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Nevirapina sandoz gmbh 200 mg: Scheda Tecnica

Nevirapina sandoz gmbh 200 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Nevirapina sandoz gmbh 200 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Nevirapina sandoz gmbh 200 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Nevirapina Sandoz GmbH 200 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 200 mg di nevirapina (in forma anidra).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Compresse biconvesse, a forma di capsula, di colore da quasi bianco a giallo chiaro, recanti le incisioni “H“ su un lato e “7“ sull’altro, con linea di frattura su entrambi i lati.

La linea di frattura serve solo a facilitare la rottura della compressa per agevolarne la deglutizione, e non a dividerla in dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Nevirapina Sandoz GmbH è indicata in associazione con altri medicinali anti-retrovirali per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di ogni età infetti da virus HIV-1 (vedere paragrafo 4.4).

La maggiore parte dell’esperienza con nevirapina è in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI). La scelta di una terapia successiva a Nevirapina Sandoz GmbH deve essere basata sull’esperienza clinica e sui test di resistenza (vedere il paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Nevirapina Sandoz GmbH deve essere somministrata da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.

Posologia

Pazienti di età pari e superiore ai 16 anni

La dose raccomandata di Nevirapina Sandoz GmbH è una compressa da 200 mg al giorno per i primi 14 giorni (questa fase di induzione è necessaria poichè è stato dimostrato che riduce la frequenza delle eruzioni cutanee), seguita da una compressa da 200 mg due volte al giorno, in combinazione con almeno due farmaci antiretrovirali supplementari.

Se realizza di aver saltato una dose entro le 8 ore successive al momento previsto per l’assunzione, il paziente deve assumere la dose dimenticata il prima possibile. Se sono trascorse più di 8 ore il paziente deve solo assumere la dose successiva, alla solita ora.

Considerazioni per la gestione del dosaggio

I pazienti che manifestano eruzioni cutanee durante i 14 giorni della fase di induzione con la dose di 200 mg/die non devono aumentare la dose di Nevirapina Sandoz GmbH fino a che l’eruzione cutanea non si sia risolta. L’eruzione cutanea isolata deve essere attentamente controllata (vedere paragrafo 4.4). Lo schema posologico di 200 mg/die non deve essere continuato per più di 28 giorni, trascorsi i quali deve essere intrapreso un trattamento alternativo, a causa del possibile rischio di sottoesposizione e resistenza.

I pazienti che interrompono la terapia con Nevirapina Sandoz GmbH per più di 7 giorni devono ricominciare l’assunzione secondo lo schema posologico raccomandato, con una fase di induzione di due settimane.

Per i casi di tossicità che richiedono l’interruzione di Nevirapina Sandoz GmbH, vedere il paragrafo 4.4.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Per i pazienti con disfunzione renale che richieda dialisi si raccomanda un’ulteriore dose di 200 mg di Nevirapina Sandoz GmbH successiva ad ogni trattamento di dialisi. I pazienti con CLcr ≥20 ml/min non necessitano di alcun aggiustamento posologico, vedere il paragrafo 5.2.

Compromissione epatica

Nevirapina Sandoz GmbH non deve essere utilizzata nei pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C, vedere il paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamento posologico per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Anziani

Nevirapina non è stata investigata in modo specifico nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Popolazione pediatrica

Seguendo lo schema posologico sopra descritto, Nevirapina Sandoz GmbH 200 mg compresse è adatta ai bambini di peso maggiore, in particolare gli adolescenti di età inferiore a 16 anni il cui peso corporeo è maggiore di 50 kg, o la cui superficie corporea è superiore a 1,25 m2 in accordo alla formula di Mosteller. Per i ragazzi in questa fascia di età il cui peso è minore di 50 kg o la cui superficie corporea è inferiore a 1,25 m², è disponibile una formulazione in sospensione orale che può essere adattata secondo il peso e superficie corporea.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte con del liquido e non devono essere frantumate né masticate. Nevirapina Sandoz GmbH può essere assunta con o senza cibo.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Risomministrazione a pazienti che hanno dovuto definitivamente interrompere il trattamento a causa di eruzione cutanea grave, o eruzione cutanea associata a sintomi sistemici, reazioni di ipersensibilità, o epatite clinica in seguito alla somministrazione di nevirapina.

Pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) o con AST o ALT > 5 ULN prima del trattamento, fino a quando i valori basali di AST/ALT non si siano stabilizzati a < 5 ULN.

Risomministrazione a pazienti che hanno precedentemente presentato AST o ALT > 5 ULN durante la terapia con nevirapina e che hanno mostrato nuovamente anomalie dei test di funzionalità epatica quando nevirapina è stata risomministrata, (vedere paragrafo 4.4).

I prodotti di erboristeria contenenti erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere utilizzati durante la terapia con Nevirapina Sandoz GmbH, a causa del potenziale rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di nevirapina (vedere il paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Nevirapina Sandoz GmbH deve essere utilizzata esclusivamente in associazione con almeno altri due medicinali antiretrovirali (vedere il paragrafo 5.1).

Nevirapina Sandoz GmbH non deve essere utilizzata come unico antiretrovirale attivo, poichè la monoterapia con qualsiasi antiretrovirale ha dimostrato di produrre resistenza virale.

 

Le prime 18 settimane di terapia con nevirapina sono un periodo critico, che richiede un attento monitoraggio dei pazienti al fine di evidenziare la potenziale insorgenza di reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita (inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson [SJS] e di necrolisi epidermica tossica [TEN]) e di grave epatite/insufficienza epatica. Il massimo rischio di eventi epatici e di reazioni cutanee si verifica nelle prime 6 settimane di terapia. Tuttavia il rischio di un qualunque evento epatico permane anche dopo questo periodo e il monitoraggio deve continuare a intervalli frequenti. All’inizio della terapia con Nevirapina Sandoz GmbH il sesso femminile e una conta elevata di CD4 (>250/mm3 negli adulti di sesso femminile e >400/mm3 negli adulti di sesso maschile) sono stati associati a un maggior rischio di eventi avversi a livello epatico se il paziente ha un RNA HIV-1 plasmatico rilevabile – nella fattispecie una concentrazione ≥50 copie/ml – all’inizio del trattamento con nevirapina. Poiché nel corso di studi controllati e non controllati è stata osservata epatotossicità grave e pericolosa per la vita in prevalenza nei pazienti con carica virale plasmatica di HIV-1 pari a 50 copie/ml o più, nevirapina non deve essere iniziata negli adulti di sesso femminile con conta di CD4 superiore a 250 cellule/mm3 o negli adulti di sesso maschile con conta di CD4 superiore a 400 cellule/mm3 con RNA HIV-1 plasmatico rilevabile, se i benefici non sono superiori ai rischi.

In alcuni casi la compromissione epatica è progredita nonostante la sospensione del trattamento. I pazienti che sviluppano segni o sintomi di epatite, di gravi reazioni cutanee o di reazioni di ipersensibilità devono sospendere il trattamento con nevirapina e sottoporsi immediatamente a una visita medica. L’assunzione di Nevirapina Sandoz GmbH o di altri prodotti consententi nevirapina non deve essere ripresa dopo l’insorgenza di gravi reazioni epatiche, cutanee o di ipersensibilità (vedere il paragrafo 4.3).

Lo schema posologico deve essere rispettato rigorosamente, specialmente nella fase di induzione dei primi 14 giorni (vedere il paragrafo 4.2).

 

 

Reazioni cutanee

In pazienti trattati con nevirapina, si sono verificate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusi alcuni casi fatali, principalmente durante le prime 6 settimane di terapia. Queste hanno incluso casi di sindrome di Stevens-Johnson, di necrolisi epidermica tossica e reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e compromissioni viscerali. Durante le prime 18 settimane di trattamento i pazienti devono essere attentamente monitorati. Se si manifesta un’eruzione cutanea isolata, i pazienti devono essere attentamente monitorati. Nevirapina Sandoz GmbH deve essere definitivamente interrotta nei pazienti che manifestano eruzioni cutanee gravi o associate a sintomi sistemici (quali febbre, formazione di vesciche, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari o malessere generalizzato), incluse la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. Nevirapina Sandoz GmbH deve essere definitivamente interrotta nei pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità (caratterizzate da eruzioni cutanee con sintomi sistemici, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale), vedere il paragrafo 4.4.

La somministrazione di Nevirapina Sandoz GmbH a dosi superiori a quelle consigliate può aumentare la frequenza e la gravità di reazioni cutanee, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

È stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e/o epatiche associate all’uso di nevirapina.

L’uso concomitante di prednisone (40 mg/die per i primi 14 giorni di somministrazione di nevirapina) ha dimostrato di non ridurre l’incidenza di eruzioni cutanee associate a nevirapina e può essere associato a un aumento dell’incidenza e della gravità delle eruzioni cutanee durante le prime 6 settimane di terapia con nevirapina.

Sono stati evidenziati alcuni fattori di rischio per lo sviluppo di gravi reazioni cutanee: essi includono la mancata osservanza della dose iniziale di 200 mg/die durante la fase di induzione e un lungo ritardo tra i sintomi iniziali e il consulto medico. Le donne sembrano essere maggiormente a rischio di sviluppare eruzioni cutanee rispetto agli uomini, che la terapia sia a base di nevirapina o meno.

