfanilurea, il 9,1 % dei pazienti ha riportato nausea e il 7,9 % almeno un episodio di diarrea. La maggior parte degli episodi è risultata lieve o moderata e si è verificata in modo dose-dipendente. Con la prosecuzione della terapia, frequenza e intensità sono diminuite nella maggior parte dei pazienti che inizialmente presentavano nausea. I pazienti di età >70 anni possono manifestare più effetti gastrointestinali con liraglutide. I pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 60–90 mL/min e 30–59 mL/min) possono presentare un’incidenza maggiore di effetti gastrointestinali.

Colelitiasi e colecistite In studi controllati di fase 3a a lungo termine con liraglutide, sono stati riportati pochi casi di colelitiasi (0,4 %) e colecistite (0,1 %). Nello studio LEADER, la frequenza di colelitiasi e colecistite è stata rispettivamente 1,5 % e 1,1 % con liraglutide e 1,1 % e 0,7 % con placebo (vedere paragrafo 5.1).

Amiloidosi cutanea Può verificarsi amiloidosi cutanea nella sede di iniezione (vedere paragrafo 4.2).

Ritiro dallo studio L’incidenza di ritiri dallo studio a causa di reazioni avverse è stata del 7,8 % nei pazienti trattati con liraglutide e del 3,4 % nei pazienti trattati con comparatore nell’ambito di studi controllati a lungo termine (26 settimane o oltre). Le reazioni avverse più frequentemente associate al ritiro dallo studio trattati con liraglutide sono state nausea (2,8 % dei pazienti) e vomito (1,5 %).

Reazioni nella sede di iniezione Reazioni nel sito di iniezione sono state riportate in circa 2 % dei pazienti trattati con liraglutide negli studi controllati a lungo termine (≥26 settimane). Tali reazioni sono state generalmente lievi.

Pancreatite Pochi casi di pancreatite acuta (<0,2 %) sono stati riportati negli studi controllati di fase 3 a lungo termine con liraglutide. Casi di pancreatite sono stati riportati anche dopo l’immissione in commercio. Nello studio LEADER, la frequenza di pancreatite acuta confermata da un comitato di valutazione è stata dello 0,4 % per liraglutide e dello 0,5 % per il placebo, rispettivamente. (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Reazioni allergiche Reazioni allergiche, incluse orticaria, eruzione cutanea e prurito, sono state riportate dopo l’immissione in commercio di luraglutide. Sono stati riportati pochi casi di reazioni anafilattiche, con sintomi aggiuntivi quali ipotensione, palpitazioni, dispnea e edema in seguito all’uso commercializzato di liraglutide. Pochi casi di angioedema (0,05 %) sono stati riportati in tutti gli studi clinici a lungo termine con liraglutide.

Popolazione pediatrica Nel complesso, frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse negli adolescenti e nei bambini ≥10 anni sono risultati simili a quelli osservati negli adulti. Il tasso di episodi ipoglicemici confermati è risultato più elevato con liraglutide (0,58 eventi/paziente anno) rispetto al placebo (0,29 eventi/paziente anno). Nei pazienti trattati con insulina prima di un episodio ipoglicemico confermato, il tasso è risultato più elevato con liraglutide (1,82 eventi/paziente anno) rispetto al placebo (0,91 eventi/paziente anno). Non si sono verificati episodi ipoglicemici gravi nel gruppo trattato con liraglutide.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Sulla base dei dati provenienti dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di sovradosaggio fino a 40 volte (72 mg) la dose di mantenimento raccomandata. Gli eventi segnalati hanno incluso nausea severa, vomito, diarrea e ipoglicemia severa. In caso di sovradosaggio, deve essere avviato un trattamento di supporto appropriato in base ai segni e ai sintomi clinici del paziente. Il paziente deve essere monitorato per l’eventuale comparsa di segni clinici di disidratazione e la glicemia deve essere controllata.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, analoghi del peptide-1 simil-glucagone (GLP- 1). Codice ATC: A10BJ02

