Opzelura
Opzelura (Ruxolitinib)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Opzelura: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Opzelura
01.0 Denominazione del medicinale
Opzelura 15 mg/g crema
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un grammo di crema contiene 15 mg di ruxolitinib (come fosfato).
Eccipienti con effetti noti
Propilene glicole (E1520), 150 mg/g di crema Alcol cetilico, 30 mg/g di crema Alcol stearilico, 17,5 mg/g di crema Metile paraidrossibenzoato (E218), 1 mg/g di crema Propile paraidrossibenzoato, 0,5 mg/g di crema Idrossitoluene butilato (come antiossidante in paraffina morbida bianca) (E321) Polisorbato 20 (E432)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Crema
Crema di colore da bianco a biancastro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Vitiligine
Opzelura è indicato per il trattamento della vitiligine non segmentale con interessamento facciale negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età.
Dermatite atopica
Opzelura è indicato per il trattamento della dermatite atopica moderata nei pazienti adulti per i quali i corticosteroidi topici e gli inibitori topici della calcineurina sono inadeguati o inappropriati.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Opzelura deve essere avviato e monitorato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per le quali ruxolitinib crema è indicato.
Posologia
Vitiligine
La dose raccomandata consiste in uno strato sottile di crema, applicato due volte al giorno sulle zone cutanee depigmentate per un massimo del 10% della superficie corporea (body surface area, BSA), lasciando trascorrere almeno 8 ore tra le due applicazioni di ruxolitinib crema. Il 10% della BSA corrisponde a un’area equivalente a 10 volte il palmo di una mano, comprese le 5 dita. L’uso di ruxolitinib crema deve limitarsi alla minima estensione cutanea necessaria. Non utilizzare più di due tubi da 100 grammi al mese.
Per ottenere un livello di ripigmentazione soddisfacente può essere necessario un trattamento di oltre 24 settimane. Se alla 52a settimana il livello di ripigmentazione delle zone trattate è inferiore al 25%, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.
Una volta ottenuto un livello di ripigmentazione soddisfacente, il trattamento su queste zone può essere interrotto. Qualora la depigmentazione dovesse ricomparire dopo l’interruzione del trattamento, è possibile riavviare la terapia sulle zone interessate.
Non è necessario procedere a una riduzione graduale della terapia.
Dermatite atopica
Uno strato sottile di crema deve essere applicato due volte al giorno sulla zona cutanea interessata, per un massimo del 20% della BSA, fino alla scomparsa delle lesioni. Si raccomanda di applicare la crema a intervalli regolari, lasciando trascorrere almeno 8 ore tra le due applicazioni di ruxolitinib crema. L’uso di ruxolitinib crema deve limitarsi alla minima estensione cutanea necessaria.
Non si devono utilizzare più di 4 tubi da 100 grammi al mese.
In caso di ricomparsa dei segni e dei sintomi, il trattamento delle zone interessate deve essere ripreso due volte al giorno, in base alle necessità.
Il trattamento deve essere interrotto se non sono visibili miglioramenti dopo 8 settimane di trattamento due volte al giorno.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Non sono stati effettuati studi con ruxolitinib crema in pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, data la limitata esposizione sistemica, nei pazienti con compromissione epatica non è necessario un adeguamento della dose.
Compromissione renale
Non sono stati effettuati studi con ruxolitinib crema in pazienti con compromissione renale. Tuttavia, data la limitata esposizione sistemica, nei pazienti con compromissione renale non è necessario un adeguamento della dose. Come misura precauzionale, ruxolitinib crema non deve essere utilizzato da pazienti con nefropatia allo stadio terminale, data la mancanza di dati relativi alla sicurezza.
Anziani
Negli studi clinici con ruxolitinib crema nella vitiligine e nella dermatite atopica è stato arruolato un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 65 anni al fine di stabilire se la loro risposta sia diversa da quella dei soggetti più giovani (vedere paragrafo 5.1). Non è richiesto un adeguamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
Popolazione pediatrica
Vitiligine
La posologia per gli adolescenti (da 12 a 17 anni) con vitiligine è identica a quella per gli adulti. La sicurezza e l’efficacia di ruxolitinib crema nei bambini, di età inferiore a 12 anni, con vitiligine non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Dermatite atopica
Non esistono prove rilevanti per l’uso di ruxolitinib crema nella popolazione pediatrica dalla nascita fino a 3 mesi di età. La sicurezza e l’efficacia di ruxolitinib crema nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 17 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
La crema è solo per uso cutaneo.
Dopo l’applicazione di ruxolitinib crema, evitare di lavare la cute trattata per almeno 2 ore.
La crema non deve essere applicata sulle labbra per evitare che venga ingerita.
Avvertire i pazienti di lavarsi le mani dopo l’applicazione della crema, a meno che le mani stesse non siano state trattate. Se la crema viene applicata al paziente da un’altra persona, quest’ultima deve lavarsi le mani dopo l’applicazione.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
La crema non è destinata all’uso oftalmico, orale o intravaginale (vedere paragrafo 4.2). In caso di esposizione accidentale degli occhi o delle mucose, la crema deve essere accuratamente rimossa e/o sciacquata via con acqua.