I pazienti devono essere informati che uno dei maggiori effetti tossici di nevirapina è l’eruzione cutanea. Devono tempestivamente informare il proprio medico di qualsiasi episodio di eruzione cutanea, evitando ritardi tra l’inizio dei sintomi e la consultazione medica. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea associati a nevirapina si verifica entro le prime 6 settimane dall’inizio della terapia. È durante questo periodo, che l’insorgenza di eruzioni cutanee deve essere attentamente monitorata nei pazienti. I pazienti devono, inoltre, essere informati che, in caso di manifestazione cutanea durante le 2 settimane del periodo di induzione, non si deve procedere all’aumento della dose fino a completa risoluzione dei segni clinici. Lo schema posologico di 200 mg/die non deve essere continuato per più di 28 giorni, oltre questo periodo un trattamento alternativo deve essere intrapreso a causa del possibile rischio di sottoesposizione e resistenza.

 

Qualsiasi paziente che manifesti una grave eruzione cutanea o un’eruzione associata a sintomi sistemici quali febbre, formazione di vesciche, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari o malessere generalizzato deve interrompere il medicinale e sottoporsi immediatamente a una visita medica. In questi pazienti Nevirapina Sandoz GmbH non deve essere risomministrata.

Se i pazienti presentano una sospetta eruzione cutanea associata a nevirapina, devono essere effettuati i test di funzionalità epatica. I pazienti con incrementi da moderati a gravi (AST o ALT >5 ULN) devono interrompere definitivamente il trattamento con Nevirapina Sandoz GmbH.

Se si verifica una reazione di ipersensibilità caratterizzata da eruzione cutanea con sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale, Nevirapina Sandoz GmbH deve essere sospesa in modo permanente e non deve essere risomministrata (vedere il paragrafo 4.3).

 

Reazioni epatiche

Nei pazienti trattati con nevirapina, si è verificata epatotossicità grave e pericolosa per la vita, compresa epatite fatale fulminante. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto monitoraggio. Il rischio di reazioni epatiche è massimo nelle prime 6 settimane di terapia. Comunque il rischio continua dopo questo periodo ed il monitoraggio deve continuare ad intervalli frequenti durante il trattamento.

È stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e/o epatiche associate all’uso di nevirapina.

L’aumento dei livelli di AST o ALT > 2,5 ULN e/o co-infezione con epatite B e/o C all’inizio della terapia antiretrovirale è in generale associato ad un maggiore rischio di eventi avversi epatici durante la terapia antiretrovirale, incluso con regimi di trattamento che comprendono nevirapina.

Il sesso femminile e la conta di CD4 elevata all’inizio del trattamento con nevirapina in pazienti naïve al trattamento sono associati ad un maggior rischio di reazioni avverse a livello epatico.

Le donne corrono un rischio tre volte superiore rispetto agli uomini di sviluppare eventi epatici sintomatici, spesso associati a rash cutaneo (5,8 % verso 2,2 %). Pazienti di entrambi i sessi naïve al trattamento, con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma e con conta di CD4 più elevata all’inizio della terapia con nevirapina sono esposti a maggior rischio di eventi sintomatici a livello epatico con nevirapina. In un’analisi retrospettiva condotta su pazienti con carica virale plasmatica di HIV-1 rilevabile, pari a 50 copie/ml o superiore, le donne con conta di CD4 >250 cellule/mm3 presentavano un rischio di reazioni avverse sintomatiche a livello epatico 12 volte superiore rispetto a donne con conta di CD4 <250 cellule/mm3 (11,0 % verso 0,9 %). Un incremento del rischio è stato osservato in uomini con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma e conta di CD4 >400 cellule/mm3 (6,3 % verso 1,2 % degli uomini con conta di CD4 <400 cellule/mm3). L’incremento del rischio di tossicità correlato alla soglia dei CD4 non è stato osservato in pazienti con carica virale plasmatica non rilevabile (cioè <50 copie/ml).

I pazienti devono essere informati che le reazioni epatiche costituiscono una delle maggiori espressioni di tossicità di nevirapina e richiedono uno stretto controllo durante le prime 18 settimane. Devono essere informati di sospendere la terapia con nevirapina e sottoporsi immediatamente ad una visita medica che includa test di funzionalità epatica in caso sorgano sintomi indicativi di epatite.

Monitoraggio epatico

Prima di iniziare il trattamento con nevirapina e a intervalli regolari in corso di terapia devono essere effettuati esami clinici di laboratorio, che includano test di funzionalità epatica.

Anomalie dei test di funzionalità epatica sono state riportate con nevirapina, alcune nelle prime settimane di terapia.

Sono stati descritti frequentemente aumenti asintomatici degli enzimi epatici, che non costituiscono necessariamente una controindicazione all’uso di Nevirapina Sandoz GmbH. Aumenti asintomatici di GGT non costituiscono una controindicazione a continuare la terapia.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi di trattamento, una volta al 3° mese e poi regolarmente. Il monitoraggio epatico deve essere effettuato se il paziente manifesti segni o sintomi indicativi di epatite e/o ipersensibilità.

Nel caso di AST o ALT ≥2,5 ULN prima o durante il trattamento, i test epatici devono essere monitorati con maggiore frequenza nel corso di regolari visite cliniche. Nevirapina Sandoz GmbH non deve essere somministrata a pazienti con AST o ALT >5 ULN fino a quando i valori basali di AST/ALT non si sono stabilizzati a <5 ULN (vedere il paragrafo 4.3).

 

I medici e i pazienti devono prestare attenzione ai segni prodromici o ai sintomi di epatite quali anoressia, nausea, ittero, bilirubinuria, feci acoliche, epatomegalia o iperestesia epatica. Nel caso si verifichino questi eventi i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico.

Se in corso di trattamento i valori di AST o ALT aumentano a >5 ULN, la somministrazione di Nevirapina Sandoz GmbH deve essere immediatamente sospesa. Se i livelli di AST e ALT tornano ai valori iniziali e se il paziente non ha avuto segni clinici o sintomi di epatite, rash cutaneo, sintomi sistemici o altri dati indicativi di disfunzione dell’organo, è possibile reintrodurre Nevirapina Sandoz GmbH, valutando caso per caso, alla posologia iniziale di 200 mg/die per 14 giorni, seguita da 400 mg/die. In questi casi è richiesto un monitoraggio epatico più frequente. Se insorgono di nuovo anomalie della funzionalità epatica la somministrazione di Nevirapina Sandoz GmbH deve essere sospesa definitivamente.

Se si verifica epatite clinicamente manifesta, caratterizzata da anoressia, nausea, vomito, ittero E da alterazioni delle analisi di laboratorio (quali anomalie moderate o gravi del test di funzionalità epatica [escluso GGT]), Nevirapina Sandoz GmbH deve essere sospesa in modo permanente. Nevirapina Sandoz GmbH o qualsiasi altro prodotto medicinale contenente nevirapina non deve essere risomministrato ai pazienti che hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di epatite clinica dovuta a nevirapina.

 

Malattia epatica

La sicurezza e l’efficacia di nevirapina non sono state stabilite nei pazienti con significative alterazioni epatiche al basale. Nevirapina Sandoz GmbH è controindicata nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C, vedere il paragrafo 4.3). I risultati di farmacocinetica suggeriscono di usare cautela nel somministrare nevirapina ai pazienti con disfunzione epatica moderata (Child-Pugh B). Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a livello epatico è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con una terapia antiretrovirale di combinazione. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare riferimento alle informazioni contenute nelle schede tecniche dei relativi medicinali.

Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l’epatite cronica attiva, la frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica è aumentata e tali pazienti devono essere monitorati secondo la pratica standard. In presenza di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.

Altre avvertenze

Profilassi post-esposizione: Epatotossicità grave, inclusa insufficienza epatica che ha richiesto il trapianto, è stata riportata in individui non infetti da HIV che hanno ricevuto dosi multiple di nevirapina in profilassi post-esposizione (PEP), un’indicazione non approvata. L’uso di nevirapina nella PEP non è stato valutato in alcuno studio specifico, soprattutto per quanto riguarda la durata del trattamento, e pertanto tale impiego è decisamente sconsigliato.

La terapia di associazione con nevirapina non costituisce un trattamento risolutivo per i pazienti infetti da HIV-1; i pazienti possono continuare a manifestare le patologie associate all’infezione da HIV-1 in fase avanzata, incluse le infezioni opportunistiche.

La terapia di associazione con nevirapina non ha dimostrato di eliminare il rischio di trasmissione dell’HIV-1 ad altri soggetti tramite contatto sessuale o sangue infetto.

Nelle donne che assumono Nevirapina Sandoz GmbH non devono essere usati, come unico metodo contraccettivo, metodi ormonali diversi dal medrossiprogesterone acetato depot (DMPA), poichè nevirapina può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Per questa ragione, e per ridurre il rischio di trasmissione del virus HIV, si raccomandano contraccettivi di barriera (per esempio i preservativi). Inoltre, quando si somministra la terapia ormonale post menopausale in concomitanza con la somministrazione di Nevirapina Sandoz GmbH, si deve controllare il suo effetto terapeutico.

Nei pazienti con infezione da HIV la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia). Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo d’azione è incompleta. É stata ipotizzata una correlazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (IP) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato a fattori individuali, quali l’età avanzata, e a fattori legati al medicinale, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e i disturbi metabolici a esso associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. È necessario prendere in considerazione la misurazione dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere il paragrafo 4.8).

Negli studi clinici nevirapina è stata associata a un aumento del colesterolo HDL e a un complessivo miglioramento del rapporto colesterolo totale/HDL. Tuttavia, in assenza di studi specifici mirati a valutare le alterazioni del rischio cardiovascolare nei pazienti infetti da virus HIV, l’impatto clinico di questi dati è sconosciuto. La scelta degli antiretrovirali deve essere primariamente basata sulla loro efficacia antivirale.

Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compresi l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave e, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolori articolari, rigidità delle articolazioni o difficoltà di movimento.

Sindrome da riattivazione immunitaria: nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, che può causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un opportuno trattamento.

I dati disponibili di farmacocinetica suggeriscono che l’uso concomitante di rifampicina e nevirapina non è raccomandato (vedere anche il paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Nevirapina è un induttore dell’isoenzima CYP3A e potenzialmente del CYP2B6, con la massima induzione che si verifica entro 2-4 settimane dall’inizio della terapia a dosi multiple.

La contemporanea somministrazione di nevirapina può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei composti metabolizzati tramite questi isoenzimi. Si raccomanda un attento controllo dell’efficacia terapeutica dei medicinali metabolizzati dal citocromo P450, quando somministrati in associazione a nevirapina.

L’assorbimento di nevirapina non viene alterato dal cibo, dagli antiacidi o dai medicinali che sono stati formulati con un agente tampone alcalino.

I dati di interazione sono presentati come valore di media geometrica con un intervallo di confidenza del 90% (IC 90%), quando questi dati sono disponibili. ND = Non Determinato, ↑ = Aumento, ↓ = Diminuzione, ↔ = Nessun effetto

Medicinali per aree terapeutiche Interazione Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
ANTI-INFETTIVI
ANTIRETROVIRALI
NRTI
Didanosina 100-150 mg BIDDidanosina AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27)Didanosina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Didanosina Cmin ND
Didanosina Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21)
EmtricitabinaEmtricitabina non è un inibitore degli enzimi del CYP 450 umano.Nevirapina ed emtricitabina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
AbacavirNei microsomi epatici umani abacavir non inibiva le isoforme del citocromo CYP 450.Nevirapina e abacavir possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Lamivudina 150 mg BIDNon vi sono cambiamenti nella clearance apparente e nel volume di distribuzione di lamivudina, il che suggerisce che non vi sia alcun effetto d’induzione di nevirapina sulla clearance di lamivudina.Lamivudina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Stavudina 30/40 mg BIDStavudina AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)Stavudina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Stavudina Cmin ND
Stavudina Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03) Nevirapina: rispetto ai controlli storici, i livelli sembravano essere immodificati.
Tenofovir 300 mg QDI livelli plasmatici di tenofovir sono immodificati quando co-somministrato con nevirapina. I livelli plasmatici di nevirapina non sono alterati dalla co-somministrazione di tenofovir.Tenofovir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Zidovudina 100-200 mg TIDZidovudina AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96)Zidovudina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Granulocitopenia è comunemente associata con zidovudina. Pertanto, i pazienti che ricevono nevirapina e zidovudina in concomitanza e specialmente pazienti pediatrici,pazienti che ricevono dosi di zidovudina più elevate o pazienti con scarsa riserva midollare, in particolare quelli con malattia da HIV avanzata, hanno un aumentato rischio di granulocitopenia. In questi pazienti i parametri ematologici devono essere attentamente monitorati.
Zidovudina Cmin ND
Zidovudina Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04) Nevirapina: zidovudina non esercita effetti sulla sua farmacocinetica.
NNRTI
Efavirenz 600 mg QDEfavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)La co-somministrazione di efavirenz e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4), a causa della tossicità aggiuntiva e della mancanza di benefici in termini di efficacia rispetto a ciascuno dei NNRTI impiegati in ionoterapia (per il risultato dello studio 2NN vedere il paragrafo 5.1)
Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81)
Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01)
DelavirdinaL’interazione non è stata studiataLa somministrazione concomitante di Nevirapina Sandoz con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
EtravirinaL’uso concomitante di etravirina con nevirapina può provocare una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di etravirina e una perdita dell’effetto terapeutico di etravirina.La somministrazione concomitante di Nevirapina Sandoz con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
RilpivirinaL’interazione non è stata studiataLa somministrazione concomitante di Nevirapina Sandoz con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
IP
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg QD 400/100 mg QD Atazanavir/r 300/100 mg:La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71)
Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40)
Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86)
Atazanavir/r 400/100 mg:
Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02)
Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24)
(rispetto a 300/100 mg senza nevirapina)
Nevirapina AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34)
Nevirapina Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43)
Nevirapina Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25)
Darunavir/ritonavir 400/100 mg BIDDarunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57)Darunavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32)
Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73)
Nevirapina AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)
Nevirapina Cmin↑ 1,47 (1,20-1,82)
Nevirapina Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37)
Fosamprenavir 1400 mg BID,Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)La co-somministrazione di fosamprenavir e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata se fosamprenavir non è co-somministrato con ritonavir (vedere paragrafo 4.4).
Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85)
Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89)
Nevirapina AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)
Nevirapina Cmin↑ 1,34 (1,21-1,49)
Nevirapina Cmax↑ 1,25 (1,14-1,37)
Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg BIDAmprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03)Fosamprenavir/ritonavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)
Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10)
Nevirapina AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)
Nevirapina Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35)
Nevirapina Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24)
Lopinavir/ritonavir (capsule) 400/100 mg BID Pazienti adulti:In associazione con Nevirapina Sandoz GmbH è raccomandato un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsule) o 500/125 mg (5 capsule ciascuna da 100/25 mg) due volte al giorno con il cibo. Non è richiesto un aggiustamento posologico di Nevirapina Sandoz GmbH quando co-somministrata con lopinavir.
Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)
Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)
Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95)
Lopinavir/ritonavir (soluzione orale) 300/75 mg/m² BID Pazienti pediatrici:Per i bambini deve essere considerato un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 300/75 mg/m² due volte al giorno con il cibo quando utilizzato in associazione a Nevirapina Sandoz GmbH, particolarmente nei pazienti in cui si sospetta una ridotta sensibilità a lopinavir/ritonavir.
Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)
Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)
Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16)
Ritonavir 600 mg BIDRitonavir AUC ↔ 0,92 (0,79-1,07)Ritonavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somminstrati senza aggiustamenti posologici.
Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)
Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)
Nevirapina: la co-somministrazione di ritonavir non determina alcuna modifica clinicamente rilevante dei livelli plasmatici di nevirapina.
Saquinavir/ritonavirI limitati dati disponibili con saquinavir capsule di gelatina molle potenziato con ritonavir non suggeriscono alcuna interazione clinicamente rilevante fra saquinavir potenziato con ritonavir e nevirapina.Saqinavir/ritonavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg BIDNon sono stati effettuati studi specifici di interazione farmaco-farmaco. I limitati dati disponibili da uno studio di fase IIa in pazienti infetti da HIV hanno mostrato una riduzione clinicamente non significativa pari al 20% della Cmin di TPV.Tipranavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
INIBITORI DELL’ENTRATA
EnfuvirtideA causa del percorso metabolico non sono previste interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra enfuvirtide e nevirapina.Enfuvirtide e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Maraviroc 300 mg QDMaraviroc AUC ↔ 1,01 (0,6 -1,55)Maraviroc e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Maraviroc Cmin ND
Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) rispetto ai controlli storici
Le concentrazioni di nevirapina non sono state misurate, non si prevedono effetti.
INIBITORI DELL’INTEGRASI
Elvitegravir/cobicistatLe interazioni non sono state studiate. Cobicistat, un inibitore del citocromo P450 3A, inibisce in modo significativo gli enzimi epatici ed altre vie metaboliche. Pertanto la co-somministrazione probabilmente produrrebbe livelli plasmatici alterati di cobicistat e di nevirapina.La co-somministrazione di nevirapina con elvitegravir in associazione a cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Raltegravir 400 mg BIDNon sono disponibili dati clinici. A causa del percorso metabolico di raltegravir non si prevedono interazioni.Raltegravir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg BIDClaritromicina AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76)L’esposizione a claritromicina è significativamente diminuita, l’esposizione al metabolita 14 OH aumentata. Poiché il metabolita attivo di claritromicina ha un’attività ridotta contro il complesso intracellulare del Mycobacterium avium l’efficacia totale contro il patogeno può essere alterata. Devono essere prese in considerazione alternative a claritromicina, come azitromicina. Si raccomanda un attento monitoraggio delle anomalie epatiche.
Claritromicina Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64)
Claritromicina Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86)
Metabolita 14-OH claritromicina AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73)
Metabolita 14-OH claritromicina Cmin ↔ 0 (0,68-1,49)
Metabolita 14-OH claritromicina Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80)
Nevirapina AUC ↑ 1,26
Nevirapina Cmin↑ 1,28
Nevirapina Cmax↑ 1,24 rispetto ai controlli storici
Rifabutina 150 o 300 mg QDRifabutina AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)Non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici medi di rifabutina e nevirapina. Rifabutina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Tuttavia, a causa dell’elevata variabilità interpaziente, in alcuni pazienti può verificarsi un significativo aumento dell’esposizione a rifabutina; tali soggetti possono essere a maggior rischio di tossicità da rifabutina. Pertanto la somministrazione concomitante dei due farmaci deve essere effettuata con cautela.
Rifabutina Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37)
Rifabutina Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina
AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina
Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina
Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68)
È stato riportato un aumento clinicamente non rilevante della clearance apparente di nevirapina (9%) rispetto ai dati storici.
Rifampicina 600 mg QDRifampicina AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28)La co-somministrazione di rifampicina e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). I medici che utilizzano un regime con nevirapina per trattare pazienti infetti anche da tubercolosi possono in alternativa considerare la co-somministrazione di rifabutina.
Rifampicina Cmin ND
Rifampicina Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22)
Nevirapina AUC ↓ 0,42
Nevirapina Cmin ↓ 0,32
Nevirapina Cmax ↓ 0,50
rispetto ai controlli storici.
ANTIFUNGINI
Fluconazolo 200 mg QDFluconazolo AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)A causa del rischio di un’aumentata esposizione alla Nevirapina Sandoz Gmbh, è necessario co-somministrare i medicinali con cautela e monitorare i pazienti con attenzione.
Fluconazolo Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)
Fluconazolo Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)
Nevirapina: esposizione: ↑ 100% rispetto ai dati storici, dove nevirapina era somministrata da sola.
Itraconazolo 200 mg QDItraconazolo AUC ↓ 0,39In caso di co-somministrazione di questi due agenti deve essere considerato un aumento della dose di itraconazolo.
Itraconazolo Cmin ↓ 0,13
Itraconazolo Cmax ↓ 0,62
Nevirapina: non sono state riscontrate differenze significative nei parametri farmacocinetici di nevirapina.
Ketoconazolo 400 mg QDKetoconazolo AUC ↓ 0.28 (0.20-0.40)La co-somministrazione di ketoconazolo e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Ketoconazolo Cmin ND
Ketoconazolo Cmax ↓ 0.56 (0.42-0.73)
Nevirapina: livelli plasmatici: ↑ 1,15-1,28 rispetto ai controlli storici.
ANTIVIRALI PER EPATITE CRONICA B E C
AdefovirI risultati di studi in vitro hanno dimostrato debole antagonismo di nevirapina con adefovir (vedere paragrafo 5.1), che non è stato confermato in studi clinici e non è attesa una riduzione dell’efficacia. Adefovir non ha influenzato nessuna delle isoforme CYP comuni, noti per essere coinvolti nel metabolismo dei farmaci umani ed è escreto per via renale. Non è prevista alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante.Adefovir e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
BoceprevirBoceprevir è parzialmente metabolizzato dal CYP3A4/5. La co- somministrazione di boceprevir con medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A4/5 potrebbe aumentare o diminuire l’esposizione. Le concentrazioni plasmatiche di boceprevir diminuiscono quando somministrato con un NNRTI mediante via metabolica simile a nevirapina. L’esito clinico di questa riduzione osservata delle concentrazioni boceprevir non è stata valutata direttamente.Non è raccomandata la somministrazione concomitante di boceprevir e Nevirapina Sandoz Gmbh(vedere paragrafo 4.4).
EntecavirEntecavir non è un substrato, induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450). A causa della via metabolica di entecavir, non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.Entecavir e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Gli interferoni (interferoni pegilato alfa 2a e alfa 2b)Gli interferoni non hanno alcun effetto noto sulla CYP 3A4 o 2B6. Non è prevista alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante.Gli interferoni e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici
RibavirinaI risultati di studi in vitro hanno mostrato un debole antagonismo di nevirapina dalla ribavirina (vedere paragrafo 5.1), che non è stato confermato in studi clinici e non è attesa una riduzione dell’efficacia. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450, e da studi di tossicità non ci sono evidenze che la ribavirina provochi induzione degli enzimi epatici. Non è prevista alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante.Ribavirina e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
TelaprevirTelaprevir è metabolizzato nel fegato dal CYP3A ed è un substrato della P – glicoproteina. Altri enzimi possono essere coinvolti nel metabolismo. La somministrazione concomitante di telaprevir e di medicinali che inducono il CYP3A e/o P -gp può diminuire le concentrazioni plasmatiche di telaprevir. Non è stato condotto alcuno studio d’interazione farmaco – farmaco di telaprevir con nevirapina, tuttavia, gli studi di interazione di telaprevir con un NNRTI con una via metabolica simile a nevirapina hanno dimostrato livelli ridotti di entrambi. I risultati degli studi DDI di telaprevir con efavirenz indicano che si deve prestare cautela nel somministrare telaprevir con induttori del citocromo P450.Si deve prestare cautela nel somministrare telaprevir con Nevirapina Sandoz Gmbh. Se co-somministrato con Nevirapina Sandoz Gmbh deve essere considerato un aggiustamento posologico di telaprevir.
TelbivudinaLa telbivudina non è un substrato, induttore o un inibitore del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450). A causa della via metabolica della telbivudina, non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.Telbivudina e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTIACIDI
CimetidinaCimetidina: non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici di cimetidina. Nevirapina Cmin ↑ 1,07Cimetidina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTITROMBOTICI
WarfarinaL’interazione tra nevirapina e l’agente antitrombotico warfarina è complessa, con la potenzialità sia di aumenti sia di riduzioni del tempo di coagulazione quando utilizzati in concomitanza.È giustificato uno stretto monitoraggio dei parametri di coagulazione.
CONTRACCETTIVI
Medrossiprogesterone acetato-depot (DMPA) 150 mg ogni 3 mesiDMPA AUC ↔La co-somministrazione di Nevirapina Sandoz GmbH non altera la soppressione dell’ovulazione da parte del DMPA. Il DMPA e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
DMPA Cmin
DMPA Cmax
Nevirapina AUC ↑ 1,20
Nevirapina Cmax ↑ 1,20
Etinilestradiolo (EE) 0,035 mgEE AUC ↓ 0,80 (0,67 – 0,97)I contraccettivi ormonali orali non devono essere utilizzati come unico metodo di controllo nelle donne che assumono Nevirapina Sandoz GmbH (vedere il paragrafo 4.4). Non sono state stabilite dosi appropriate, in termini di sicurezza ed efficacia, di contraccettivi ormonali diversi da DMPA (sia orali sia somministrati per altre vie) in associazione con Nevirapina Sandoz GmbH.
EE Cmin ND
EE Cmax↔ 0,94 (0,79 – 1,12)
Noretindrone (NET) 1,0 mg QDNET AUC ↓ 0,81 (0,70 – 0,93)
NET Cmin ND
NET Cmax ↓ 0,84 (0,73 – 0,97)
ANALGESICI/OPPIOIDI
Metadone con dosaggio individuale per pazienteMetadone AUC ↓ 0,40 (0,31 – 0,51)I pazienti in terapia con metadone che iniziano il trattamento con Nevirapina Sandoz GmbH devono essere valutati per l’insorgenza di eventuali sintomi di crisi di astinenza e la dose di metadone deve essere aggiustata di conseguenza.
Metadone Cmin ND
Metadone Cmax ↓ 0,58 (0,50 – 0,67)
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San GiovanniI livelli sierici di nevirapina possono essere ridotti dall’uso concomitante del preparato a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Questo è dovuto all’induzione degli enzimi del metabolismo e/o delle proteine di trasporto da parte dell’erba di San Giovanni.I prodotti di erboristeria contenenti erba di San Giovanni e Nevirapina Sandoz GmbH non devono essere co-somministrati (vedere paragrafo 4.3). Se il paziente sta già prendendo erba di S. Giovanni, controllare nevirapina e se possibile i livelli virali e interrompere l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. Interrompendo l’assunzione dell’erba di San Giovanni i livelli di nevirapina possono aumentare. Può essere necessario aggiustare la dose di Nevirapina Sandoz GmbH. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di San Giovanni.

