Montelukast Act Ptc
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Montelukast Act Ptc: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
MONTELUKAST ACTAVIS PTC 10 mg compresse rivestite con film.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene montelukast sodico, equivalente a 10 mg di montelukast.
Eccipiente con effetti noti:
Lattosio monoidrato 90,7 mg per compressa.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compresse di colore beige, quadrate, biconvesse rivestite con film con la dicitura M impressa su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
MONTELUKAST ACTAVIS PTC è indicato per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva nei pazienti di età uguale o maggiore a 15 anni con asma persistente di lieve/moderata entità che non sono adeguatamente controllati con i corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti
a breve durata d’azione assunti "al bisogno" forniscono un controllo clinico inadeguato
dell’asma. Nei pazienti asmatici dell’età di 15 anni o più nei quali MONTELUKAST ACTAVIS PTC è indicato nell’asma, MONTELUKAST ACTAVIS PTC può dare anche un sollievo sintomatico della rinite allergica stagionale.
MONTELUKAST ACTAVIS PTC è inoltre indicato nella profilassi dell’asma in pazienti dai 15 anni d’età in su, laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Metodo di somministrazione:
La compressa va deglutita con una sufficiente quantità di liquido.
Posologia
Il dosaggio per i pazienti di età uguale o maggiore a 15 anni che hanno l’asma o che hanno l’asma in concomitanza alla rinite allergica stagionale è pari ad una compressa da 10 mg al giorno, da assumere la sera.
Raccomandazioni generali.
L’effetto terapeutico di MONTELUKAST ACTAVIS PTC sui parametri di controllo dell’asma si rende evidente entro un giorno. Avvisare i pazienti di continuare ad assumere MONTELUKAST ACTAVIS PTC anche quando l’asma è sotto controllo, cosi come durante i periodi di peggioramento dell’asma. MONTELUKAST ACTAVIS PTC non deve essere usato in concomitanza con altri prodotti contenenti il medesimo principio attivo, montelukast.
MONTELUKAST ACTAVIS PTC può essere assunto in concomitanza o meno con l’assunzione di cibo.
Non sono necessarie correzioni del dosaggio nei pazienti anziani o nei pazienti con insufficienza renale o con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata. Non ci sono dati su pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Il dosaggio è lo stesso per i pazienti di entrambi i sessi.
MONTELUKAST ACTAVIS PTC come opzione di trattamento alternativa all’inalazione a basso dosaggio di corticosteroidi per asma lieve e persistente:
Montelukast non è consigliato come monoterapia in pazienti con asma lieve e persistente. L’uso di Montelukast come opzione di trattamento alternativa all’inalazione a basso dosaggio di corticosteroidi in bambini da 2 a 5 anni per asma lieve e persistente dovrebbe essere considerato per pazienti che non hanno una storia recente di attacchi di asma gravi che hanno richiesto l’uso di corticosteroidi orali e che hanno dimostrato incapacità ad utilizzare corticosteroidi per inalazione (vedi paragrafo 4.1). L’asma lieve e persistente è considerata come sintomatologia di asma più di una volta a settimana e di funzione polmonare nella norma tra gli episodi. Se un controllo soddisfacente dell’asma non si raggiunge in fase di follow-up (di solito entro un mese), bisogna valutare la necessità di una terapia antinfiammatoria diversa o aggiuntiva basata su un sistema a step per l’asma. I pazienti devono essere periodicamente controllati relativamente al controllo della loro asma.
MONTELUKAST ACTAVIS PTC come profilassi di asma in pazienti dai 2 ai 5 anni in cui l’elemento predominante è la broncocostrizione da sforzo:
Nei pazienti dai 2 ai 5 anni, la broncocostrizione da sforzo potrebbe essere la manifestazione predominante di asma persistente che richiede un trattamento con corticosteroidi per inalazione. I pazienti devono essere valutati da 2 a 4 settimane dopo la terapia con montelukast. Se non si raggiunge una risposta soddisfacente, bisogna considerare una terapia aggiuntiva o diversa.
Terapia con MONTELUKAST ACTAVIS PTC in relazione ad altri trattamenti per l’asma.