Meccanismo d’azione

Liraglutide è un analogo del GLP-1 con una omologia di sequenza del 97 % rispetto al GLP-1 umano, che si lega e attiva il recettore del GLP-1. Il recettore del GLP-1 è il bersaglio del GLP-1 endogeno, un ormone incretinico che potenzia la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente dalle cellule beta pancreatiche. A differenza del GLP-1 endogeno, liraglutide presenta un profilo farmacocinetico e farmacodinamico nell’uomo compatibile con una somministrazione una volta al giorno. Dopo somministrazione sottocutanea, il profilo d’azione prolungato si basa su tre meccanismi: auto-associazione, che determina un assorbimento lento, legame all’albumina, maggiore stabilità enzimatica nei confronti della dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4) e della endopeptidasi neutra (NEP), con conseguente lunga emivita plasmatica. L’azione di liraglutide è mediata da una specifica interazione con i recettori GLP-1, che porta a un aumento dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Liraglutide stimola la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente. Contemporaneamente, liraglutide riduce la secrezione di glucagone inappropriatamente elevata, anche in questo caso in modo glucosio-dipendente. Pertanto, quando la glicemia è elevata aumenta la secrezione di insulina e diminuisce quella di glucagone. Al contrario, durante l’ipoglicemia, liraglutide riduce la secrezione di insulina e non compromette la secrezione di glucagone. Il meccanismo di riduzione della glicemia comprende anche un modesto ritardo dello svuotamento gastrico. Liraglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa attraverso meccanismi che coinvolgono la riduzione della fame e dell’apporto energetico. Il GLP-1 è un regolatore fisiologico dell’appetito e dell’assunzione di cibo, ma il meccanismo esatto non è completamente chiarito. Negli studi sugli animali, la somministrazione periferica di liraglutide ha determinato la sua captazione in specifiche regioni cerebrali coinvolte nella regolazione dell’appetito, dove l’attivazione specifica del recettore GLP-1 (GLP-1R) ha aumentato i segnali di sazietà e ridotto quelli di fame, portando così a una riduzione del peso corporeo.

I recettori del GLP-1 sono espressi anche in sedi specifiche del cuore, del sistema vascolare, del sistema immunitario e dei reni. Nei modelli murini di aterosclerosi, liraglutide ha prevenuto la progressione della placca aortica e ha ridotto l’infiammazione all’interno della placca. Inoltre, liraglutide ha mostrato un effetto favorevole sui lipidi plasmatici. Liraglutide non ha ridotto le dimensioni delle placche già formate.

Effetti farmacodinamici Liraglutide ha una durata d’azione di 24 ore e migliora il controllo glicemico riducendo la glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Efficacia e sicurezza clinica Il miglioramento del controllo glicemico e la riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare sono componenti fondamentali del trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Cinque studi clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco, di fase 3a, sono stati condotti in soggetti adulti per valutare gli effetti di liraglutide sul controllo glicemico (Tabella 2). Il trattamento con liraglutide ha determinato miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi dell’emoglobina glicata A (HbA ), 1c 1c della glicemia a digiuno e della glicemia post-prandiale rispetto al placebo. Questi studi hanno incluso 3 978 pazienti con diabete mellito di tipo 2 (2 501 trattati con liraglutide), di cui il 53,7 % erano uomini e il 46,3 % donne. In totale, 797 pazienti (508 trattati con liraglutide) avevano ≥65 anni e 113 pazienti (66 trattati con liraglutide) avevano ≥75 anni. Ulteriori studi sono stati condotti con liraglutide e hanno incluso 1 901 pazienti in quattro studi clinici controllati, randomizzati, in aperto (rispettivamente 464, 658, 323 e 177 pazienti per studio) e uno studio clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco, in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale moderata (279 pazienti). È stato inoltre condotto un ampio studio sugli esiti cardiovascolari (studio LEADER) in 9 340 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare.

• Controllo glicemico

Monoterapia La monoterapia con liraglutide per 52 settimane ha determinato riduzioni statisticamente significative e sostenute dell’HbA rispetto a glimepiride 8 mg (-0,84 % per 1,2 mg, -1,14 % per 1,8 mg vs -0,51 % per il 1c comparatore) in pazienti precedentemente trattati con dieta ed esercizio fisico o con monoterapia con antidiabetici orali a non più di metà della dose massima (Tabella 2).