Altre informazioni

Metaboliti di nevirapina: studi condotti impiegando microsomi di epatociti umani indicano che la formazione di metaboliti idrossilati di nevirapina non è stata influenzata dalla presenza di dapsone, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametossazolo. Ketoconazolo ed eritromicina hanno inibito in modo significativo la formazione dei metaboliti idrossilati di nevirapina.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne potenzialmente fertili/ Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili non devono utilizzare i contraccettivi orali come unico metodo anticoncezionale, poichè nevirapina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).

Gravidanza

I dati attualmente disponibili sulle donne in gravidanza non indicano alcuna tossicità malformativa e/o fetale/neonatale. Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. Gli studi sulla tossicità riproduttiva effettuati su ratti e conigli gravidi non hanno rilevato effetti teratogeni osservabili (vedere il paragrafo 5.3). Non ci sono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Alle donne in gravidanza Nevirapina Sandoz GmbH deve essere prescritta con cautela (vedere il paragrafo 4.4). Poiché l’epatotossicità è più frequente nelle donne con una conta di cellule CD4 superiore a 250 cellule/mm3 e con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma (50 o più copie/ml), queste situazioni devono essere considerate al momento della decisione terapeutica (vedere il paragrafo 4.4). Non ci sono abbastanza prove a conferma del fatto che l’assenza di un aumento del rischio di tossicità, osservata nelle donne pre-trattate che hanno iniziato il trattamento con nevirapina con carica virale non rilevabile (meno di 50 copie/ml di HIV-1 nel plasma) e con conta di CD4 superiore a 250 cellule/mm3, si applichi anche alle donne in gravidanza. Tutti gli studi randomizzati che hanno specificamente affrontato questo tema hanno escluso le donne in gravidanza, le quali erano anche poco rappresentate negli studi di coorte e nelle meta-analisi.

Allattamento

Nevirapina attraversa rapidamente la placenta ed è stata rilevata nel latte materno.

È comunque raccomandabile che le madri infette da virus HIV non allattino al seno, a causa del rischio di trasmissione postnatale del virus HIV, e le madri devono in ogni caso interrompere l’allattamento se iniziano il trattamento con nevirapina.

Fertilità

Nel corso degli studi di tossicità riproduttiva, nei ratti sono state riportate evidenze di fertilità compromessa. La rilevanza relativa all’uso clinico non è nota.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi specifici relativi alla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Tuttavia i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con nevirapina possono sviluppare effetti indesiderati, come l’affaticamento. Pertanto si raccomanda cautela quando si guida un’auto o si utilizza un macchinario. Se manifestano affaticamento, i pazienti devono evitare le attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice


a. Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse correlate alla terapia con nevirapina più frequentemente riportate, in tutti gli studi clinici, sono state eruzione cutanea, reazioni allergiche, epatite, alterazione dei test di funzionalità epatica, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, affaticamento, febbre, cefalea e mialgia. 

