Neorecormon Multidose 100.000 Ui: Scheda Tecnica

Neorecormon Multidose 100.000 Ui

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Neorecormon Multidose 100.000 Ui: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

NEORECORMON MULTIDOSE 100000 UI LIOFILIZZATO E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE (20000 UI/ML)

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino contiene 100.000 unità internazionali (UI) corrispondenti a 830 mcg di epoetina beta* (eritropoietina umana ricombinante).

Una fiala contiene 5 ml di solvente (acqua per preparazioni iniettabili con alcool benzilico e benzalconio cloruro come conservanti).

Un ml di soluzione ricostituita contiene 20000 UI di epoetina beta.

*Prodotta in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) attraverso la tecnica del DNA ricombinante.

Eccipienti:

Fenilalanina (fino a 5,0 mg per flaconcino)

Sodio (meno di 1 mmol per dose)

Alcool benzilico (fino a 20 mg per fiala di solvente multidose)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Liofilizzato e solvente per soluzione iniettabile. Liofilizzato bianco e solvente limpido, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

• trattamento dell’anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti

adulti e pediatrici.

• trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti con tumore non mieloide sottoposti a

chemioterapia.

• incrementare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione. Il suo uso in questa indicazione deve essere compensato dal riportato aumentato rischio di eventi tromboembolici. Il trattamento deve essere riservato solo a pazienti con anemia di grado moderato (emoglobina 10 – 13 g/dl [6,21 – 8,07 mmol/l], in assenza di carenza di ferro) se le procedure di conservazione non sono disponibili o sono insufficienti quando l’intervento elettivo di chirurgia maggiore richiede un notevole volume di sangue (4 o più unità di sangue per le donne o 5 o più unità per gli uomini).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia con NeoRecormon deve essere iniziata da medici esperti nelle sopracitate indicazioni. Essendo state segnalate in casi isolati reazioni anafilattoidi, si raccomanda di somministrare la prima dose sotto il controllo del medico.

Questa preparazione multidose può essere utilizzata per più pazienti. Per evitare il rischio di infezioni crociate osservare sempre tecniche asettiche e impiegare siringhe e aghi sterili monouso per ogni somministrazione. Per favore assicurarsi che sia in uso (cioè ricostituito) un solo flaconcino per volta di NeoRecormon Multidose.

Il medicinale ricostituito è una soluzione incolore, da chiara a lievemente opalescente.

Per le istruzioni relative alla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica: Sintomi e sequele dell’anemia possono variare in funzione dell’età, del sesso e del carico complessivo della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal medico. NeoRecormon deve essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa per aumentare l’emoglobina fino a un livello non superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l). La via sottocutanea è da preferirsi in pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare punture alle vene periferiche.

In caso di somministrazione endovenosa, la soluzione deve essere iniettata in circa 2 minuti, nei pazienti emodializzati attraverso la fistola arterovenosa alla fine della dialisi.

In considerazione della variabilità intrapaziente, possono essere occasionalmente rilevati, in un paziente, singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato. La variabilità dell’emoglobina deve essere gestita attraverso l’aggiustamento della dose, in riferimento ad un intervallo target di emoglobina tra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve evitare un livello prolungato di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l); le indicazioni per una appropriata correzione del dosaggio per quando vengono osservati valori di emoglobina superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l) sono riportate di seguito.

Si deve evitare un incremento dell’emoglobina maggiore di 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell’arco di quattro settimane. Se ciò si verifica, si deve procedere ad una appropriata correzione del dosaggio, come indicato. Se l’entità dell’aumento dell’emoglobina è superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in un mese o se il livello di emoglobina aumenta e si avvicina a 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose deve essere ridotta del 25% circa. Se il livello di emoglobina continua a crescere, si deve interrompere la terapia fino a quando il livello di emoglobina comincia a diminuire, punto al quale la terapia deve essere ricominciata a una dose inferiore del 25% circa rispetto a quella somministrata in precedenza.

I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose autorizzata di NeoRecormon per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia.

In presenza di ipertensione o di patologie cardiovascolari, cerebrovascolari o vascolari periferiche, l’incremento settimanale di Hb e il valore massimo di Hb da raggiungere, devono essere determinati su base individuale, considerando il quadro clinico.

Il trattamento con NeoRecormon è diviso in due fasi:

1. Fase di correzione

• Somministrazione sottocutanea:

Il dosaggio iniziale è di 3 x 20 UI/kg di peso corporeo alla settimana. Se l’aumento di Hb non fosse adeguato (< 0,25 g/dl/settimana), il dosaggio può essere aumentato ogni 4 settimane di 3 x 20 UI/kg alla settimana.