Associazione con antidiabetici orali Liraglutide in terapia di associazione, per 26 settimane, con metformina, glimepiride o metformina + rosiglitazone oppure SGLT2i ± metformina ha determinato riduzioni statisticamente significative e sostenute dell’HbA rispetto al placebo (Tabella 2). 1c

Tabella 2 – Studi clinici di fase 3 con liraglutide in monoterapia (52 settimane) e in associazione con antidiabetici orali (26 settimane)

	N	Valore medio di HbA al 1c basale (%)	Variazione media di HbA rispetto 1c al basale (%)	Pazienti (%) che raggiungono HbA < 7% 1c	Peso corporeo medio al basale (kg)	Variazione media del peso corporeo rispetto al basale (kg)
Monoterapia
Liraglutide 1,2 mg Liraglutide 1,8 mg Glimepiride 8 mg/die	251 246 248	8,18 8,19 8,23	-0,84* -1,14** -0,51	42,81, 58,33 50,91, 62,03 27,81, 30,83	92,1 92,6 93,3	-2,05** -2,45** 1,12
Aggiunta a metformina (2 000 mg/die)
Liraglutide 1,2 mg Liraglutide 1,8 mg Placebo Glimepiride 4 mg/die	240 242 121 242	8,3 8,4 8,4 8,4	-0,97† -1,00† 0,09 -0,98	35,31, 52,82 42,41, 66,32 10,81, 22,52 36,31, 56,02	88,5 88,0 91,0 89,0	-2,58** -2,79** -1,51 0,95
Aggiunta a glimepiride (4 mg/die)
Liraglutide 1,2 mg Liraglutide 1,8 mg Placebo Rosiglitazone 4 mg/die	228 234 114 231	8,5 8,5 8,4 8,4	-1,08** -1,13** 0,23 -0,44	34,51, 57,42 41,61, 55,92 7,51, 11,82 21,91, 36,12	80,0 83,0 81,9 80,6	0,32** -0,23** -0,10 2,11
Aggiunta a metformina (2 ,000 mg/die) + rosiglitazone (4 mg due volte al giorno)
Liraglutide 1,2 mg Liraglutide 1,8 mg Placebo	177 178 175	8,48 8,56 8,42	-1,48 -1,48 -0,54	57,51 53,71 28,11	95,3 94,9 98,5	-1,02 -2,02 0,60
Aggiunta a metformina (2 ,000 mg/die) + glimepiride (4 mg/die)
Liraglutide 1,8 mg Placebo Insulina glargine4	230 114 232	8,3 8,3 8,1	-1,33* -0,24 -1,09	53,11 15,31 45,81	85,8 85,4 85,2	-1,81** -0,42 1,62
Aggiunta a SGLT2i5 ± metformina (≥1 500 mg/die)
Liraglutide 1,8 mg	203	8,00	-1,02***	54,8***	91,0	-2,92
Placebo	100	7,96	-0,28	13,9	91,4	-2,06

*Superiore (p<0,01) vs comparatore attivo; **Superiore (p<0,0001) vs comparatore attivo; **Superiore (p<0,001) vs comparatore attivo; †Non inferiore (p<0,0001) vs comparatore attivo. ¹ tutti i pazienti ² pazienti precedentemente in monoterapia con antidiabetici orali ³ pazienti precedentemente trattati con dieta ⁵ liraglutide in aggiunta a SGLT2i è stato studiato a tutte le dosi autorizzate degli SGLT2i. ⁴ La titolazione della dose di insulina glargine era in aperto ed è stata effettuata secondo la “Linea guida per la titolazione dell’insulina glargine”. La titolazione della dose di insulina glargine è stata gestita dal paziente dopo istruzione da parte dello sperimentatore.

Linea guida per la titolazione dell’insulina glargine

Automisurazione della glicemia a digiuno (FPG)	Aumento della dose di insulina glargine (UI)
≤5,5 mmol/L (≤100 mg/dL) Target	Nessun aggiustamento
>5,5 e <6,7 mmol/L (>100 e <120 mg/dL)	0–2 IUa
≥6,7 mmol/L (≥120 mg/dL)	2 IU

ᵃ Secondo la raccomandazione individualizzata fornita dallo sperimentatore alla visita precedente, ad esempio in base all’eventuale comparsa di episodi ipoglicemici.