Cancro della cute non melanocitico
In pazienti trattati con ruxolitinib per via topica è stato segnalato cancro della cute non melanocitico (non-melanoma skin cancer, NMSC), prevalentemente carcinoma basocellulare. La maggior parte di tali pazienti presentava fattori di rischio, come pregressa fototerapia o pregresso NMSC. Non è stata stabilita una relazione di causalità con ruxolitinib per via topica. Si raccomanda un controllo dermatologico periodico per tutti i pazienti, in particolare per quelli che presentano fattori di rischio per il cancro della cute.
Herpes zoster
In pazienti trattati con ruxolitinib per via topica sono stati segnalati casi di riattivazione di herpes zoster. Qualora un paziente sviluppi herpes zoster, si deve prendere in considerazione l’interruzione temporanea della terapia con ruxolitinib crema fino alla risoluzione dell’episodio.
Eccipienti con effetti noti
Propilene glicole Questo medicinale contiene, per ciascun grammo di crema, 150 mg di propilene glicole (E1520), che può causare irritazione della pelle.
Alcol cetilico e alcol stearilico Questo medicinale contiene alcol cetilico e alcol stearilico, che possono causare reazioni sulla pelle localizzate (ad es. dermatite da contatto). Paraidrossi benzoati Questo medicinale contiene metile paraidrossibenzoato (E218) e propile paraidrossibenzoato, che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).
Idrossitoluene butilato Questo medicinale contiene idrossitoluene butilato (E321), che può causare reazioni sulla pelle localizzate (ad es. dermatite da contatto) o irritazione agli occhi e alle mucose.
Polisorbato 20 Questo medicinale contiene polisorbato 20 (E432) che può causare reazioni allergiche.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con ruxolitinib somministrato per via topica.
Il rischio potenziale di interazioni con ruxolitinib è considerato basso, in ragione della limitata esposizione sistemica dopo somministrazione per via topica.
Sulla base di dati in vitro, ruxolitinib viene metabolizzato prevalentemente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La potenziale interazione di ruxolitinib somministrato per via orale con altri farmaci è stata valutata in studi di farmacologia clinica dedicati che hanno previsto la co-somministrazione di inibitori forti o moderati o di un forte induttore di CYP3A4. Con la co-somministrazione di un potente inibitore di CYP3A4, l’AUC plasmatica risulta circa raddoppiata, mentre con la co-somministrazione di un moderato inibitore di CYP3A4 si è osservato solo un modesto aumento.
L’uso di ruxolitinib crema in associazione ad altri medicinali per via topica impiegati nel trattamento della vitiligine o della dermatite atopica non è stato valutato e l’applicazione concomitante sulle stesse zone cutanee è sconsigliata. L’efficacia e la sicurezza della combinazione di ruxolitinib crema con la fototerapia a raggi ultravioletti B a banda stretta (NB-UVB) non sono state stabilite; non è possibile formulare alcuna raccomandazione.
Altri medicinali per via topica impiegati per il trattamento di altre condizioni sulle stesse zone cutanee devono essere applicati almeno 2 ore dopo l’applicazione di ruxolitinib crema. Ciò vale anche per l’applicazione di filtri solari o creme emollienti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Contraccezione nelle donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 4 settimane dopo la fine del trattamento.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di ruxolitinib in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Non sono disponibili dati sull’assorbimento sistemico di ruxolitinib per via topica durante la gravidanza. Potrebbero esistere inoltre fattori individuali (ad es. barriera cutanea danneggiata, uso eccessivo) che contribuiscono a un aumento dell’esposizione sistemica. Gli studi sugli animali hanno mostrato che ruxolitinib ha un’azione embriotossica e fetotossica in seguito a somministrazione orale. Non è stata osservata teratogenicità nei ratti o nei conigli (vedere paragrafo 5.3). Opzelura è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non sono disponibili dati sulla presenza di ruxolitinib nel latte materno, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte dopo l’applicazione topica di Opzelura. In seguito a somministrazione orale di ruxolitinib a ratti femmina in allattamento, ruxolitinib e/o i suoi metaboliti erano presenti nel latte a una concentrazione 13 volte superiore alla concentrazione plasmatica materna. In studi su ratti giovani, la somministrazione orale di ruxolitinib ha determinato effetti sulla crescita e sulle misure ossee (vedere paragrafo 5.3). Opzelura è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3) e il trattamento deve essere interrotto circa 4 settimane prima dell’inizio dell’allattamento.
Fertilità
Non sono disponibili dati relativi all’effetto di ruxolitinib sulla fertilità nell’uomo. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti di ruxolitinib per via orale sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Ruxolitinib crema non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La reazione avversa più comune è lo sviluppo di acne nella sede di applicazione (5,8% nella vitiligine e 4,4% nella dermatite atopica).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono classificate secondo la frequenza, a partire da quelle più frequenti, usando le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Non comune | Herpes zoster |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Acne in sede di applicazione |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio in seguito a somministrazione cutanea è improbabile. Se è stata applicata una quantità eccessiva di crema, la parte in eccesso può essere rimossa.