Il dosaggio settimanale può essere ripartito in somministrazioni giornaliere.

• Somministrazione endovenosa:

Il dosaggio iniziale è di 3 x 40 UI/kg alla settimana. Il dosaggio può essere aumentato, dopo 4

settimane, a 80 UI/kg – tre volte alla settimana – e con ulteriori incrementi di 20 UI/kg, se necessario, tre volte alla settimana, ad intervalli mensili.

Per entrambe le vie di somministrazione, non si deve superare la dose massima di 720 UI/kg alla settimana.

2. Fase di mantenimento

Per mantenere il livello dell’Hb entro un range compreso tra 10 e 12 g/dl, la dose è inizialmente ridotta alla metà di quella precedentemente somministrata. Successivamente, la dose viene adattata su base individuale per paziente (dose di mantenimento) ad intervalli di una o due settimane.

In caso di somministrazione sottocutanea, la dose totale settimanale può essere somministrata con un’unica iniezione settimanale o può essere divisa in tre o sette dosi settimanali. Pazienti stabili con un regime di singola somministrazione settimanale possono passare ad una somministrazione ogni due settimane. In tal caso potrebbe essere necessario incrementare la dose.

I risultati emersi dagli studi clinici in bambini hanno dimostrato che, mediamente, più giovani sono i pazienti, più elevate sono le dosi di NeoRecormon necessarie. Tuttavia ci si deve attenere allo schema posologico raccomandato, in quanto la risposta individuale non può essere prevista.

Il trattamento con NeoRecormon è di norma a lungo termine. Tuttavia, qualora fosse necessario, può essere interrotto in ogni momento. I dati relativi allo schema posologico una volta alla settimana si basano su studi clinici della durata di 24 settimane di terapia.

Trattamento dell’anemia sintomatica indotta da chemioterapia in pazienti con tumori: NeoRecormon deve essere somministrato per via sottocutanea in pazienti anemici (ad es. con concentrazione di emoglobina: 5 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Sintomi e sequele dell’anemia possono variare in funzione dell’età, del sesso e del carico complessivo della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal medico.

La dose settimanale può essere fornita attraverso una unica somministrazione settimanale oppure attraverso 3-7 iniezioni settimanali.

La dose iniziale raccomandata è di 30.000 UI alla settimana (pari a circa 450 UI/kg di peso corporeo alla settimana, in base al peso corporeo del paziente).

Se, dopo 4 settimane di terapia, il valore emoglobinico è aumentato di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), deve essere mantenuta la dose corrente. Se il valore emoglobinico non è aumentato di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), si può considerare il raddoppio della dose settimanale. Se, dopo 8 settimane di terapia, il valore emoglobinico non è aumentato di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), è improbabile che si verifichi una risposta e il trattamento deve essere interrotto.

La terapia deve essere continuata per 4 settimane dopo la fine della chemioterapia.

La dose massima non deve superare 60.000 UI a settimana.

Una volta raggiunto l’obiettivo terapeutico per un paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al 50% al fine di mantenere l’emoglobina a quel livello.

Occorre considerare di effettuare una appropriata titolazione della dose.

Se l’emoglobina supera 12 g/dl (7,5 mmol/l), la dose deve essere ridotta del 25 – 50% circa. Il trattamento con NeoRecormon deve essere interrotto temporaneamente se i livelli di emoglobina superano 13 g/dl (8,1 mmol/l). Quando il livello dell’emoglobina scende a un valore uguale o inferiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l), la terapia deve essere ripresa a una dose inferiore di circa il 25% rispetto alla precedente.

Se l’aumento dell’emoglobina è maggiore di 2 g/dl (1,3 mmol/l) in 4 settimane, la dose deve essere ridotta dal 25 al 50%.

I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose autorizzata di NeoRecormon per controllare adeguatamente i sintomi dell’anemia.

Trattamento per incrementare la quantità di sangue autologo:

La soluzione ricostituita viene somministrata per via endovenosa in circa 2 minuti o per via sottocutanea.

NeoRecormon viene somministrato due volte alla settimana per 4 settimane. Nei casi in cui il valore di ematocrito sia tale da rendere possibile la donazione di sangue (Ht ≥ 33 %), NeoRecormon viene somministrato al termine della donazione di sangue.

