Neupro 1 Mg
Neupro 1 Mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Neupro 1 Mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Neupro 1 mg/24 h cerotto transdermico Neupro 3 mg/24 h cerotto transdermico
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Neupro 1 mg/24 h cerotto transdermico Ciascun cerotto rilascia 1 mg di rotigotina in 24 ore. Ciascun cerotto di 5 cm2 contiene 2,25 mg di rotigotina.
Neupro 3 mg/24 h cerotto transdermico Ciascun cerotto rilascia 3 mg di rotigotina in 24 ore. Ciascun cerotto di 15 cm2 contiene 6,75 mg di rotigotina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Cerotto transdermico.
Cerotto sottile, a matrice, quadrato, con angoli arrotondati, composto da tre strati.
Neupro 1 mg/24 h cerotto transdermico La parte esterna dello strato di supporto è di colore beige e presenta la scritta “Neupro 1 mg/24 h”.
Neupro 3 mg/24 h cerotto transdermico La parte esterna dello strato di supporto è di colore beige e presenta la scritta “Neupro 3 mg/24 h”.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Neupro è indicato, negli adulti, per il trattamento sintomatico della sindrome delle gambe senza riposo (Restless Legs Syndrome, RLS) idiopatica, da moderata a grave.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Le raccomandazioni di dosaggio si riferiscono alla dose nominale.
Si deve iniziare con una dose singola giornaliera di 1 mg/24 h. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aumentata settimanalmente, con incrementi di 1 mg/24 h fino ad un massimo di 3 mg/24 h. La necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata ogni sei mesi.
Neupro viene applicato una volta al giorno. Il cerotto deve essere applicato ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Il cerotto rimane a contatto con la cute per 24 ore e viene successivamente sostituito da un cerotto nuovo, posizionato in un diverso sito di applicazione.
Se il paziente dimentica di applicare il cerotto all’ora consueta o se il cerotto si stacca, un altro cerotto deve essere applicato per il resto della giornata.
Interruzione del trattamento
Neupro deve essere interrotto gradualmente. La dose giornaliera deve essere ridotta di 1 mg/24 h preferibilmente a giorni alterni, fino alla completa sospensione di Neupro (vedere paragrafo 4.4).
Seguendo questa procedura, non sono stati osservati fenomeni di rebound (peggioramento dei sintomi con intensità superiore a quella iniziale in seguito all’interruzione del trattamento).
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione epatica, da lieve a moderata. Si consiglia cautela nel trattare pazienti con compromissione epatica grave, poiché ciò può determinare una clearance inferiore di rotigotina. Rotigotina non è stata valutata in questo gruppo di pazienti. Una riduzione della dose può rendersi necessaria in caso di peggioramento della compromissione epatica.
Compromissione renale
Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione renale, da lieve a grave, compresi i soggetti sottoposti a dialisi. In caso di peggioramento acuto della funzionalità renale si possono verificare accumuli non attesi di rotigotina (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di rotigotina nei bambini e negli adolescenti non è stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.
Modo di somministrazione
Neupro è per uso transdermico.
Il cerotto deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta, intatta e sana, in corrispondenza di addome, cosce, anche, fianchi, spalle o braccia. La riapplicazione nello stesso sito deve essere evitata per 14 giorni. Neupro non deve essere collocato sulla cute arrossata, irritata o danneggiata (vedere paragrafo 4.4).
Impiego e manipolazione
Ciascun cerotto è confezionato in bustina e deve essere applicato immediatamente dopo l’apertura della bustina stessa. Staccare una metà dello strato protettivo e applicare la parte adesiva sulla cute, premendola con decisione sulla cute. Quindi, piegare il cerotto all’indietro e staccare l’altra metà dello strato protettivo. Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto. Premere con decisione il cerotto sulla cute con il palmo della mano per almeno 30 secondi, in modo che possa aderire bene.
Il cerotto non deve essere tagliato in pezzi.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Esami di risonanza magnetica per immagini o cardioversione (vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Risonanza magnetica per immagini e cardioversione
Lo strato di supporto di Neupro contiene alluminio. Per evitare scottature della cute, Neupro deve essere rimosso se il paziente deve sottoporsi ad un esame di risonanza magnetica per immagini (RMI) o a cardioversione.
