Melleva: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Melleva

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Melleva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Melleva 0,150 mg / 0,020 mg, compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 0,150 mg di desogestrel e 0,020 mg di etinilestradiolo. Eccipienti con effetti noti: lattosio monoidrato 55 mg, olio di soia (massimo 0,026 mg)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film bianche, rotonde, di circa 5 mm di diametro. Esse hanno incisa una “C” su un lato e un “5” sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Contraccezione orale

La decisione di prescrivere Melleva deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Melleva e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati COC (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Via di somministrazione: uso orale. Come prendere Melleva

Le compresse devono essere assunte ogni giorno approssimativamente alla stessa ora, se necessario con un po’ di liquido, nell’ordine indicato sul blister. Deve essere assunta una compressa al giorno per 21 giorni consecutivi. Ogni confezione successiva va iniziata dopo un intervallo di 7 giorni senza compresse, durante il quale in genere si verifica un’emorragia da interruzione. L’emorragia inizia abitualmente entro 2-3 giorni dall’assunzione dell’ultima compressa e potrebbe non terminare prima dell’inizio della confezione successiva.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di desogestrel ed etinilestradiolo nelle adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Come iniziare Melleva

Nessun uso precedente di contraccettivi ormonali (nell’ultimo mese)

L’assunzione delle compresse deve iniziare nel giorno 1 del ciclo naturale (ovvero il primo giorno del flusso mestruale). È consentito l’inizio dal giorno 2 al giorno 5, ma durante il primo ciclo si raccomanda di utilizzare un metodo barriera supplementare nei primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

Passaggio da un altro contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo ormonale combinato (COC), anello vaginale o cerotto transdermico):

La donna deve iniziare Melleva preferibilmente nel giorno successivo all’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente principi attivi) del contraccettivo ormonale combinato precedente, ma al più tardi nel giorno successivo all’intervallo abituale senza compresse o di assunzione di compresse contenenti placebo del contraccettivo ormonale combinato precedente.

Nel caso in cui in precedenza venisse usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, la donna deve iniziare a usare Melleva preferibilmente nel giorno della rimozione, ma al più tardi nel giorno in cui sarebbe dovuta avvenire l’applicazione successiva.

Passaggio da un metodo contenente solo progestinico (pillola con solo progestinico, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS)

La donna può passare in qualsiasi giorno dalla pillola contenente solo progestinico (da un impianto o un sistema intrauterino nel giorno della sua rimozione; da un contraccettivo iniettabile nel giorno in cui sarebbe programmata l’iniezione successiva), ma in tutti questi casi deve essere informata della necessità di usare un metodo barriera supplementare per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza

La donna può iniziare immediatamente. In tal caso, non si devono prendere misure contraccettive supplementari.

Dopo il parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza

Le donne devono essere avvisate di iniziare tra il 21° e il 28° giorno dopo il parto o l’aborto nel secondo trimestre di gravidanza. Se si inizia più tardi, la donna deve essere informata della necessità di utilizzare un metodo barriera supplementare per i primi 7 giorni. Tuttavia, se ha già avuto luogo un rapporto sessuale, la gravidanza deve essere esclusa prima dell’effettivo inizio del contraccettivo ormonale combinato oppure la donna deve attendere il primo ciclo mestruale.

Per le donne che allattano al seno, vedere paragrafo 4.6.

Gestione delle compresse dimenticate

Se la donna assume qualsiasi compressa con meno di 12 ore di ritardo, la protezione contraccettiva non è ridotta. La donna deve assumere la compressa dimenticata non appena lo ricorda e deve assumere le compresse successive all’orario consueto.

Se la donna assume qualsiasi compressa con più di 12 ore di ritardo, la protezione contraccettiva potrebbe essere ridotta. La gestione delle compresse dimenticate può essere guidata dalle due seguenti regole di base:

L’assunzione delle compresse non deve essere mai interrotta per più di 7 giorni.

Sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse per ottenere una soppressione adeguata dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

Di conseguenza, nella pratica quotidiana possono essere dati i seguenti suggerimenti:

Prima settimana

L’utilizzatrice deve prendere l’ultima compressa dimenticata non appena si ricorda, anche se significa assumere 2 compresse contemporaneamente. Successivamente, deve continuare ad assumere le compresse all’orario consueto. In aggiunta, per i 7 giorni successivi deve essere utilizzato un metodo barriera, ad esempio un preservativo. Se ha avuto luogo un rapporto sessuale nei 7 giorni precedenti, deve essere considerata la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più vicine sono all’intervallo consueto senza compresse, maggiore è il rischio di gravidanza.

Seconda settimana

L’utilizzatrice deve prendere l’ultima compressa dimenticata non appena si ricorda, anche se significa assumere 2 compresse contemporaneamente. Successivamente, deve continuare ad assumere le compresse all’orario consueto. Non è necessario impiegare alcun metodo contraccettivo supplementare, a condizione che la donna, nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, abbia assunto correttamente le compresse. Tuttavia, se le compresse dimenticate sono più di una, la donna deve essere informata di utilizzare precauzioni supplementari per 7 giorni.

Terza settimana

Il rischio di affidabilità ridotta è elevato a causa dell’imminente intervallo di 7 giorni senza compresse. Tuttavia, regolando lo schema di assunzione delle compresse, è ancora possibile prevenire la riduzione della protezione contraccettiva. Adottando una delle due opzioni seguenti, non è pertanto necessario prendere misure contraccettive supplementari, purché nei 7 giorni precedenti alla prima compressa dimenticata, la donna abbia assunto correttamente tutte le compresse. In caso contrario, si dovrà attenere alla prima di queste due opzioni e prendere inoltre precauzioni supplementari per i 7 giorni successivi.

L’utilizzatrice deve prendere l’ultima compressa dimenticata non appena si ricorda, anche se significa assumere 2 compresse contemporaneamente. Successivamente, deve continuare ad assumere le compresse all’orario consueto. Il blister successivo deve essere iniziato non appena venga terminato quello in corso, ovvero senza intervallo tra i blister. È improbabile che si manifesti l’emorragia da interruzione fino alla fine del secondo blister, ma potrebbero verificarsi perdite o metrorragia da interruzione nei giorni di assunzione delle compresse.

È possibile in alternativa raccomandare alla donna di interrompere l’assunzione delle compresse del blister in corso. In tal caso, la donna dovrà attendere un intervallo di 7 giorni senza compresse, compresi i giorni delle compresse dimenticate, poi dovrà proseguire con il blister successivo.

Se la donna ha dimenticato di prendere le compresse e successivamente non presenta il sanguinamento da interruzione durante il primo normale intervallo senza compresse, deve essere considerata la possibilità di una gravidanza.

Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di gravi disturbi gastrointestinali (ad esempio vomito o diarrea), l’assorbimento potrebbe non essere completo e devono essere adottate misure contraccettive supplementari. Se si verifica vomito entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa, deve essere assunta una nuova compressa (sostitutiva) non appena possibile. La nuova compressa deve essere assunta entro 12 ore dall’orario consueto di assunzione delle compresse, se possibile. Se sono trascorse più di 12 ore, si applica la raccomandazione relativa alle compresse dimenticate, riportata al paragrafo 4.2 “Gestione delle compresse dimenticate”.

Se la donna non desidera modificare lo schema abituale di assunzione delle compresse, dovrà assumere le compresse necessarie da un’altra confezione.

Come posticipare una emorragia da interruzione

Per posticipare un ciclo, la donna deve continuare con un altro blister di Melleva saltando l’intervallo senza compresse. L’assunzione delle compresse può essere prolungata per quanto desiderato fino alla fine della seconda confezione. Durante questo periodo di tempo, è possibile che la donna manifesti metrorragia da interruzione o perdite. Dopo il consueto intervallo di 7 giorni senza compresse, si riprende regolarmente l’assunzione di Melleva.