Durante l’intero ciclo di trattamento, l’ematocrito non deve superare il valore di 48 %.

Il dosaggio deve essere determinato dall’équipe chirurgica su base individuale per ogni paziente in funzione della quantità di sangue predonato richiesta e della riserva endogena eritrocitaria:

1. La quantità richiesta di sangue predonato dipende dalla perdita di sangue prevista, dall’uso delle procedure impiegate per la conservazione del sangue e dalle condizioni fisiche del paziente. Tale quantità di sangue dovrebbe essere quella prevista essere sufficiente per evitare trasfusioni omologhe di sangue.

La quantità di sangue predonato richiesta è espressa in unità, dove una unità nel nomogramma corrisponde a 180 ml di eritrociti.

2. La capacità di donare il sangue dipende principalmente dal volume ematico del paziente e dal valore basale di ematocrito. Entrambe le variabili determinano la riserva endogena eritrocitaria che può essere calcolata in accordo alla seguente formula:

Riserva eritrocitaria endogena = volume ematico [ml] x (Ht – 33): 100

donne: volume ematico [ml] = 41 [ml/kg] x peso corporeo [kg] + 1200 [ml]

uomini: volume ematico [ml] = 44 [ml/kg] x peso corporeo [kg] + 1600 [ml]

(peso corporeo ≥ 45 kg)

L’indicazione per intraprendere il trattamento con NeoRecormon e per determinare la singola dose deve essere ricavata in base alla quantità di sangue predonato richiesta e alla riserva eritrocitaria endogena in accordo ai grafici seguenti.

La singola dose, così determinata, viene somministrata 2 volte alla settimana per 4 settimane. La dose massima non deve superare 1600 UI/kg di peso corporeo alla settimana per la somministrazione endovenosa o 1200 UI/kg di peso corporeo alla settimana per la somministrazione sottocutanea.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Ipertensione scarsamente controllata.

Nell’indicazione “incremento della quantità di sangue autologo”: infarto miocardico o ictus nel mese precedente il trattamento, angina pectoris instabile, aumentato rischio di trombosi venose profonde come anamnesi di malattia venosa tromboembolica.

NeoRecormon Multidose contiene alcool benzilico come conservante e quindi non deve essere dato ai neonati o ai bambini fino a 3 anni.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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NeoRecormon deve essere usato con cautela in presenza di anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione, epilessia, trombocitosi, insufficienza epatica cronica. Deficit di acido folico e di vitamina B12 devono essere compensati poichè riducono l’efficacia di NeoRecormon.

Per assicurare un’efficace eritropoiesi, lo stato marziale deve essere valutato in tutti i pazienti prima e durante il trattamento e può essere necessaria una terapia integrativa con ferro, condotta in accordo alle linee guida relative alla terapia.

Un grave sovraccarico di alluminio conseguente il trattamento dell’insufficienza renale, può compromettere l’efficacia di NeoRecormon.

L’indicazione per il trattamento con NeoRecormon di pazienti con nefrosclerosi, non ancora sottoposti a dialisi, deve essere stabilita individualmente, dal momento che non può essere esclusa un’eventuale accelerazione nella progressione della insufficienza renale.

E’ stata segnalata aplasia specifica della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti antiÂ-eritropoietina in associazione alla terapia con eritropoietina, incluso NeoRecormon. E’ stato dimostrato che questi anticorpi reagiscono in modo crociato con tutte le proteine eritropoietiche e i pazienti con sospetta o confermata presenza di anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina non devono passare al trattamento con NeoRecormon (vedere paragrafo 4.8).

Una diminuzione paradossa dell’emoglobina e lo sviluppo di anemia severa associata a una bassa conta reticolocitaria deve indurre a interrompere il trattamento con epoetina e ad eseguire test anticorpali anti-eritropoietina. Casi sono stati riportati in pazienti con epatite C trattati con interferone e ribavirina, contemporaneamente all’utilizzo di epoetine. Le epoetine non sono approvate per il trattamento dell’anemia associata a epatite C.

In pazienti con insufficienza renale cronica può verificarsi un aumento della pressione arteriosa o un aggravamento di uno stato ipertensivo esistente soprattutto in caso di aumento rapido dell’ematocrito. Questi aumenti della pressione arteriosa possono essere trattati con farmaci. Se gli aumenti della pressione arteriosa non possono essere controllati con i farmaci si consigli un’interruzione temporanea della terapia con NeoRecormon. In particolare, all’inizio della terapia è raccomandato il regolare monitoraggio della pressione arteriosa, inclusi gli intervalli tra le dialisi. Possono verificarsi crisi ipertensive con sintomi simil-encefalopatia che richiedono l’immediato intervento di un medico e cure mediche intensive. Come segnale d’allarme, occorre prestare particolare attenzione a episodi improvvisi di emicrania lancinante, come cefalee.