MONTELUKAST ACTAVIS PTC può essere aggiunto al regime di trattamento del paziente già applicato.
Quando il trattamento con MONTELUKAST ACTAVIS PTC può essere applicato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi per via inalatoria, MONTELUKAST ACTAVIS PTC non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4).
Bambini
Per i bambini di età compresa tra 2 e 14 anni, possono essere disponibili altre concentrazioni e forme farmaceutiche di montelukast.
Compresse masticabili da 5 mg sono disponibili per pazienti in età pediatrica dai 6 ai 14 anni. Compresse masticabili da 4 mg sono disponibili per pazienti in età pediatrica dai 2 ai 5 anni. Granuli da 4 mg sono disponibili per pazienti in età pediatrica dai 6 mesi ai 5 anni.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
La diagnosi di asma persistente in bambini molto piccoli (6 mesi – 2 anni) deve essere stabilita da un pediatra o un pneumologo.
Avvisare il paziente di non usare le compresse di montelukast per il trattamento degli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano i farmaci appropriati di pronto intervento comunemente usati in tali condizioni. Nel caso di un attacco acuto si deve usare un -agonista a breve durata per via inalatoria. Nel caso in cui i pazienti abbiano bisogno di più inalazioni di - agonisti a breve durata rispetto al solito, devono rivolgersi al medico curante non appena possibile.
Montelukast non deve essere sostituito bruscamente alla terapia con corticosteroidi per via inalatoria o per via orale.
Non ci sono dati che dimostrino che la dose orale di corticosteroidi possa essere ridotta dalla concomitante somministrazione di montelukast.
In rari casi i pazienti in terapia con farmaci anti-asma, tra cui montelukast, possono manifestare eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite, analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione che viene spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea. Questi casi sono stati associati talvolta alla riduzione o all’interruzione della terapia orale con corticosteroidi. Sebbene una relazione causale con l’antagonismo dei recettori dei leucotrieni non sia stata stabilita, i medici devono fare attenzione alla comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia nei loro pazienti. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere rivalutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati.
Il trattamento con montelukast non altera la necessità dei pazienti con asma sensibile all’aspirina di evitare di prendere l’aspirina ed altri farmaci anti-infiammatori non steroidei.
MONTELUKAST ACTAVIS PTC contiene lattosio. Non deve essere somministrato nei pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit della Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato fenobarbitale in concomitanza. Poiché montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, 2C8 e 2C9, si deve prestare cautela, in particolar modo nei bambini, qualora montelukast sia somministrato in concomitanza agli induttori del CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come la fenitoina, il fenobarbitale e la rifampicina.
Montelukast può essere somministrato con altre terapie usate regolarmente nella profilassi e nel trattamento cronico dell’asma. Negli studi di interazione del farmaco, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha avuto effetti importanti dal punto di vista clinico sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin.
Studi in vitro hanno dimostrato che montelukast è un potente inibitore del citocromo CYP 2C8. Tuttavia, i dati derivanti da uno studio di interazione tra farmaci su montelukast e rosiglitazone (un substrato sonda che rappresenta i medicinali metabolizzati principalmente da CYP 2C8) hanno dimostrato che montelukast non inibisce il citocromo CYP 2C8 in vivo. Pertanto, non si prevede che montelukast alteri considerevolmente il metabolismo del medicinale metabolizzato da questo enzima (es. paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide.)
Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un substrato di CYP 2C8, e a livello meno significativo, di 2C9 e 3A4. Nello studio di interazione clinica farmaco-farmaco riguardante montelukast e gemfibrozil (un inibitore di CYP 2C8 e 2C9) gemfibrozil ha aumentato di 4.4 volte l’esposizione sistemica di montelukast. Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio di montelukast in somministrazione concomitante con gemfibrozil o altri forti inibitori di CYP 2C8, ma il medico dovrebbe essere a conoscenza di un possibile aumento di reazioni avverse.
Sulla base dei dati in vitro, le interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con inibitori di CYP 2C8 meno potenti (ad es. trimetoprim) non sono anticipate. La co-somministrazione di montelukast e itraconazolo, un forte inibitore di CYP 3A4 non ha condotto a un aumento significativo nell’esposizione sistemica di montelukast.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto dannoso sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.