Combinazione con insulina In uno studio clinico di 104 settimane, il 57 % dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con insulina degludec in associazione a metformina ha raggiunto un valore di HbA <7 %. I pazienti che non avevano 1c raggiunto il target hanno proseguito in uno studio in aperto di 26 settimane e sono stati randomizzati ad aggiungere liraglutide oppure una singola dose di insulina aspart (al pasto principale). Nel braccio insulina degludec + liraglutide, la dose di insulina è stata ridotta del 20 % per minimizzare il rischio di ipoglicemia. L’aggiunta di liraglutide ha determinato una riduzione dell’HbA (–0,73 % con liraglutide vs –0,40 % con 1c comparatore) e una riduzione del peso corporeo (–3,03 kg vs +0,72 kg) statisticamente e significativamente maggiore. Il tasso di episodi ipoglicemici (per anno-paziente) è risultato significativamente inferiore sotto il profilo statistico con liraglutide rispetto a insulina aspart (1,0 vs 8,15; rapporto 0,13 (IC 95 %: 0,08–0,21). In uno studio clinico di 52 settimane, l’aggiunta di insulina detemir a liraglutide 1,8 mg e metformina in pazienti che non raggiungevano gli obiettivi glicemici con liraglutide e metformina da sole ha determinato:

una riduzione dell’HbA di 0,54 % rispetto al basale vs 0,20 % nel gruppo liraglutide 1,8 mg + gruppo di 1c controllo di metformina) La perdita di peso è stata mantenuta. Si è osservato un lieve aumento degli episodi ipoglicemici minori (0,23 vs 0,03 eventi per anno-paziente). Nello studio LEADER (vedere Valutazione cardiovascolare), 873 pazienti erano in trattamento con insulina premiscelata (con o senza ADO) al basale e per almeno 26 settimane. La HbA media al basale era 8,7 % per liraglutide e placebo 1c A 26 settimane, la variazione stimata dell’HbA era rispettivamente -1,4 % con liraglutide e –0,5 % con 1c placebo con una differenza stimata di -0.9 [-1,00; -0,70] Il profilo di sicurezza di liraglutide in 95% associazione a insulina premiscelata è risultato complessivamente simile a quello del placebo in associazione alla stessa insulina (vedere paragrafo 4.8).

Uso in pazienti con compromissione renale In uno studio in doppio cieco che confrontava l’efficacia e la sicurezza di liraglutide 1,8 mg con placebo come aggiunta a insulina e/o antidiabetici orali in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale moderata, liraglutide è risultato superiore al placebo nel ridurre l’HbA dopo 26 settimane:(–1,05 % 1c vs. -0,38 %). Una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto HbA <7 %: con 1c liraglutide rispetto al placebo (52,8 % vs. 19,5 %). In entrambi i gruppi si è osservata una riduzione del peso corporeo: -2,4 kg con liraglutide vs. –1,09 kg con placebo. Il rischio di ipoglicemia è risultato comparabile tra i due gruppi di trattamento. Il profilo di sicurezza di liraglutide è stato coerente con quello osservato negli altri studi con liraglutide.

• Proporzione di pazienti che raggiungono riduzioni dell’HbA

1c Liraglutide in monoterapia ha determinato una proporzione statisticamente significativamente maggiore di pazienti che raggiungevano HbA ≤6,5 % a 52 settimane rispetto a glimepiride (37,6 % con 1,8 mg e 28,0 % 1c con 1,2 mg vs 16,2 % con comparatore).

In associazione con metformina, glimepiride, metformina e rosiglitazone o SGLT2i ± metformina, liraglutide ha determinato una proporzione statisticamente significativamente maggiore di pazienti che raggiungevano HbA ≤6,5 % a 26 settimane rispetto ai pazienti che ricevevano questi agenti da soli. 1c

• Glicemia a digiuno

Il trattamento con liraglutide, in monoterapia o in associazione con uno o due antidiabetici orali, ha determinato una riduzione della glicemia a digiuno di 13–43,5 mg/dL (0,72–2,42 mmol/L) Questa riduzione è stata osservata entro le prime due settimane di trattamento.

• Glicemia post-prandiale

Liraglutide ha ridotto la glicemia post-prandiale in tutti e tre i pasti principali di 31–49 mg/dL (1,68–2,71 mmol/L).

• Funzione delle cellule beta

Gli studi clinici con liraglutide indicano un miglioramento della funzione beta-cellulare, valutato tramite:

HOMA-B (Valutazione del modello di omeostasi per la funzione delle cellule beta) e il rapporto proinsulina/insulina. In un sottogruppo di pazienti (n=29) con diabete di tipo 2, dopo 52 settimane di trattamento con liraglutide è stato dimostrato un miglioramento della prima e seconda fase della secrezione insulinica.