In pazienti con insufficienza renale cronica si può osservare un moderato aumento dose-dipendente nella conta piastrinica all’interno dell’intervallo di normalità durante il trattamento con NeoRecormon, soprattutto in seguito a somministrazione endovenosa. Questo fenomeno regredisce con il proseguimento della terapia. Si raccomanda di controllare regolarmente la conta piastrinica durante le prime 8 settimane di terapia.

In pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione di mantenimento dell’emoglobina non deve superare il limite superiore del livello target di emoglobina, raccomandato nel paragrafo 4.2. Negli studi clinici è stato osservato un rischio aumentato di morte e di gravi eventi cardiovascolari quando sono stati somministrati agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA), per raggiungere un livello target di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Studi clinici controllati non hanno dimostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di epoetine, quando la concentrazione di emoglobina viene aumentata oltre il livello necessario a controllare i sintomi dell’anemia e ad evitare trasfusioni ematiche.

Effetto sulla crescita tumorale

Le eritropoietine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di globuli rossi. I recettori dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diverse cellule tumorali. Come avviene con tutti i fattori di crescita, c’è la possibilità che le eritropoietine possano stimolare la crescita di tumori. In diversi studi controllati le epoetine non hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale o di determinare una riduzione del rischio di progressione tumorale in pazienti con anemia associata a cancro.

In studi clinici controllati, l’impiego di NeoRecormon e di altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) ha dimostrato:

• una riduzione del tempo alla progressione tumorale in pazienti con tumore della testa e del collo allo stadio avanzato sottoposti a radioterapia, se trattati per raggiungere un livello target di emoglobina superiore a 14 g/dl (8,7 mmol/l);

• una ridotta sopravvivenza globale e un aumento delle morti attribuiti a progressione della malattia a 4 mesi, in pazienti con tumore mammario metastatico in chemioterapia quando trattati per raggiungere un livello target di emoglobina tra 12 e 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l);

• un aumentato rischio di morte in pazienti con tumore maligno attivo non sottoposti a chemioterapia né radioterapia, quando trattati per raggiungere un livello target di emoglobina di 12 g/dl (7,5 mmol/l). L’impiego degli ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.

Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere il trattamento preferito per la gestione dell’anemia nei pazienti affetti da neoplasia. La decisione di somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficio-rischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’aspettativa di vita, l’ambiente nel quale il paziente è trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1).

Può verificarsi un aumento della pressione arteriosa che può essere trattato con farmaci. Si raccomanda quindi di monitorare la pressione arteriosa, in particolare nella fase iniziale del trattamento nei pazienti con tumore.

Anche la conta piastrinica e il valore di emoglobina devono essere controllati ad intervalli regolari nei pazienti con tumore.

In pazienti coinvolti in un programma di predonazione di sangue autologo si può manifestare un aumento della conta piastrinica, prevalentemente all’interno dell’intervallo di normalità. Perciò si raccomanda di misurare la conta piastrinica almeno una volta alla settimana in questi pazienti. Se il numero delle piastrine è superiore a 150 x 10⁹/l o supera i valori normali, il trattamento con NeoRecormon deve essere interrotto.

In pazienti con insufficienza renale cronica un aumento della dose di eparina durante l’emodialisi è spesso richiesto nel corso del trattamento con NeoRecormon a causa di un incremento del valore di ematocrito. E’ possibile che si verifichi un’occlusione del sistema dialitico se l’eparinizzazione non è ottimale.

In pazienti con insufficienza renale cronica a rischio di trombosi dello shunt artero-venoso devono essere prese in considerazione una revisione precoce dello shunt ed una profilassi antitrombotica attraverso, ad esempio, la somministrazione di acido acetilsalicilico.

Durante la terapia con NeoRecormon i livelli sierici di potassio e di fosfato devono essere regolarmente controllati. In un numero limitato di pazienti uremici in trattamento con NeoRecormon è stato riportato un incremento del potassio, sebbene il rapporto di causalità non sia stato stabilito. Nel caso in cui si osservi un valore elevato, o in aumento, di potassio si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con NeoRecormon fino al ripristino dei valori normali.