L’esperienza post-marketing ha dimostrato che le reazioni avverse più gravi la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, grave epatite/insufficienza epatica e rash cutaneo da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, caratterizzati da eruzioni cutanee con sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio (vedere il paragrafo 4.4.).

 


b. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Sono state riportate le seguenti reazioni avverse che potrebbero essere causalmente correlate alla somministrazione di nevirapina. La stima della frequenza si basa su dati raccolti da vari studi clinici per reazioni avverse considerate correlate al trattamento con nevirapina.

La frequenza è stata definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune     granulocitopenia*

Non comune   anemia

Disturbi del sistema immunitario

Comune     ipersensibilità (inclusi reazione anafilattica, angioedema, orticaria)

Non comune   reazione anafilattica**

Rara       rash cutaneo da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici

Patologie del sistema nervoso

Comune     cefalea

Patologie gastrointestinali

Comune     nausea, vomito, dolore addominale, diarrea

Patologie epatobiliari

Comune      epatite (inclusa epatotossicità grave e pericolosa per la vita) (1,9%)

Non comune   ittero

Rara       epatite fulminante (che può essere fatale)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune rash (12,5%)

Non comune   sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (che può essere fatale) (0,2%), angioedema, orticaria

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune   artralgia, mialgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune     piressia, affaticamento

Esami diagnostici

Comune      alterazione dei test di funzionalità epatica (aumento dell’alanina aminotransferasi; aumento delle transaminasi; aumento dell’aspartato aminotransferasi; aumento della gamma-glutamiltransferasi; aumento degli enzimi epatici; ipertransaminasiemia)

Non comune   calo dei livelli di fosforo nel sangue***, aumento della pressione arteriosa***

* Nello studio 1100.1090, da cui è pervenuta la maggior parte degli eventi avversi correlati (n=28), nei pazienti trattati con placebo è stata riscontrata una maggiore incidenza di episodi di granulocitopenia (3,3%) rispetto ai pazienti trattati con nevirapina (2,5%).

** Questa reazione avversa è stata identificata durante la sorveglianza post-marketing, ma non durante gli studi clinici randomizzati e controllati. La frequenza è stata stimata da un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a nevirapina negli studi clinici randomizzati e controllati (n=2.718).

*** Questa reazione avversa è stata osservata negli studi clinici che prevedevano la co-somministrazione di tenofovir/emtricitabina.


c. Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Nei pazienti con infezione da HIV la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia), inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso intraddominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorso-cervicale (“gobba di bufalo“).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere il paragrafo 4.4).

Quando nevirapina è stata utilizzata in associazione con altri agenti antiretrovirali sono state anche riportate le seguenti reazioni avverse: pancreatite, neuropatia periferica e trombocitopenia. Queste reazioni avverse sono comunemente associate ad altri agenti antiretrovirali e si possono prevedere quando nevirapina viene utilizzata in associazione ad altri agenti; è tuttavia improbabile che queste reazioni avverse siano dovute al trattamento con nevirapina. Raramente sono state riportate sindromi di insufficienza epatica/renale.

Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART) può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere il paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere il paragrafo 4.4).

Cute e tessuti sottocutanei

La più comune tossicità clinica di nevirapina è rappresentata dal rash, che negli studi controllati su pazienti in regime di combinazione si è manifestato come attribuibile al trattamento con nevirapina nel 13,6% dei pazienti.

Normalmente le eruzioni cutanee sono lievi o moderate, eruzioni cutanee eritematose maculo-papulari, con o senza prurito, localizzate sul tronco, sul viso e sulle estremità. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità (reazione anafilattica, angioedema e orticaria). Le eruzioni cutanee si possono manifestare isolate o nel contesto di un rash cutaneo da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, caratterizzato da eruzioni cutanee associate a sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, con l’aggiunta di compromissioni viscerali quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale.

Nei pazienti trattati con nevirapina sono state osservate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). Sono stati riportati casi fatali di SYS, TEN e rash cutaneo da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea grave si sono verificati entro le prime 6 settimane di trattamento e per alcuni casi è stata necessaria l’ospedalizzazione; per un paziente si è dovuto ricorrere a un intervento chirurgico (vedere il paragrafo 4.4).

Patologie epatobiliari

Le alterazioni più frequenti dei parametri di laboratorio sono gli aumenti dei valori dei parametri di funzionalità epatica (LFT), quali ALT, AST, GGT, bilirubina totale e fosfatasi alcalina. Fra questi i più frequenti sono gli aumenti asintomatici dei livelli di GGT. Sono stati riportati casi di ittero. Sono stati riportati casi di epatite (epatotossicità grave e pericolosa per la vita, compresa epatite fulminante fatale) nei pazienti trattati con nevirapina. Il fattore maggiormente predittivo di un evento epatico grave è stato il riscontro di alterazioni nei test di funzionalità epatica al basale. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico, che richiede un attento monitoraggio (vedere il paragrafo 4.4.).


d. Popolazione pediatrica

Sulla base dei dati provenienti da uno studio clinico condotto su 361 pazienti in età pediatrica, la maggior parte dei quali trattata con ZVD o/e ddI, gli eventi avversi più frequentemente riportati correlati a nevirapina sono stati simili a quelli osservati negli adulti. Nei bambini la granulocitopenia è stata osservata con maggiore frequenza. In uno studio clinico in aperto (ACTG 180) la granulocitopenia considerata come correlata al medicinale si è verificata in 5/37 pazienti (13,5%). Nell’ACTG 245, uno studio in doppio cieco controllato con placebo, la frequenza della granulocitopenia grave correlata al medicinale è stata di 5/305 pazienti (1,6%). In questa popolazione sono stati riportati casi isolati di sindrome di Stevens-Johnson o di sindrome di transizione da Stevens-Johnson a necrolisi epidermica tossica.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esistono antidoti noti per il sovradosaggio di nevirapina. Sono stati riportati casi di sovradosaggio di nevirapina in seguito all’assunzione di dosi comprese tra 800 e 6000 mg al giorno fino a 15 giorni. I pazienti hanno sperimentato edema, eritema nodoso, affaticamento, febbre, cefalea, insonnia, nausea, infiltrati polmonari, eruzioni cutanee, vertigini, vomito, aumento delle transaminasi e diminuzione di peso. Tutti questi effetti sono cessati con l’interruzione di nevirapina.

Popolazione pediatrica

É stato riportato un caso accidentale di sovradosaggio massiccio in un neonato. La dose ingerita era pari a 40 volte la dose raccomandata di 2 mg/kg/die. Sono state osservate neutropenia e iperlattatemia lievi e isolate, che sono scomparse spontaneamente entro una settimana senza alcuna complicazione clinica. Un anno più tardi lo sviluppo del bambino era rimasto nella norma.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, inibitori non-nucleosidi della transcrittasi inversa

Codice ATC J05AG01.

Meccanismo di azione

Nevirapina è un NNRTI del virus HIV-1. Nevirapina è un inibitore non competitivo della transcrittasi inversa del virus HIV-1, ma non esercita un effetto inibitorio biologicamente significativo sulla transcrittasi inversa HIV-2 o sulle DNA polimerasi eucariotiche α, β, γ o δ.

Attività antivirale in vitro

Nevirapina ha mostrato un valore mediano di EC50 (concentrazione che inibisce il 50%) pari a 63 nM contro gruppi di isolati M HIV-1 da clade A, B, C, D, F, G e H e forme circolanti ricombinanti (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG e CRF12_BF replicanti nelle cellule embrionali renali umane 293. In un gruppo di 2.923 isolati clinici in prevalenza del sottotitpo B HIV-1, il valore mediano di EC50 è stato pari a 90 nM. Valori simili di EC50 sono stati ottenuti quando l’attività antivirale di nevirapina è stata misurata nelle cellule mononucleari di sangue periferico, nei monociti derivati da macrofagi e nelle linee di cellule linfoblastoidi. Nevirapina non ha avuto alcuna attività antivirale nelle colture cellulari nei confronti di isolati di gruppi O HIV-1 o HIV-2.

Nevirapina in associazione con efavirenz ha evidenziato una forte attività antagonista anti-HIV-1 in
vitro (vedere il paragrafo 4.5), che è stata additiva all’attività antagonista dell’inibitore della proteasi ritonavir o dell’inibitore di fusione enfuvirtide. Nevirapina ha mostrato un’azione additiva all’attività sinergica anti-HIV-1 in associazione con gli inibitori della proteasi amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir and tipranavir e con gli NRTI abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir and zidovudina. L’attività anti-HIV-1 di nevirapina è stata antagonizzata in vitro dal medicinale anti-HBV adefovir e dal medicinale anti-HCV ribavirina.

Resistenza

In coltura cellulare possono riprodursi isolati di HIV-1 con ridotta sensibilità a nevirapina (da 100 a 250 volte). L’analisi genotipica ha evidenziato mutazioni del gene Y181C e/o V106A della HIV-1 RT, a seconda del ceppo virale e della linea cellulare impiegata. Il tempo di insorgenza della resistenza a nevirapina nella coltura cellulare non è stato alterato quando la selezione ha incluso nevirapina in associazione a diversi altri NNRTI.

