Letrozolo Pensa Pharma
Letrozolo Pensa Pharma (Letrozolo)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Letrozolo Pensa Pharma: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Letrozolo Pensa Pharma
01.0 Denominazione del medicinale
Letrozolo Pensa Pharma 2,5 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Principio attivo: letrozolo.
Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo.
Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 45 mg di lattosio (monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse rivestite con film.
Le compresse rivestite con film di Letrozolo Pensa Pharma sono gialle, rotonde, biconvesse, lisce su entrambi i lati, con un diametro di 6,0 ± 0,5 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
- Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo in fase precoce in donne in
postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo.
- Trattamento adiuvante esteso del carcinoma mammario ormono-dipendente invasivo in donne in
postmenopausa che hanno assunto precedentemente un trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni.
- Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormono-dipendente, in fase avanzata, in
donne in postmenopausa.
- Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata dopo ripresa o progressione della malattia
in donne in postmenopausa naturale o artificialmente indotta, che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni.
- Trattamento neoadiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato
recettoriale ormonale positivo, HER-2 negativo in cui la chemioterapia non è idonea e un immediato intervento chirurgico non è indicato.
L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti con stato recettoriale ormonale negativo.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Pazienti adulte e anziane La dose raccomandata di Letrozolo Pensa Pharma è 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica della dose nelle pazienti anziane.
Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, il trattamento con Letrozolo Pensa Pharma deve essere continuato finché la progressione tumorale risulta evidente.
Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante esteso, il trattamento con Letrozolo Pensa Pharma deve essere continuato per 5 anni o fino alla comparsa di recidiva del tumore , a seconda di cosa si verifichi per prima.
Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo 2 anni seguito da tamoxifene 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Nel trattamento neoadiuvante, il trattamento con Letrozolo Pensa Pharma potrebbe essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore . Se la risposta non è adeguata, il trattamento con Letrozolo Pensa Pharma deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche.
Popolazione pediatrica Letrozolo Pensa Pharma non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di Letrozolo Pensa Pharma nei bambini e negli adolescenti fino a 17 anni di età non sono state stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Compromissione renale Non è richiesta alcuna modifica della dose di Letrozolo Pensa Pharma per le pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥10 ml/min. Non sono disponibili dati sufficienti nei casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Non è richiesta alcuna modifica della dose di Letrozolo Pensa Pharma per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con compromissione epatica grave. Pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione Letrozolo Pensa Pharma deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo. La dose dimenticata deve essere assunta appena la paziente se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi ora della dose successiva (entro 2 o 3 ore), la dose dimenticata non deve essere assunta e la paziente deve tornare al normale orario di assunzione. Le dosi non devono essere raddoppiate perché con dosi giornaliere superiori alla dose raccomandata di 2,5 mg, è stata osservata una esposizione sistemica sovraproporzionale (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
- Stato ormonale premenopausale
- Gravidanza (vedere paragrafo 4.6)
- Allattamento (vedere paragrafo 4.6)
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Stato menopausale Nelle pazienti il cui stato menopausale non è chiaro prima di iniziare il trattamento con Letrozolo Pensa Pharma, devono essere misurati i livelli di ormone luteinizzante (LH), di ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o di estradiolo. Solo le donne con stato endocrino postmenopausale possono ricevere Letrozolo Pensa Pharma.
Compromissione renale Letrozolo Pensa Pharma non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. In tali pazienti deve essere attentamente considerato il potenziale rapporto rischio/beneficio prima della somministrazione di Letrozolo Pensa Pharma.
Compromissione epatica In pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono approssimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2).
Effetti sull’osso Letrozolo Pensa Pharma è un potente agente di riduzione gli estrogeni . Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o fratture, o con aumentato rischio di osteoporosi, devono sottoporsi a una valutazione della densità minerale ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e adiuvante esteso e devono essere monitorate durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente. Nel trattamento adiuvante può anche essere considerato uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo 2 anni seguito da tamoxifene 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).