Ipotensione ortostatica
È noto che gli agonisti della dopamina alterano la regolazione sistemica della pressione arteriosa, con conseguente ipotensione posturale/ortostatica. Tali effetti sono stati osservati anche durante il trattamento con rotigotina ma l’incidenza era simile a quella riscontrata in pazienti trattati con placebo. Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, soprattutto all’inizio del trattamento, per il rischio di ipotensione ortostatica generalmente associato alla terapia dopaminergica.
Sincope
Negli studi clinici condotti con rotigotina è stata osservata sincope con una frequenza simile a quella osservata nei pazienti trattati con placebo. Poiché i pazienti con patologie cardiovascolari clinicamente rilevanti sono stati esclusi da questi studi, ai pazienti con patologie cardiovascolari gravi è necessario chiedere informazioni circa i sintomi di sincope e pre-sincope.
Insorgenza improvvisa di sonno e sonnolenza
Rotigotina è stata associata alla comparsa di sonnolenza e di episodi di insorgenza improvvisa di sonno. Sono stati descritti casi di insorgenza improvvisa di sonno durante le attività quotidiane, in alcuni casi senza alcun segno premonitore. È opportuno che il medico interroghi costantemente il paziente circa la presenza di sopore o sonnolenza, in quanto il paziente potrebbe non riconoscere questi sintomi senza una domanda specifica in merito. In questo caso, deve essere presa attentamente in considerazione la possibilità di una riduzione del dosaggio o dell’interruzione della terapia.
Disturbi del controllo degli impulsi e altri disturbi correlati
I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi e disturbi correlati, inclusa la sindrome da disregolazione dopaminergica. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che, in pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa rotigotina, possono verificarsi sintomi comportamentali correlati al disturbo del controllo degli impulsi che comprendono gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata e compulsiva. In alcuni pazienti è stata osservata la sindrome da disregolazione dopaminergica durante il trattamento con rotigotina. Se si sviluppano tali sintomi, devono essere prese in considerazione la riduzione della dose/la sospensione graduale del trattamento.
Sindrome maligna da neurolettici
Sintomi riconducibili a una sindrome maligna da neurolettici sono stati osservati nei casi di interruzione improvvisa di una terapia dopaminergica. Si raccomanda, pertanto, di ridurre gradualmente il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome da astinenza di agonisti della dopamina
Sintomi riconducibili a una sindrome da astinenza di agonisti della dopamina (per esempio dolore, affaticamento, depressione, sudorazione e ansia) sono stati osservati nei casi di interruzione improvvisa di una terapia dopaminergica, pertanto si raccomanda di ridurre gradualmente il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Pensiero e comportamento anormali
Sono stati osservati pensiero e comportamento anormali che possono consistere in una varietà di manifestazioni che includono: ideazione paranoide, delirio, allucinazioni, confusione, comportamento simil-psicotico, disorientamento, comportamento aggressivo, agitazione e vaneggiamento.
Complicanze fibrotiche
In alcuni pazienti trattati con agenti dopaminergici derivati dell’ergot, sono stati segnalati casi di fibrosi retroperitoneale, infiltrati polmonari, versamento pleurico, ispessimento pleurico, pericardite e valvulopatia cardiaca. Tali complicanze possono regredire in seguito all’interruzione della terapia, ma non sempre si verifica una risoluzione completa.
Sebbene tali reazioni avverse vengano considerate correlate alla struttura ergolinica di questi composti, non è noto se altri agonisti della dopamina, non derivati dell’ergot, possano indurne la comparsa.
Neurolettici
Non somministrare neurolettici come antiemetici ai pazienti trattati con agonisti della dopamina (vedere anche paragrafo 4.5).
Monitoraggio oftalmologico
Si raccomanda un monitoraggio oftalmologico a intervalli regolari, oppure in presenza di disturbi visivi.
Applicazione di calore
Evitare di esporre l’area cutanea su cui è stato applicato il cerotto a fonti di calore quali luce solare eccessiva, cuscinetti termici e altre fonti di calore, quali la sauna o un bagno molto caldo.