Le variazioni fenotipiche e genotipiche comparse negli isolati di HIV-1 provenienti da pazienti mai trattati in precedenza che hanno assunto nevirapina (n=24) o nevirapina e ZDV (n=14) sono state studiate in studi di fase I/II per un periodo da 1 a ≥12 settimane. Dopo una settimana di monoterapia con nevirapina gli isolati di 3/3 pazienti hanno mostrato una ridotta sensibilità a nevirapina in coltura cellulare. Una o più mutazioni dell’RT che hanno determinato sostituzioni degli amino acidi in posizione K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C e G190A sono state rilevate negli isolati di HIV-1 di alcuni pazienti già 2 settimane dopo l’inizio della terapia. Entro l’ottava settimana di monoterapia con nevirapina, nel 100% dei pazienti esaminati (n=24) la sensibilità a nevirapina era diminuita di >100 volte rispetto al basale, con la comparsa di una o più delle mutazioni di resistenza RT associate a nevirapina. Diciannove di questi pazienti (80%) presentavano isolati virali con sostituzioni Y181C indipendentemente dalla dose.

L’analisi genotipica di isolati virali provenienti da pazienti mai trattati in precedenza con antiretrovirali che avevano sperimentato fallimento virologico (n=71) e che ricevevano nevirapina una volta al giorno (n=25) o due volte al giorno (n=46) in associazione con lamivudina e stavudina per 48 settimane ha evidenziato che gli isolati di 8/25 e 23/46 pazienti contenevano rispettivamente una o più delle seguenti sostituzioni associate alla resistenza agli NNRTI: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L e M230L.

Resistenza crociata

In vitro è stata osservata una rapida insorgenza di ceppi di HIV con resistenza crociata agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI). Si prevede una resistenza crociata a delavirdina ed efavirenz dopo il fallimento virologico con nevirapina. In funzione dei risultati dei test di resistenza, successivamente può essere prescritto un regime terapeutico con etravirina. Una resistenza crociata tra nevirapina e inibitori della proteasi HIV, inibitori dell’integrasi HIV o inibitori dell’entrata HIV è improbabile, a causa della diversità tra gli enzimi coinvolti. Analogamente, il potenziale di resistenza crociata fra nevirapina e gli NRTI è scarso, poichè le molecole hanno differenti siti di legame sulla transcriptasi inversa.

Risultati clinici

Nevirapina è stata studiata sia in pazienti mai sottoposti a precedenti terapie sia in pazienti già sottoposti a trattamento anti-HIV.

Studi in pazienti naïve al trattamento

Studio 2NN

Lo studio 2NN doppio non nucleosidico è stato uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico e prospettico che ha confrontato gli NNRTI nevirapina ed efavirenz ed entrambi i farmaci somministrati in associazione.

1216 pazienti mai sottoposti a terapia antivirale con HIV-1 RNA plasmatico basale >5.000 copie/ml sono stati assegnati al trattamento con nevirapina 400 mg una volta al giorno, nevirapina 200 mg due volte al giorno, efavirenz 600 mg una volta al giorno o nevirapina (400 mg) ed efavirenz (800 mg) una volta al giorno, più stavudina e lamivudina per 48 settimane.

L’endpoint primario, il fallimento del trattamento, era definito come una riduzione dell’HIV-1 RNA plasmatico inferiore a 1 log10 nelle prime 12 settimane di trattamento, o come due misurazioni consecutive pari a oltre di 50 copie/ml dalla settimana 24 in poi, o come progressione della malattia (nuovo evento di grado C o morte secondo i Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie) o come cambio del trattamento.

L’età media era di 34 anni e circa il 64% dei pazienti era di sesso maschile e nei gruppi trattati con nevirapina due volte al giorno e con efavirenz la conta mediana delle cellule CD4 era rispettivamente pari a 170 e 190 cellule per mm3. Non c’erano differenze significative nelle caratteristiche demografiche e basali tra i due bracci di trattamento.

Il confronto predeterminato primario di efficacia era tra i gruppi in trattamento con nevirapina somministrato due volte al giorno ed efavirenz. I dettagli del confronto dell’efficacia primaria sono elencati nella tabella 1.

Tabella 1: Numero di pazienti con fallimento del trattamento, cause del fallimento e numero di pazienti con concentrazione plasmatica di HIV-RNA <50 c/ml, alla settimana 48 (Analisi Intention-To-Treat [ITT]).

 

 

 

Nevirapina 200 mg due volte al giorno (n=387)

Efavirenz 600 mg una volta al giorno (n=400)

Fallimento del trattamento alla settimana 48 o prima % (IC 95%)

43,7% (38,7-48,8)

37,8% (33,0-42,7)

Cause del fallimento (%)

Virologica

Progressione

Cambio del trattamento

Cambio permanente di NNRTI (n)

Sospensione temporanea di NNRTI (n)

Aggiunta di medicinale antiretrovirale (n)

Cambio non consentito di NNRTI (n)

ART* mai iniziata (n)

 

18,9%

2,8%

22,0%

61

13

1

1

9

 

15,3%

2,5%

20,0%

51

8

1

1

19

Concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA <50 c/ml alla settimana 48 % (IC 95%)

65,4% (60,4-70,1)

70,0% (65,2-74,5)

 

*ART = terapia antiretrovirale

Sebbene nel complesso il fallimento del trattamento sia stato numericamente inferiore nel gruppo trattato con efavirenz che nei gruppi trattati solo con nevirapina, i risultati di questo studio non mostrano alcuna evidenza che efavirenz sia superiore a nevirapina due volte al giorno in termini di fallimento del trattamento. Tuttavia l’equivalenza, nell’ambito di un intervallo del 10%, di questi gruppi di trattamento non è stata dimostrata, nonostante lo studio fosse stato adeguatamente strutturato per tale tipo di analisi. Il regime terapeutico con nevirapina due volte al giorno e il regime terapeutico con efavirenz non sono stati significativamente differenti (p=0.091) in termini di efficacia misurata dall’incidenza del fallimento del trattamento. Non c’è stata alcuna differenza significativa fra nevirapina due volte al giorno ed efavirenz neppure riguardo alle differenti cause di fallimento del trattamento, incluso il fallimento virologico.

L’uso simultaneo di nevirapina (400 mg) più efavirenz (800 mg) è stato associato alla più alta frequenza di eventi avversi clinici e alla più alta percentuale di fallimento del trattamento (53,1%). Poiché il regime di associazione di nevirapina ed efavirenz non ha avuto un’ulteriore efficacia e ha causato un maggior numero di eventi avversi rispetto al trattamento con il singolo medicinale, questo regime terapeutico non è raccomandato.

Il 20% dei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con nevirapina due volte al giorno e il 18% dei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con efavirenz hanno sperimentato almeno un evento avverso clinico di grado 3 o 4. L’epatite clinica, riportata come evento avverso clinico, si è verificata in 10 (2,6%) e 2 (0,5%) pazienti, rispettivamente nel gruppo trattato con nevirapina due volte al giorno e nel gruppo trattato con efavirenz. La percentuale di pazienti con almeno una tossicità di laboratorio correlata al fegato di grado 3 o 4 è stata dell’8,3% per nevirapina due volte al giorno e del 4,5% per efavirenz. Tra questi pazienti, le percentuali di coinfettati con il virus dell’epatite B o C erano del 6,7% e del 20,0% nel gruppo trattato con nevirapina due volte al giorno e del 5,6% e dell’11,1% nel gruppo trattato con efavirenz.

Studio di follow-up a tre anni del 2NN

È uno studio multicentrico retrospettivo che ha confrontato l’efficacia antivirale a 3 anni di nevirapina e efavirenz in associazione con stavudina e lamivudina dalla settimana 49 alla settimana 144 di trattamento nei pazienti che avevano partecipato allo studio 2NN. Ai pazienti che avevano partecipato allo studio 2NN e che erano ancora in follow-up attivo alla settimana 48 (alla chiusura dello studio), era stato chiesto di partecipare allo studio di follow-up. Gli endpoint primari (percentuale di pazienti con fallimento del trattamento) e secondari dello studio, come anche la terapia di base, erano simili a quelli dello studio 2NN originale.

La tabella 2 mostra i principali risultati di efficacia di questo studio.

Tabella 2: Numero di pazienti con fallimento del trattamento, cause del fallimento e numero di pazienti con concentrazione plasmatica di HIV-RNA <400 copie/ml, fra la settimana 49 e la 144 (Analisi Intention-To-Treat [ITT]).

 

 

Nevirapina 200 mg due volte al giorno (n=224)

Efavirenz 600 mg una volta al giorno (n=223)

Fallimento del trattamento (%)

35,7

35,0

Fallimento virologico (>400 c/ml) (%)

5,8

4,9

pVL <400 copie/ml alla settimana 144 (%)

87,2

87,4

Aumento di CD4 (cellule/mm3)

+135

+130

Progressione della malattia/morte (%)

5,8

6,3

 

In questo studio è stata documentata una risposta duratura al trattamento con nevirapina per almeno tre anni. È stata dimostrata, nell’ambito di un intervallo del 10%, l’equivalenza in termini di fallimento del trattamento tra nevirapina 200 mg due volte al giorno ed efavirenz. Sia gli endpoint primari (p=0,92) sia gli endpoint secondari non hanno mostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra efavirenz e nevirapina 200 mg due volte al giorno.

Studi nei pazienti già trattati in precedenza

Studio NEFA

Lo studio NEFA è uno studio controllato, prospettico, randomizzato che ha valutato le opzioni terapeutiche per i pazienti che passano da un regime basato su inibitori della proteasi (IP) con carica virale non rilevabile a nevirapina, efavirenz o abacavir.

Lo studio ha randomizzato 460 adulti che assumevano due inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa e almeno un IP e con una carica virale inferiore a 200 copie/ml da almeno sei mesi al passaggio dall’IP a nevirapina (155 pazienti), efavirenz (156) o abacavir (149).