• Peso corporeo

Il trattamento con liraglutide in associazione con metformina, metformina + glimepiride, metformina + rosiglitazone o SGLT2i con o senza metformina è stato associato a una riduzione del peso corporeo sostenuta, compresa tra 0,86 kg e 2,62 kg rispetto al placebo. Si sono osservati cali ponderali maggiori in pazienti che alla valutazione basale presentavano un indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) maggiore

• Valutazione cardiovascolare

Una analisi post-hoc degli eventi cardiovascolari maggiori (morte CV, infarto miocardico, ictus) provenienti da tutti gli studi di fase 2 e 3 a medio e lungo termine (durata 26–100 settimane), comprendenti 5 607 pazienti (3 651 esposti a liraglutide), non ha mostrato un aumento del rischio cardiovascolare:

(rapporto di incidenza: 0,75 (IC 95%: 0,35–1,63) per liraglutide vs. tutti i comparatori.

Lo studio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) è stato uno studio multicentrico, controllato con placebo, in doppio cieco, che ha arruolato 9 340 pazienti randomizzati a liraglutide (4 668) o placebo (4 672), entrambi in aggiunta allo standard di cura per HbA e fattori di rischio CV. L’esito primario o lo stato vitale al termine dello studio erano disponibili per il 1c 99,7% e il 99,6% dei partecipanti randomizzati rispettivamente a liraglutide e placebo. La durata dell’osservazione è stata di minimo 3,5 anni e massimo 5 anni. La popolazione in studio comprendeva pazienti di età pari o superiore a 65 anni (n=4 329) e pari o superiore a 75 anni (n=836) e pazienti con insufficienza renale lieve (n=3 907), moderata (n=1 934) o severa (n=224). L’età media era di 64 anni e l’indice di massa corporea (BMI) medio era di 32,5 kg/m². La durata media del diabete era di 12,8 anni. L’endpoint primario era il tempo alla prima occorrenza di qualsiasi evento cardiovascolare avverso di rilievo (MACE): morte CV, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale. Liraglutide è risultato superiore al placebo nella prevenzione dei MACE (Figura 1). L’hazard ratio stimato è risultato costantemente <1 per tutti e tre i componenti del MACE. Liraglutide ha inoltre ridotto in modo significativo il rischio di MACE ampliato (MACE primario, angina instabile con ospedalizzazione, rivascolarizzazione coronarica o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) e altri endpoint secondari (Figura 2). Figura 1: Grafico di Kaplan-Meier del tempo sulla comparsa del primo (MACE) – popolazione FAS

Figura 2: Rappresentazione grafica (forest plot) delle analisi dei singoli tipi di eventi cardiovascolari – popolazione FAS È stata osservata una riduzione significativa e sostenuta dell’HbA dal basale al mese 36 con liraglutide 1c rispetto a placebo, in aggiunta allo standard of care (-1,16 % vs -0,77 %; differenza di trattamento stimata [ETD] -0,40 % [-0,45; -0,34]). La necessità di intensificazione del trattamento con insulina è risultata ridotta del 48 % con liraglutide rispetto a placebo nei pazienti insulino-naïve al basale (HR 0,52 [0,48; 0,57]).

• Pressione arteriosa e frequenza cardiaca

Nel corso degli studi di fase 3a, liraglutide ha ridotto la pressione arteriosa sistolica in media di 2,3 a 6,7 mmHg rispetto al basale e, rispetto al comparatore attivo, la riduzione è stata di 1,9–4,5 mmHg. Un aumento medio della frequenza cardiaca dal basale di 2–3 battiti al minuto è stato osservato con liraglutide negli studi clinici a lungo termine, incluso lo studio LEADER. Nel trial LEADER, non è stato osservato alcun impatto clinico a lungo termine dell’aumento della frequenza cardiaca sul rischio di eventi cardiovascolari.

• Valutazione microvascolare

Nel trial LEADER, gli eventi microvascolari comprendevano esiti relativi a nefropatia e retinopatia. L’analisi del tempo al primo evento microvascolare per liraglutide vs placebo ha mostrato un HR di 0,84 [0,73; 0,97]. L’HR per liraglutide vs placebo è stato 0,78 [0,67; 0,92] per il tempo al primo evento di nefropatia e 1,15 [0,87; 1,52] per il tempo al primo evento di retinopatia.