Per spostare il ciclo mestruale in modo che abbia inizio un giorno della settimana diverso da quello consueto, la donna può essere informata di abbreviare il successivo intervallo senza compresse di quanti giorni desidera. Più breve è l’intervallo, maggiore è il rischio che non si verifichi l’emorragia da interruzione e si manifestino poi metrorragia da interruzione e perdite durante l’uso della confezione successiva (come quando si posticipa un ciclo).

04.3 Controindicazioni

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I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere utilizzati nelle seguenti condizioni. Se una qualsiasi di queste condizioni compare per la prima volta durante l’uso del contraccettivo orale combinato, il medicinale deve essere interrotto immediatamente.

Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV)

Tromboembolia venosa – TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP])

Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S

Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4)

Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4)

Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

Tromboembolia arteriosa – tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris)

Malattia cerebrovascolare – ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA))

Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante).

Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali.

Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come:

diabete mellito con sintomi vascolari

ipertensione grave

dislipoproteinemia grave

Pancreatite o anamnesi di pancreatite se associata a ipertrigliceridemia grave.

Presenza o anamnesi di epatopatia grave, finché i valori di funzione epatica non sono tornati nella norma.

Presenza o anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni).

Malignità accertate o sospette da ormoni sessuali steroidei (ad esempio degli organi genitali

o della mammella).

Iperplasia dell’endometrio.

Sanguinamento vaginale non diagnosticato.

Ipersensibilità ad uno qualsiasi dei principi attivi di Melleva o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allergia alle arachidi o alla soia.

È controindicato l’uso concomitante di Melleva con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir e dasabuvir (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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e

Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di Melleva deve essere discussa con la donna.

In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al medico per determinare se l’uso di Melleva debba essere interrotto.

Disturbi circolatori

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come Melleva può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto

diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Melleva, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV e massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane.

Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).

Si stimal che su 10.000 donne che usano un COC contenente desogestrel, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 62 donne che usano un COC contenente levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post-parto.

La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi.

Numero di eventi di TEV per 10.000 donne in un anno

Numero di eventi TEV

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Nessun utilizzo di COC COC contenenti levonorgestrel COC contenenti desogestrel
(2 eventi) (5-7 eventi) (9-12 eventi)

Molto raramente in donne che usano COC sono stati riportati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Fattori di rischio di TEV

1 Queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati degli studi epidemiologici, usando i rischi relativi per i diversi prodotti comparati con i COC contenenti levonorgestrel.‌

2 Valore mediano dell’intervallo 5-7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3-3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso.

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente in donne con fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere tabella).

Melleva è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto benefici-rischi sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella: Fattori di rischio di TEV

Fattore di rischio Commento
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²) Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC.
Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio.
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe o pelvi, interventi neurochirurgici o trauma maggiore
Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, può anche essere un fattore di
rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio
In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riutilizzarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità.
Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo.
Se Melleva non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei

50 anni).

Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Altre condizioni mediche associate a TEV Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica
uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Età avanzata In particolare al di sopra dei 35 anni

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa.

Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;

dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;

maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata;

tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;

dolore acuto al torace;

stordimento grave o capogiri;

battito cardiaco accelerato o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.

Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.

Fattori di rischio di TEA

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere tabella). Melleva è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto benefici-rischi sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella: Fattori di rischio di TEA

Fattore di rischio Commento
Età avanzata In particolare al di sopra dei 35 anni
Fumo Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC.
Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di
un metodo contraccettivo diverso.
Ipertensione
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m2) Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC.
Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei

50 anni).

Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC.
Emicrania Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento
cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata.
Altre condizioni mediche associate ad
eventi vascolari avversi
Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia e fibrillazione
atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi di TEA

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere:

intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;

improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione;

improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione;

improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi;

improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota;

perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.

Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA). I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;

fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco;

sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento;

sudorazione, nausea, vomito o capogiri;

estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro;

battiti cardiaci accelerati o irregolari.

L’insorgenza di uno o più di questi sintomi può essere un motivo per interrompere immediatamente l’assunzione di Melleva.

Altre condizioni mediche che sono state associate a eventi avversi circolatori comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattia intestinale infiammatoria cronica (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.

Si deve tenere in considerazione il rischio aumentato di tromboembolie nel puerperio (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).

Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata dell’uso del COC.

Tumori

Studi epidemiologici indicano che l’uso a lungo termine (> 5 anni) di contraccettivi orali rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di carcinoma della cervice uterina in donne che hanno contratto l’infezione da papilloma virus umano (HPV). Tuttavia, continua a non esservi certezza su quanto questo risultato sia attribuibile a effetti di confondimento (ad esempio differenze nel numero di partner sessuali o nell’utilizzo di contraccettivi barriera).

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha mostrato un lieve aumento del rischio relativo (RR=1,24) di carcinoma mammario tra le donne che stanno utilizzando contraccettivi orali combinati. Questo aumento del rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione del contraccettivo orale combinato. Poiché il carcinoma mammario è raro tra le donne di età inferiore ai 40 anni, il maggior numero di diagnosi di carcinoma mammario tra chi sta utilizzando o ha utilizzato di recente contraccettivi orali combinati è esiguo rispetto al rischio globale di carcinoma mammario. Questi studi non forniscono evidenze per un rapporto causa-effetto. L’aumento del rischio osservato potrebbe essere dovuto a una diagnosi più precoce di carcinoma mammario in chi fa uso di contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici dei contraccettivi orali combinati o a un insieme di entrambi i fattori. I carcinomi mammari diagnosticati in chi fa uso di contraccettivi orali combinati tendono a essere clinicamente meno avanzati rispetto a quelli diagnosticati in donne che non hanno mai utilizzato questi contraccettivi.

In casi rari, sono stati riferiti tumori benigni del fegato e, in casi ancora più rari, tumori maligni del fegato in chi utilizza contraccettivi orali combinati. In casi isolati, questi tumori hanno causato emorragie intra-addominali potenzialmente letali. Nella diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione la possibilità di un tumore epatico in donne che assumono COC che presentano grave dolore addominale nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intra-addominale.

L’uso di contraccettivi orali combinati contenenti dosi più elevate di ormoni (50 μg di etinilestradiolo) riduce il rischio di carcinoma dell’endometrio e dell’ovaio. Deve essere ancora confermato se ciò si applichi anche ai contraccettivi orali combinati contenenti dosi più basse di ormoni.

Aumento dei valori di ALT

Durante studi clinici con pazienti trattati per infezioni da virus dell’epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, un aumento delle transaminasi (ALT) di oltre 5 volte il limite superiore del valore normale (ULN) si è verificato più spesso in modo significativo nelle donne che utilizzano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Altre condizioni

Le donne con ipertrigliceridemia, o anamnesi familiare di questo disturbo, possono essere a maggior rischio di pancreatite quando assumono contraccettivi orali combinati.

Sebbene siano stati riscontrati lievi aumenti della pressione arteriosa in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati, gli aumenti clinicamente rilevanti sono rari. Non è stata stabilita una relazione sistematica tra l’uso di contraccettivi orali combinati e l’ipertensione clinica. Tuttavia, se durante l’uso di un contraccettivo orale combinato si verifica ipertensione clinicamente significativa e persistente, per prudenza il medico deve far sospendere l’assunzione del contraccettivo e trattare l’ipertensione. Se considerato opportuno, l’uso del contraccettivo orale combinato può essere ripreso se la terapia antipertensiva permette di raggiungere valori di normotensione.

Durante la gravidanza e l’uso di contraccettivi orali combinati sono stati riferiti la comparsa o il peggioramento delle seguenti condizioni, ma l’evidenza di correlazione con i contraccettivi orali combinati non è conclusiva: ittero e/o prurito correlato a colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita di udito legata a otosclerosi e angioedema (ereditario).

Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica potrebbero richiedere l’interruzione dell’uso del contraccettivo orale combinato fino a quando i marcatori di funzionalità epatica non rientrino nella norma.

La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito correlato a colestasi, manifestatosi per la prima volta durante la gravidanza o durante l’uso precedente di steroidi sessuali, richiede l’interruzione dei contraccettivi orali combinati.

Sebbene i contraccettivi orali combinati possano esercitare un effetto sull’insulino-resistenza periferica e sulla tolleranza al glucosio, non esiste evidenza della necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che utilizzano contraccettivi orali combinati (contenenti < 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere sottoposte ad attento monitoraggio durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati.

Durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stato riferito il peggioramento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa.

Può manifestarsi occasionalmente cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati, le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette.

L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento.

Melleva contiene 55 mg di lattosio per compressa. Devono tenerne conto le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio che seguono un’alimentazione priva di lattosio.

Nella scelta del metodo contraccettivo occorre tenere conto di tutte le suddette informazioni.

Esami/Visite mediche

Prima di iniziare o riprendere l’uso di Melleva si deve raccogliere un’anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Melleva rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi.

La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna.

Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse.

Riduzione dell’efficacia

L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può essere ridotta in caso, ad esempio, di dimenticanza di compresse (paragrafo 4.2.3), di disturbi gastrointestinali (paragrafo 4.2.4) o di assunzione concomitante di altri farmaci (paragrafo 4.5.1).

Preparati a base di erbe contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usati mentre si assume Melleva a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e una riduzione degli effetti clinici di Melleva (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

Riduzione del controllo del ciclo mestruale

Con tutti i contraccettivi orali combinati può manifestarsi emorragia irregolare (perdite o metrorragia da interruzione), in particolare durante i primi mesi di utilizzo. La valutazione di qualsiasi emorragia irregolare è pertanto significativa solo dopo un intervallo di adattamento di circa tre cicli.

Se le irregolarità persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, devono essere considerate cause non ormonali e sono indicate misure diagnostiche adeguate per escludere la presenza di malignità o di uno stato di gravidanza. Queste misure possono comprendere il raschiamento.

In alcune donne, durante l’intervallo senza compresse potrebbe non manifestarsi l’emorragia da interruzione. Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto rispettando le istruzioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che sia in corso una gravidanza. Tuttavia, se il contraccettivo orale combinato non è stato assunto rispettando queste istruzioni antecedentemente alla prima mancata emorragia da interruzione o in caso in cui le emorragie da interruzione non verificatesi siano due, è necessario escludere lo stato di gravidanza prima di continuare l’assunzione del contraccettivo orale combinato.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Nota: occorre consultare le informazioni di prescrizione dei farmaci concomitanti per individuare possibili interazioni

Interazioni farmacodinamiche

L’uso concomitante di medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, può aumentare il rischio di valori aumentati delle transaminasi ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Perciò, le utilizzatrici di Melleva devono passare ad un metodo alternativo di contraccezione (per esempio, contraccezione a base di solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare una terapia con questo regime combinato di medicinali. Melleva può essere ricominciato 2 settimane dopo la fine del trattamento con questo regime combinato di medicinali.

Influenza di altri medicinali su

Melleva

Possono verificarsi interazioni con farmaci induttori degli enzimi microsomiali che possono portare ad un aumento della clearance degli ormoni sessuali e a metrorragia da interruzione e/o fallimento della contraccezione.

Gestione

L’induzione enzimatica può essere osservata già dopo pochi giorni di trattamento. La massima induzione enzimatica si vede generalmente entro poche settimane. Dopo il termine della terapia farmacologica, l’induzione enzimatica può essere mantenuta per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne in trattamento con farmaci ad induzione enzimatica devono utilizzare temporaneamente un metodo barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta al COC. Il metodo barriera deve essere usato per tutto il periodo della terapia farmacologica concomitante e per 28 giorni dopo la sua interruzione. Se la terapia farmacologica si protrae oltre la fine delle compresse nella confezione di COC, si deve iniziare la confezione successiva di COC subito dopo la precedente, senza il consueto intervallo senza compresse.