In caso di esposizione accidentale oculare, delle mucose orali o intravaginale, la crema deve essere accuratamente rimossa e/o sciacquata via con acqua (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri preparati dermatologici, agenti per dermatiti, esclusi i corticosteroidi, codice ATC: D11AH09
Meccanismo d’azione
Ruxolitinib è un inibitore delle Janus chinasi (JAK), con selettività per le isoforme JAK1 e JAK2. La via di segnale intracellulare delle JAK comporta il reclutamento di trasduttori del segnale e attivatori della trascrizione (signal transducers and activators of transcriptions, STAT) nei recettori per le citochine, con successiva modulazione dell’espressione genica.
I linfociti T citotossici che producono IFNγ con meccanismo autoimmune sono ritenuti i diretti responsabili della distruzione dei melanociti nella vitiligine umana. Il reclutamento di linfociti citotossici nella cute lesionata viene mediato da chemochine IFNγ-dipendenti, come CXCL10. Il segnale a valle di IFNγ è dipendente da JAK1/2 e il trattamento con ruxolitinib riduce i livelli di CXCL10 nei pazienti con vitiligine.
Molteplici citochine infiammatorie e pruritogene coinvolte nella patogenesi della dermatite atopica, come IL-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-31 e la linfopoietina timica stromale (thymic stromal lymphopoietin, TSLP), necessitano dell’attivazione della via JAK/STAT per esercitare la loro attività biologica a valle.
Efficacia e sicurezza clinica nella vitiligine
Efficacia
Due studi randomizzati in doppio cieco e controllati verso veicolo, con identico disegno (TRuE-V1 e TRuE-V2) hanno arruolato complessivamente 674 pazienti con vitiligine facciale e area totale del corpo affetta da vitiligine (facciale e non facciale) non superiore al 10% della BSA, con estensione della malattia all’esordio variabile dal 3,2% al 10,1% della BSA, di età pari o superiore a 12 anni (il 10,7% dei pazienti aveva un’età compresa tra 12 e 17 anni, il 6,7% aveva un’età pari o superiore a 65 anni). Le donne rappresentavano il 53,1% dei pazienti; l’81,9% dei pazienti era bianco, il 4,7% era nero e il 4,2% era asiatico. La maggioranza dei pazienti (67,5%) apparteneva ai fototipi III, IV, V o VI della scala di Fitzpatrick.
In entrambi gli studi i pazienti con un interessamento della BSA non superiore al 10% sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con ruxolitinib crema o con veicolo, due volte al giorno per 24 settimane, seguite da ulteriori 28 settimane di trattamento con ruxolitinib crema 2 volte al giorno per tutti i pazienti. L’endpoint primario di efficacia era costituito dalla percentuale di pazienti che hanno raggiunto un livello di ripigmentazione del 75% in base all’indice quantitativo facciale F-VASI75 (Vitiligo Area Scoring Index) alla Settimana 24. Gli endpoint secondari principali hanno incluso le percentuali di pazienti che hanno raggiunto un livello di ripigmentazione del 90% all’F-VASI (F-VASI90), un miglioramento del 50% al T-VASI50 sulla superficie corporea totale e un punteggio alla scala di visibilità della vitiligine (Vitiligo Noticeability Scale, VNS) di 4 o 5 (vitiligine “molto meno visibile” o “non più visibile”).
La ripigmentazione delle lesioni da vitiligine trattate e la superiorità di ruxolitinib crema rispetto al veicolo sono state osservate in entrambi gli studi, come dimostrato dalle differenze statisticamente significative tra i tassi di risposta per F-VASI75/90, T-VASI50 e il punteggio VNS di 4 o 5 alla Settimana 24 (Tabella 2).
La differenza negli effetti del trattamento rispetto al veicolo è emersa numericamente già dalla Settimana 12. Nei pazienti che hanno continuato ad applicare ruxolitinib crema due volte al giorno dal basale in poi è stata osservata una ripigmentazione costante, valutata dai punteggi VASI e VNS, fino alla Settimana 52. Le percentuali di pazienti che hanno raggiunto l’indice F-VASI75 nell’arco del trattamento di 52 settimane sono presentate nella Figura 1 con i dati aggregati degli studi TRuE-V1 e TRuE-V2.
Risposte al trattamento analoghe alla Settimana 52 sono state osservate per coloro che sono passati dal veicolo a ruxolitinib crema (Figura 1).