Gli endpoint primari dello studio erano la morte, la progressione della sindrome da immunodeficienza acquisita o l’aumento dei livelli di HIV-1 RNA a 200 o più copie/ml. I risultati principali riguardanti l’endpoint primario sono elencati nella tabella 3.

Tabella 3: Risultati della terapia 12 mesi dopo il passaggio da un IP

 

Nevirapina (n=155)

Efavirenz

(n=156)

Abacavir

(n=149)

Numero di pazienti

Decessi

1

2

1

Progressione verso l’AIDS

0

0

2

Fallimento virologico

Durante l’assunzione del medicinale

Dopo il passaggio a un altro medicinale

14

8

6

7

5

2

16

16

0

Persi al follow-up

3

6

8

Cambio di terapia senza fallimento virologico

20

29

9

Risposta; pazienti ancora in trattamento a 12 mesi

117

112

113

 

A 12 mesi le stime di Kaplan-Meier sulla probabilità di raggiungere l’endpoint erano del 10% nel gruppo nevirapina, del 6% nel gruppo efavirenz e del 13% nel gruppo abacavir (P=0,10 secondo un’analisi intention-to-treat).

L’incidenza globale degli eventi avversi è stata significativamente più bassa (61 pazienti, o 41%) nel gruppo trattato con abacavir che nel gruppo trattato con nevirapina (83 pazienti, o 54%) o in quello trattato con efavirenz (89 pazienti, o 57%). Un numero significativamente inferiore di pazienti nel gruppo trattato con abacavir (9 pazienti, o 6%) rispetto ai gruppi trattati con nevirapina (26 pazienti, o 17%) o efavirenz (27 pazienti, o 17%) ha sospeso il medicinale a causa di eventi avversi (vedere la tabella seguente).

 

Numero di pazienti che hanno manifestato uno o più eventi avversi*

Eventi avversi

Nevirapina

(n=155)

Efavirenz

(n=156)

Abacavir

(n=149)

 

 

Qualsiasi evento avverso

Evento avverso di grado 3 o 4

Evento avverso che ha richiesto la sospensione

Qualsiasi evento avverso

Evento avverso di grado 3 o 4

Evento avverso che ha richiesto la sospensione

Qualsiasi evento avverso

Evento avverso di grado 3 o 4

Evento avverso che ha richiesto la sospensione

 

 

Numero di pazienti (percentuale)

Clinici

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  • Neuropsichiatrici

11

6

6

48

22

19

14

1

0

  • Cutanei

20

13

12

11

3

3

7

0

0

  • Gastrointestinali

6

2

0

8

4

4

12

2

1

  • Sistemici**

7

1

1

5

2

0

10

8

8

  • Altri

25

8

1

11

5

1

12

3

0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Di laboratorio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  • Aumento dei livelli di aminotransferasi

12

6

4

4

1

0

5

1

0

  • Iperglicemia

2

2

2

2

2

0

1

1

0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Totali

83

(54)***

38

26

(17)****

89

(57)***

39

27

(17) ****

61

(41)***

16

9

(6)****

 

* Un evento di grado 3 era definito come grave, di grado 4 come potenzialmente fatale

** Gli eventi avversi sistemici includevano le reazioni di ipersensibilità

*** P=0,02 secondo il test chi-quadro

**** P=0,01 secondo il test chi-quadro

Trasmissione perinatale

Lo studio HIVNET 012 condotto a Kampala (Uganda) ha valutato l’efficacia di nevirapina nella prevenzione della trasmissione materno fetale dell’infezione HIV-1. Durante lo studio, le madri hanno ricevuto esclusivamente la terapia antiretrovirale prevista dallo studio stesso. Le coppie madre-bambino sono state randomizzate a ricevere nevirapina orale (madre: 200 mg all’inizio del travaglio; neonato 2 mg/kg entro 72 ore dalla nascita) o un trattamento estremamente breve di zidovudina (madre: 600 mg all’inizio del travaglio e 300 mg ogni 3 ore fino al parto; neonato: 4 mg/kg 2 volte al giorno per 7 giorni). L’incidenza cumulativa dell’infezione HIV-1 nel bambino dopo 14-16 settimane è stata del 13,1% (n=310) nel gruppo nevirapina, rispetto al 25,1% (n=308) nel gruppo sottoposto a un brevissimo trattamento con zidovudina (p=0,00063).

In uno studio clinico 30 bambini nati da madri infette da HIV hanno ricevuto un placebo (15) o una singola dose di nevirapina (15) e hanno successivamente continuato il trattamento con nevirapina in associazione con altri medicinali antiretrovirali. Il fallimento virologico dopo 6 mesi di trattamento con nevirapina associata ad altri medicinali anti-retrovirali si è verificato con un’incidenza più significativa nel gruppo di bambini che avevano ricevuto la singola dose di nevirapina (10 su 15) rispetto al gruppo placebo (1 su 15). Questo indica che nei bambini trattati con una singola dose di nevirapina da sola per la prevenzione della trasmissione perinatale dell’HIV-1 l’efficacia di nevirapina come componente di una terapia di combinazione che viene somministrata per la loro stessa salute può risultare ridotta.

In uno studio in cui donne che avevano ricevuto una dose singola di nevirapina per prevenire la trasmissione perinatale ed erano successivamente state trattate con nevirapina in associazione con altri medicinali anti-retrovirali per il prosieguo della terapia, avevano mostrato fallimento virologico: 29 donne su 123, pari al 24%, e 5 donne con HIV-1 resistente a nevirapina e al basale su 13, pari al 38%. Questi dati indicano che nelle donne precedentemente trattate con una dose singola di nevirapina per prevenire la trasmissione perinatale dell’HIV-1, l’efficacia di nevirapina, come componente della terapia di combinazione che viene successivamente somministrata, può essere ridotta, rispetto alle donne non trattate con la singola dose di nevirapina.

Uno studio clinico randomizzato in cieco condotto su donne già in terapia antiretrovirale durante la gravidanza (PACTG 316) non ha indicato alcuna ulteriore riduzione della trasmissione verticale dell’HIV-1 quando la madre e il bambino hanno ricevuto una singola dose di nevirapina, rispettivamente durante il travaglio e dopo la nascita. I tassi di trasmissione dell’HIV-1 sono stati analogamente bassi in entrambi i gruppi di trattamento (1,3% nel gruppo nevirapina, 1,4% nel gruppo placebo). La trasmissione verticale non si è ridotta né nelle donne con HIV-1 RNA sotto il limite quantificabile né nelle donne con HIV-1 RNA sopra il limite quantificabile prima del parto. Delle 95 donne che avevano ricevuto nevirapina nel corso del parto, il 15% ha sviluppato mutazioni di resistenza a nevirapina sei settimane dopo il parto.

La rilevanza clinica di questi dati sulla popolazione europea non è stata stabilita. Inoltre, nel caso nevirapina venga utilizzata come singola dose per prevenire la trasmissione verticale dell’infezione HIV-1, il rischio di epatotossicità nella madre e nel bambino non può essere escluso.


Popolazione pediatrica

I risultati di un’analisi a 48 settimane dello studio condotto in Sud Africa BI 1100.1368 hanno confermato che i gruppi di dosaggio di nevirapina 4/7 mg/kg e 150 mg/m2 sono stati ben tollerati ed efficaci nel trattamento dei pazienti pediatrici mai trattati in precedenza. In entrambi i gruppi di dosaggio è stato osservato un marcato incremento della percentuale di cellule CD4+ alla settimana 48. Inoltre entrambi gli schemi posologici si sono dimostrati efficaci nel ridurre la carica virale. In questo studio a 48 settimane non sono stati osservati in alcuno dei due gruppi risultati imprevisti relativi alla sicurezza.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento: in seguito alla somministrazione orale nei volontari sani e nei pazienti adulti affetti da infezione da HIV-1, nevirapina viene assorbita rapidamente (>90%). La biodisponibilità assoluta, determinata in 12 volontari sani adulti in seguito alla somministrazione di dosi singole, è risultata del 93 ± 9% (media DS) per le compresse da 50 mg e del 91 ± 8% per la soluzione orale. Entro 4 ore dalla somministrazione di una dose singola di 200 mg è stato ottenuto un picco di concentrazione plasmatica di 2 ± 0,4 μg/ml (7,5 μM). In seguito alla somministrazione di dosi multiple le concentrazioni di picco sembrano aumentare linearmente nel range di dose compreso tra 200 e 400 mg/die. I dati riportati in letteratura relativi a 20 pazienti affetti da infezione da HIV trattati con 200 mg di nevirapina bid suggeriscono una Cmax allo steady state di 5,74 μg/ml (5,00-7,44) e una Cmin di 3,73 μg/ml (3,20-5,08), con un’AUC di 109,0 h*µg/ml (96,0-143,5). Altri dati pubblicati sostengono queste conclusioni. L’efficacia a lungo termine sembra essere più probabile nei pazienti in cui i livelli minimi di nevirapina sono superiori a 3,5 μg/ml.