Trattamento a lungo termine

Per le donne in trattamento a lungo termine con sostanze attive che inducono gli enzimi epatici si consiglia un altro metodo contraccettivo affidabile non ormonale.

In letteratura sono state riferite le seguenti interazioni.

Sostanze che aumentano la clearance dei COC (diminuita efficacia dei COC per induzione enzimatica), ad esempio:

Barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e i farmaci anti-HIV ritonavir, nevirapina e efavirenz e possibilmente anche felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato e i prodotti contenenti erba di San Giovanni (hypericum perforatum).

Sostanze con effetti variabili sulla clearance dei COC:

Se somministrate contemporaneamente ai COC, molte combinazioni degli inibitori della proteasi del HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, comprese le combinazioni con inibitori di HCV, possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. In alcuni casi l’effetto netto di queste variazioni può essere clinicamente rilevante.

Per questo si devono consultare le informazioni di prescrizione di farmaci HIV/HCV concomitanti per identificare ogni possibile interazione e ogni raccomandazione correlata. In caso di dubbio, le donne in terapia con inibitori della proteasi o con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa devono usare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo.

Effetti di Melleva su altri medicinali

I contraccettivi orali combinati possono alterare il metabolismo di altri farmaci. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (ad esempio ciclosporina) o diminuire (ad esempio lamotrigina).

Analisi di laboratorio

L’uso di contraccettivi steroidei può influenzare i risultati di determinate analisi di laboratorio, tra cui i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, i livelli plasmatici di proteine (vettore), ad es. globulina di legame per i corticosteroidi e frazioni di lipidi/lipoproteine, parametri del metabolismo dei carboidrati e parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni rientrano in genere nell’intervallo dei valori normali di laboratorio.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Melleva non è indicato durante la gravidanza.

Se la gravidanza si instaura durante il trattamento con Melleva, occorre interromperne l’assunzione. Tuttavia, la maggior parte degli studi epidemiologici non ha rilevato né un aumento del rischio di difetti congeniti nei bambini nati da donne che hanno utilizzato contraccettivi orali combinati prima della gravidanza, né effetti teratogeni con l’assunzione non intenzionale di contraccettivi orali combinati nelle fasi iniziali della gravidanza.

Il maggior rischio di tromboembolia nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di Melleva (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Allattamento

L’allattamento al seno può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati in quanto possono ridurre la quantità del latte materno e modificarne la composizione. L’uso dei contraccettivi orali combinati deve pertanto essere sconsigliato fino al completo svezzamento del bambino. Piccole quantità di contraccettivi steroidei e/o dei loro metaboliti possono essere escrete nel latte materno. Queste quantità possono causare effetti sul bambino.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

04.8 Effetti indesiderati

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Per gli eventi avversi seri che si verificano nelle utilizzatrici di contraccettivi ormonali combinati, vedere paragrafo 4.4.

Durante l’uso di Melleva sono state segnalate le seguenti reazioni avverse da farmaco:

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (>1/10) Comune/ Non comune
(da ≥1/1.000 a
<1/10)
Raro (<1/1.000)
Infezioni e infestazioni Candidosi vaginale
Disturbi del sistema
immunitario
Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ritenzione idrica
Disturbi psichiatrici Depressione dell’umore Alterazione dell’umore Libido diminuita Libido aumentata
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri
Nervosismo
Patologie dell’occhio Intolleranza a lenti a
contatto
Patologie dell’orecchio e del
labirinto
Otosclerosi
Patologie vascolari Emicrania
Ipertensione
Tromboembolia
venosa o arteriosa
Patologie gastrointestinali Nausea
Dolore addominale Vomito
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Acne
Eruzione cutanea
Eritema nodoso
Eritema multiforme
Orticaria Prurito
Alopecia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sanguiname nto irregolare Amenorrea Sensibilità mammaria
Dolore mammario Ipertrofia mammaria Metrorragia
Secrezione vaginale Secrezione mammaria
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di somministrazione
Aumento ponderale

Descrizione di alcune reazioni avverse

Nelle donne che usano contraccettivi ormonali combinati è stato osservato un maggior rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, e tale rischio è discusso più dettagliatamente nel paragrafo 4.4.