Tabella 2 Percentuali di pazienti con vitiligine che hanno raggiunto l’endpoint primario e gli endpoint secondari principali alla Settimana 24 (intention-to-treat)a
| TRuE-V1 | TRuE-V2 | |||
| Opzelura | Veicolo | Opzelura | Veicolo | |
| (N = 221) | (N = 109) | (N = 222) | (N = 109) | |
| F-VASI75 (%) | 29,8 | 7,4 | 30,9 | 11,4 |
| Differenza tra tassi di risposta (IC al 95%) | 22,3b (14,214; 30,471) | – | 19,5 c (10,537; 28,420) | – |
| F-VASI90 (%) | 15,3 | 2,2 | 16,3 | 1,3 |
| Differenza tra tassi di risposta (IC al 95%) | 13,2 d (7,497; 18,839) | – | 15,0 e (9,250; 20,702) | – |
| T-VASI50 (%) | 20,6 | 5,1 | 23,9 | 6,8 |
| Differenza tra tassi di risposta (IC al 95%) | 15,5 d (8,339; 22,592) | – | 17,1 c (9,538; 24,721) | – |
| VNS 4 o 5 (%) | 24,5 | 3,3 | 20,5 | 4,9 |
| Differenza tra tassi di risposta (IC al 95%) | 21,2 c (14,271; 28,143) | – | 15,5 d (8,515; 22,561) | – |
a I risultati dell’endpoint primario e degli endpoint secondari principali sono stati corretti con il metodo di imputazione multipla. b valore p < 0,0001 c valore p < 0,001 d valore p < 0,005 e valore p < 0,01 Figura 1 Percentuali di pazienti che hanno raggiunto la risposta F-VASI75 durante il periodo di trattamento di 52 settimane (intention-to-treat) – Dati aggregati dagli studi TRuE-V1 e TRuE-V2
Alla Settimana 52 il tasso di risposta osservato per F-VASI90, T-VASI50 e VNS è stato rispettivamente del 30,3%, 51,1% e 36,3% per la popolazione aggregata ITT (intention-to-treat).
Durata della risposta
Uno studio di estensione di Fase 3, randomizzato in doppio cieco e controllato verso veicolo, sulla sospensione e il trattamento con ruxolitinib crema due volte al giorno ha arruolato 458 pazienti eleggibili con vitiligine che avevano portato a termine uno dei due studi originari con ruxolitinib (TruE-V1 e TruE-V2; Settimana 52); i pazienti sono stati assegnati alla coorte A o alla coorte B, con un follow-up fino a 104 settimane.
La coorte A era composta da 116 pazienti che avevano ottenuto una risposta ≥ F-VASI90 alla Settimana 52 dello studio originario. Questi pazienti sono stati sottoposti a nuova randomizzazione, ricevendo ruxolitinib o il veicolo (ossia sospendendo la terapia) fino alla comparsa di recidiva nello studio (< F-VASI75). Casi di recidiva si sono manifestati nel 15% dei pazienti nel gruppo ruxolitinib e nel 29% dei pazienti nel gruppo con veicolo. In quest’ultimo gruppo, la maggioranza delle recidive (9/16) si è verificata durante i primi 4 mesi successivi alla sospensione di ruxolitinib crema. Tra i 16 pazienti appartenenti al gruppo con veicolo che hanno presentato recidiva e sono stati ritrattati, la ripresa del trattamento ha determinato un recupero dell’F-VASI75 in 12 pazienti (75%) in un periodo mediano di 12 settimane e dell’F-VASI90 in 11 pazienti (69%) in un periodo mediano di 15 settimane.
La coorte B era composta da 342 pazienti che avevano ottenuto una risposta < FVASI90 alla Settimana 52 dello studio originario. Questi pazienti hanno proseguito il trattamento con ruxolitinib in aperto; alla Settimana 104, tra i pazienti inizialmente randomizzati a ricevere ruxolitinib crema due volte al giorno, il 66% ha raggiunto l’FVASI75 e il 34% l’FVASI90.
Sicurezza
La sicurezza nello studio di estensione a lungo termine fino a 104 settimane complessive è risultata in linea con il profilo riportato negli studi principali fino a 52 settimane. Efficacia clinica nella dermatite atopica
L’efficacia e la sicurezza di ruxolitinib crema sono state valutate in uno studio pivotal, randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo (TRuE-AD4) in pazienti adulti con dermatite atopica moderata che avevano avuto una risposta inadeguata, erano intolleranti o presentavano controindicazioni ai corticosteroidi topici e agli inibitori topici della calcineurina.
In questo studio pivotal, randomizzato in doppio cieco e controllato con veicolo (TRuE-AD4) sono stati arruolati in totale 241 pazienti, di età pari o superiore a 18 anni, con dermatite atopica moderata, definita da un punteggio EASI (Eczema Area and Severity Index) > 7, un punteggio IGA (Investigator’s Global Assessment) pari a 3, un interessamento del 10-20% della BSA (escludendo il cuoio capelluto), un punteggio alla scala NRS (Numeric Rating Scale) del prurito ≥ 4 e un punteggio DLQI (Dermatology Life Quality Index) > 10. I pazienti arruolati avevano avuto una risposta inadeguata documentata, erano intolleranti o presentavano controindicazioni ai corticosteroidi topici e agli inibitori topici della calcineurina. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con ruxolitinib crema 1,5% due volte al giorno (BID) oppure con crema veicolo BID per 8 settimane, seguite da un periodo di estensione in doppio cieco controllato con veicolo, della durata di 16 settimane, per i pazienti che avevano ottenuto una risposta adeguata (pari almeno a un EASI50 rispetto al basale) e da un “braccio di fuga” in aperto. Durante il periodo di estensione in doppio cieco controllato con veicolo, i pazienti hanno applicato il farmaco dello studio solo sulle lesioni attive.