• Immunogenicità

In linea con le potenziali proprietà immunogeniche dei medicinali contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-liraglutide durante il trattamento con liraglutide. In media, l’8,6 % dei pazienti ha sviluppato anticorpi. La formazione di anticorpi non è stata associata a una riduzione dell’efficacia di liraglutide.

Popolazione pediatrica

In uno studio in doppio cieco che confrontava l’efficacia e la sicurezza di liraglutide 1,8 mg rispetto a placebo come aggiunta a metformina ± insulina in adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2, liraglutide è risultato superiore al placebo nella riduzione dell’HbA dopo 26 1c settimane (-1,06% [-1,65; -0,46]). La differenza di trattamento in termini di HbA è stata pari a 1,3 % dopo 1c ulteriori 26 settimane di estensione in aperto, confermando il controllo glicemico sostenuto con liraglutide. Il profilo di efficacia e sicurezza di liraglutide è risultato comparabile a quello osservato nella popolazione adulta trattata con liraglutide. Sulla base del controllo glicemico adeguato o della tollerabilità, il 30 % dei soggetti è rimasto alla dose di 0,6 mg, il 17 % è passato alla dose di 1,2 mg e il 53 % è passato alla dose di 1,8 mg.

Altri dati clinici In uno studio in aperto che confrontava l’efficacia e la sicurezza di liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) e sitagliptin (inibitore della DPP-4, 100 mg) in pazienti non adeguatamente controllati con metformina (HbA media 1c 8,5%), liraglutide a entrambe le dosi è risultato statisticamente superiore a sitagliptin nella riduzione dell’HbA dopo 26 settimane (-1,24 %, -1,50 % vs -0,90 %; p<0,0001). I pazienti trattati con liraglutide 1c hanno mostrato una riduzione significativa del peso corporeo rispetto ai pazienti trattati con sitagliptin (-2,9 kg e -3,4 kg vs -1,0 kg; p<0,0001). Una maggiore proporzione di pazienti trattati con liraglutide ha manifestato nausea transitoria rispetto ai pazienti trattati con sitagliptin (20,8 % e 27,1 % per liraglutide vs. 4,6 % per sitagliptin). Le riduzioni dell’HbA e la superiorità rispetto a sitagliptin osservate dopo 26 1c settimane di trattamento con liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) sono state mantenute dopo 52 settimane di trattamento (-1,29 % e -1,51 % vs -0,88 %; p<0,0001). Il passaggio da sitagliptin a liraglutide dopo 52 settimane ha determinato una riduzione aggiuntiva e statisticamente significativa dell’HbA (-0,24 % e – 1c 0,45%; IC 95 %: -0,41 a -0,07 e -0,67 a -0,23) alla settimana 78, ma non era disponibile un gruppo di controllo formale.