Un certo numero di effetti indesiderati, discussi più dettagliatamente nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”, è stato riportato in donne che usavano contraccettivi orali combinati. Essi includono:

Ipertensione;

Tumori ormone dipendenti (ad esempio tumori epatici, carcinoma mammario);

Comparsa o deterioramento di condizioni per le quali non è conclusiva un’associazione con l’uso di contraccettivi orali combinati: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, endometriosi, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestationis, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico;

Cloasma.

Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica potrebbero richiedere l’interruzione dell’uso del contraccettivo orale combinato fino a quando i marcatori di funzionalità epatica non rientrino nella norma.

Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi di angioedema.

La frequenza della diagnosi di carcinoma mammario è aumentata molto lievemente nelle utilizzatrici di contraccettivi orali. Poiché il carcinoma mammario è raro tra le donne di età inferiore ai 40 anni, questo maggior numero è esiguo rispetto al rischio globale di carcinoma mammario. Il rapporto causa-effetto con l’uso di contraccettivi orali combinati non è noto. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafi 4.3. e 4.4.

Interazioni

Un’emorragia da interruzione e/o una mancata contraccezione possono essere il risultato

di interazioni di altri medicinali (induttori enzimatici) con i contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.5).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa

04.9 Sovradosaggio

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Non sono stati segnalati effetti dannosi seri a seguito di sovradosaggio.

Sulla base dell’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, in questa circostanza potrebbero verificarsi i seguenti sintomi: nausea, vomito e, nelle ragazze giovani, lieve sanguinamento vaginale. Non vi sono antidoti e l’ulteriore trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: associazioni fisse di progestinici ed estrogeni, codice ATC: G03AA09.

L’effetto contraccettivo dei contraccettivi ormonali combinati è basato sull’interazione di vari fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione e le modificazioni della secrezione cervicale.

Melleva è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico desogestrel. L’etinilestradiolo è un estrogeno sintetico ben conosciuto.

Il desogestrel è un progestinico sintetico. Dopo la somministrazione orale induce una forte attività inibitoria dell’ovulazione.

Nello studio multicentrico più ampio (n=23.258 cicli), l’indice di Pearl non corretto è stato stimato in 0,1 (intervallo di confidenza al 95% 0,0-0,3). Inoltre, il 4,5% delle donne ha segnalato assenza di emorragia da interruzione e il 9,2% ha segnalato la comparsa di emorragia irregolare dopo 6 cicli di trattamento.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia e sulla sicurezza nelle adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Desogestrel

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Melleva, il desogestrel viene rapidamente assorbito e convertito in 3-cheto-desogestrel. Il picco dei livelli sierici, di approssimativamente 2ng/ml, viene raggiunto in circa 1,5 ore dopo somministrazione di una singola dose. La biodisponibilita assoluta del 3-cheto- desogestrel è 62-81%.

Distribuzione

Il 3-cheto-desogestrel è legato all’albumina sierica e all’SHBG. L’aumento di SHBG indotto dall’etinilestradiolo influenza sia l’ammontare dei legami che la distribuzione del 3-cheto-desogestrel nelle proteine plasmatiche. Come conseguenza aumenta lentamente la concentrazione di 3-cheto-desogestrel durante il trattamento sino allo stato stazionario che viene raggiunto in 3-13 giorni.