Reazioni in sede di applicazione
Possono verificarsi reazioni cutanee, generalmente di intensità lieve o moderata, in corrispondenza del sito di applicazione. Si raccomanda di variare giornalmente il sito di applicazione del cerotto (ad es., da destra a sinistra e dalla parte superiore del corpo a quella inferiore). Evitare di riapplicare il cerotto nello stesso sito per 14 giorni. Se le reazioni in corrispondenza del sito di applicazione permangono per più giorni o sono persistenti, se peggiorano o se la reazione cutanea si estende oltre il sito di applicazione, è opportuno rivalutare il rapporto beneficio/rischio per quel determinato paziente.
In caso di esantema della cute o di irritazione provocata dal cerotto transdermico, evitare l’esposizione alla luce solare diretta dell’area interessata, fino alla guarigione della lesione cutanea poiché l’esposizione alla luce solare può comportare alterazioni del colore della pelle.
In caso di comparsa di una reazione cutanea generalizzata (ad es., eruzione allergica, compresi esantema eritematoso, maculare, papulare o prurito), associata all’uso di Neupro, il trattamento con Neupro deve essere interrotto.
Edema periferico
Negli studi clinici condotti in pazienti affetti dalla sindrome delle gambe senza riposo è stato osservato edema periferico.
Peggioramento
Si può verificare un fenomeno di peggioramento (augmentation). Il peggioramento comporta una insorgenza anticipata dei sintomi alla sera (o anche nel pomeriggio), aumento della gravità dei sintomi e diffusione dei sintomi con il coinvolgimento di altre parti del corpo.
In studi a lungo termine condotti con rotigotina, la maggior parte degli episodi di peggioramento si sono verificati durante il primo e il secondo anno di trattamento. Dosi più elevate dell’intervallo di dosaggio approvato per la RLS devono essere evitate perché possono portare a tassi di peggioramento più elevati (vedere paragrafo 5.1).
Sensibilità ai solfiti
Neupro contiene sodio metabisolfito, un solfito che, in alcuni soggetti sensibili, può causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici ed episodi asmatici che mettono in pericolo la vita del paziente, o episodi asmatici meno gravi.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Dal momento che rotigotina è un agonista della dopamina, si presume che gli antagonisti della dopamina, quali i neurolettici (ad es. fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni) o la metoclopramide possano ridurre l’efficacia del Neupro e, pertanto, la loro somministrazione contemporanea deve essere evitata. A causa dei possibili effetti additivi, deve essere usata prudenza nei pazienti che assumono sedativi, o altri deprimenti del SNC (sistema nervoso centrale) (ad es. benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi) o alcol in combinazione con rotigotina.
La somministrazione contemporanea di L-dopa e carbidopa con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di rotigotina, e rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di L-dopa e carbidopa.
La somministrazione contemporanea di domperidone con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di rotigotina.
In volontari sani, la somministrazione contemporanea di omeprazolo (inibitore del CYP2C19), a dosi di 40 mg al giorno, non ha avuto effetti sulla farmacocinetica e sul metabolismo di rotigotina.
La somministrazione contemporanea di rotigotina (3 mg/24 h) non ha modificato la farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali (0,03 mg etinilestradiolo, 0,15 mg levonorgestrel). Non sono state studiate interazioni con altre forme di contraccezione ormonale.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile, contraccezione nelle donne
Durante il trattamento con rotigotina, le donne in età fertile, per la prevenzione di gravidanze, devono ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo.
Non esistono dati adeguati relativi all’uso di rotigotina nelle gestanti. Dagli studi condotti sugli animali non risultano effetti teratogeni nei ratti e nei conigli, mentre nei ratti e nei topi, in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per le femmine gravide, sono stati osservati effetti embriotossici (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. L’uso di rotigotina deve essere evitato durante la gravidanza.