La scarsità di dati a disposizione sulla gravidanza non induce a ipotizzare una relazione causale tra montelukast e malformazioni (es. difetti agli arti) che è stata segnalata in rari casi a livello mondiale dopo l’immissione in commercio.
MONTELUKAST ACTAVIS PTC può essere usato in gravidanza solo se ritenuto strettamente necessario.
Allattamento
Studi condotti sui ratti hanno dimostrato che montelukast è escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se montelukast sia escreto nel latte umano.
MONTELUKAST ACTAVIS PTC può essere usato durante l’allattamento al seno solo se ritenuto strettamente necessario.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non si prevede che montelukast influisca sulla capacità del paziente di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, in casi molto rari i soggetti hanno manifestato capogiri o sonnolenza.
04.8 Effetti indesiderati
Montelukast è stato valutato negli studi clinici in pazienti con asma persistente come segue:
Compresse da 10 mg rivestite con film in 4000 pazienti asmatici adulti circa dell’età di 15 anni o più.
Compresse da 10 mg rivestite con film in circa 400 pazienti asmatici adulti di 15 anni di età o più con rinite allergica stagionale.
Compresse masticabili da 5 mg in 1750 pazienti pediatrici circa di età compresa tra 6 e 14 anni.
Compresse masticabili da 4 mg in 851 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 5 anni.
Granuli da 4 mg in 175 pazienti in età pediatrica dai 6 mesi ai 2 anni
Montelukast è stato valutato negli studi clinici in pazienti con asma intermittente come segue:
– Granuli da 4 mg e compresse masticabili in 1.038 pazienti in età pediatrica dai 6 mesi ai 5 anni
Negli studi clinici le seguenti reazioni avverse relative al farmaco sono state segnalate comunemente (da ≥1/100 a <1/10) in pazienti asmatici trattati con montelukast e con incidenza maggiore che nei pazienti trattati con placebo:
| Classificazione | Pazienti di 15 | Pazienti | Pazienti | Pazienti pediatrici dai 6 mesi ai 2 |
|---|---|---|---|---|
| per sistemi e | anni o più | pediatrici | pediatrici | anni (uno studio di 6 settimane; |
| organi | (due studi di | da 6 a 14 | da 2 a 5 anni | n=175). |
| 12 settimane; | anni(uno studio | (uno studio di 12 | ||
| n=795) | di 8 settimane; n | settimane; | ||
| = 201) | n=461) | |||
| (due studi di 56 | (uno studio di 48 | |||
| settimane; n = | settimane; | |||
| 615) | n=278) |
| Patologie del sistema nervoso | cefalea | cefalea | Ipercinesia | |
|---|---|---|---|---|
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
asma | |||
| Patologie gastrointestinali | dolore addominale | dolore addominale | diarrea | |
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eczemi, dermatiti, eruzione cutanea | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne | sete |
Con il proseguimento della terapia in studi clinici con un limitato numero di pazienti fino a 2 anni per gli adulti, e fino a 12 mesi per i pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni d’età, il profilo di sicurezza non si è modificato.
Cumulativamente, 502 pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 5 anni sono stati trattati con montelukast per almeno 3 mesi, 338 per 6 mesi o più, e 534 pazienti per 12 mesi o più. In caso di trattamento prolungato, anche il profilo di sicurezza in questi pazienti non si è modificato.
Il profilo di sicurezza in pazienti in età pediatrica dai 6 mesi ai 2 anni non è cambiato con trattamenti fino a 3 mesi.
Esperienze successive alla commercializzazione
Le reazioni avverse riportate durante l’uso post-marketing sono elencate nella tabella sottostante, in base alla classificazione organo sistemica e alla terminologia specifica dell’esperienza avversa. Le categorie di frequenza sono state stabilite in base a sperimentazioni cliniche rilevanti.