Per l’impiego di NeoRecormon in un programma di predonazione autologa, si devono seguire le linee guida ufficiali sulla donazione di sangue, in particolare:

• possono sottoporsi a donazioni soltanto pazienti con un valore di Ht ≥ 33 % (emoglobina ≥ 11 g/dl [6.83 mmol/l]);

• speciale cautela deve essere osservata in pazienti di peso inferiore a 50 kg;

• il volume di un singolo prelievo non deve superare approssimativamente il 12 % del volume totale stimato di sangue del paziente.

Il trattamento deve essere riservato a pazienti per i quali sia considerato di particolare importanza evitare trasfusioni di sangue omologo e sia stato valutato il rapporto rischio/beneficio derivante da trasfusioni omologhe.

L’uso improprio da parte di soggetti sani può indurre un eccessivo aumento dell’ematocrito. Ciò può essere associato a complicazioni a carico del sistema cardiovascolare con rischio per la vita.

NeoRecormon Multidose contiene fino a 5,0 mg di fenilalanina/flaconcino come eccipiente. Pertanto si deve tenere conto di ciò nei pazienti affetti da gravi forme di fenilchetonuria.

NeoRecormon nella soluzione multidose riscostituita contiene alcool benzilico che può causare reazioni tossiche e reazioni anafilattoidi nei neonati e nei bambini fino a 3 anni.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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I risultati clinici ottenuti fino ad ora non hanno evidenziato alcuna interazione di NeoRecormon con altri medicinali.

Esperimenti effettuati su animali hanno dimostrato che epoetina beta non potenzia l’effetto mielotossico di medicinali citostatici quali etoposide, cisplatino, ciclofosfamide e fluorouracile.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Per epoetina beta non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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NeoRecormon non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Sulla base dei risultati degli studi clinici che hanno coinvolto 1725 pazienti, si prevede che circa l’8 % dei pazienti trattati con NeoRecormon sperimenti reazioni avverse.

• Pazienti anemici con insufficienza renale cronica

La più frequente reazione avversa durante il trattamento con NeoRecormon è rappresentata da un aumento della pressione arteriosa o dall’aggravamento di uno stato ipertensivo preesistente, specialmente nei casi di aumento rapido del valore di ematocrito (vedere paragrafo 4.4). Crisi ipertensive accompagnate da sintomi analoghi a quelli dell’encefalopatia (ad es. mal di testa e stato confusionale, disturbi sensorio-motori – come disturbi della parola e della deambulazione – fino a convulsioni tonico-cloniche) possono anche insorgere in pazienti normotesi o ipotesi (vedere paragrafo 4.4).

Possono verificarsi trombosi dello shunt in pazienti che hanno la tendenza all’ipotensione o le cui fistole arteriovenose presentano complicanze (ad es. stenosi, aneurismi), vedere paragrafo 4.4. In molti casi si osserva una riduzione del valore di ferritina sierica associata ad un incremento dell’ematocrito (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, in casi isolati, sono stati osservati aumenti transitori dei livelli sierici di potassio e fosfato (vedere paragrafo 4.4).

In casi isolati è stata riportata aplasia della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina, associata a terapia con NeoRecormon. Nel caso sia diagnosticata aplasia della serie rossa causata da anticorpi anti eritropoietina, la terapia con NeoRecormon deve essere interrotta e i pazienti non devono essere trattati con un’altra proteina eritropoietica (vedere paragrafo 4.4).

Le incidenze, negli studi clinici, degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con NeoRecormon, sono riportate nella tabella sottostante. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione sistemica organica	Reazione avversa al farmaco	Incidenza
Patologie vascolari	Crisi ipertensive	Non comune (>0,1%, <1%)
Patologie vascolari	Ipertensione	Comune (>1%, <10%)
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune (>1%, <10%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombosi dell’accesso vascolare	Raro (>0,01%, <0,1%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitosi	Molto raro (<0,01%)

Classificazione sistemica organica	Reazione avversa al farmaco	Incidenza
Patologie vascolari	Crisi ipertensive	Non comune (>0,1%, <1%)
Patologie vascolari	Ipertensione	Comune (>1%, <10%)
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune (>1%, <10%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombosi dell’accesso vascolare	Raro (>0,01%, <0,1%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitosi	Molto raro (<0,01%)

• Pazienti con tumori

L’ipertensione e la cefalea correlati al trattamento con Epoetina beta, che possono essere trattati con farmaci, sono comuni (>1%,<10%) (vedere paragrafo 4.4).