Allattamento
Dal momento che rotigotina riduce la secrezione di prolattina nell’uomo, ci si attende un effetto inibitorio sulla lattazione. Gli studi condotti nel ratto hanno evidenziato che rotigotina e/o il/i suo/i metabolita/i vengono escreti nel latte materno. In assenza di dati nell’uomo, l’allattamento al seno deve essere interrotto.
Fertilità
Per le informazioni sugli studi di fertilità, vedere paragrafo 5.3.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Rotigotina può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
I pazienti trattati con rotigotina, che presentano sonnolenza e/o episodi di attacchi di sonno improvvisi, non devono guidare e non devono dedicarsi ad attività (ad es., utilizzare macchinari) in cui l’alterato stato di vigilanza possa esporre loro stessi o altre persone al rischio di gravi incidenti o morte, fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.5).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
In base all’analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo, comprendenti un totale di 748 pazienti trattati con Neupro e 214 pazienti trattati con placebo, nel 65,5% dei pazienti trattati con Neupro e nel 33,2% dei pazienti trattati con placebo si è manifestata almeno una reazione avversa.
All’inizio della terapia possono verificarsi reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali nausea e vomito. Esse sono generalmente di intensità lieve o moderata e transitorie, anche se il trattamento non viene interrotto.
Reazioni avverse segnalate in più del 10% dei pazienti trattati con Neupro sono nausea, reazioni in sede di applicazione, condizioni asteniche e cefalea.
Negli studi in cui la sede di applicazione è stata cambiata, come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel foglio illustrativo, il 34,2% dei 748 pazienti trattati con Neupro ha mostrato reazioni in sede di applicazione. La maggior parte di tali reazioni era di intensità lieve o moderata e limitata alla sede di applicazione, e, nel 7,2% dei soggetti, ha portato all’interruzione del trattamento con Neupro.
Tasso di interruzione
Il tasso d’interruzione è stato studiato in 3 studi clinici di durata fino a 3 anni. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento è stata del 25-38% durante il primo anno, del 10% nel secondo anno e dell’11% nel terzo anno. Deve essere effettuata una valutazione periodica dell’efficacia, insieme alla valutazione della sicurezza che comprenda il fenomeno del peggioramento (augmentation).
Tabella delle reazioni avverse
La tabella seguente riassume le reazioni avverse al farmaco riportate in tutti gli studi aggregati sopra menzionati condotti in pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo e dall’esperienza post- marketing. All’interno delle classificazioni per sistemi ed organi, le reazioni avverse vengono elencate per frequenza (numero pazienti attesi di sviluppare la reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
|
MedDRA classificazione per sistemi e organi |
Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Non nota |
| Disturbi del | Ipersensibilità | ||||
| sistema | che può | ||||
| immunitario | includere | ||||
| angioedema, |
|
edema della lingua ed edema delle labbra |
|||||
| Disturbi | Attacchi di | Disturbo | Comportamen | Sindrome da | |
| psichiatrici | sonno/ | ossessivo | to aggressivo/ | alterata | |
| insorgenza | compulsiv | aggressioneb, | regolazione | ||
| improvvisa di | o, | disorientamen | della | ||
| sonno, disturbi | agitazione | tod | dopaminac, | ||
| del desiderio | d | disturbi della | |||
| sessualea | percezionee | ||||
| (compresi | (inclusi | ||||
| ipersessualità, | allucinazioni, | ||||
| aumento della | allucinazioni | ||||
| libido), insonnia, | visive, | ||||
| disturbo del | allucinazioni | ||||
| sonno, sogni | uditive, | ||||
| anormali, | illusione), | ||||
| disturbo del | incubie, | ||||
| controllo degli | paranoiae, stato | ||||
| impulsia, d | confusionalee, | ||||
| (compresi gioco | disturbo | ||||
| d’azzardo | psicoticoe, | ||||
| patologico, | delirioe, | ||||
| stereotipia/ | vaneggiamento | ||||
| punding, | e | ||||
| alimentazione | |||||
| incontrollata/ | |||||
| disturbo | |||||
| dell’alimentazio | |||||
| neb, shopping | |||||
| compulsivoc) | |||||
| Patologie del | Cefalea | Sonnolenza | Capogiroe, | ||
| sistema nervoso | alterazioni | ||||
| della coscienza | |||||
| NCAe (inclusi | |||||
| sincope, | |||||
| sincope | |||||
| vasovagale, | |||||
| perdita di | |||||
| coscienza), | |||||
| discinesiae, | |||||
| capogiro | |||||
| posturalee, | |||||
| letargiae, | |||||
| convulsionee | |||||
| Patologie | Visione | ||||
| dell’occhio | offuscatae, | ||||
| compromission | |||||
| e della | |||||
| visionee, | |||||
| fotopsiae | |||||
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Vertiginee | ||||
| Patologie cardiache |
Palpitazionie, fibrillazione atrialee, |
|
tachicardia sopraventricola ree |
|||||
| Patologie vascolari | Ipertensione |
Ipotensio ne ortostatica |
Ipotensionee | ||
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Singhiozzie | ||||
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Vomito, dispepsia |
Stipsie, bocca seccae, dolore addominalee, diarreac |
||
| Patologie della | Prurito | Eritemae, | |||
| cute e del | iperidrosie, | ||||
| tessuto | prurito | ||||
| sottocutaneo | generalizzatoe, | ||||
| irritazione | |||||
| della cutee, | |||||
| dermatite da | |||||
| contattoe, | |||||
| eruzione | |||||
| cutanea | |||||
| generalizzatae | |||||
| Patologie | Disfunzione | ||||
| dell’apparato | erettilee | ||||
| riproduttivo e | |||||
| della mammella | |||||
| Patologie | Reazioni in | Irritabilità, | |||
| sistemiche e | sede di | edema periferico | |||
| condizioni | applicazione | ||||
| relative alla | e di | ||||
| sede di | instillazionea | ||||
| somministrazio | (compresi | ||||
| ne | eritema, | ||||
| prurito, | |||||
| irritazione, | |||||
| eruzione | |||||
| cutanea, | |||||
| dermatite, | |||||
| vescicole, | |||||
| dolore, | |||||
| eczema, | |||||
| infiammazio | |||||
| ne, gonfiore, | |||||
| alterazione | |||||
| del colore, | |||||
| papule, | |||||
| esfoliazione, | |||||
| orticaria, | |||||
| ipersensibilit | |||||
| à), | |||||
| condizioni | |||||
| astenichea | |||||
| (compresi | |||||
| affaticament |
|
o, astenia e malessere) |
|||||
| Esami diagnostici |
Peso diminuitoe, enzima epatico aumentatoe (inclusi AST, ALT, GGT), peso aumentatoe, frequenza cardiaca aumentatae, CPK aumentata,d,e |
||||
|
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Cadutae | ||||
|
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo |
Rabdomiolisic |
a Termine di Alto Livello
b Osservati negli studi in aperto
c Osservati successivamente alla immissione in commercio
d Osservati in un pool di dati del 2011 da studi in doppio cieco controllati con placebo.
e Osservati in studi eseguiti in pazienti con malattia di Parkinson
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Insorgenza improvvisa di sonno e sonnolenza
Rotigotina è stata associata a sonnolenza, comprendente un’eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di improvvisa insorgenza di sonno. In casi isolati, “l’insorgenza improvvisa di sonno” si è verificata mentre il paziente era alla guida di un autoveicolo, con conseguenti incidenti stradali (vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.7).
Disturbi del controllo degli impulsi
Gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata e compulsiva, possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina, inclusa rotigotina (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Le reazioni avverse più probabili sarebbero quelle legate al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina e comprendono: nausea, vomito, ipotensione, movimenti involontari, allucinazioni, confusione, convulsioni e altri segni di stimolazione dopaminergica centrale.
Gestione del sovradosaggio
Non sono noti antidoti per trattare il sovradosaggio da agonisti della dopamina. In caso di sospetto sovradosaggio, deve essere presa in considerazione la rimozione del(i) cerotto(i), in quanto dopo la rimozione del(i) cerotto(i) l’assorbimento del principio attivo viene interrotto e la concentrazione plasmatica di rotigotina si riduce rapidamente. Il paziente deve essere sottoposto ad attento monitoraggio, comprendente la valutazione della frequenza e del ritmo cardiaco e della pressione arteriosa.
Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure terapeutiche generali volte a mantenere stabili i segni vitali. La dialisi non è ritenuta utile, poiché rotigotina non è eliminata con la dialisi.
Se è necessario interrompere rotigotina, questo deve essere fatto gradualmente per prevenire la sindrome neurolettica maligna.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiparkinsoniani, agonisti della dopamina; codice ATC: N04BC09.
Rotigotina è un agonista non ergolinico della dopamina, indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi della malattia di Parkinson e della sindrome delle gambe senza riposo.
Meccanismo d’azione
Si ritiene che rotigotina esplichi i suoi effetti positivi sulla malattia di Parkinson attraverso l’attivazione dei recettori D3, D2 e D1 del caudato-putamen dell’encefalo.
Il preciso meccanismo di azione di rotigotina nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo non è noto. Si ritiene che rotigotina possa esercitare la propria attività principalmente tramite i recettori della dopamina.
Effetti farmacodinamici
Per quanto riguarda l’attività funzionale ai vari sottotipi di recettore e la loro distribuzione nel cervello, rotigotina è un’agonista del recettore D2 e D3 che agisce anche sui recettori D1, D4 e D5. Per quanto concerne i recettori non-dopaminergici, rotigotina ha mostrato attività antagonista verso il recettore alfa2B ed attività agonista verso i recettori 5HT1A, ma nessuna attività sul recettore 5HT2B.
Efficacia clinica
L’efficacia di rotigotina è stata valutata in 5 studi controllati con placebo, con più di 1400 pazienti, con sindrome delle gambe senza riposo idiopatica. L’efficacia è stata dimostrata in studi controllati in pazienti trattati fino a 29 settimane. L’effetto è stato mantenuto per un periodo di 6 mesi.
Le variazioni dal basale nella International RLS Rating Scale (IRLS) e CGI-parametro 1 (gravità della malattia), erano i parametri di efficacia primaria. Per entrambi gli endpoint primari sono state osservate differenze statisticamente significative rispetto al placebo alle dosi 1 mg/24h, 2 mg/24h e 3 mg/24h. Dopo 6 mesi di trattamento di mantenimento in pazienti con RLS da moderata a grave, i valori di base della scala IRLS sono migliorati da 30,7 a 20,7 per il gruppo placebo e da 30,2 a 13,8 per il gruppo rotigotina. La differenza media adattata era di -6,5 punti (CI 95% -8,7; -4,4, p< 0,0001). I pazienti responsivi valutati tramite la CGI-I (molto migliorato, estremamente migliorato) sono stati del 43,0% e del 67,5% per placebo e rotigotina rispettivamente (differenza 24,5% CI 95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).
In uno studio controllato verso placebo della durata di 7 settimane, sono stati valutati i parametri polisonnografici. Rotigotina ha significativamente ridotto l’indice di movimento periodico dell’arto (Periodic Limb Movement Index: PLMI) da 50,9 a 7,7 vs 37,4 a 32,7 per il placebo (p< 0,0001).
Peggioramento
In due studi in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 6 mesi, un peggioramento clinicamente rilevante è stato osservato nell’1,5% dei pazienti trattati con rotigotina rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con placebo. In due studi di follow-up in aperto, condotti durante i 12 mesi seguenti, la percentuale di peggioramento clinicamente rilevante è stata del 2,9%. Nessuno di questi pazienti ha interrotto la terapia a causa del peggioramento. In uno studio di trattamento in aperto della durata di 5 anni si è verificato un peggioramento nell’11,9% dei pazienti trattati con le dosi approvate per il trattamento della sindrome delle gambe senza riposo (Restless Legs Syndrome, RLS) (1-3 mg/24 h) e nel 5,1% è stato considerato clinicamente rilevante. In questo studio la maggior parte degli episodi di peggioramento si sono verificati durante il primo e il secondo anno di trattamento. Inoltre in questo studio è stata usata anche una dose più alta pari a 4 mg/24 h, che non è approvata per il trattamento dell’RLS, e che ha portato a tassi più elevati di peggioramento.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo l’applicazione il cerotto transdermico rilascia costantemente rotigotina, che viene assorbita attraverso la cute. Le concentrazioni allo stato stazionario (steady-state) vengono raggiunte dopo uno o due giorni dall’applicazione del cerotto e si mantengono stabili con un’applicazione giornaliera del cerotto per 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche di rotigotina mostrano un aumento proporzionale alla dose negli intervalli compresi tra 1 mg/24 h e 24 mg/24 h.