Endpoint
Nello studio TRuE-AD4, gli endpoint co-primari di efficacia sono stati la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un EASI75 (definito come un miglioramento ≥ 75% del punteggio EASI rispetto al basale) e la percentuale di pazienti che hanno ottenuto alla Settimana 8 il successo al trattamento secondo IGA (IGA-TS, definito come un punteggio IGA di 0 [lesioni assenti] o 1 [lesioni quasi assenti] e un miglioramento del punteggio ≥ 2 rispetto al basale). Gli endpoint secondari principali hanno incluso la percentuale di pazienti che hanno raggiunto ITCH4 (definito come un miglioramento di ≥ 4 punti alla scala NRS del prurito rispetto al basale) alla Settimana 8, al Giorno 7, al Giorno 3 e al Giorno 2. Ulteriori endpoint secondari di rilevanza clinica hanno incluso la percentuale di pazienti che hanno raggiunto IGA-TS, EASI75 e ITCH4 oltre a una variazione, rispetto al basale, dei punteggi DLQI e Patient-Oriented Eczema Measure (POEM), Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Short Form Sleep-related impairment (8a) e PROMIS Short Form Sleep Disturbance (8b), a ogni visita successiva al basale.
Caratteristiche al basale
Nello studio TRuE-AD4, l’età media dei pazienti era di 39 anni e il 7,9% aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Le donne rappresentavano il 54% dei pazienti; l’81% dei pazienti era bianco, il 5,8% era nero e il 10% era asiatico. I pazienti presentavano una dermatite atopica di lunga durata (media 20 anni) prima dell’ingresso nello studio. I trattamenti ricevuti in precedenza (negli ultimi 12 mesi) per la dermatite atopica includevano corticosteroidi topici (96%) e inibitori topici della calcineurina (81%), nonché terapie sistemiche (30%) e fototerapia (8,7%). Il punteggio EASI medio era 13, il valore medio NRS del prurito 7,4 e la percentuale media totale della BSA interessata era 15%. Il punteggio DLQI medio era 19, il POEM medio era 20 (nessun paziente aveva un punteggio POEM di 0-2), mentre i punteggi medi nel PROMIS 8a e nel PROMIS 8b erano rispettivamente di 22 e 24. In linea generale, le caratteristiche al basale erano simili nei vari gruppi di trattamento.
Risposta clinica
Nello studio TRuE-AD4, alla Settimana 8 ruxolitinib crema è risultato significativamente superiore rispetto alla crema veicolo in riferimento agli endpoint co-primari, EASI75 (Tabella 3 e Figura 2) e IGA-TS (Tabella 3), e a tutti gli endpoint secondari principali, ITCH4 alla Settimana 8 (Tabella 3 e Figura 3) e ITCH4 ai Giorni 7, 3 e 2, con una separazione tra il gruppo di trattamento con ruxolitinib crema e il gruppo con crema veicolo al Giorno 1 (Figura 3).
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto IGA-TS è aumentata rispetto al basale durante il periodo in doppio cieco e controllato con veicolo (Tabella 3), con una separazione tra il gruppo di trattamento con ruxolitinib crema e il gruppo di trattamento con crema veicolo alla Settimana 2 (rispettivamente 29% e 2,5%) e alla Settimana 4 (rispettivamente 49% e 9,9%).
Tabella 3 Risultati di efficacia di ruxolitinib crema, endpoint co-primari ed endpoint secondari principali selezionati alla Settimana 8
| TRuE-AD4 (intention-to-treat) | ||
| Ruxolitinib crema | Veicolo | |
| (N = 160) | (N = 81) | |
| EASI75 (%) | 70,0 | 18,5 |
| Differenza tra i tassi di risposta (IC al 95%) | 51,4 (40,48; 62,24)a | – |
| IGA-TS (%) | 61,3 | 13,6 |
| Differenza tra i tassi di risposta (IC al 95%) | 47,6 (36,98; 58,20)a | – |
| ITCH4 (%) | 62,5 | 19,8 |
| Differenza tra i tassi di risposta (IC al 95%) | 42,8 (31,44; 54,21)a | – |
a valore p < 0,0001
Figura 2 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto la risposta EASI75 a ogni visita durante il periodo controllato con veicolo nello studio TRuE-AD4 (intention-totreat)
Gruppo di trattamento: Veicolo BID 1,5% BID
70,0
61,3
43,8
18,5 12,3
3,7
SETTIMANA 2 SETTIMANA 4 SETTIMANA 8 Numero di partecipanti a visita Veicolo BID 3/81 10/81 15/81 1,5% BID 70/160 98/160 112/160 Figura 3 Grafico del tasso di risposta ITCH4 dal Giorno 1 al Giorno 7 – TruE-AD4 (popolazione intention-to-treat)
Gruppo di trattamento: Veicolo BID 1,5% BID
51,72 51,20 50 44,03 46,63
35,09 29,75
19,30 16, 08 14, 97 13, 86 13, 67 10,15 9,88 8,70
Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 Giorno 5 Giorno 6 Giorno 7
valore p < 0,0001 al G7 e al G3; valore p = 0,0072 al G2. valore p nominale = 0,0374 al G1, valore p nominale < 0,0001 al G4, G5 e G6.