Tendinite e rottura del tendine Possono verificarsi tendinite e rotture del tendine (raro). Per il tendine interessato devono essere avviati un attento monitoraggio delle pazienti e misure appropriate (ad es. immobilizzazione ) per il tendine interessato (vedere paragrafo 4.8).
Altre avvertenze La somministrazione concomitante di Letrozolo Pensa Pharma con tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata in quanto queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5) .
Letrozolo Pensa Pharma contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Il metabolismo del letrozolo è mediato in parte dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole e non specifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. L’effetto di potenti inibitori del CYP450 non è noto.
Ad oggi non esiste esperienza clinica sull’uso del letrozolo in combinazione con estrogeni o altri agenti antineoplastici, oltre il tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. Inoltre, la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri anti-estrogeni o estrogeni deve essere evitata.
In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente, 2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare il letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina, clopidrogel).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in stato di perimenopausale o in età fertile Letrozolo Pensa Pharma deve essere usato solo in donne con uno stato di post-menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con letrozolo nonostante un chiaro stato postmenopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità.
Gravidanza Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), il letrozolo può causare malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Letrozolo Pensa Pharma è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Letrozolo Pensa Pharma è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni porta ad un aumento dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Letrozolo Pensa Pharma altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Deve essere usata cautela quando si guidano o si usano macchinari dal momento che con l’uso di letrozolo sono stati riportati stanchezza e capogiri e non comunemente sonnolenza.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo si basano principalmente sui dati raccolti da studi clinici.
Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante esteso, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata durante le prime settimane di trattamento.
Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia , artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea.
Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1.
Elenco tabulato delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate sui dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di letrozolo.
Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1 /100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Infezioni e infestazioni | |
| Non comune: | Infezione del tratto urinario |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Non comune: | Dolore tumorale1 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non comune: | Leucopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non nota: | Reazioni anafilattiche |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune: | Ipercolesterolemia |
| Comune: | Diminuzione dell’appetito, aumento dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune: | Depressione |
| Non comune: | Ansia (incluso nervosismo), irritabilità |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune: | Cefalea, capogiri |
| Non comune: | Sonnolenza, insonnia, compromissione della memoria, disestesia (incluse parestesia , ipoestesia ), disgeusia, accidente cerebrovascolare, sindrome del tunnel carpale |
| Patologie dell’occhio | |
| Non comune: | Cataratta, irritazione agli occhi, visione offuscata |
| Patologie cardiache | |
| Comune: | Palpitazioni 1 |
| Non comune: | Tachicardia, eventi cardiaci ischemici (inclusi angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede intervento chirurgico, infarto del miocardico e ischemia miocardica) |
| Patologie vascolari | |
| Molto comune: | Vampate |
| Comune: | Ipertensione |
| Non comune: | Tromboflebiti (incluse tromboflebiti delle vene superficiali e profonde) |
| Raro: | Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrale |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune: | Dispnea, tosse |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune: | Nausea, dispepsia1, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito |
| Non comune: | Secchezza della bocca, stomatiti1 |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune: | Aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, ittero |
| Non nota: | Epatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune: | Iperidrosi |
| Comune: | Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, simile a psoriasi e eritema vescicolare), secchezza della pelle |
| Non comune: | Prurito, orticaria |
| Non nota: | Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Molto comune: | Artralgia |
| Comune: | Mialgia, dolore alle ossa1, osteoporosi, fratture ossee, artrite |
| Non comune: | Tendinite |
| Raro: | Rottura del tendine |
| Non nota: | Dito a scatto |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non comune: | Pollachiuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Comune: | Emorragia vaginale |
| Non comune: | Secrezione vaginale, secchezza vulvo-vaginale, dolore al seno |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune: | Affaticamento (inclusi astenia, malessere) |
| Comune: | Edema periferico, dolore toracico |
| Non comune: | Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia |
| Esami diagnostici | |
| Comune: | Aumento di peso |
| Non comune: | Perdita di peso |
1 Reazioni avverse al farmaco riportate solo nel setting metastatico
Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra letrozolo verso tamoxifene in monoterapia e tra letrozolo-tamoxifene in trattamento sequenziale:
Tabella 2 Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia – eventi avversi con differenze significative
| Letrozolo, tasso di incidenza | Tamoxifene, tasso di incidenza | |||
| N=2448 | N=2447 | |||
| Durante il trattamento (mediana 5 anni) | In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (mediana 8 anni) | Durante il trattamento (mediana 5 anni) | In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (mediana 8 anni) | |
| Fratture ossee | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporosi | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Eventi tromboembolici | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| Infarto miocardico | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Iperplasia endometriale / tumore endometriale | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
Nota: “Durante il trattamento” comprende 30 giorni dopo l’ultima dose. “In qualsiasi momento” comprende il periodo di follow-up dopo il completamento o l’interruzione del trattamento in studio. Le differenze erano basate su rapporti di rischio e intervalli di confidenza al 95%.