In 24 ore viene rilasciato approssimativamente il 45% del principio attivo contenuto nel cerotto. La biodisponibilità assoluta dopo applicazione transdermica è di circa il 37%.
La rotazione del sito di applicazione del cerotto può comportare differenze giornaliere dei livelli plasmatici. Le differenze della biodisponibilità di rotigotina sono comprese tra 2% (arto superiore versus fianco) e 46% (spalla versus coscia). Tuttavia, non vi sono indizi di un impatto rilevante sull’esito clinico.
Distribuzione
In vitro, il legame di rotigotina alle proteine plasmatiche è di circa 92%. Il volume apparente di distribuzione nell’uomo è di circa 84 L/kg.
Biotrasformazione
Rotigotina viene ampiamente metabolizzata. Il metabolismo avviene tramite N-dealchilazione e coniugazione diretta e secondaria. I risultati ottenuti in vitro indicano che differenti isoforme di CYP sono in grado di catalizzare la N-dealchilazione di rotigotina. I metaboliti principali sono solfati e glucuronidi coniugati del prodotto principale, oltre che metaboliti N-dealchilati, biologicamente inattivi.
I dati sui metaboliti sono incompleti.
Eliminazione
Circa il 71% di rotigotina viene escreto nelle urine e una parte minore, corrispondente al 23% circa, viene eliminata con le feci.
La clearance di rotigotina dopo somministrazione transdermica è di circa 10 L/min e l’emivita di eliminazione totale è compresa tra 5 e 7 ore. Il profilo farmacocinetico mostra un’eliminazione bifasica con un’emivita iniziale di circa 2-3 ore.
Dal momento che il medicinale viene somministrato per via transdermica, non sono attese alterazioni legate alla presenza di cibo o di disturbi gastrointestinali.
Categorie particolari di pazienti
Poiché la terapia con Neupro viene iniziata con una dose bassa, che viene gradualmente aumentata, in base alla tollerabilità clinica al fine di ottenere un risultato terapeutico ottimale, non è necessario modificare la dose in base al sesso, al peso o all’età.
Compromissione epatica e renale
Nei pazienti con moderata compromissione epatica o con compromissione renale, da lieve a grave, non sono stati osservati aumenti significativi dei livelli plasmatici di rotigotina. Neupro non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione epatica.
I livelli plasmatici dei coniugati di rotigotina e dei suoi metaboliti dealchilati aumentano in presenza di compromissione renale. Tuttavia, è improbabile che tali metaboliti contribuiscano alla comparsa degli effetti clinici.
Popolazione pediatrica
I limitati dati farmacocinetici ottenuti in pazienti adolescenti con sindrome delle gambe senza riposo (13-17 anni, n=24), dopo trattamento con dosi multiple da 0,5 a 3 mg/24 h, hanno mostrato che l’esposizione sistemica a rotigotina era simile a quella osservata negli adulti. I dati di efficacia/sicurezza sono insufficienti per stabilire una relazione tra l’esposizione e la risposta (vedere anche le informazioni pediatriche nel paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi di tossicità a dose ripetuta e a lungo termine, gli effetti principali erano associati alla farmacodinamica degli agonisti della dopamina e alla conseguente riduzione della secrezione di prolattina.
Dopo una dose singola di rotigotina, nel ratto pigmentato e nella scimmia il legame con i tessuti contenenti melanina (cioè, gli occhi) era evidente, ma regrediva lentamente nei 14 giorni del periodo di osservazione.