In uno studio in aperto che confrontava l’efficacia e la sicurezza di liraglutide 1,8 mg una volta al giorno ed exenatide 10 mcg due volte al giorno in pazienti non adeguatamente controllati con metformina e/o sulfonilurea (HbA1c media 8,3 %), liraglutide è risultato statisticamente superiore a exenatide nella riduzione dell’HbA1c dopo 26 settimane (-1,12 % vs -0,79 %; differenza di trattamento stimata: -0,33; IC 95 %: -0,47 a -0,18). Una proporzione significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto HbA1c <7 % con liraglutide rispetto a exenatide (54,2 % vs 43,4 %; p=0,0015). Entrambi i trattamenti hanno determinato una perdita di peso media di circa 3 kg. Il passaggio da exenatide a liraglutide dopo 26 settimane ha determinato una riduzione aggiuntiva e statisticamente significativa dell’HbA1c (-0,32 %; IC 95 %: -0,41 a -0,24) alla settimana 40, ma non era disponibile un gruppo di controllo formale. Durante le 26 settimane, si sono verificati 12 eventi gravi in 235 pazienti (5,1 %) trattati con liraglutide, mentre si sono verificati 6 eventi avversi gravi in 232 pazienti (2,6 %) trattati con exenatide. Non è emerso alcun pattern coerente in relazione alla classe di organo o sistema degli eventi. In uno studio in aperto che confrontava l’efficacia e la sicurezza di liraglutide 1,8 mg con lixisenatide 20 mcg in 404 pazienti non adeguatamente controllati con metformina (HbA1c media 8,4 %), liraglutide è risultato superiore a lixisenatide nella riduzione dell’HbA1c dopo 26 settimane (-1,83 % vs -1,21 %; p<0,0001). Una proporzione significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto HbA1c <7 % con liraglutide rispetto a lixisenatide (74,2 % vs 45,5 %; p<0,0001), così come il target di HbA1c ≤6,5 % (54,6 % vs 26,2 %; p<0,0001). La perdita di peso è stata osservata in entrambi i bracci di trattamento (-4,3 kg con liraglutide e – 3,7 kg con lixisenatide). Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati riportati più frequentemente con liraglutide (43,6 % vs 37,1 %).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’assorbimento di liraglutide dopo somministrazione sottocutanea è lento, raggiungendo la concentrazione massima 8–12 ore dopo la dose. La concentrazione massima stimata di liraglutide è stata pari a 9,4 nmol/L (peso corporeo medio circa 73 kg) per una dose singola sottocutanea di liraglutide 0,6 mg. A 1,8 mg di liraglutide, la concentrazione media allo steady state (AUCt24) ha raggiunto circa 34 nmol/L (peso corporeo medio circa 76 kg). L’esposizione a liraglutide diminuisce con l’aumentare del peso corporeo. L’esposizione a liraglutide aumenta proporzionalmente alla dose. Il coefficiente di variazione intra-soggetto per l’AUC di liraglutide è stato dell’11 % dopo somministrazione di una dose singola. La biodisponibilità assoluta di liraglutide dopo somministrazione sottocutanea è di circa il 55 %.

Distribuzione Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione sottocutanea è pari a 11–17 L. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa di liraglutide è pari a 0,07 L/kg. Liraglutide si lega estesamente alle proteine plasmatiche (>98 %).

Biotrasformazione Durante le 24 ore successive alla somministrazione di una singola dose radiomarcata di [³H]-liraglutide a soggetti sani, il principale componente nel plasma è risultato essere liraglutide intatto. Sono stati rilevati due metaboliti plasmatici minori (≤9 % e ≤5 % dell’esposizione totale alla radioattività plasmatica). Liraglutide è metabolizzato in modo simile alle proteine di grandi dimensioni, senza che sia stato identificato un organo specifico come principale via di eliminazione.

Eliminazione Dopo una dose di [³H]-liraglutide, liraglutide intatto non è stato rilevato nelle urine o nelle feci. Solo una piccola parte della radioattività somministrata è stata escreta come metaboliti correlati a liraglutide nelle urine o nelle feci (rispettivamente 6 % e 5 %). La radioattività urinaria e fecale è stata principalmente escreta durante i primi 6–8 giorni e corrispondeva rispettivamente a tre metaboliti minori. La clearance media dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola di liraglutide è di circa 1,2 L/h, con un’emivita di eliminazione di circa 13 ore.

Popolazioni speciali Pazienti anziani L’età non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di liraglutide, sulla base dei risultati di uno studio farmacocinetico in soggetti sani e dell’analisi di farmacocinetica di popolazione in pazienti (18– 80 anni).

Genere Il genere non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di liraglutide, sulla base dei risultati dell’analisi di farmacocinetica di popolazione in pazienti maschi e femmine e di uno studio farmacocinetico in soggetti sani.

Origine etnica L’origine etnica non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di liraglutide, sulla base dei risultati dell’analisi di farmacocinetica di popolazione che includeva pazienti di gruppi caucasici, neri, asiatici e ispanici.

Obesità L’analisi di farmacocinetica di popolazione suggerisce che l’indice di massa corporea (IMC) non ha un effetto significativo sulla farmacocinetica di liraglutide.

Compromissione epatica La farmacocinetica di liraglutide è stata valutata in pazienti con vari gradi di compromissione epatica in uno studio a dose singola. L’esposizione a liraglutide è risultata ridotta del 13–23 % nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata rispetto ai soggetti sani. L’esposizione è risultata significativamente inferiore (44 %) nei pazienti con compromissione epatica severa (punteggio Child-Pugh >9).