Distribuzione: nevirapina è lipofila e praticamente non-ionizzata a pH fisiologico. In seguito alla somministrazione endovenosa nei volontari sani adulti, il volume di distribuzione di nevirapina è risultato pari a 1,21 ± 0,09 l/kg, a indicare l’ampia distribuzione di nevirapina nell’uomo. Nevirapina attraversa rapidamente la placenta e viene rinvenuta nel latte materno. A concentrazioni plasmatiche comprese tra 1 e 10 μg/ml nevirapina si lega alle proteine plasmatiche per il 60% circa. Le concentrazioni di nevirapina nel liquido cerebrospinale umano (n=6) sono risultate pari al 45% (±5%) delle concentrazioni plasmatiche; questo rapporto corrisponde approssimativamente alla frazione non legata alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione ed eliminazione: gli studi in vivo nell’uomo e gli studi in vitro su microsomi di epatociti umani hanno dimostrato che nevirapina subisce un’ampia biotrasformazione ossidativa metabolica da parte del citocromo P450 verso diversi metaboliti idrossilati. Studi in vitro su microsomi di epatociti umani indicano che il metabolismo ossidativo di nevirapina è mediato principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450 della famiglia CYP3A, benché altri isoenzimi possano avere un ruolo secondario. In uno studio sull’escrezione mediante bilancio di massa condotto su 8 volontari sani di sesso maschile a cui è stata somministrata nevirapina 200 mg due volte al giorno fino a raggiungere lo steady state e successivamente una dose singola di 50 mg di nevirapina 14C, è stato individuato circa il 91,4 ± 10,5% della dose radiomarcata, di cui l’81,3 ± 11,1% nelle urine, che rappresentano la principale via di eliminazione, e il 10,1 ± 1,5% nelle feci. Una percentuale di radioattività nelle urine superiore all’80% è rappresentata dai coniugati glucuronidi dei metaboliti idrossilati. Pertanto la metabolizzazione a opera del citocromo P450, la coniugazione con acido glucuronico e l’escrezione urinaria dei metaboliti glucuronidati rappresenta la principale via di biotrasformazione ed eliminazione nell’uomo. Solo una piccola frazione (<5%) della radioattività nelle urine (< 3% della dose totale) è rappresentata dal farmaco immodificato, l’escrezione renale svolge pertanto un ruolo secondario nell’eliminazione del principio attivo.

È stato dimostrato che nevirapina è un induttore degli enzimi metabolici epatici del citocromo P450. La farmacocinetica di autoinduzione è caratterizzata da un aumento medio di 1,5 – 2 volte della clearanceorale apparente di nevirapina quando il trattamento continua da una singola dose a 2-4 settimane di trattamento con 200-400 mg al giorno. L’autoinduzione causa anche una corrispondente riduzione dell’emivita terminale di eliminazione di nevirapina nel plasma, da circa 45 ore (dose singola) a circa 25-30 ore in seguito al trattamento con dosi multiple di 200-400 mg/die.

Popolazioni speciali

Disfunzione renale: la farmacocinetica di una dose singola di nevirapina è stata paragonata tra 23 pazienti con disfunzione renale lieve (50 ≤ CLcr <80 ml/min), moderata (30 ≤ CLcr <50 ml/min) o grave (CLcr <30 ml/min), con compromissione renale o malattia renale all’ultimo stadio (ESRD) che necessita dialisi e 8 pazienti con una funzionalità renale normale (CLcr >80 ml/min). La compromissione renale (lieve, moderata e grave) non ha modificato in maniera significativa la farmacocinetica di nevirapina. Tuttavia i pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD) che richiede dialisi hanno mostrato una riduzione del 43,5% dell’AUC di nevirapina nel corso di una settimana di trattamento. Si è verificato anche un accumulo nel plasma di idrossi-metaboliti di nevirapina. I risultati suggeriscono che integrare la terapia di nevirapina con una dose addizionale di 200 mg di nevirapina dopo ogni trattamento di dialisi aiuterebbe a compensare l’insorgenza degli effetti della dialisi sulla clearance di nevirapina. I pazienti con CLcr >
20 ml/min non richiedono alcun aggiustamento del dosaggio di nevirapina.

Disfunzione epatica:è stato condotto uno studio allo steady state che ha confrontato 46 pazienti affetti da differenti gradi di fibrosi cistica utilizzata come indicatore della compromissione epatica così suddivisi

lieve (n=17; punteggio 1-2 della scala di Ishak)

moderata (n=20; punteggio 3-4 della scala di Ishak)

o grave (n=9; punteggio 5-6 della scala di Ishak, Child-Pugh A in 8 pazienti, per 1 paziente la scala di Child-Pugh non era applicabile).

I pazienti arruolati nello studio avevano assunto nevirapina 200 mg due volte al giorno per almeno 6 settimane prima del campionamento farmacocinetico, con una durata mediana della terapia di 3,4 anni. In questo studio l’andamento farmacocinetico delle dosi multiple di nevirapina e dei cinque metaboliti ossidativi non è risultato alterato.

Tuttavia, circa il 15% dei pazienti con fibrosi epatica ha avuto concentrazioni di valle di nevirapina superiori a 9.000 ng/ml (2 volte superiori al valore medio usuale a valle). I pazienti con compromissione epatica devono essere monitorati con attenzione per evidenziare un’eventuale tossicità indotta del medicinale.

Uno studio di farmacocinetica effettuato su pazienti negativi all’HIV con compromissione epatica lieve e moderata (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), trattati con dose singola di 200 mg di nevirapina, ha evidenziato un significativo aumento dell’AUC di nevirapina in un paziente Child-Pugh B con ascite, il che suggerisce che i pazienti con funzionalità epatica in peggioramento e con ascite possono essere a rischio di accumulo di nevirapina nel circolo sistemico. Poiché nevirapina a dosi multiple induce il suo stesso metabolismo, questo studio a dose singola può non essere indicativo dell’impatto della compromissione epatica sulla farmacocinetica a dosi multiple (vedere il paragrafo 4.4).

Nello studio multinazionale 2NN è stato condotto un sottostudio di farmacocinetica su una popolazione di 1.077 pazienti, di cui 391 di sesso femminile. Le pazienti hanno mostrato una clearance di nevirapina più bassa del 13,8% rispetto ai pazienti di sesso maschile. Questa differenza non è considerata clinicamente significativa. Poiché né il peso corporeo né l’indice di massa corporea (IMC o BMI) hanno influenzato la clearance di nevirapina, l’effetto legato al genere non può essere spiegato con la dimensione corporea. La farmacocinetica di nevirapina nei pazienti adulti infettati da HIV-1 non sembra variare con l’età (intervallo: 19-68 anni) o con la razza (neri, ispanici, caucasici). Nevirapina non è stata specificamente studiata nei pazienti di età superiore ai 65 anni.


Popolazione pediatrica

I dati riguardanti la farmacocinetica di nevirapina nei pazienti di età pediatrica derivano da due fonti principali: uno studio pediatrico della durata di 48 settimane condotto in Sud Africa (BI 1100.1368) su 123 pazienti positivi all’HIV-1 di età compresa tra 3 mesi e 16 anni mai sottoposti a terapia antiretrovirale e da un’analisi consolidata di cinque protocolli di Gruppi di Studi Clinici su Pazienti Pediatrici con AIDS (Paediatric AIDS Clinical Trials Group – PACTG) che comprendevano 495 pazienti di età compresa tra 14 giorni e 19 anni.

I dati di farmacocinetica su 33 pazienti (intervallo di età 0,77-13,7 anni) appartenenti al gruppo di campionatura intensiva hanno dimostrato che la clearance di nevirapina aumenta con l’aumentare dell’età proporzionalmente all’incremento della superficie corporea. Dosaggi di nevirapina pari a 150 mg/m2 BID (dopo un periodo di induzione con 150 mg/m2 QD) hanno prodotto una media geometrica o un valore medio a valle delle concentrazioni di nevirapina compresi tra 4 e 6 μg/ml (obiettivo derivato dai dati negli adulti). Inoltre le concentrazioni di nevirapina a valle osservate sono state paragonabili tra i due metodi.

L’analisi consolidata dei protocolli 245, 356, 366, 377 e 403 dei Gruppi di Studi Clinici su Pazienti Pediatrici con AIDS (PACTG) ha consentito la valutazione dei pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 mesi (n=17) arruolati in questi studi. Le concentrazioni plasmatiche di nevirapina osservate sono state comprese nell’intervallo osservato negli adulti e nella restante popolazione pediatrica, ma con maggiore variabilità tra i pazienti, in particolare nel secondo mese di età.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità, i dati non clinici non evidenziano alcun particolare rischio per l’uomo diverso da quelli osservati negli studi clinici. Negli studi di carcinogenesi nevirapina ha indotto tumori epatici nel topo e nel ratto, molto probabilmente dovuti al fatto che nevirapina è un forte induttore degli enzimi epatici, e non a un meccanismo di azione genotossico. Nel corso di studi di tossicità riproduttiva sono state osservate evidenze di compromissione della fertilità nei ratti.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Amido di mais

Povidone (K30)

Sodio amido glicolato

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC-Alluminio contenenti 14, 60, 120, 180 o 200 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Titolare AIC N.

Sandoz Gmbh

Biochemiestrasse 10 A

6250 Kundl – Austria

Rappresentante per l’Italia:

Sandoz S.p.A.

Largo U. Boccioni, 1

21040 Origgio (VA)          

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 042527010 – ” 200 MG COMPRESSE ” 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL

AIC n. 042527022 – ” 200 MG COMPRESSE ” 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL

AIC n. 042527034 – ” 200 MG COMPRESSE ” 120 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL          

AIC n. 042527046 – ” 200 MG COMPRESSE ” 180 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL          

AIC n. 042527059 – ” 200 MG COMPRESSE ” 200 COMPRESSE IN BLISTER PVC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Ottobre 2013

10.0 Data di revisione del testo

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Febbraio 2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Nevirapina sand – 60 Cpr 200 mg (Nevirapina)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J05AG01 AIC: 042527022 Prezzo: 115,36 Ditta: Sandoz Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983