Tabella 3 Trattamento sequenziale rispetto alla monoterapia con letrozolo: eventi avversi con differenze significative
| Monoterapia con letrozolo | Letrozolo-> tamoxifene | Tamoxifen->Letrozolo | |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5 anni | 2 anni -> 3 anni | 2 anni -> 3 anni | |
| Fratture ossee | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
| Endometriale proliferativo disturbi | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Ipercolesterolemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| Vampate | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| Sanguinamento vaginale | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * Significativamente inferiore rispetto alla monoterapia con letrozolo **Significativamente di più rispetto alla monoterapia con letrozolo Nota: il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento |
Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse cardiache Nel contesto adiuvante, oltre ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per letrozolo e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni):
angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0% ); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transitorio (2,1% vs. 1,9%). Nel trattamento adiuvante esteso sono stati riportati rispettivamente per letrozolo (durata mediana del trattamento 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o peggioramento dell’ angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio * (1,5% vs. 0,8%).
Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significativamente nei due gruppi di trattamento.
Reazioni avverse scheletriche Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante esteso, significativamente più pazienti trattate con letrozolo hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo placebo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per letrozolo, rispetto ai 3 anni per il placebo.
Segnalazione di sospette reazioni avverse
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sono stati segnalati casi isolati di sovradosaggio con letrozolo.
Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Terapia endocrina. Ormone antagonista e agenti correlati: inibitore dell’aromatasi, codice ATC: L02BG04.
Effetti farmacodinamici L’inibizione della stimolazione della crescita mediata dagli estrogeni è un prerequisito per la risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipende dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi, che converte gli androgeni surrenali – principalmente l’androstenedione ed il testosterone – in estrone ed estradiolo . La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi.
Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi. Esso inibisce l’enzima aromatasi legandosi completamente all’eme del citocromo P450 dell’aromatasi, con conseguente riduzione della biosintesi di estrogeni in tutti i tessuti dove è presente.
Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg di letrozolo sopprimono i livelli sierici di estrone e di estradiolo rispettivamente del 75%-78% e 78% rispetto al basale. La massima soppressione si ottiene in 48-78 ore.
Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg sopprimono le concentrazioni plasmatiche di estradiolo , estrone ed estrone solfato del 75-95% rispetto ai valori basali in tutte le pazienti trattate. A dosi pari a 0,5 mg e oltre, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilità del saggio; il che significa che, a queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti.
L’inibizione dell’attività dell’aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica. Non è stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica. Non sono stati rilevati cambiamenti clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-desossicortisolo, 17-idrossiprogesterone e ACTH, nonchè dell’attività della renina plasmatica nelle pazienti in postmenopausa trattate con una dose giornaliera di 0,1-5 mg di letrozolo. Il test di stimolazione con ACTH eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con dosi giornaliere di 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg non ha indicato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o di cortisolo. Conseguentemente, non è stato necessario somministrare integratori a base di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.
Non sono stati osservati cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) tra donne sane in postmenopausa dopo dosi singole di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg di letrozolo o nelle concentrazioni plasmatiche di androstenedione tra pazienti in postmenopausa trattate con dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg, indicando che il blocco della biosintesi degli estrogeni non porta all’accumulo di precursori androgenici. Né i livelli plasmatici di LH e FSH, né la funzione tiroidea, valutata in base al TSH e al test dell’uptake di T3 e T4, vengono influenzati dal letrozolo.