Durata della risposta
Durante il periodo di estensione in doppio cieco e controllato con veicolo dalla Settimana 8 alla Settimana 24, quando i pazienti hanno applicato il farmaco dello studio solo sulle lesioni attive, la percentuale di pazienti nel gruppo ruxolitinib crema che hanno raggiunto le risposte EASI75, IGA-TS e ITCH4 è rimasta più elevata rispetto al livello della Settimana 8.
Qualità di vita/Esiti riferiti dai pazienti
Nello studio TRuE-AD4, i pazienti trattati con ruxolitinib crema hanno presentato miglioramenti clinicamente significativi nei sintomi riferiti dai pazienti e nell’impatto della dermatite atopica sulla qualità di vita correlata allo stato di salute, misurata tramite DLQI e POEM, e sul sonno, misurato dai questionari PROMIS Sleep-Related Impairment (8a) e Sleep Disturbance (8b) alla Settimana 8.
Alla Settimana 8, i punteggi DLQI erano diminuiti (media [STD]) rispetto al basale di 15 (6,4) e 8,4 (7,7) rispettivamente per i gruppi di trattamento BID con ruxolitinib crema 1,5% e con crema veicolo. La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione di 4 punti al DLQI è stata rispettivamente del 97% e del 78% per il gruppo di trattamento con ruxolitinib crema 1,5% e il gruppo di trattamento con crema veicolo.
Alla Settimana 8, i punteggi POEM erano diminuiti (media [STD]) rispetto al basale di 15 (8,1) e 6,4 (7,5) rispettivamente per i gruppi di trattamento con ruxolitinib crema 1,5% e con crema veicolo. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto la risposta POEM da 0 a 2 è aumentata al 40% e all’8,6% rispettivamente per il gruppo di trattamento con ruxolitinib crema 1,5% e il gruppo di trattamento con crema veicolo.
Alla Settimana 8, i punteggi ottenuti al PROMIS (8a) Sleep-Related Impairment e al PROMIS (8b) Sleep Disturbance hanno mostrato miglioramenti numericamente superiori nel gruppo con ruxolitinib crema 1,5% rispetto al gruppo di trattamento con la crema veicolo. Popolazione pediatrica
Vitiligine
Negli studi pivotal sono stati inclusi in totale 72 adolescenti (da 12 a < 18 anni; n = 55 ruxolitinib crema, n = 17 veicolo). Quando trattati con ruxolitinib, gli adolescenti hanno mostrato tassi di risposta equivalenti per l’endpoint primario e gli endpoint secondari principali a 24 settimane se confrontati con gli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.
Dermatite atopica
In un’analisi dei dati aggregati di due studi di Fase 3 (TRuE-AD1 and TRuE-AD2) sono stati inclusi in totale 130 adolescenti (da 12 a < 18 anni; n = 87 ruxolitinib crema 1,5%; n = 43 veicolo) con dermatite atopica da lieve a moderata. Alla Settimana 8, ruxolitinib crema 1,5% ha ottenuto un tasso di risposta superiore rispetto al veicolo per l’endpoint primario EASI75 (61% vs 35%) e per gli endpoint secondari principali IGA-TS (51% vs 14%) e ITCH4 (52% vs 17%) (vedere paragrafo 4.2).
La sicurezza di ruxolitinib crema 1,5% in 2 studi pediatrici di Fase 1 (INCB 18424-102 [39 pazienti di età da 2 a < 18 anni con dermatite atopica da lieve a grave] e INCB 18424-103 [21 pazienti di età da 12 a < 18 anni con dermatite atopica da lieve a grave]) è risultata in linea con il profilo riportato nello studio di Fase 3 TRuE-AD4, in pazienti adulti con dermatite atopica moderata.
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Opzelura in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della vitiligine e della dermatite atopica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Vitiligine
La farmacocinetica di ruxolitinib crema è stata studiata in 429 pazienti con vitiligine a partire dai 12 anni di età (il 12,6% di età compresa tra 12 e 17 anni) con un valore medio ± STD (standard deviation) di interessamento della BSA pari a 7,31 ± 2,02% (intervallo: 3,2%-10,0%). I pazienti hanno applicato circa 1,58 mg/cm2 di ruxolitinib crema (la dose variava approssimativamente da 0,18 grammi a 8,4 grammi di ruxolitinib crema per applicazione) sulle stesse zone cutanee due volte al giorno per 24 settimane.
Il valore medio ± STD (mediana; media geometrica) delle concentrazioni plasmatiche di valle allo stato stazionario è stato di 56,9 ± 62,6 nM (35,8 nM; 27,4 nM) con un’AUC stimata a 0-12h 683 ± 751 h*nM, che è approssimativamente pari al 25% dell’AUC media allo stato stazionario 0-12h (2716 h*nM) osservata dopo la somministrazione orale di 15 mg due volte al giorno in partecipanti sani. La biodisponibilità topica media (media geometrica) per ruxolitinib crema nei pazienti con vitiligine è stata del 9,72% (5,78%) nei dati aggregati dei due studi di Fase 3.