In alcuni pazienti si è osservata una riduzione dei parametri sierici del ferro (vedere paragrafo 4.4).

Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza più elevata di eventi tromboembolici nei pazienti con tumore trattati con NeoRecormon rispetto ai pazienti dei gruppi di controllo trattati con placebo o non trattati. Nei pazienti trattati con NeoRecormon questa incidenza è del 7 % rispetto al 4 % nel gruppo di controllo; questo non è associato con nessun aumento della mortalità per eventi tromboembolici rispetto al gruppo di controllo.

Classificazione sistemica organica	Reazione avversa al farmaco	Incidenza
Patologie vascolari	Ipertensione	Comune (>1%, <10%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Eventi tromboembolici	Comune (>1%, <10%)
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune (>1 %, <10 %)

• Pazienti in un programma di predonazione autologa di sangue

Nei pazienti sottoposti ad un programma di predonazione autologa di sangue è stata riportata una incidenza di eventi tromboembolici lievemente superiore. Tuttavia non poteva essere stabilito un rapporto causale con la terapia con NeoRecormon.

In studi controllati verso placebo, il deficit temporaneo di ferro è più pronunciato nel gruppo trattato con NeoRecormon rispetto al controllo (vedere paragrafo 4.4).

Classificazione sistemica organica	Reazione avversa al farmaco	Incidenza
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune (>1%, <10%)

• Tutte le indicazioni

Sono state osservate raramente (>1/10.000, <1/1.000) reazioni cutanee correlate al trattamento con epoetina beta, quali eruzione cutanea, prurito, orticaria o reazioni nella sede di iniezione. In casi molto rari (51/10.000), sono state osservate reazioni anafilattoidi correlate al trattamento con epoetina beta. Tuttavia, in studi clinici controllati non si è osservata una più elevata incidenza delle reazioni di ipersensibilità.

In casi molti rari (<1/10.000), in particolare all’inizio del trattamento, sono stati riportati sintomi di tipo influenzale correlati al trattamento con epoetina beta, quali febbre, brividi, mal di testa, dolore agli arti, malessere e/o dolore alle ossa. Queste reazioni erano di grado lieve o moderato e scomparivano nell’arco di un paio di ore o giorni.

04.9 Sovradosaggio

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La finestra terapeutica di NeoRecormon è molto ampia. Non sono stati osservati sintomi di sovradosaggio anche a concentrazioni sieriche molto elevate.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antianemico, codice ATC: B03XA

Dal punto di vista della composizione di aminoacidi e carboidrati, epoetina beta è identica all’eritropoietina isolata dall’urina di pazienti anemici.

L’eritropoietina è una glicoproteina che stimola la formazione di eritrociti dai suoi precursori obbligati. Essa agisce come fattore stimolante la mitosi e come ormone che stimola la differenziazione.

L’efficacia biologica di epoetina beta è stata dimostrata dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea in vari modelli animali in vivo (ratti normali e uremici, topi policitemici, cani). Dopo somministrazione di epoetina beta, il numero di eritrociti, i valori di emoglobina e il conteggio dei reticolociti aumentano come pure la velocità di incorporazione del 59Fe.

Nei test in vitro (colture di cellule spleniche di topo), dopo incubazione con epoetina beta si è osservato un incremento di incorporazione di 3H-timidina nelle cellule eritroidi spleniche nucleate. Studi effettuati su colture cellulari di cellule di midollo osseo umano hanno dimostrato che epoetina beta stimola in modo specifico l’eritropoiesi, senza alterare la leucopoiesi. Non è stata osservata alcuna attività citotossica di epoetina beta su midollo osseo o su cellule epidermiche umane.

Dopo singola somministrazione di epoetina beta, non si sono riscontrate alterazioni del comportamento o dell’attività locomotoria nei topi e della funzionalità circolatoria o respiratoria nei cani.

L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi. Recettori dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diverse cellule tumorali.