|
Classificazione per sistemi e organi |
Terminologia dell’esperienza avversa |
Categoria di frequenza * |
|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni |
Infezione alle vie respiratorie superiori † |
Molto comune |
|
Patologie del Sistema emolinfopoietico |
Maggiore tendenza emorragica | Raro |
| Disturbi del Sistema | Reazioni di ipersensibilità | Non comune |
| immunitario | inclusa l’anafilassi | |
|---|---|---|
| Infiltrazione epatica eosinofila | Molto raro | |
| Disturbi psichiatrici |
Disturbi del sonno come incubi, insonnia, sonnambulismo, irritabilità, ansia, irrequietezza, agitazione, inclusi comportamento aggressivo o ostilità, depressione |
Non comune |
| tremore | Raro | |
|
allucinazioni, disorientamento, pensieri e atti suicidari (tendenza al suicidio). |
Molto raro | |
| Patologie del Sistema nervoso | Capogiri, sonnolenza, parestesia/ipoestesia, convulsioni | Non comune |
| Patologie cardiache | palpitazioni | Raro |
| Patologie respiratory, toraciche e mediastiniche | epistassi | Non comune |
|
Sindrome di Churg-Strauss (vedere paragrafo 4.4) |
Molto raro | |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea ‡, nausea ‡, vomito‡ | Comune |
|
Secchezza del cavo orale, dispepsia |
Non comune | |
| Patologie epatobiliari |
Livelli elevati di transaminasi sierica (ALT, AST) |
Comune |
|
Epatite (incluse colestatica, epatocellulare e danno epatico di tipo misto) |
Molto raro | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea‡ | Comune |
| Ecchimosi, orticaria, prurito | Non comune | |
| angioedema | Raro | |
|
Eritema nodoso, eritema multiforme |
Molto raro | |
|
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia, mialgia, inclusi i crampi muscolari | Non comune |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
piressia ‡ | Comune |
|
Astenia/affaticamento, malessere, edema |
Non comune | |
| *Categoria di frequenza: definita per ciascuna terminologia di esperienza avversa in base all’incidenza riportata nella banca dati degli studi clinici: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto Raro (<1/10.000). | ||
† Questo evento avverso, riportato come Molto comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stato riportato anche come Molto comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici.
‡Questo evento avverso, riportato come Comune nei pazienti che avevano ricevuto montelukast, è stato riportato anche come Comune nei pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi clinici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. Negli studi sull’asma cronico, montelukast è stato somministrato ai pazienti a dosi fino a 200 mg/die per 22 settimane e negli studi a breve termine, fino a 900 mg/die per circa una settimana senza effetti indesiderati clinicamente importanti.
Si sono verificati casi di sovradosaggio acuto nell’esperienza post-marketing e negli studi clinici con montelukast. Questi includono casi in adulti e bambini con una dose di 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I risultati clinici e di laboratorio osservati erano coerenti con il profilo di sicurezza in pazienti adulti e pediatrici. Non si sono verificati effetti indesiderati nella maggior parte dei casi di overdose. Gli effetti indesiderati più frequenti erano compatibili con il profilo di sicurezza di montelukast e comprendevano dolori addominali, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.
Non è noto se montelukast sia dializzabile tramite emodialisi e dialisi peritoneale.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antagonisti dei recettori leucotrienici
Codice ATC: R03D C03
I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule incluse le mastcellule e gli eosinofili. Questi importanti mediatori dell’asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT). Il recettore CysLT di tipo 1 (CysLT1) si trova nelle vie respiratorie dell’uomo (comprese le cellule della muscolatura liscia delle vie respiratorie e i macrofagi delle vie respiratorie) e su altre cellule pro-infiammatorie (compresi gli eosinofili e certe cellule staminali mieloidi). I CysLT sono stati messi in correlazione con la patofisiologia dell’asma e della rinite allergica. Nell’asma, gli effetti mediati dai leucotrieni comprendono
broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili. Nella rinite allergica, i CysLT vengono rilasciati dalla mucosa nasale in seguito ad esposizione all’allergene sia durante le reazioni in fase precoce che durante quelle in fase tardiva, e sono associati a sintomi di rinite allergica. È stato dimostrato che il challenge intranasale con CysLT aumenta la resistenza delle vie respiratorie nasali ed i sintomi dell’ostruzione nasale.
Montelukast è un composto attivo per via orale, che si lega con elevata affinità e selettività al recettore CysLT1. Negli studi clinici montelukast inibisce la broncocostrizione causata dall’inalazione di LTD4 se somministrato a dosi non più alte di 5 mg. È stata osservata broncodilatazione nell’arco di due ore dalla somministrazione orale. L’effetto broncodilatatore causato da un -agonista è stato additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce sia quella tardiva della broncocostrizione dovuta all’esposizione all’antigene. Rispetto al placebo, montelukast ha diminuito gli eosinofili nel sangue periferico sia nei pazienti adulti sia in quelli pediatrici. In uno studio separato, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall’esame dell’espettorato) e nel sangue periferico migliorando il controllo clinico dell’asma.
In studi negli adulti vs. placebo è stato dimostrato che la somministrazione di montelukast 10 mg una volta/die migliora significativamente il valore di FEV1 del mattino (variazione dal basale 10,4% vs. 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano (variazione dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l’impiego totale di -agonisti (variazione dal basale -26,1% vs. 4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo con placebo.
In studi negli adulti è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazione percentuale dal basale per beclometasone per via inalatoria più montelukast vs. beclometasone, rispettivamente del FEV1: 5,43% vs. 1,04%; impiego di -agonisti: -8,70% vs. 2,64%). Rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 μg somministrati mediante un apparecchio distanziatore due volte al giorno), montelukast ha dimostrato una più rapida risposta iniziale, sebbene durante l’intero periodo di studio della durata di 12 settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazione percentuale dal basale per montelukast vs. beclometasone rispettivamente del FEV1: 7,49% vs. 13,3%; impiego di -agonisti: -28,28% vs. -43,89%). Tuttavia, un’alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservata con beclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del valore FEV1 di circa l’11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta).
È stato condotto uno studio clinico per valutare montelukast per il trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale nei pazienti asmatici adulti dell’età di 15 anni o più con concomitante rinite allergica stagionale. Nello studio in questione, montelukast compresse da 10 mg somministrate una volta al giorno hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio dei Sintomi Giornalieri della Rinite rispetto al placebo. Il punteggio dei Sintomi Giornalieri della Rinite è la media tra il punteggio dei Sintomi Nasali Diurni (media di congestione nasale, rinorrea, starnuti, prurito nasale) e punteggio dei Sintomi Notturni (media dei punteggi di congestione nasale al risveglio, difficoltà ad addormentarsi e risvegli durante le ore notturne). Le valutazioni complessive della rinite allergica da parte di pazienti e medici sono
risultate aumentate in misura significativa rispetto al placebo. La valutazione dell’efficacia dell’asma non era un obiettivo primario dello studio in questione.
In uno studio della durata di 8 settimane condotto su pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni, montelukast 5 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente la funzionalità respiratoria rispetto al placebo (FEV1 8,71% vs. 4,16% cambiamento rispetto al valore basale; PEFR antimeridiano 27,9 l/min vs. 17.8 l/min cambiamento rispetto al valore basale) e si è tradotto in una diminuzione dell’impiego del -agonista “secondo necessità” (-11,7% vs. +8,2% cambiamento rispetto al valore basale).
È stata dimostrata una significativa riduzione della broncocostrizione indotta da esercizio (EIB) in uno studio della durata di 12 settimane condotto sugli adulti (diminuzione massima di FEV1 22,33% per montelukast vs. 32,40% per il placebo; tempo di recupero entro il 5% del valore basale di FEV1 44,22 min vs. 60,64 min). L’effetto è stato coerente per tutto il periodo dello studio di 12 settimane. La riduzione di EIB è stata dimostrata anche in uno studio a breve termine su pazienti pediatrici (diminuzione massima di FEV1 18,27% vs. 26,11%; tempo di recupero entro il 5% del valore basale di FEV1 17,76 min vs. 27,98 min). In entrambi gli studi, l’effetto è stato dimostrato al termine dell’intervallo di assunzione della dose una volta al giorno.
In pazienti asmatici sensibili all’aspirina che ricevevano contemporaneamente corticosteroidi per via inalatoria e/o orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, si è tradotto in un significativo miglioramento del controllo dell’asma (FEV1 8,55% vs. -1,74% cambiamento rispetto al valore basale e diminuzione nell’impiego totale di -agonista -27,78% vs. 2,09% cambiamento rispetto al valore basale).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento. Montelukast è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Per le compresse da 10 mg rivestite con film, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), è stato raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione negli adulti a digiuno. La biodisponibilità orale media è del 64%. La biodisponibilità orale e la Cmax non sono influenzate da un pasto normale. La sicurezza e l’efficacia del farmaco sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo.
Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’adulto è stata raggiunta dopo 2 ore dalla somministrazione a digiuno. La biodisponibilità orale media è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto normale.
Distribuzione. Montelukast si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 99%. Il volume di distribuzione di montelukast allo steady è in media di 8-11 litri. Studi sul ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti.
Biotrasformazione. Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosi terapeutiche, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di montelukast non erano rilevabili allo steady state sia negli adulti sia nei bambini.
Studi in vitro che hanno impiegato microsomi epatici umani, indicano che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo di montelukast. Sulla base di ulteriori risultati in vitro sui microsomi epatici umani, le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di montelukast, non inibiscono i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti all’effetto terapeutico di montelukast è minimo.
Eliminazione. Nell’adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’86% della radioattività è stata rilevata all’esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine. Questi dati, insieme a quelli relativi alla biodisponibilità orale di montelukast, indicano che il farmaco ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile.
Caratteristiche nei pazienti. Non è necessario attuare alcuna correzione della dose nei pazienti anziani o in quelli con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono stati condotti studi nei pazienti con insufficienza renale. Poiché montelukast ed i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via biliare non è prevista la necessità di correzioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh >9).
Con dosaggi elevati di montelukast (20 e 60 volte la dose raccomandata nell’adulto) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato con il dosaggio raccomandato di 10 mg una volta/die.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicità sull’animale sono state osservate alterazioni biochimiche sieriche di natura transitoria di ALT, glucosio, fosforo e trigliceridi. I segni di tossicità nell’animale erano l’aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, feci molli e squilibrio elettrolitico. Questi si sono verificati a dosaggi che fornivano un’esposizione sistemica >17 volte superiore a quella osservata con il dosaggio clinico. Nella scimmia gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosi di 150 mg/kg/die (>232 volte l’esposizione sistemica osservata con la dose clinica). Negli studi sull’animale, montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad un’esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con l’esposizione clinica. Nello studio sulla fertilità sulle femmine di ratto, a dosi di 200 mg/kg/die (>69 volte l’esposizione sistemica osservata con l’esposizione clinica) è stata osservata una lieve riduzione del peso ponderale nei neonati. Negli studi sul coniglio è stata osservata un’incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un’esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con la dose clinica. Nei ratti non sono state osservate anormalità. È stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno negli animali.
Nei topi e nei ratti non si sono verificati decessi dopo la somministrazione orale a dose singola di montelukast sodico fino a un massimo di 5000 mg/kg (15.000 mg/m2 e 30.000 mg/m2 nei topi e nei ratti, rispettivamente), la massima dose testata. La dose è equivalente a 25.000 volte la dose umana raccomandata negli adulti (basata su un peso di 50 kg per un paziente adulto).
È stato visto che nel topo montelukast somministrato a una dose massima di 500 mg/kg/die (circa 200 volte l’esposizione sistemica) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce.
Nei roditori montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo né cancerogeno.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa Sodio croscarmellosa Lattosio monoidrato Stearato di magnesio
Rivestimento con film Lattosio monoidrato Ipromellosa 15cP Biossido di titanio (E171) Macrogol 4000
Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente .
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 30° per il prodotto confezionato in blister.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister (OPA-Al-PVC/Al):
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Actavis Group PTC ehf – Reykjavikurvegur 76-78 – 220 Hafnarfjordur (Islanda)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
041057011 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA-AL-PVC/AL
041057023 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER OPA-AL-PVC/AL
041057035 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER OPA-AL-PVC/AL
041057047 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA-AL-PVC/AL
041057050 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA-AL-PVC/AL
041057062 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER OPA-AL-PVC/AL
041057074 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER OPA-AL-PVC/AL
041057086 – "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA-AL-PVC/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 06/08/2012 Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-