In uno studio di 3 mesi, condotto su ratti albini, è stata osservata tramite microscopia a trasmissione una degenerazione retinica in seguito alla somministrazione di dosi equivalenti a 2,8 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, calcolata in mg/m2. Gli effetti sono stati più pronunciati nei ratti femmina. Non sono stati condotti ulteriori studi al fine di valutare la patologia specifica. In nessuno degli studi tossicologici condotti e in nessuna delle specie animali impiegate è stata osservata una degenerazione retinica all’esame istopatologico routinario dell’occhio. La rilevanza clinica di questi dati per l’uomo è ancora sconosciuta.
In uno studio di carcinogenesi, nei ratti maschi sono stati riscontrati tumori e iperplasia delle cellule di Leydig. La comparsa di tumori maligni è stata riscontrata prevalentemente nell’utero di femmine trattate con dosi medie e alte. Tali alterazioni rappresentano effetti ben noti degli agonisti della dopamina nel ratto in seguito a trattamento life-long e sono considerate non rilevanti per l’uomo.
Gli effetti di rotigotina sulla riproduzione sono stati studiati nel ratto, nel coniglio e nel topo. Rotigotina si è dimostrata non teratogena in tutte e tre le specie, ma è risultata embriotossica nel ratto e nel topo in seguito a somministrazione di dosi tossiche per le femmine gravide. Nel ratto rotigotina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, ma ha indotto una riduzione significativa della fertilità femminile nel ratto e nel topo a causa dei suoi effetti sui livelli di prolattina, che nei roditori sono particolarmente significativi.
Rotigotina non ha indotto mutazioni geniche nel test di Ames, ma ha mostrato effetti nel test in vitro sul linfoma nel topo (Mouse Lymphoma Assay) dopo attivazione metabolica ed effetti meno marcati senza attivazione metabolica. Tale effetto mutageno è stato attribuito ad un effetto clastogenico di rotigotina. Questo effetto non è stato confermato in vivo nel test del micronucleo nel topo (Mouse Micronucleus Test) e nel test della sintesi non programmata del DNA (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) nel ratto. Dal momento che si è dimostrato più o meno parallelo ad una riduzione relativa della crescita totale delle cellule, può essere correlato ad un effetto citotossico della sostanza. Pertanto, il significato di un singolo risultato positivo nel test mutagenico in vitro non è noto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Strato di supporto
Pellicola in poliestere rivestita di silicone e alluminio,
colorata con uno strato di pigmento (titanio diossido (E171), pigmento giallo 95, pigmento rosso 166) e riportante una scritta (pigmento rosso 144, pigmento giallo 95, pigmento nero 7).
Matrice autoadesiva
Poli(dimetilsilossano, trimetilsilil silicato)-copolimerizzato, Povidone K90,
sodio metabisolfito (E223), ascorbile palmitato (E304) e DL-α-tocoferolo (E307).
Strato protettivo
Pellicola in poliestere rivestita con fluoropolimero trasparente.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
30 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Bustina a strappo in scatola di plastica: un lato è costituito da un copolimero di etilene (strato interno), una pellicola di alluminio, una pellicola in polietilene a bassa densità e carta; l’altro lato è costituito da polietilene (strato interno), alluminio, copolimero di etilene e carta.
La scatola contiene 7, 14, 28, 30 o 84 (confezione multipla contenente 3 confezioni da 28) cerotti transdermici sigillati in bustina singola.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Dopo l’uso il cerotto contiene ancora il principio attivo. Dopo la rimozione, piegare il cerotto a metà, con lo strato adesivo rivolto verso l’interno, in modo da non esporre la matrice, quindi riporlo nella bustina originale e smaltirlo. Ogni cerotto utilizzato o non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente o reso alla farmacia.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
UCB Pharma S.A.
Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Neupro 1 mg/24 h cerotto transdermico EU/1/05/331/038 EU/1/05/331/040 EU/1/05/331/041 EU/1/05/331/044 EU/1/05/331/056 Neupro 3 mg/24 h cerotto transdermico EU/1/05/331/047 EU/1/05/331/049 EU/1/05/331/050 EU/1/05/331/053 EU/1/05/331/058
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 15 Febbraio 2006 Data dell’ultimo rinnovo: 22 Gennaio 2016
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/01/2024