Sopravvivenza e progressione tumorale sono state esaminate in cinque ampi studi controllati, che hanno coinvolto in totale 2833 pazienti, quattro dei quali erano studi in doppio cieco, controllati con placebo, e uno era uno studio in aperto. Due degli studi hanno arruolato pazienti che erano in trattamento chemioterapico. La concentrazione target di emoglobina in due studi era superiore a 13 g/dl; negli altri tre studi era tra 12 e 14 g/dl. Nello studio in aperto non sono emerse differenze in termini di sopravvivenza globale tra i pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante e i pazienti dei gruppi di controllo. Nei quattro studi controllati con placebo, i valori di hazard ratio relativi alla sopravvivenza globale hanno oscillato tra 1,25 e 2,47 a favore dei pazienti dei gruppi di controllo. Questi studi hanno dimostrato un inspiegabile costante eccesso di mortalità, statisticamente significativo, nei pazienti che presentavano un’anemia associata a diversi tipi comuni di tumore che erano stati trattati con eritropoietina umana ricombinante rispetto ai pazienti dei gruppi di controllo. L’esito relativo alla sopravvivenza globale in questi studi non ha potuto essere spiegato in modo soddisfacente dalle differenze nell’incidenza di trombosi e complicanze correlate, tra i soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e i soggetti dei gruppi di controllo.

Una meta-analisi basata sui dati dei singoli pazienti, che ha incluso i dati di tutti i 12 studi clinici controllati condotti con NeoRecormon su pazienti oncologici anemici (n=2301), ha mostrato una stima puntuale del valore di hazard ratio relativo alla sopravvivenza di 1,13 in favore di soggetti dei gruppi di controllo (IC 95%: 0,87-1,46). Nei pazienti con un livello basale di emoglobina inferiore o uguale a 10 g/dl (n=899), la stima puntuale del valore di hazard ratio relativo alla sopravvivenza è stata di 0,98 (IC 95%: 0,68-1,40). Un maggiore rischio relativo di eventi tromboembolici è stato rilevato nella popolazione complessiva (RR: 1,62; IC 95%: 1,13-2,31).

E’ stata effettuata anche un’analisi dei dati per singolo paziente su più di 13.900 pazienti oncologici (sottoposti a chemioterapia, radioterapia, chemio-radioterapia o a nessuna terapia) che hanno partecipato a 53 studi clinici controllati i quali hanno coinvolto diverse epoetine. La meta-analisi dei dati relativi alla sopravvivenza globale ha portato a una stima puntuale del valore di hazard ratio di 1,06 in favore dei soggetti dei gruppi di controllo (IC 95 %: 1,00, 1,12; 53 studi e 13.933 pazienti) e per i pazienti oncologici trattati con chemioterapia, il valore di hazard ratio relativo alla sopravvivenza globale è stato di 1,04 (IC 95 %: 0,97, 1,11; 38 studi e 10.441 pazienti). Le meta-analisi indicano anche in modo coerente un rischio relativo di eventi tromboembolici significativamente aumentato in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante (vedere paragrafo 4.4).

In casi veramente rari sono stati riscontrati anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina, in presenza o meno di aplasia specifica della serie rossa, durante la terapia con rHu-Epo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Studi di farmacocinetica, effettuati in volontari sani ed in pazienti uremici, mostrano che il tempo di emivita di epoetina beta somministrata per via endovenosa è compreso tra 4 e 12 ore e che il volume di distribuzione corrisponde a 1 – 2 volte il volume plasmatico. Risultati analoghi sono stati osservati negli studi effettuati su ratti normali ed uremici.

Dopo somministrazione sottocutanea di epoetina beta a pazienti uremici, l’assorbimento prolungato determina una concentrazione sierica a plateau, per cui la massima concentrazione viene raggiunta dopo circa 12 – 28 ore. L’emivita terminale, mediamente pari a 13 – 28 ore, è superiore a quella ottenuta in seguito alla somministrazione endovenosa.

La biodisponibilità di epoetina beta, dopo somministrazione sottocutanea, è del 23 – 42 %, rispetto a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva.

Uno studio di cancerogenesi con eritropoietina omologa nel topo non ha messo in evidenza segni di potenziale proliferativo o oncogenico.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Liofilizzato:

Urea,

Sodio cloruro, Polisorbato 20, Sodio fosfato monobasico,

Sodio fosfato dibasico,

Calcio cloruro, Glicina,

L-Leucina,

L-Isoleucina, L-Treonina,

L-Acido glutammico,

L-Fenilalanina. Solvente:

Alcool benzilico, Benzalconio cloruro,

Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

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Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6 (contenuto della fiala solvente allegata).

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita, durante l’uso, è stata dimostrata per un mese a temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Da un punto di vista microbiologico, una volta aperta, la soluzione ricostituita deve essere conservata per un massimo di un mese a temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Altri periodi e condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la resposabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.

Durante l’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto non ancora ricostituito dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non superiore ai 25°C) per un singolo periodo di 5 giorni al massimo.