Biotrasformazione

La fase I del metabolismo del desogestrel include l’idrossilazione catalizzata dal citocromo P-450 e la successiva deidrogenazione a C3. Il metabolita attivo del 3-cheto-desogestrel è ulteriormente ridotto, i prodotti di degradazione sono coniugati a solfato e glucuronidi. Gli studi su animali indicano che la circolazione enteroepatica non ha rilevanza per l’attivita gestagenica del desogestrel.

Eliminazione

Il 3-cheto-desogestrel è eliminato con una emivita media di circa 31 ore (24-38 ore), la clearance plasmatica varia da 5,0 – 9,5 l/ ora. Desogestrel e i suoi metaboliti sono eliminati per via urinaria e con le feci, sia come steroidi liberi che coniugati. Il rapporto dell’eliminazione tramite le urine o le feci è 1,5:1.

Condizioni di stato stazionario

Nelle condizioni allo stato stazionario, il livello sierico di 3-cheto-desogestrel è aumentato da 2 a 3 volte.

Etinilestradiolo

Assorbimento

L’etinilestradiolo viene rapidamente assorbito e i livelli plasmatici di picco di circa 80 pg/ml vengono raggiunti 1,5 ore dopo la somministrazione di una dose singola. Come conseguenza della coniugazione presistemica e del metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta è del 60%. Ci si può attendere che l’area sotto la curva e la Cmax aumentino lievemente nel corso del tempo.

Distribuzione

L’etinilestradiolo è per il 98,8% legato alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente all’albumina

.

Biotrasformazione

L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica a livello sia della mucosa dell’intestino tenue sia del fegato. L’idrolisi dei coniugati diretti dell’etinilestradiolo con l’aiuto della flora intestinale genera etinilestradiolo, che può essere riassorbito, e in tal modo si istituisce una circolazione enteroepatica. La principale via metabolica dell’etinilestradiolo è l’idrossilazione mediata dal citocromo P-450 nella quale i metaboliti primari sono 2-OH-EE e 2-metossi-EE. Il 2-OH-EE è ulteriormente metabolizzato in metaboliti chimicamente reattivi.

Eliminazione

L’etinilestradiolo scompare dal plasma con un’emivita approssimativa di 29 ore (26-33 ore), la clearance plasmatica varia da 10-30 l/ora. I coniugati dell’etinilestradiolo e i suoi metaboliti sono escreti per via urinaria e con le feci (rapporto 1:1).

Condizioni di stato stazionario

Le condizioni di stato stazionario si raggiungono dopo 3-4 giorni, quando il livello sierico del farmaco è più elevato di circa il 30-40% rispetto a dopo la somministrazione di una dose singola.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi tossicologici non hanno rilevato altri effetti oltre a quelli, che possono essere spiegati, basati sul profilo ormonale di Melleva.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Amido di mais

Povidone K-30 (E1201) RRR-alfa-tocoferolo (E307) Olio di soia

Silice colloidale idrata (E551) Silice colloidale anidra (E551) Acido stearico (E570)

Film di rivestimento della compressa:

Ipromellosa 2910 (E464)

Macrogol 400

Titanio diossido (E171)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister di alluminio sfondabile con pellicola in PVC/PVDC da trasparente a leggermente opaca. La confezione potrebbe contenere un porta blister.

Confezioni:

1 x 21 compresse rivestite con film 3 x 21 compresse rivestite con film 6 x 21 compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Exeltis Healthcare S.L.

Avenida Miralcampo 7-Poligono Industrial Miralcampo 19200 Azuqueca de Henares, Guadalajara

Spagna

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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044523013 – "0,150 mg/0,020 mg compresse rivestite con film" 21 compresse in blister AL/PVC/PVDC 044523025 – "0,150 mg/0,020 mg compresse rivestite con film" 3 x 21 compresse in blister AL/PVC/PVDC 044523037 – "0,150 mg/0,020 mg compresse rivestite con film" 6 x 21 compresse in blister AL/PVC/PVDC

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-