Dermatite atopica
La farmacocinetica di ruxolitinib crema è stata studiata in 114 pazienti con dermatite atopica moderata a partire dai 18 anni di età, con un valore medio ± STD di interessamento della BSA pari a 15,2 ± 2,99% (intervallo: 10,0%-20%). I pazienti hanno applicato circa 3,97 grammi di ruxolitinib crema (la dose variava approssimativamente da 0,12 grammi a 8,5 grammi di ruxolitinib crema per applicazione) sulle stesse aree cutanee due volte al giorno per 8 settimane.
Il valore medio ± STD (mediana; media geometrica) della concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario è stato di 82,3 ± 98,4 nM (49,6 nM; 42,7 nM) con un’AUC stimata a 0-12h 987,6 ± 1181 h*nM, che è approssimativamente pari al 36% dell’AUC media allo stato stazionario 0-12h (2716 h*nM) osservata dopo la somministrazione orale di 15 mg due volte al giorno in partecipanti sani. La biodisponibilità topica media (media geometrica) per ruxolitinib crema nei pazienti con dermatite atopica è stata dell’8,87% (4,97%) nello studio di Fase 3.
Distribuzione
Sulla base di uno studio in vitro, il 97% di ruxolitinib crema si lega alle proteine plasmatiche umane, principalmente all’albumina.
Biotrasformazione
Ruxolitinib viene metabolizzato da CYP3A4 e, in misura minore, da CYP2C9.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione media di ruxolitinib somministrato per via orale è di circa 3 ore. Il valore medio ± STD (mediana; media geometrica) dell’emivita terminale apparente di ruxolitinib dopo applicazione topica di Opzelura è stato stimato in 9 pazienti adulti e adolescenti affetti da dermatite atopica con interessamento della BSA ≥ 25% ed è risultato di circa 116 ± 251 (16,4; 32,5) ore, rispecchiando il lento tasso di assorbimento del medicinale piuttosto che il suo tasso di eliminazione.
Popolazioni speciali
Compromissione renale L’AUC stimata e aggiustata per l’attività farmacologica di ruxolitinib e dei suoi metaboliti aumenta di circa due volte in caso di nefropatia allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD). Come misura precauzionale, Opzelura non deve essere utilizzato in pazienti con ESRD, data la mancanza di dati relativi alla sicurezza.
Compromissione epatica Sebbene l’AUC sia aumentata a seguito della somministrazione orale di ruxolitinib in pazienti con compromissione epatica, non è stato evidenziato un rapporto diretto tra il livello di gravità della compromissione epatica e l’aumento dell’AUC. Non sono necessarie raccomandazioni sul dosaggio nei pazienti con compromissione epatica. Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica derivanti da 2 studi di Fase 1 condotti in pazienti pediatrici con dermatite atopica di età da 2 a < 18 anni (INCB 18424-102 e INCB 18424-103) sono risultati in linea con gli studi condotti in pazienti adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Ruxolitinib è stato valutato in studi di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e cancerogenicità in seguito a somministrazione per via orale. Sono stati condotti studi ulteriori dopo somministrazione per via dermica in minipig e topi. Gli organi bersaglio associati all’azione farmacologica di ruxolitinib negli studi a dosi orali ripetute comprendono midollo osseo, sangue periferico e tessuti linfoidi. Infezioni generalmente associate a immunosoppressione sono state osservate nei cani. I margini di esposizione (in base all’AUC non legata) ai livelli non sfavorevoli negli studi di tossicità cronica sono stati approssimativamente pari a 6 e 200 volte (nei ratti maschi e nei ratti femmina) e 10 volte (nei cani) l’esposizione sistemica osservata nei pazienti con vitiligine e pari a 3,5 e 136 volte (nei ratti maschi e nei ratti femmina) e 7 volte (nei cani) l’esposizione sistemica osservata nei pazienti con dermatite atopica moderata che hanno applicato ruxolitinib crema 1,5% due volte al giorno. Riduzioni avverse della pressione arteriosa, insieme ad aumenti della frequenza cardiaca, sono state osservate in uno studio di telemetria nei cani, mentre una riduzione avversa del volume/minuto è stata osservata in uno studio sulla respirazione nei ratti. I margini di esposizione (in base alla C non legata) al livello non sfavorevole negli studi su max cani e ratti sono stati rispettivamente maggiori di almeno 546 volte e 362 volte, rispetto all’esposizione sistemica osservata nei pazienti con vitiligine o dermatite atopica moderata che hanno applicato ruxolitinib crema 1,5% due volte al giorno. Non sono stati osservati effetti avversi durante una valutazione degli effetti neurofarmacologici di ruxolitinib nei ratti.