Compromissione renale L’esposizione a liraglutide è risultata ridotta nei pazienti con compromissione renale rispetto agli individui con funzione renale normale. L’esposizione a liraglutide è risultata ridotta del 33 %, 14 %, 27 % e 26 % nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina, CrCl 50–80 mL/min), moderata (CrCl 30–50 mL/min), severa (CrCl <30 mL/min) e in malattia renale allo stadio terminale in dialisi, rispettivamente. Analogamente, in uno studio clinico di 26 settimane, i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale moderata (CrCl 30–59 mL/min, vedere paragrafo 5.1) hanno mostrato un’esposizione a liraglutide inferiore del 26 % rispetto a uno studio separato che includeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 con funzione renale normale o compromissione renale lieve.

Popolazione pediatrica Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in studi clinici nella popolazione pediatrica con diabete mellito di tipo 2 di età pari o superiore a 10 anni. L’esposizione a liraglutide in adolescenti e bambini è risultata comparabile a quella osservata nella popolazione adulta.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.

Tumori non letali delle cellule C tiroidee sono stati osservati in studi di cancerogenicità di 2 anni in ratti e topi. Nei ratti, non è stato identificato un livello senza effetti avversi osservati (NOAEL). Questi tumori non sono stati osservati nelle scimmie trattate per 20 mesi. Questi reperti nei roditori sono causati da un meccanismo specifico mediato dal recettore GLP-1, non genotossico, al quale i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza per l’uomo è probabilmente bassa ma non può essere completamente esclusa. Non sono stati riscontrati altri tumori correlati al trattamento. Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi diretti sulla fertilità, ma un lieve aumento delle morti embrionali precoci alla dose più elevata. La somministrazione di liraglutide durante la metà della gestazione ha causato una riduzione del peso materno e della crescita fetale, con effetti equivoci sulle coste nei ratti e variazioni scheletriche nel coniglio. La crescita neonatale è risultata ridotta nei ratti esposti a liraglutide, e tale riduzione è persistita nel periodo post-svezzamento nel gruppo trattato con la dose elevata. Non è noto se la ridotta crescita dei cuccioli sia causata da una ridotta assunzione di latte da parte dei cuccioli dovuta a un effetto diretto del GLP-1 o da una ridotta produzione di latte materno dovuta a diminuzione dell’apporto calorico

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Fosfato disodico diidrato Propilene glicole (E-1520) Fenolo Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Idrossido di sodio (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Le sostanze aggiunte a Liraglutide EG possono causare una degradazione di liraglutide. In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

18 mesi.

Dopo il primo utilizzo: 1 mese.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Dopo il primo utilizzo: conservare sotto i 30 °C o conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Conservare la penna con il cappuccio per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Cartuccia trasparente (vetro) con stantuffo (bromobutile) e foglio laminato in gomma, contenuta in una penna preriempita multidose monouso realizzata in acrilonitrile-butadiene-stirene e policicloesilene dimetilene tereftalato.

Ogni penna contiene 3 mL di soluzione ed eroga 30 dosi da 0,6 mg, 15 dosi da 1,2 mg oppure 10 dosi da 1,8 mg.

Confezioni da 1, 2, 3, 5 o 10 penne preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Non utilizzare liraglutide se la soluzione non appare limpida, incolore e priva di particelle visibili. Liraglutide non deve essere usato se è stato congelato. Liraglutide può essere somministrato con aghi lunghi fino a 8 mm e sottili fino a 32G. La penna è progettata per essere utilizzata con aghi monouso. Gli aghi non sono inclusi. Si deve raccomandare al paziente di eliminare l’ago per iniezione in conformità ai requisiti locali dopo ogni iniezione e di conservare la penna senza un ago applicato. Ciò previene contaminazione, infezione e fuoriuscite. Garantisce inoltre che la dose sia accurata.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A. via Pavia 6 20136 Milano Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

AIC 051872012 “6 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA” 1 PENNA PRERIEMPITA IN VETRO AIC: 051872024 “6 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA” 2 PENNE PRERIEMPITE IN VETRO AIC: 051872036 “6 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA” 3 PENNE PRERIEMPITE IN VETRO AIC: 051872048 “6 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA” 5 PENNE PRERIEMPITE IN VETRO AIC: 051872051 “6 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA” 10 PENNE PRERIEMPITE IN VETRO

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo