Mounjaro
Mounjaro
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Mounjaro: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Mounjaro 2,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Mounjaro 2,5 mg soluzione iniettabile in flaconcino Mounjaro 5 mg soluzione iniettabile in flaconcino Mounjaro 7,5 mg soluzione iniettabile in flaconcino Mounjaro 10 mg soluzione iniettabile in flaconcino Mounjaro 12,5 mg soluzione iniettabile in flaconcino Mounjaro 15 mg soluzione iniettabile in flaconcino
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Penna preriempita
Mounjaro 2,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Ogni penna preriempita contiene 2,5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione.
Mounjaro 5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Ogni penna preriempita contiene 5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione.
Mounjaro 7,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Ogni penna preriempita contiene 7,5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione.
Mounjaro 10 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Ogni penna preriempita contiene 10 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione.
Mounjaro 12,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Ogni penna preriempita contiene 12,5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione.
Mounjaro 15 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
Ogni penna preriempita contiene 15 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione. Flaconcino Mounjaro 2,5 mg soluzione iniettabile in flaconcino
Ogni flaconcino contiene 2,5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione.
Mounjaro 5 mg soluzione iniettabile in flaconcino
Ogni flaconcino contiene 5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione.
Mounjaro 7,5 mg soluzione iniettabile in flaconcino
Ogni flaconcino contiene 7,5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione.
Mounjaro 10 mg soluzione iniettabile in flaconcino
Ogni flaconcino contiene 10 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione.
Mounjaro 12,5 mg soluzione iniettabile in flaconcino
Ogni flaconcino contiene 12,5 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione.
Mounjaro 15 mg soluzione iniettabile in flaconcino
Ogni flaconcino contiene 15 mg di tirzepatide in 0,5 mL di soluzione. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (iniezione).
Soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Diabete mellito di tipo 2
Mounjaro è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico: come monoterapia quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete.
Per i risultati degli studi clinici rispetto alle associazioni, agli effetti sul controllo glicemico e alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
Gestione del peso corporeo
Mounjaro è indicato in aggiunta a una dieta povera di calorie e ad un aumento dell’attività fisica per la gestione del peso corporeo, inclusi la riduzione del peso e il mantenimento del peso, in pazienti adulti con un indice di massa corporea (IMC) iniziale di ≥30 kg/m2 (obesità), o da ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 (sovrappeso) in presenza di almeno una co-morbidità correlata al peso (ad esempio ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva nel sonno, malattia cardiovascolare, prediabete o diabete mellito di tipo 2).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose iniziale di tirzepatide è 2,5 mg una volta a settimana. Dopo 4 settimane, la dose deve essere aumentata a 5 mg una volta a settimana. Se necessario, è possibile aumentare la dose con incrementi di 2,5 mg dopo un minimo di 4 settimane con la dose in uso.
Le dosi di mantenimento raccomandate sono 5 mg, 10 mg e 15 mg.
La dose massima è 15 mg una volta a settimana.
Quando tirzepatide viene aggiunto alla terapia esistente con metformina e/o inibitore del co- trasportatore di sodio-glucosio 2 (SGLT2i), può essere mantenuta la dose in uso di metformina e/o SGLT2i.
Quando tirzepatide viene aggiunto alla terapia esistente con una sulfonilurea e/o insulina, si può considerare una riduzione della dose di sulfonilurea o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia. L’automonitoraggio della glicemia è necessario per aggiustare la dose di sulfonilurea e insulina. Si raccomanda un approccio graduale per la riduzione dell’insulina. (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Dosi dimenticate
Se viene dimenticata una dose, deve essere somministrata il prima possibile entro 4 giorni dalla dose dimenticata. Se sono trascorsi più di 4 giorni, saltare la dose dimenticata e somministrare la dose successiva nel giorno regolarmente programmato. In ogni caso, i pazienti possono poi riprendere la loro regolare programmazione una volta a settimana.
Modifica del giorno programmato per la somministrazione
Il giorno di somministrazione settimanale può essere modificato, se necessario, purché l’intervallo tra le due somministrazioni sia di almeno 3 giorni.
Popolazioni particolari
Anziani, genere, popolazione, etnia o peso corporeo
Non è necessario modificare la dose in base all’età, al genere, alla popolazione, all’etnia o al peso corporeo (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Sono disponibili solo dati molto limitati su pazienti di età ≥ 85 anni.
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale, compresa la malattia renale allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD). L’esperienza con l’uso di tirzepatide in pazienti con compromissione renale severa e ESRD è limitata. Prestare attenzione quando si trattano questi pazienti con tirzepatide (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica. L’esperienza con l’uso di tirzepatide in pazienti con compromissione epatica severa è limitata. Prestare attenzione quando si trattano questi pazienti con tirzepatide (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di tirzepatide nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Mounjaro deve essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio.
La dose può essere somministrata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.
I siti di iniezione devono essere ruotati ad ogni dose. Se un paziente si inietta anche insulina, deve iniettarsi Mounjaro in un sito di iniezione diverso.
I pazienti devono essere avvisati di leggere attentamente le istruzioni per l’uso incluse nel foglio illustrativo prima di somministrare il medicinale.
Flaconcino
I pazienti e le persone che si prendono cura di loro devono essere istruiti alla tecnica di iniezione sottocutanea prima di somministrare Mounjaro.
Per ulteriori informazioni prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Pancreatite acuta
Tirzepatide non è stato studiato in pazienti con una storia di pancreatite e deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Pancreatite acuta è stata segnalata nei pazienti trattati con tirzepatide.
I pazienti devono essere informati dei sintomi della pancreatite acuta. Se si sospetta una pancreatite, la somministrazione di tirzepatide deve essere interrotta. Se viene confermata la diagnosi di pancreatite, la terapia con tirzepatide non deve essere ripresa. In assenza di altri segni e sintomi di pancreatite acuta, gli aumenti degli enzimi pancreatici da soli non sono predittivi di pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.8).
Ipoglicemia
I pazienti che ricevono tirzepatide in associazione con un insulino-secretagogo (ad esempio una sulfonilurea) o con insulina possono avere un rischio aumentato di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto riducendo la dose dell’insulino-secretagogo o dell’insulina (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Effetti gastrointestinali
Tirzepatide è stato associato a reazioni avverse gastrointestinali, che includono nausea, vomito e diarrea (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni avverse possono portare a disidratazione, che potrebbe portare a un deterioramento della funzione renale inclusa compromissione renale acuta. I pazienti trattati con tirzepatide devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione, dovuta alle reazioni avverse gastrointestinali e devono prendere precauzioni per evitare perdita di liquidi e alterazioni degli elettroliti. Questo deve essere preso in considerazione in particolare negli anziani, che possono essere più suscettibili a tali complicazioni.
Patologia gastrointestinale severa
Tirzepatide non è stato studiato in pazienti affetti da patologia gastrointestinale severa, inclusa gastroparesi severa, e deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Retinopatia diabetica
Tirzepatide non è stato studiato in pazienti con retinopatia diabetica non proliferativa che richiede una terapia acuta, retinopatia diabetica proliferativa o edema maculare diabetico e deve essere usato con cautela in questi pazienti, monitorandoli adeguatamente.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Tirzepatide ritarda lo svuotamento gastrico e quindi ha il potenziale di influenzare il tasso di assorbimento dei medicinali orali somministrati in concomitanza. Questo effetto, che determina una diminuzione della Cmax e un tmax ritardato, è più pronunciato all’inizio del trattamento con tirzepatide.
Sulla base dei risultati di uno studio con paracetamolo, che è stato utilizzato come medicinale modello per valutare l’effetto di tirzepatide sullo svuotamento gastrico, non si prevede che siano necessari aggiustamenti della dose per la maggior parte dei medicinali orali somministrati in concomitanza.
Tuttavia, si raccomanda di monitorare i pazienti che assumono medicinali orali con un indice terapeutico ristretto (ad esempio warfarin, digossina), specialmente all’inizio del trattamento con tirzepatide e dopo l’aumento della dose. Il rischio di un effetto ritardato deve essere preso in considerazione anche per i medicinali orali per i quali è importante una rapida insorgenza dell’effetto.
Dopo una dose singola di 5 mg di tirzepatide, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di paracetamolo è stata ridotta del 50 % e il tempo mediano (tmax) per raggiungere la Cmax è stato ritardato di 1 ora. L’effetto di tirzepatide sull’assorbimento orale di paracetamolo dipende dalla dose e dal tempo. A basse dosi (0,5 e 1,5 mg), c’era solo un lieve cambiamento nell’esposizione al paracetamolo. Dopo quattro dosi settimanali consecutive di tirzepatide (5/5/8/10 mg), non è stato osservato alcun effetto sulla Cmax e tmax di paracetamolo. L’esposizione complessiva (AUC) non è stata influenzata.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di paracetamolo quando somministrato con tirzepatide.
La somministrazione di un contraccettivo orale combinato (0,035 mg di etinilestradiolo più 0,25 mg di norgestimato, un profarmaco della norelgestromina) in presenza di una singola dose di tirzepatide (5 mg) ha determinato una riduzione della Cmax e dell’area sotto la curva (AUC) del contraccettivo orale. La Cmax dell’etinilestradiolo è stata ridotta del 59 % e l’AUC del 20 % con un ritardo del tmax di 4 ore. La Cmax della norelgestromina è stata ridotta del 55 % e l’AUC del 23 % con un ritardo del tmax di 4,5 ore. La Cmax di norgestimato è stata ridotta del 66 % e l’AUC del 20 % con un ritardo del tmax di 2,5 ore. Questa riduzione dell’esposizione dopo una singola dose di tirzepatide non è considerata clinicamente rilevante. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di tirzepatide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tirzepatide non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
Non è noto se tirzepatide sia escreto nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per il neonato/lattante.
Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con tirzepatide tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
L’effetto di tirzepatide sulla fertilità nell’uomo non è noto.
Gli studi sugli animali con tirzepatide non hanno indicato effetti dannosi diretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Tirzepatide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare o di usare macchinari. Quando tirzepatide è usato in associazione con una sulfonilurea o insulina, i pazienti devono essere avvisati di prendere precauzioni per evitare l’ipoglicemia durante la guida e l’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.4).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
In 9 studi di fase 3 completati, 7 702 pazienti sono stati esposti a tirzepatide da solo o in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti. Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state disturbi gastrointestinali, inclusi nausea (molto comune), diarrea (molto comune), stipsi (comune) e vomito (comune). In generale, queste reazioni sono state per lo più di gravità lieve o moderata e si sono verificate più spesso durante l’aumento della dose e sono diminuite nel tempo. (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse riportate negli studi clinici sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e in ordine di incidenza decrescente (molto comune: ≥ 1/10; comune: ≥ 1/100, < 1/10; non comune: ≥ 1/1 000, < 1/100; raro: ≥ 1/10 000, < 1/1 000; molto raro: < 1/10 000). All’interno di ciascun gruppo di incidenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza.
Tabella 1. Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
|---|---|---|---|---|
|
Disturbi del sistema immunitario |
Reazioni di ipersensibilità |
Reazione anafilattica4, angioedema4 |
||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Ipoglicemia1* quando usato con sulfonilurea o insulina |
Ipoglicemia1* quando usato con metformina e SGLT2i, appetito ridotto1 |
Ipoglicemia1* quando usato con metformina, peso diminuito1 |
|
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro2 | |||
| Patologie vascolari | Ipotensione2 | |||
| Patologie gastrointestinali | Nausea, diarrea |
Dolore addominale, vomito, dispepsia, stipsi, distensione addominale, eruttazione, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo |
Colelitiasi, colecistite, pancreatite acuta |
|
Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
|---|---|---|---|---|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Perdita di capelli2 | |||
|
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Stanchezza5, reazioni in sede di iniezione | Dolore in sede di iniezione | ||
| Esami diagnostici |
Frequenza cardiaca aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata |
Calcitonina ematica aumentata |
# Da segnalazioni post-marketing
*Ipoglicemia definita di seguito.
†Stanchezza include i termini stanchezza, astenia, malessere e letargia.
1 Reazioni avverse che si applicano solo a pazienti con diabete mellito di tipo 2.
2 Reazioni avverse che si applicano principalmente a pazienti con sovrappeso o obesità, con o senza diabete mellito di tipo 2.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità sono state riportate con tirzepatide nel pool di studi clinici per il diabete mellito di tipo 2, controllati con placebo, a volte gravi (ad esempio orticaria ed eczema); reazioni di ipersensibilità sono state riportate nel 3,2 % dei pazienti trattati con tirzepatide rispetto all’1,7 % dei pazienti trattati con placebo. Dopo la commercializzazione di tirzepatide sono stati riportati raramente casi di reazione anafilattica e angioedema.
Reazioni di ipersensibilità, talvolta gravi (ad es. eruzione cutanea e dermatite), sono state riportate con tirzepatide nel pool di studi clinici controllati con placebo in pazienti con IMC ≥ 27 kg/m2 con o senza diabete mellito di tipo 2; reazioni di ipersensibilità sono state riportate nel 5,0 % dei pazienti trattati con tirzepatide rispetto al 2,3 % dei pazienti trattati con placebo.
Ipoglicemia in pazienti con diabete mellito di tipo 2
Ipoglicemia clinicamente significativa (glucosio ematico < 3,0 mmol/L (< 54 mg/dL) o ipoglicemia severa (che richiede l’assistenza di un’altra persona) si è verificata nel 10 – 14 % dei pazienti (da 0,14 a 0,16 eventi/paziente/anno) quando tirzepatide è stato aggiunto a sulfonilurea e nel 14 – 19 % dei pazienti (da 0,43 a 0,64 eventi/paziente/anno) quando tirzepatide è stata aggiunta a insulina basale.
Il tasso di ipoglicemia clinicamente significativa quando tirzepatide è stata usata in monoterapia o quando è stata aggiunta ad altri medicinali antidiabetici orali è stato fino a 0,04 eventi/paziente anno (vedere tabella 1 e paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
Negli studi clinici di fase 3, 10 (0,2 %) pazienti hanno riportato 12 episodi di ipoglicemia severa. Di questi 10 pazienti, 5 (0,1 %) erano trattati in associazione con insulina glargine o sulfonilurea e hanno riportato 1 episodio ciascuno.
Reazioni avverse gastrointestinali
Negli studi di fase 3 controllati con placebo per il diabete mellito di tipo 2, i disturbi gastrointestinali sono aumentati in modo dose-dipendente con tirzepatide 5 mg (37,1 %), 10 mg (39,6 %) e 15 mg (43,6 %) rispetto al placebo (20,4 %). Con tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg, nausea si è verificata nel 12,2 %, 15,4 % e 18,3 % rispetto al 4,3 % con placebo e diarrea nell’11,8 %, 13,3 % e 16,2 % rispetto al 8,9 % con placebo. Le reazioni avverse gastrointestinali sono state per lo più di entità lieve (74 %) o moderata (23,3 %). L’incidenza di nausea, vomito e diarrea è stata maggiore durante il periodo di aumento della dose ed è diminuita nel tempo.
Più pazienti nei gruppi tirzepatide 5 mg (3,0 %), 10 mg (5,4 %) e 15 mg (6,6 %) rispetto al gruppo placebo (0,4 %) hanno interrotto definitivamente la terapia a causa di un evento gastrointestinale.
Negli studi di fase 3, controllati con placebo, in pazienti con IMC≥ 27 kg/m2 con o senza diabete mellito di tipo 2, i disturbi gastrointestinali sono aumentati con tirzepatide 5 mg (51,3 %), 10 mg (55,2 %) and 15 mg (55,6 %) rispetto al placebo (28,5 %). Nausea si è verificata nel 22,1 %, 28,8 % e 27,9 % rispetto all’8,3 % e diarrea nel 16,9 %, 19,3 % e 21,7 % rispetto all’8,0 %, rispettivamente, con tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg rispetto al placebo. Le reazioni avverse gastrointestinali sono state per lo più di entità lieve (63 %) o moderata (32,6 %). L’incidenza di nausea, vomito e diarrea è stata maggiore durante il periodo di aumento della dose ed è diminuita nel tempo.
Più pazienti nei gruppi tirzepatide 5 mg (2,0 %), 10 mg (4,5 %) e 15 mg (4,3 %) rispetto al gruppo placebo (0,5 %) hanno interrotto definitivamente la terapia a causa di un evento gastrointestinale.
Eventi correlati alla colecisti
Nel pool di studi di fase 3, controllati con placebo, in pazienti con IMC ≥ 27 kg/m2 con o senza diabete mellito di tipo 2, l’incidenza complessiva di colecistite e colecistite acuta è stata dello 0,5 % e 0 % rispettivamente nei pazienti trattati con tirzepatide e placebo.
Nel pool di studi di fase 3, controllati con placebo, in pazienti con IMC ≥ 27 kg/m2 con o senza diabete mellito di tipo 2, colecistite acuta è stata riportata dall’1,6 % dei pazienti trattati con tirzepatide e dall’1,0% dei pazienti trattati con placebo. Questi eventi acuti della colecisti sono stati positivamente associati alla riduzione del peso.
Immunogenicità
Negli studi clinici di fase 3 per il diabete mellito di tipo 2 sono stati valutati 5 025 pazienti trattati con tirzepatide per gli anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA). Di questi, il 51,1 % ha sviluppato ADA correlati al trattamento (treatment-emergent, TE) durante il periodo di terapia. Nel 38,3 % dei pazienti valutati, gli ADA TE sono stati persistenti (ADA presenti per un periodo di 16 settimane o più), l’1,9 % e il 2,1 % avevano anticorpi neutralizzanti rispettivamente contro l’attività di tirzepatide sui recettori del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e del peptide 1 simile a glucagone (GLP-1), e lo 0,9 % e il 0,4 % avevano anticorpi neutralizzanti rispettivamente contro il GIP e il GLP-1 nativi. Non vi è stata alcuna evidenza di un profilo farmacocinetico alterato o di un impatto sull’efficacia di tirzepatide associato allo sviluppo di ADA.
Negli studi clinici di fase 3 sono stati valutati 6 206 pazienti trattati con tirzepatide con IMC ≥ 27 kg/m2 con o senza diabete mellito di tipo 2 per gli anticorpi antifarmaco (ADA). Di questi, il 56,1 % ha sviluppato ADA emergenti dal trattamento (TE) durante il periodo di trattamento. Nel 43,1 % dei pazienti valutati, gli ADA TE sono stati persistenti (ADA presenti per un periodo di 16 settimane o più). Il 2,2 % e il 2,4 % avevano anticorpi neutralizzanti rispettivamente contro l’attività di tirzepatide sui recettori del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e del peptide 1 glucagone-simile (GLP-1), e lo 0,8 % e lo 0,3 % avevano anticorpi neutralizzanti rispettivamente contro il GIP e il GLP-1 nativi.
Frequenza cardiaca
Negli studi di fase 3 controllati con placebo in pazienti con diabete mellito di tipo 2, il trattamento con tirzepatide ha determinato un aumento medio della frequenza cardiaca da 3 a 5 battiti al minuto (bpm). L’aumento medio massimo della frequenza cardiaca nei pazienti trattati con placebo è stato di 1 battito al minuto.
La percentuale dei pazienti che hanno avuto una variazione della frequenza cardiaca basale > 20 bpm in 2 o più visite consecutive è stata del 2,1 %, 3,8 % e 2,9 %, rispettivamente con tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg, rispetto al 2,1 % con placebo.
Piccoli aumenti medi dell’intervallo PR sono stati osservati con tirzepatide rispetto a placebo (aumento medio rispettivamente da 1,4 a 3,2 msec e diminuzione media di 1,4 msec). Non sono state osservate differenze negli episodi di aritmia e disturbi della conduzione cardiaca correlati al trattamento tra tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg e placebo (rispettivamente 3,8 %, 2,1 %, 3,7 % e 3 %).
Negli studi di fase 3, controllati con placebo, in pazienti con IMC ≥ 27 kg/m2 con o senza diabete mellito di tipo 2, il trattamento con tirzepatide ha determinato un aumento medio massimo della frequenza cardiaca da 3 a 5 battiti al minuto. L’aumento medio massimo della frequenza cardiaca nei pazienti trattati con placebo è stato di 1 battito al minuto.
La percentuale dei pazienti che hanno avuto una variazione della frequenza cardiaca basale > 20 bpm in 2 o più visite consecutive è stata dell’1 %, 2,4 % e 3,3 %, rispettivamente con tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg, rispetto allo 0,7 % con placebo.
Piccoli aumenti medi dell’intervallo PR sono stati osservati con tirzepatide e placebo (aumento medio, rispettivamente, da 0,3 a 1,3 msec e di 0,6 msec). Non sono state osservate differenze negli episodi di aritmia e disturbi della conduzione cardiaca correlati al trattamento tra tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg e placebo (rispettivamente 3,9 %, 3,1 %, 3,6 % e 3,3 %).
Reazioni in sede di iniezione
Negli studi di fase 3 controllati con placebo per il diabete mellito di tipo 2, le reazioni in sede di iniezione sono aumentate con tirzepatide (3,2 %) rispetto a placebo (0,4 %).
Negli studi di fase 3, controllati con placebo, in pazienti con IMC ≥ 27 kg/m2 con o senza diabete mellito di tipo 2, le reazioni in sede di iniezione sono aumentate con tirzepatide (7,2 %) rispetto a placebo (1,8 %).
Complessivamente, negli studi di fase 3, i segni e i sintomi più comuni delle reazioni in sede di iniezione sono stati eritema e prurito. L’entità massima delle reazioni in sede di iniezione per i pazienti è stata lieve (91 %) o moderata (9 %). Nessuna reazione in sede di iniezione è stata grave.
Enzimi pancreatici
Negli studi di fase 3 controllati con placebo per il diabete mellito di tipo 2, il trattamento con tirzepatide ha determinato un aumento medio rispetto al basale dell’amilasi pancreatica dal 33 % al 38 % e della lipasi dal 31 % al 42 %. I pazienti trattati con placebo hanno avuto un aumento rispetto al basale del 4 % dell’amilasi e non sono state osservate variazioni della lipasi.
Negli studi di fase 3, controllati con placebo, in pazienti con IMC ≥ 27 kg/m2 con o senza diabete mellito di tipo 2, il trattamento con tirzepatide ha determinato un aumento medio rispetto al basale dell’amilasi pancreatica dal 20 % al 24 % e della lipasi dal 29 % al 35 %. I pazienti trattati con placebo hanno avuto un aumento rispetto al basale del 3,8 % dell’amilasi e del 5,3 % della lipasi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
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04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un trattamento di supporto appropriato in base ai segni e sintomi clinici del paziente. I pazienti possono manifestare reazioni avverse gastrointestinali inclusa nausea. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di tirzepatide. Può essere necessario un periodo prolungato di osservazione e trattamento di questi sintomi, tenendo conto dell’emivita di tirzepatide (circa 5 giorni).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Medicinali usati nel diabete, ipoglicemizzanti, escluse le insuline, Codice ATC: A10BX16 Meccanismo d’azione
Tirzepatide è un agonista recettoriale a lunga durata d’azione del polipeptide insulinotropico glucosio– dipendente (GIP) e del peptide 1 simile a glucagone (GLP-1). Entrambi i recettori sono presenti nelle cellule endocrine α e β del pancreas, nel cuore, nel sistema vascolare, nelle cellule immunitarie (leucociti), nell’intestino e nei reni. I recettori del GIP sono presenti anche sugli adipociti.
Inoltre, entrambi i recettori GIP e GLP-1 sono espressi nelle aree del cervello importanti per la regolazione dell’appetito.
Tirzepatide è altamente selettivo per i recettori del GIP e del GLP-1 umani. Tirzepatide ha un’elevata affinità per i recettori del GIP e del GLP-1. L’attività di tirzepatide sul recettore del GIP è simile all’ormone GIP nativo. L’attività di tirzepatide sul recettore del GLP-1 è inferiore rispetto all’ormone GLP-1 nativo.
Controllo glicemico
Tirzepatide migliora il controllo glicemico abbassando le concentrazioni glicemiche a digiuno e postprandiali in pazienti con diabete di tipo 2 attraverso diversi meccanismi.
Regolazione dell’appetito e metabolismo energetico
Tirzepatide riduce il peso corporeo e la massa grassa corporea. I meccanismi associati alla riduzione del peso corporeo e della massa grassa corporea comportano una diminuzione dell’assunzione di cibo attraverso la regolazione dell’appetito. Studi clinici dimostrano che tirzepatide riduce l’apporto energetico e l’appetito aumentando la sensazione di sazietà e pienezza e diminuendo la sensazione di fame.
Effetti farmacodinamici
Secrezione dell’insulina
Tirzepatide aumenta la sensibilità al glucosio delle cellule β del pancreas. Migliora la prima e seconda fase della secrezione insulinica in maniera glucosio-dipendente.
In uno studio con iperglicemia mantenuta costante (clamp) in pazienti con diabete di tipo 2, tirzepatide è stata confrontata con il placebo e l’agonista selettivo del recettore GLP-1 semaglutide 1 mg relativamente alla secrezione di insulina. Tirzepatide 15 mg ha aumentato il tasso della prima e della seconda fase della secrezione insulinica rispettivamente del 466 % e del 302 % rispetto al basale. Non vi è stato alcun cambiamento nel tasso della prima e della seconda fase della secrezione insulinica con il placebo.
Sensibilità all’insulina
Tirzepatide migliora la sensibilità all’insulina.
Tirzepatide 15 mg ha migliorato la sensibilità all’insulina dell’intero corpo del 63 %, come misurato dal M-value, una misura dell’assorbimento tissutale del glucosio utilizzando un clamp euglicemico iperinsulinemico. L’M-value è rimasto invariato con il placebo.
Tirzepatide riduce il peso corporeo nei pazienti con obesità e sovrappeso e in pazienti con diabete di tipo 2 (indipendentemente dal peso corporeo), il che può contribuire al miglioramento della sensibilità all’insulina. Una ridotta assunzione di cibo con tirzepatide contribuisce alla perdita di peso corporeo. La riduzione del peso corporeo è principalmente dovuta alla riduzione della massa grassa.
Concentrazione del glucagone
Tirzepatide ha ridotto le concentrazioni di glucagone a digiuno e postprandiale in modo glucosio- dipendente. Tirzepatide 15 mg ha ridotto la concentrazione di glucagone a digiuno del 28 % e l’AUC di glucagone dopo un pasto misto del 43 %, rispetto a nessuna variazione con il placebo.
Svuotamento gastrico
Tirzepatide ritarda lo svuotamento gastrico che può rallentare l’assorbimento di glucosio dopo il pasto e può portare a un effetto benefico sulla glicemia postprandiale. Il ritardo nello svuotamento gastrico indotto da tirzepatide diminuisce nel tempo.
Efficacia e sicurezza clinica
Diabete mellito di tipo 2
La sicurezza e l’efficacia di tirzepatide sono state valutate in cinque studi globali randomizzati, controllati, di fase 3 (SURPASS 1-5) che hanno valutato il controllo glicemico come obiettivo primario. Gli studi hanno coinvolto 6 263 pazienti con diabete di tipo 2 (di cui 4 199 trattati con tirzepatide). Gli obiettivi secondari includevano il peso corporeo, la percentuale di pazienti che raggiungevano il target di perdita di peso, la glicemia a digiuno (fasting serum glucose, FSG) e la percentuale di pazienti che raggiungevano il target di emoglobina glicata HbA1c. Tutti e cinque gli studi di fase 3 hanno valutato tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg. Tutti i pazienti trattati con tirzepatide hanno iniziato con 2,5 mg per 4 settimane. Quindi la dose di tirzepatide è stata aumentata di 2,5 mg ogni 4 settimane fino al raggiungimento della dose assegnata.
In tutti gli studi, il trattamento con tirzepatide ha dimostrato riduzioni durature, statisticamente significative e clinicamente significative rispetto al basale dell’HbA1c come obiettivo primario rispetto al placebo o al trattamento con un controllo attivo (semaglutide, insulina degludec e insulina glargine) fino a 1 anno. In 1 studio questi effetti sono stati mantenuti fino a 2 anni. Sono state inoltre dimostrate riduzioni del peso corporeo statisticamente significative e clinicamente significative rispetto al basale. I risultati degli studi di fase 3 sono presentati di seguito in base ai dati sul trattamento senza terapia di salvataggio secondo l’analisi dell’intenzione al trattamento modificata (mITT) composta da tutti i pazienti randomizzati che sono stati esposti ad almeno 1 dose del trattamento in studio, esclusi i pazienti che hanno interrotto il trattamento in studio a causa di un arruolamento accidentale.
SURPASS-1 – Monoterapia
In uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 40 settimane, 478 pazienti, con controllo glicemico inadeguato con dieta ed esercizio fisico, sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o placebo. I pazienti avevano un’età media di 54 anni e il 52 % erano uomini. Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 5 anni e l’IMC medio era di 32 kg/m2.
Tabella 2. SURPASS-1: Risultati alla settimana 40
| Tirzepatide 5 mg | Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg | Placebo | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Popolazione mITT (n) | 121 | 121 | 120 | 113 | |
| HbA1c (%) | Basale (media) | 7,97 | 7,88 | 7,88 | 8,08 |
| Variazione dal basale | -1,87## | -1,89## | -2,07## | +0,04 | |
| Differenza rispetto al placebo [95 % IC] |
-1,91** [-2,18; -1,63] |
-1,93** [-2,21; -1,65] |
-2,11** [-2,39; -1,83] |
||
| HbA1c (mmol/mol) | Basale (media) | 63,6 | 62,6 | 62,6 | 64,8 |
| Variazione dal basale | -20,4## | -20,7## | -22,7## | +0,4 | |
| Differenza rispetto al placebo [95 % IC] |
-20,8** [-23,9; -17,8] |
-21,1** [-24,1;-18,0] |
-23,1** [-26,2; -20,0] |
||
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c | < 7 % | 86,8** | 91,5** | 87,9** | 19,6 |
| ≤ 6,5 % | 81,8†† | 81,4†† | 86,2†† | 9,8 | |
| < 5,7 % | 33,9** | 30,5** | 51,7** | 0,9 | |
| FSG (mmol/L) | Basale (media) | 8,5 | 8,5 | 8,6 | 8,6 |
| Variazione dal basale | -2,4## | -2,6## | -2,7## | +0,74 | |
| Differenza rispetto al placebo [95 % IC] |
-3,13** [-3,71; -2,56] |
-3,26** [-3,84; -2,69] |
-3,45** [-4,04;-2,86] |
||
| FSG (mg/dL) | Basale (media) | 153,7 | 152,6 | 154,6 | 155,2 |
|
Variazione deal basale |
-43,6## | -45,9## | -49,3## | +12,94 | |
| Differenza rispetto al placebo [95 % IC] |
-56,5** [-66,8;-46,1] |
-58,8** [-69,2; -48,4] |
-62,1** [-72,7; -51,5] |
||
| Peso corporeo (kg) | Basale (media) | 87,0 | 85,7 | 85,9 | 84,4 |
| Variazione dal basale | -7,0## | -7,8## | -9,5## | -0,7 | |
| Differenza rispetto al placebo [95 % IC] |
-6,3** [-7,8; -4,7] |
-7,1** [-8,6; -5,5] |
-8,8** [-10,3; -7,2] |
||
|
Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo |
≥ 5 % | 66,9†† | 78,0†† | 76,7†† | 14,3 |
| ≥ 10 % | 30,6†† | 39,8†† | 47,4†† | 0,9 | |
| ≥ 15 % | 13,25 | 17,05 | 26,75 | 0,0 | |
*p < 0,05, **p < 0,001 per superiorità, aggiustato per molteplicità.
†p < 0,05, ††p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità.
#p < 0,05, ##p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità.
<.. image removed ..> Figura 1. HbA1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 40 SURPASS-2 – Terapia di associazione con metformina
In uno studio in aperto di 40 settimane con controllo attivo (in doppio cieco rispetto all’assegnazione della dose di tirzepatide) 1 879 pazienti sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o semaglutide 1 mg una volta a settimana, tutti in associazione con metformina. I pazienti avevano un’età media di 57 anni e il 47 % erano uomini. Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 9 anni e l’IMC medio era di 34 kg/m2.
Tabella 3. SURPASS2: Risultati alla settimana 40
| Tirzepatide 5 mg | Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg | Semaglutide 1 mg | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Popolazione mITT (n) | 470 | 469 | 469 | 468 | |
| HbA1c (%) | Basale (media) | 8,33 | 8,31 | 8,25 | 8,24 |
| Variazione dal basale | -2,09## | -2,37## | -2,46## | -1,86## | |
|
Differenza rispetto a semaglutide [95 % IC] |
-0,23** [-0,36; -0,10] |
-0,51** [-0,64; -0,38] |
-0,60** [-0,73; -0,47] |
||
| HbA1c (mmol/mol) | Basale (media) | 67,5 | 67,3 | 66,7 | 66,6 |
| Variazione dal basale | -22,8## | -25,9## | -26,9## | -20,3## | |
|
Differenza rispetto a semaglutide [95 % IC] |
-2,5** [-3,9; -1,1] |
-5,6** [-7,0; -4,1] |
-6,6** [-8,0; -5,1] |
N/A | |
|
Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c |
< 7 % | 85,5* | 88,9** | 92,2** | 81,1 |
| ≤ 6,5 % | 74,05 | 82,1†† | 87,1†† | 66,2 | |
| < 5,7 % | 29,3†† | 44,7** | 50,9** | 19,7 | |
| FSG (mmol/L) | Basale (media) | 9,67 | 9,69 | 9,56 | 9,49 |
| Variazione dal basale | -3,11## | -3,42## | -3,52## | -2,70## | |
|
Differenza rispetto a semaglutide [95 % IC] |
-0,415 [-0,65; -0,16] |
-0,72†† [-0,97; -0,48] |
-0,82†† [-1.06; -0.57] |
||
| FSG (mg/dL) | Basale (media) | 174,2 | 174,6 | 172,3 | 170,9 |
| Variazione dal basale | -56,0## | -61,6## | -63,4## | -48,6## | |
|
Differenza rispetto a semaglutide [95 % IC] |
-7,35 [-11,7; -3,0] |
-13,0†† [-17,4; -8,6] |
-14,7†† [-19,1; -10,3] |
||
| Peso corporeo (kg) | Basale (media) | 92,6 | 94,9 | 93,9 | 93,8 |
| Variazione dal basale | -7,8## | -10,3## | -12,4## | -6,2## | |
|
Differenza rispetto a semaglutide [95 % IC] |
-1,7** [-2,6; -0,7] |
-4,1** [-5,0; -3,2] |
-6,2** [-7,1; -5,3] |
||
|
Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo |
≥ 5 % | 68,65 | 82,4†† | 86,2†† | 58,4 |
| ≥ 10 % | 35,8†† | 52,9†† | 64,9†† | 25,3 | |
| ≥ 15 % | 15,25 | 27,7†† | 39,9†† | 8,7 | |
*p < 0,05, **p < 0,001 for superiorità, aggiustato per molteplicità.
†p < 0,05, ††p < 0,001 rispetto a semaglutide 1 mg, non aggiustato per molteplicità.
#p < 0,05, ##p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità.
<.. image removed ..> Figura 2. HbA1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 40 SURPASS-3 – Terapia di associazione con metformina, con o senza SGLT2i
In uno studio in aperto con controllo attivo di 52 settimane, 1 444 pazienti sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o insulina degludec, tutti in associazione con metformina con o senza SGLT2i. Il 32 % dei pazienti utilizzava SGLT2i al basale. Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 8 anni, un IMC medio di 34 kg/m2, un’età media di 57 anni e il 56 % erano uomini.
I pazienti trattati con insulina degludec iniziavano con una dose di 10 U/die che è stata aggiustata utilizzando un algoritmo per una glicemia target a digiuno < 5 mmol/L. La dose media di insulina degludec alla settimana 52 era di 49 unità/die.
Tabella 4. SURPASS-3: Risultati alla settimana 52
| Tirzepatide 5 mg | Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg |
Insulin degludec titolata |
||
|---|---|---|---|---|---|
| Popolazione mITT (n) | 358 | 360 | 358 | 359 | |
| HbA1c (%) | Basale (media) | 8,17 | 8,19 | 8,21 | 8,13 |
| Variazione dal basale | -1,93## | -2,20## | -2,37## | -1,34## | |
|
Differenza rispetto a insulina degludec [95 % IC] |
-0,59** [-0,73; -0,45] |
-0,86** [-1,00; -0,72] |
-1,04** [-1,17; -0,90] |
||
| HbA1c (mmol/mol) | Basale (media) | 65,8 | 66,0 | 66,3 | 65,4 |
| Variazione dal basale | -21,1## | -24,0## | -26,0## | -14,6## | |
|
Differenza rispetto a insulina degludec [95 % IC] |
-6,4** [-7,9; -4,9] |
-9,4** [-10,9; -7,9] |
-11,3** [-12,8; -9,8] |
||
|
Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c |
< 7 % | 82,4** | 89,7** | 92,6** | 61,3 |
| ≤ 6,5 % | 71,4†† | 80,3†† | 85,3†† | 44,4 | |
| < 5,7 % | 25,8†† | 38,6†† | 48,4†† | 5,4 | |
| FSG (mmol/L) | Basale (media) | 9,54 | 9,48 | 9,35 | 9,24 |
| Variazione dal basale | -2,68## | -3,04## | -3,29## | -3,09## | |
|
Differenza rispetto a insulina degludec [95 % IC] |
0,415 [0,14; 0,69] |
0,05 [-0,24; 0,33] |
-0,20 [-0,48; 0,08] |
||
| FSG (mg/dL) | Basale (media) | 171,8 | 170,7 | 168,4 | 166,4 |
| Variazione dal basale | -48,2## | -54,8## | -59,2## | -55,7## | |
|
Differenza rispetto a insulina degludec [95 % IC] |
7,55 [2,4; 12,5] |
0,8 [-4,3; 5,9] |
-3,6 [-8,7; 1,5] |
||
| Peso corporeo (kg) | Basale (media) | 94,5 | 94,3 | 94,9 | 94,2 |
| Variazione dal basale | -7,5## | -10,7## | -12,9## | +2,3## | |
|
Differenza rispetto a insulina degludec [95 % IC] |
-9,8** [-10,8; -8,8] |
-13,0** [-14,0; -11,9] |
-15,2** [-16,2; -14,2] |
||
|
Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo |
≥ 5 % | 66,0†† | 83,7†† | 87,8†† | 6,3 |
| ≥ 10 % | 37,4†† | 55,7†† | 69,4†† | 2,9 | |
| ≥ 15 % | 12,5†† | 28,3†† | 42,5†† | 0,0 | |
*p < 0,05, **p < 0,001 per superiorità, aggiustato per molteplicità.
†p < 0,05, ††p < 0,001 rispetto ad insulina degludec, non aggiustato per molteplicità.
#p < 0,05, ##p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità.
<.. image removed ..> Figura 3. HbA1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 52 SURPASS-4 – Terapia di associazione con 1-3 medicinali antidiabetici orali: metformina, sulfoniluree o SGLT2i In uno studio in aperto con controllo attivo della durata massima di 104 settimane (misura di esito primaria a 52 settimane), 2 002 pazienti con diabete di tipo 2 e aumentato rischio cardiovascolare sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o insulina glargine una volta al giorno in associazione a metformina (95 %) e/o sulfoniluree (54 %) e/o SGLT2i (25 %). Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 12 anni, un IMC medio di 33 kg/m2, un’età media di 64 anni e il 63 % erano uomini. I pazienti trattati con insulina glargine hanno iniziato con una dose di 10 U/die che è stata aggiustata utilizzando un algoritmo con un target glicemico a digiuno < 5,6 mmol/L. La dose media di insulina glargine alla settimana 52 era di 44 unità/die.
Tabella 5. SURPASS-4: Risultati alla settimana 52
| Tirzepatide 5 mg | Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg |
Insulina glargine titolata |
||
|---|---|---|---|---|---|
| Popolazione mITT (n) | 328 | 326 | 337 | 998 | |
| 52 settimane | |||||
| HbA1c (%) | Basale (media) | 8,52 | 8,60 | 8,52 | 8,51 |
| Variazione dal basale | -2,24## | -2,43## | -2,58## | -1,44## | |
|
Differenza rispetto a insulina glargine [95 % IC] |
-0,80** [-0,92; -0,68] |
-0,99** [-1,11; -0,87] |
-1,14** [-1,26; -1,02] |
||
| HbA1c (mmol/mol) | Basale (media) | 69,6 | 70,5 | 69,6 | 69,5 |
| Variazione dal basale | -24,5## | -26,6## | -28,2## | -15,7## | |
|
Differenza rispetto a insulina glargine [95 % IC] |
-8,8** [-10,1; -7,4] |
-10,9** [-12,3; -9,6] |
-12,5** [-13,8; -11,2] |
||
|
Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c |
< 7 % | 81,0** | 88,2** | 90,7** | 50,7 |
| ≤ 6,5 % | 66,0†† | 76,0†† | 81,1†† | 31,7 | |
| < 5,7 % | 23,0†† | 32,7†† | 43,1†† | 3,4 | |
| FSG (mmol/L) | Basale (media) | 9,57 | 9,75 | 9,67 | 9,37 |
| Variazione dal basale | -2,80## | -3,06## | -3,29## | -2,84## | |
|
Differenza rispetto a insulina glargine [95 % IC] |
0,04 [-0,22; 0,30] |
-0,21 [-0,48; 0,05] |
-0,44†† [-0,71; -0,18] |
||
| FSG (mg/dL) | Basale (media) | 172,3 | 175,7 | 174,2 | 168,7 |
| Variazione dal basale | -50,4## | -54,9## | -59,3## | -51,4## | |
|
Differenza rispetto a insulina glargine [95 % IC] |
1,0 [-3,7; 5,7] |
-3,6 [-8,2; 1,1] |
-8,0†† [-12,6; -3,4] |
||
| Peso corporeo (kg) | Basale (media) | 90,3 | 90,7 | 90,0 | 90,3 |
| Variazione dal basale | -7,1## | -9,5## | -11,7## | +1,9## | |
|
Differenza rispetto a insulina glargine [95 % IC] |
-9,0** [-9,8; -8,3] |
-11,4** [-12,1; -10,6] |
-13,5** [-14,3; -12,8] |
||
|
Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo |
≥ 5 % | 62,9†† | 77,6†† | 85,3†† | 8,0 |
| ≥ 10 % | 35,9†† | 53,0†† | 65,6†† | 1,5 | |
| ≥ 15 % | 13,8†† | 24,0†† | 36,5†† | 0,5 | |
*p < 0,05, **p < 0,001 per superiorità, aggiustato per molteplicità.
†p < 0,05, ††p < 0,001 rispetto ad insulina glargine, non aggiustato per molteplicità.
#p < 0,05, ##p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità.
<.. image removed ..> Figura 4. HbA1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 52 SURPASS-5 – Terapia di associazione con insulina basale titolata, con o senza metformina
In uno studio in doppio cieco controllato con placebo di 40 settimane, 475 pazienti con controllo glicemico inadeguato che utilizzavano insulina glargine con o senza metformina sono stati randomizzati a ricevere tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg una volta a settimana o placebo. Le dosi di insulina glargine sono state aggiustate utilizzando un algoritmo con un target glicemico a digiuno < 5,6 mmol/L. Al basale i pazienti avevano una durata media del diabete di 13 anni, un IMC medio di 33 kg/m2, un’età media di 61 anni e il 56 % erano uomini. La dose mediana complessiva stimata di insulina glargine al basale era di 34 unità/die. La dose mediana di insulina glargine alla settimana 40 era di 38, 36, 29 e 59 unità/die rispettivamente con tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg e placebo.
Tabella 6. SURPASS-5: Risultati alla settimana 40
| Tirzepatide 5 mg | Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg | Placebo | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Popolazione mITT (n) | 116 | 118 | 118 | 119 | |
| HbA1c (%) | Basale (media) | 8,29 | 8,34 | 8,22 | 8,39 |
| Variazione dal basale | -2,23## | -2,59## | -2,59## | -0,93## | |
| Differenza rispetto al placebo [95 % IC] |
-1,30** [-1,52; -1,07] |
-1,66** [-1,88; -1,43] |
-1,65** [-1,88; -1,43] |
||
| HbA1c (mmol/mol) | Basale (media) | 67,1 | 67,7 | 66,4 | 68,2 |
| Variazione dal basale | -24,4## | -28,3## | -28,3## | -10,2## | |
| Differenza rispetto al placebo [95 % IC] |
-14,2** [-16,6; -11,7] |
-18,1** [-20,6; -15,7] |
-18,1** [-20,5; -15,6] |
||
| Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c | < 7 % | 93,0** | 97,4** | 94,0** | 33,9 |
| ≤ 6,5 % | 80,0†† | 94,7†† | 92,3†† | 17,0 | |
| < 5,7 % | 26,1†† | 47,8†† | 62,4†† | 2,5 | |
| FSG (mmol/L) | Basale (media) | 9,00 | 9,04 | 8,91 | 9,13 |
| Variazione dal basale | -3,41## | -3,77## | -3,76## | -2,16## | |
| Differenza rispetto al placebo [95 % IC] |
-1,25** [-1,64; -0,86] |
-1,61** [-2,00; -1,22] |
-1,60** [-1,99; -1,20] |
||
| FSG (mg/dL) | Basale (media) | 162,2 | 162,9 | 160,4 | 164,4 |
| Variazione dal basale | -61,4## | -67,9## | -67,7## | -38,9## | |
| Differenza rispetto al placebo [95 % IC] |
-22,5** [-29,5; -15,4] |
-29,0** [-36,0; -22,0] |
-28,8** [-35,9; -21,6] |
||
| Peso corporeo (kg) | Basale (media) | 95,5 | 95,4 | 96,2 | 94,1 |
| Variazione dal basale | -6,2## | -8,2## | -10,9## | +1,74 | |
| Differenza rispetto al placebo [95 % IC] |
-7,8** [-9,4; -6,3] |
-9,9** [-11,5; -8,3] |
-12,6** [-14,2; -11,0] |
||
|
Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo |
≥ 5 % | 53,9†† | 64,6†† | 84,6†† | 5,9 |
| ≥ 10 % | 22,6†† | 46,9†† | 51,3†† | 0,9 | |
| ≥ 15 % | 7,05 | 26,65 | 31,6†† | 0,0 | |
*p < 0,05, **p < 0,001 per superiorità, aggiustato per molteplicità.
†p < 0,05, ††p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità.
#p < 0,05, ##p < 0,001 rispetto al basale, non aggiustato per molteplicità.
<.. image removed ..> Figura 5. HbA1c (%) media e peso corporeo (kg) medio dal basale alla settimana 40 Gestione del peso corporeo
L’efficacia e la sicurezza di tirzepatide per la gestione del peso corporeo, in associazione a una dieta povera di calorie e a un aumento dell’attività fisica, in pazienti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m2) o sovrappeso (IMC compresa tra ≥ 27 kg/m2 e < 30 kg/m2) e almeno una comorbidità correlata al peso, senza diabete mellito, sono state valutate in uno studio di fase 3 randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo (SURMOUNT-1).
Il trattamento con tirzepatide ha dimostrato una riduzione del peso clinicamente significativa e sostenuta (fino a 72 settimane) rispetto al placebo. Inoltre, nello studio SURMOUNT-1, una percentuale più elevata di pazienti ha ottenuto una perdita di peso ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % e ≥ 20 % con tirzepatide rispetto al placebo.
L’efficacia e la sicurezza di tirzepatide per la gestione del peso corporeo in pazienti con diabete di tipo 2 sono state valutate in una sottopopolazione di pazienti con IMC≥ 27 kg/m2 in cinque studi randomizzati di fase 3 (SURPASS da 1 a 5). Un totale di 5 392 pazienti con IMC ≥ 27 kg/m2
(3 626 randomizzati al trattamento con tirzepatide) sono stati inclusi in questi studi. Le analisi dei sottogruppi dei pazienti con obesità o sovrappeso negli studi SURPASS (pari all’86 % della popolazione complessiva degli studi SURPASS da 1 a 5) hanno mostrato una riduzione di peso sostenuta (fino a 52 settimane) e una percentuale più elevata di pazienti che hanno raggiunto gli obiettivi di riduzione del peso rispetto al comparatore attivo/placebo
SURMOUNT-1
In uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 72 settimane, 2 539 pazienti adulti con obesità (IMC ≥ 30 kg/m2) o con sovrappeso (IMC compresa tra ≥ 27 kg/m2 e < 30 kg/m2) e almeno una condizione di comorbidità correlata al peso, come dislipidemia trattata o non trattata, ipertensione, apnea ostruttiva del sonno o malattia cardiovascolare, sono stati randomizzati a 5 mg, 10 mg o 15 mg di tirzepatide una volta alla settimana o placebo. I pazienti trattati con tirzepatide hanno iniziato con 2,5 mg per 4 settimane. La dose di tirzepatide è stata aumentata di 2,5 mg ogni 4 settimane fino a quando i pazienti non hanno raggiunto la dose assegnata. Sono stati esclusi i pazienti con diabete mellito di tipo 2. I pazienti avevano un’età media di 45 anni e il 67,5 % erano donne. Al basale, il 40,6 % dei pazienti presentava prediabete. Il peso corporeo medio al basale era 104,8 kg e l’indice di massa corporea medio era 38 kg/m2.
Tabella 7. SURMOUNT-1: Risultati alla settimana 72
| Tirzepatide 5 mg | Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg | Placebo | |
|---|---|---|---|---|
| Popolazione mITT (n) | 630 | 636 | 630 | 643 |
| Peso corporeo | ||||
| Basale (kg) | 102,9 | 105,9 | 105,5 | 104,8 |
| Variazione (%) dal basale | -16,0†† | -21,4†† | -22,5†† | -2,4 |
| Differenza (%) dal placebo [IC 95 %] |
-13,5** [-14,6; -12,5] |
-18,9** [-20,0; -17,8] |
-20,1** [-21,2; -19,0] |
|
| Variazione (kg) dal basale | -16,1†† | -22,2†† | -2,6†† | -2,4†† |
| Differenza (kg) dal placebo [IC 95 %] |
-13,8## [-15,0; -12,6] |
-19,8## [-21,0; -18,6] |
-21,2## [-22,4; -20,0] |
|
| Pazienti (%) che hanno ottenuto una riduzione del peso corporeo | ||||
| ≥ 5 % | 89,4** | 96,2** | 96,3** | 27,9 |
| ≥ 10 % | 73,4## | 85,9** | 90,1** | 13,5 |
| ≥ 15 % | 50,2## | 73,6** | 78,2** | 6,0 |
| ≥ 20 % | 31,6## | 55,5** | 62,9** | 1,3 |
| Circonferenza della vita (cm) | ||||
| Basale | 113,2 | 114,9 | 114,4 | 114,0 |
| Variazione dal baseline | -14,6†† | -19,4†† | -19,9†† | -3,4†† |
| Differenza dal placebo [IC 95 %] |
-11,2## [-12,3; -10,0] |
-16,0** [-17,2; -14,9] |
-16,5** [-17,7; -15,4] |
|
††p < 0,001 rispetto al basale.
**p < 0,001 rispetto al placebo, aggiustato per molteplicità.
##p < 0,001 rispetto al placebo, non aggiustato per molteplicità.
<.. image removed ..> Figura 6. Variazione media del peso corporeo (%) dal basale alla settimana 72 Nello studio SURMOUNT-1, le dosi aggregate di tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg hanno portato a un miglioramento significativo rispetto al placebo della pressione arteriosa sistolica (-8,1 mmHg vs. – 1,3 mmHg), dei trigliceridi (-27,6 % vs. -6,3 %), del non-HDL-C (-11,3 % vs. -1,8 %), del HDL-C (7,9 % vs. 0,3 %) e dell’insulina a digiuno (-46,9 % vs. -9, 7%).
Tra i pazienti dello studio SURMOUNT 1 con prediabete al basale (N = 1 032), il 95,3 % dei pazienti trattati con tirzepatide è tornato a valori di normoglicemia alla settimana 72, rispetto al 61,9 % dei pazienti nel gruppo placebo.
Effetto sulla composizione corporea
I cambiamenti nella composizione corporea sono stati valutati in un sottostudio nello studio SURMOUNT-1 utilizzando l’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA). I risultati della valutazione DEXA hanno mostrato che il trattamento con tirzepatide è stato accompagnato da una maggiore riduzione della massa grassa rispetto alla massa magra, portando a un miglioramento della composizione corporea rispetto al placebo dopo 72 settimane. Inoltre, questa riduzione della massa grassa totale è stata accompagnata da una riduzione del grasso viscerale. Questi risultati suggeriscono che la maggior parte della perdita di peso totale era attribuibile a una riduzione del tessuto adiposo, compreso il grasso viscerale.
Miglioramento del funzionamento fisico
I pazienti con obesità o sovrappeso senza diabete che hanno ricevuto tirzepatide hanno mostrato piccoli miglioramenti nella qualità della vita correlata alla salute, compreso il funzionamento fisico. I miglioramenti sono stati maggiori nei pazienti trattati con tirzepatide rispetto a quelli trattati con placebo. La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata utilizzando il questionario generico Short Form 36v2 Health Survey Acute, Version (SF-36v2).
Valutazione cardiovascolare
Il rischio cardiovascolare (CV) è stato valutato tramite una meta-analisi di pazienti con almeno un evento avverso cardiaco maggiore (major adverse cardiac event, MACE) confermato con aggiudicazione. La misura di esito composita di MACE-4 includeva morte CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ricovero per angina instabile.
In una meta-analisi primaria degli studi di registrazione di fase 2 e 3 in pazienti con diabete di tipo 2, un totale di 116 pazienti (tirzepatide: 60 [n = 4 410]; tutti i comparatori: 56 [n = 2 169]) hanno avuto almeno un MACE-4 confermato con aggiudicazione. I risultati hanno mostrato che tirzepatide non era associato a un eccesso di rischio di eventi CV rispetto ai comparatori presi nel loro insieme (HR: 0,81; IC: 0,52-1,26).
Un’ulteriore analisi è stata condotta specificamente per lo studio SURPASS-4 che ha arruolato pazienti con malattia CV accertata. Un totale di 109 pazienti (tirzepatide: 47 [n = 995]; insulina glargine: 62 [n = 1 000]) ha avuto almeno un MACE-4 confermato con aggiudicazione. I risultati hanno mostrato che tirzepatide non era associato a un eccesso di rischio di eventi CV rispetto a insulina glargine (HR: 0,74; CI: 0,51-1,08).
Inoltre, è stata condotta un’analisi per lo studio SURMOUNT-1. Un totale di 14 pazienti (tirzepatide: 9 [n = 1 896]; placebo: 5 [n = 643]) ha manifestato almeno un MACE confermato con aggiudicazione: il tasso di eventi è stato simile nei gruppi placebo e tirzepatide 5 mg e 10 mg. Non c’è stato alcun evento nel gruppo trattato con tirzepatide 15 mg.
Pressione del sangue
Negli studi di fase 3 controllati con placebo in pazienti con diabete mellito di tipo 2, il trattamento con tirzepatide ha determinato una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispettivamente di 6-9 mmHg e 3-4 mmHg. C’è stata una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica di 2 mmHg ciascuna nei pazienti trattati con placebo.
Nello studio di fase 3 controllato con placebo di 72 settimane in pazienti con obesità o sovrappeso senza diabete mellito di tipo 2, il trattamento con tirzepatide ha determinato una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispettivamente di 7-8 mmHg e 5-6 mmHg. C’è stata una diminuzione media della pressione arteriosa sistolica e diastolica di 1 mmHg ciascuno nei pazienti trattati con placebo.
Altre informazioni
Glicemia a digiuno
Negli studi SURPASS da 1 a 5 il trattamento con tirzepatide ha determinato riduzioni significative del FSG rispetto al basale (le variazioni dal basale all’endpoint primario erano da -2,4 mmol/L a – 3,8 mmol/L). Riduzioni significative rispetto al basale del FSG potrebbero essere osservate già a 2 settimane. Un ulteriore miglioramento del FSG è stato osservato fino a 42 settimane, poi è stato mantenuto per tutta la durata dello studio più lungo (104 settimane).
Glicemia postprandiale
Negli studi SURPASS da 1 a 5 il trattamento con tirzepatide ha determinato riduzioni significative della glicemia media post-prandiale a 2 ore (media dei 3 pasti principali della giornata) rispetto al basale (le variazioni dal basale all’endpoint primario sono state da -3,35 mmol/L a -4,85 mmol/L).
Trigliceridi
Negli studi SURPASS da 1 a 5 tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg ha determinato una riduzione dei trigliceridi sierici rispettivamente del 15-19 %, 18-27 % e 21-25 %.
Nello studio di 40 settimane di confronto con semaglutide 1 mg, tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg ha determinato una riduzione rispettivamente del 19 %, 24 % e 25 % dei livelli sierici di trigliceridi rispetto alla riduzione del 12 % con semaglutide 1 mg.
Nello studio di fase 3 controllato con placebo, della durata di 72 settimane, in pazienti con obesità o sovrappeso senza diabete mellito di tipo 2, il trattamento con tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg ha determinato una riduzione rispettivamente del 24 %, 27 % e 31 % dei livelli sierici di trigliceridi rispetto alla riduzione del 6 % con placebo.
Percentuale di pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 5,7 % senza ipoglicemia clinicamente significativa Nei 4 studi in cui tirzepatide non è stata associata ad insulina basale (SURPASS da 1 a 4), dal 93,6 % al 100 % dei pazienti che hanno raggiunto una normo-glicemia HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) alla misura di esito primaria con il trattamento con tirzepatide, l’hanno raggiunta senza ipoglicemia clinicamente significativa. Nello studio SURPASS-5, l’85,9 % dei pazienti trattati con tirzepatide che hanno raggiunto HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) lo ha fatto senza ipoglicemia clinicamente significativa.
Popolazioni speciali
L’efficacia di tirzepatide nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 non è stata influenzata da età, genere, popolazione, etnia, regione o da IMC basale, HbA1c, durata del diabete e livello di compromissione della funzione renale.
L’efficacia di tirzepatide nella gestione del peso non è stata influenzata da età, genere, popolazione, etnia, regione, IMC basale e dalla presenza o assenza di prediabete.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Mounjaro in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 e per la gestione del peso corporeo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Tirzepatide è costituito da 39 aminoacidi e ha una catena di acido grasso C20 attaccata che consente il legame con l’albumina e prolunga l’emivita.
Assorbimento
La concentrazione massima di tirzepatide viene raggiunta da 8 a 72 ore dopo la somministrazione della dose. L’esposizione allo stato stazionario si ottiene dopo 4 settimane di somministrazione una volta a settimana. L’esposizione a tirzepatide aumenta in modo proporzionale alla dose.
Un’esposizione simile è stata ottenuta con la somministrazione sottocutanea di tirzepatide nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio.
La biodisponibilità assoluta di tirzepatide sottocutaneo è stata dell’80%. Distribuzione Il volume medio apparente di distribuzione di tirzepatide allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea è circa 10,3 L in pazienti con diabete di tipo 2 e 9,7 L in pazienti con obesità.
Tirzepatide si lega in modo elevato all’albumina plasmatica (99%). Biotrasformazione Tirzepatide è metabolizzato dalla scissione proteolitica dello scheletro peptidico, dalla beta ossidazione della porzione della molecola di acido grasso C20 e dall’idrolisi ammidica.
Eliminazione
La clearance media apparente di tirzepatide nella popolazione è circa 0,06 L/h con un’emivita di eliminazione di circa 5 giorni, consentendo una somministrazione una volta a settimana.
Tirzepatide viene eliminato metabolizzato. Le principali vie di escrezione dei metaboliti di tirzepatide sono le urine e le feci. Tirzepatide intatto non è stato osservato nelle urine o nelle feci.
Popolazioni speciali
Età, genere, popolazione, etnia, peso corporeo
Età, genere, popolazione, etnia o peso corporeo non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di tirzepatide. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’esposizione a tirzepatide aumenta con la diminuzione del peso corporeo; tuttavia, l’effetto del peso corporeo sulla farmacocinetica di tirzepatide non sembra essere clinicamente rilevante.
Compromissione renale
La compromissione renale non influisce sulla farmacocinetica di tirzepatide. La farmacocinetica di tirzepatide dopo una singola dose di 5 mg è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione renale (lieve, moderata, severa, ESRD) rispetto a soggetti con funzionalità renale normale e non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti. Ciò è stato dimostrato anche per i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale sulla base dei dati degli studi clinici.
Compromissione epatica
La compromissione epatica non influisce sulla farmacocinetica di tirzepatide. La farmacocinetica di tirzepatide dopo una singola dose di 5 mg è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione epatica (lieve, moderata, severa) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale e non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi con tirzepatide in pazienti pediatrici.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, di tossicità a dosi ripetute o di genotossicità.
È stato condotto uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni con tirzepatide in ratti maschi e femmine a dosi di 0,15, 0,50 e 1,5 mg/kg (0,12, 0,36 e 1,02 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (maximum recommended human dose, MRHD) basata sull’AUC) dopo somministrazione per iniezione sottocutanea due volte a settimana. Tirzepatide ha causato un aumento dei tumori delle cellule C tiroidee (adenomi e carcinomi) a tutte le dosi rispetto ai controlli. La rilevanza per l’uomo di questi dati non è nota.
In uno studio di cancerogenicità della durata di 6 mesi in topi transgenici rasH2, tirzepatide a dosi di 1, 3 e 10 mg/kg somministrata per iniezione sottocutanea due volte a settimana non ha prodotto un aumento dell’incidenza di iperplasia delle cellule C o di neoplasia della tiroide a qualsiasi dose.
Gli studi sugli animali con tirzepatide non hanno indicato effetti dannosi diretti sulla fertilità.
Negli studi sulla riproduzione animale, tirzepatide ha causato riduzioni della crescita fetale e anomalie fetali a esposizioni inferiori alla MRHD basata sull’AUC. Nei ratti è stata osservata una maggiore incidenza di malformazioni esterne, viscerali e scheletriche e variazioni dello sviluppo viscerale e scheletrico. Sono state osservate riduzioni della crescita fetale nei ratti e nei conigli. Tutti gli effetti sullo sviluppo si sono verificati a dosi tossiche per la madre.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio fosfato bibasico eptaidrato Sodio cloruro Acido cloridrico concentrato e sodio idrossido (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 ºC – 8 ºC). Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Mounjaro può essere conservato non refrigerato fino a un massimo di 21 giorni cumulativi ad una temperatura non superiore a 30 °C e poi la penna preriempita o il flaconcino devono essere eliminati.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Penna preriempita
Siringa di vetro racchiusa in una penna preriempita usa e getta.
La penna preriempita ha un ago nascosto che si inserirà automaticamente nella cute quando si preme il pulsante di iniezione.
Ogni penna preriempita contiene 0,5 mL di soluzione.
Confezioni da 2 penne preriempite, 4 penne preriempite e confezione multipla da 12 (3 confezioni da 4) penne preriempite.
Flaconcino
Flaconcino di vetro trasparente con tappo sigillato. Ogni flaconcino contiene 0,5 mL di soluzione.
Confezioni da 1 flaconcino, 4 flaconcini, 12 flaconcini, confezione multipla da 4 (4 confezioni da 1) flaconcini o confezione multipla da 12 (12 confezioni da 1) flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Istruzioni per l’impiego
Ispezionare Mounjaro visivamente prima dell’uso e gettarlo via in caso di presenza di particelle o cambiamento di colore.
Mounjaro non deve essere utilizzato se è stato congelato.
Penna preriempita
La penna preriempita è solo monouso.
Le istruzioni per l’utilizzo della penna, incluse nel foglio illustrativo, devono essere seguite attentamente.
Flaconcino
Il flaconcino è solo monouso.
Le istruzioni contenute nel foglio illustrativo su come fare l’iniezione di Mounjaro da un flaconcino devono essere seguite attentamente.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Paesi Bassi.
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/22/1685/001 EU/1/22/1685/002 EU/1/22/1685/003 EU/1/22/1685/004 EU/1/22/1685/005 EU/1/22/1685/006 EU/1/22/1685/007 EU/1/22/1685/008 EU/1/22/1685/009 EU/1/22/1685/010 EU/1/22/1685/011 EU/1/22/1685/012 EU/1/22/1685/013 EU/1/22/1685/014 EU/1/22/1685/015 EU/1/22/1685/016 EU/1/22/1685/017 EU/1/22/1685/018 EU/1/22/1685/019 EU/1/22/1685/020 EU/1/22/1685/021 EU/1/22/1685/022 EU/1/22/1685/023 EU/1/22/1685/024 EU/1/22/1685/025 EU/1/22/1685/026 EU/1/22/1685/027 EU/1/22/1685/028 EU/1/22/1685/029 EU/1/22/1685/030 EU/1/22/1685/031 EU/1/22/1685/032 EU/1/22/1685/033 EU/1/22/1685/034 EU/1/22/1685/035 EU/1/22/1685/036 EU/1/22/1685/037 EU/1/22/1685/038 EU/1/22/1685/039 EU/1/22/1685/040 EU/1/22/1685/041 EU/1/22/1685/042 EU/1/22/1685/043 EU/1/22/1685/044 EU/1/22/1685/045 EU/1/22/1685/046 EU/1/22/1685/047 EU/1/22/1685/048
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 15 settembre 2022
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 25/01/2024