Uno studio di 3 mesi a dosi dermiche ripetute ha indicato una riduzione della conta linfocitaria nei topi. I margini di esposizione (in base all’AUC non legata) ai livelli non sfavorevoli sono stati approssimativamente pari a 10 volte nei topi maschi e 24 volte nei topi femmina l’esposizione sistemica osservata nei pazienti con vitiligine e pari a 5,7 volte nei topi maschi e 15 volte nei topi femmina l’esposizione sistemica osservata nei pazienti con dermatite atopica moderata che hanno applicato ruxolitinib crema 1,5% due volte al giorno. Riduzioni non avverse delle conte linfocitarie periferiche sono state osservate anche nei minipig in uno studio di tossicità dermica a 9 mesi. I margini di esposizione (in base all’AUC non legata) ai livelli non sfavorevoli nei minipig sono stati approssimativamente pari a 3 volte l’esposizione sistemica osservata nei pazienti con vitiligine e pari a 2 volte l’esposizione sistemica osservata nei pazienti con dermatite atopica moderata che hanno applicato ruxolitinib crema 1,5% due volte al giorno. Questo effetto non è stato osservato nei minipig in uno studio di tossicità dermica a 3 mesi. Non sono stati osservati segni di tossicità sistemica in minipig di Göttingen in seguito a somministrazione topica di ruxolitinib 1,5% con formulazione in crema due volte al giorno fino a 9 mesi.
In studi su ratti giovani, la somministrazione orale di ruxolitinib ha determinato effetti sulla crescita e sulle misure ossee. Una riduzione della crescita ossea è stata osservata a dosi ≥ 5 mg/kg/die quando il trattamento è iniziato al 7° giorno post-natale (paragonabile al neonato nell’uomo) e ≥ 15 mg/kg/die quando il trattamento è iniziato al 14° o al 21° giorno post-natale (paragonabile al bambino di 1-3 anni nell’uomo). Fratture e soppressione anticipata dei ratti sono stati osservati a dosi ≥ 30 mg/kg/die quando il trattamento è iniziato al 7° giorno post-natale. In base all’AUC non legata, l’esposizione alla dose senza effetto avverso osservabile (no observed adverse effect level, NOAEL) nei ratti giovani trattati a partire dal 7° giorno post-natale è stata approssimativamente pari a 20 volte quella dei pazienti adulti con vitiligine e pari a 14 volte quella dei pazienti con dermatite atopica moderata, mentre la riduzione della crescita ossea e le fratture si sono verificate a esposizioni che erano rispettivamente pari a 22 volte e a 150 volte quelle dei pazienti adulti con vitiligine e pari a 14 volte e a 90 volte quelle dei pazienti adulti con dermatite atopica moderata. Gli effetti sono stati in genere più gravi negli esemplari maschi e quando la somministrazione è iniziata prima nel periodo post-natale. A parte lo sviluppo osseo, gli effetti di ruxolitinib nei ratti giovani sono stati simili a quelli osservati nei ratti adulti. I ratti giovani sono più sensibili alla tossicità di ruxolitinib rispetto ai ratti adulti.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale, la somministrazione orale di ruxolitinib a ratti e conigli durante la gestazione ha determinato una riduzione del peso fetale e un aumento delle perdite post-impianto a dosi associate alla tossicità materna. Non vi sono evidenze di effetto teratogeno in ratti e conigli. I margini di esposizione (in base all’AUC non legata) ai livelli non sfavorevoli per la tossicità dello sviluppo nei ratti sono stati approssimativamente pari a 25 volte l’esposizione sistemica osservata nei pazienti con vitiligine e pari a 16 volte nei pazienti con dermatite atopica moderata che hanno applicato ruxolitinib crema 1,5% due volte al giorno. Non sono stati osservati effetti di ruxolitinib per via orale sulla fertilità di ratti maschi o femmina. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale sono stati osservati un leggero prolungamento del periodo di gestazione, un numero ridotto di sedi di impianto e un numero ridotto di nati. Tra i neonati sono stati osservati un calo del peso corporeo medio iniziale e un breve periodo di riduzione del guadagno ponderale medio. Nei ratti femmina in allattamento, ruxolitinib e/o i suoi metaboliti sono stati escreti nel latte a una concentrazione 13 volte superiore alla concentrazione plasmatica materna. Ruxolitinib non ha rivelato attività mutagena o clastogena. Ruxolitinib non ha evidenziato potenziale cancerogeno in seguito a somministrazione topica nei topi o in seguito a somministrazione orale nei ratti Sprague-Dawley e nei topi Tg.rasH2.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Idrossitoluene butilato (come antiossidante in paraffina morbida bianca) (E321) Alcol cetilico Dimeticone (E900) Disodio edetato (E385) Gliceril stearato autoemulsionante Macrogol Trigliceridi a catena media Metile paraidrossibenzoato (E218) Paraffina (E905), liquida leggera Paraffina (E905), morbida bianca Fenossietanolo Acido fosforico (E338) Polisorbato 20 (E432) Propilene glicole (E1520) Propile paraidrossibenzoato Acqua depurata Alcol stearilico Gomma di xantano (E415)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
21 mesi
Dopo la prima apertura: 6 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Tubo laminato con rivestimento interno di polietilene a bassa densità e ad alta densità, chiuso con tappo in polipropilene, oppure tubo di alluminio con rivestimento interno in lacca e tappo perforatore in polipropilene (100 g tubo) o polietilene ad alta densità (5 g tubo).
Tubo da 5 g e 100 g. Un tubo per scatola di cartone.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/23/1726/001 EU/1/23/1726/002 EU/1/23/1726/003
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 19 aprile 2023
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