La soluzione ricostituita deve essere lasciata fuori dal frigorifero solo per il tempo necessario per preparare le iniezioni.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Liofilizzato (100.000 UI) per soluzione iniettabile in un flaconcino (vetro tipo I) con tappo (gomma teflonizzata) e 5 ml di solvente in una fiala (vetro tipo I), con un dispositivo per la ricostituzione e il prelievo, un ago (21G2) e una siringa monouso in polipropilene e polietilene (5 ml).

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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NeoRecormon Multidose è fornito come liofilizzato per soluzione iniettabile in flaconcini. Questa viene solubilizzata con il contenuto della fiala solvente acclusa, utilizzando il dispositivo di ricostituzione e prelievo e seguendo le istruzioni riportate di seguito. Possono essere iniettate solo soluzioni limpide o lievemente opalescenti, incolori e praticamente prive di particelle visibili. Non usare dispositivi di vetro per iniezioni, usare solo dispositivi di plastica.

Questa è una preparazione multidose dalla quale si possono prelevare dosi singole per un mese dalla solubilizzazione. Per evitare il rischio di contaminazione del contenuto osservare sempre tecniche asettiche (usare siringhe e aghi sterili monouso per somministrare ogni dose) e seguire rigorosamente le istruzioni per la preparazione riportate di seguito. Prima di prelevare ogni dose, disinfettare con alcool il sigillo in gomma del dispositivo di prelievo per prevenire la contaminazione del contenuto a seguito di ripetute introduzioni dell’ago.

Preparazione della soluzione di NeoRecormon Multidose

(1) Estrarre dalla confezione il flaconcino con la sostanza liofilizzata. Scrivere la data di ricostituzione e di scadenza sull’etichetta (la scadenza è 1 mese dopo la ricostituzione).

(2) Rimuovere il cappuccio di plastica dal flaconcino.

(3) Disinfettare con alcool la chiusura di gomma.

(4) Estrarre dal blister il dispositivo di ricostituzione e di prelievo (che permette lo scambio di aria sterile) e rimuovere il cappuccio protettivo dalla punta.

(5) Connettere il dispositivo con il flaconcino finchè il blocco automatico scatta in sede.

(6) Mettere l’ago verde nella siringa contenuta nella confezione e rimuovere il copriago.

(7) Tenere la fiala a prerottura con il punto blu in alto. Agitare o picchiettare la fiala per far scendere tutto il liquido nel corpo della fiala. Tenere in mano lo stelo della fiala e premere nella direzione contraria al proprio corpo. Prelevare tutto il solvente nella siringa. Disinfettare con alcool il sigillo di gomma del dispositivo.

(8) Penetrare il sigillo con l’ago a una profondità di circa 1 cm e iniettare lentamente il solvente nel flaconcino. Quindi staccare la siringa (con l’ago) dal dispositivo.

(9) Scuotere gentilmente il flaconcino finchè il liofilizzato si è solubilizzato. Non agitare. Controllare che la soluzione sia limpida, incolore e praticamente senza particelle. Mettere il cappuccio protettivo sulla parte superiore del dispositivo.

(10) Prima e dopo la ricostituzione, NeoRecormon Multidose deve essere conservato a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).

Preparazione di una singola iniezione

(1) Prima di prelevare ogni dose disinfettare con alcool il sigillo di gomma del dispositivo.

(2) Inserire un ago 26G su una appropriata siringa monouso (massimo 1 ml).

(3) Rimuovere il copriago e inserire l’ago attraverso il sigillo di gomma del dispositivo. Prelevare la soluzione di NeoRecormon nella siringa, espellere l’aria dalla siringa nel flaconcino e regolare la quantità di soluzione di NeoRecormon nella siringa alla dose prescritta. Quindi staccare la siringa (con l’ago) dal dispositivo.

(4) Sostituire l’ago con uno nuovo (il nuovo ago deve avere la dimensione che normalmente si usa per le iniezioni).

(5) Rimuovere il copriago ed espellere attentamente l’aria dall’ago tenendo la siringa verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo in alto finché una goccia di liquido appare sulla punta dell’ago.

Per l’iniezione sottocutanea pulire la cute con una passata di alcool nel sito di iniezione. Formare una piega della cute, pizzicandola con pollice e indice. Tenere la siringa vicino all’ago e inserire l’ago nella piega della cute con movimento veloce e deciso. Iniettare la soluzione di NeoRecormon. Estrarre velocemente l’ago e tenere premuto il sito di iniezione con una garza sterile e asciutta.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.