Trattamento adiuvante Studio BIG 1-98 BIG 1-98 è stato uno studio multicentrico, in doppio cieco in cui più di 8.000 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase precoce con recettori ormonali positivi sono state randomizzate a uno dei seguenti trattamenti:
A. tamoxifene per 5 anni; B. letrozolo per 5 anni; C. tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni; D. Letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia (DFS); gli endpoints secondari di efficacia erano tempo alle metastasi a distanza (TDM), sopravvivenza libera da malattia a distanza (DDFS), sopravvivenza globale (OS), sopravvivenza libera da malattia sistemica (SDFS), tasso di carcinoma mammario invasivo mammario controlaterale e tempo alla recidiva del carcinoma mammario.
Risultati di efficacia al follow-up mediano di 26 e 60 mesi I dati nella Tabella 4 riflettono i risultati del Primary Core Analysis (PCA) basati sui dati dei gruppi in monoterapia (A e B) e sui dati dei due gruppi in cui era previsto lo switch (C e D) ad un trattamento della durata mediana di 24 mesi e un follow-up mediano di 26 mesi e ad un trattamento della durata mediana di 32 mesi ed un follow-up mediano di 60 mesi.
Le frequenze per la DFS a 5 anni erano dell’84% per il letrozolo e dell’81,4% per il tamoxifene.
Tabella 4 Primary Core Analysis: sopravvivenza libera da malattia e globale , ad un follow-up mediano di 26 mesi e ad un follow-up mediano di 60 mesi (popolazione ITT)
Primary Core Analysis Follow-up mediano 26 mesi Follow-up mediano 60 mesi Letrozolo Tamoxifene HR 1 Letrozolo Tamoxifene HR 1 (95% IC) (95% IC)
N=4003 N=4007 P N=4003 N=4007 P Sopravvivenza 351 428 0,81 585 664 0,86 libera da malattia (0,70, (0,77, (endpoint primario) 0,93) 0,96)
- eventi (definizione 0,003 0,008
da protocollo2) Sopravvivenza 166 192 0,86 330 374 0,87 globale (endpoint (0,70, (0,75, secondario) 1,06) 1,01) Decessi HR = Hazard ratio; IC = Intervallo di confidenza 1 Log rank test, stratificato per opzione di randomizzazione e uso di chemioterapia (sì/no) 2 Eventi DFS : recidiva loco-regionale , metastasi a distanza, cancro invasivo mammario controlaterale, secondo tumore maligno primario (non al seno), decesso per qualsiasi causa senza un precedente evento tumorale.
Risultati ad un follow-up mediano di 96 mesi (solo gruppi in monoterapia) L’analisi dei gruppi in monoterapia (MAA) con aggiornamento a lungo termine dell’efficacia della monoterapia con letrozolo rispetto alla monoterapia con tamoxifene (durata mediana del trattamento adiuvante: 5 anni) è presentata nella Tabella 5.
Tabella 5 Analisi dei gruppi in monoterapia: sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale ad un follow-up mediano di 96 mesi (popolazione ITT)
Letrozolo Tamoxifene Hazard Ratio1 Valore di P N=2463 N=2459 (IC 95 %)
Eventi di sopravvivenza 626 698 0,87 (0,78, 0,97) 0,01 libera da malattia (endpoint primario)2 Tempo alla comparsa di 301 342 0,86 (0,74, 1,01) 0,06 metastasi (endpoint secondario) Sopravvivenza globale 393 436 0,89 (0,77, 1,02) 0,08 (endpoint secondario) – decessi Analisi di casi censorizzati 626 649 0,83 (0,74, 0,92) di DFS 3 Analisi di dati censorizzati 393 419 0,81 (0,70, 0,93) di OS 3 1 Log rank test, stratificato per randomizzazione e uso di chemioterapia (sì/no) 2 Eventi DFS: recidiva loco-regionale, metastasi a distanza, cancro invasivo mammario controlaterale invasivo, secondo tumore maligno primario (non al seno), decesso per qualsiasi causa senza un precedente evento tumorale. 3 Osservazioni nel gruppo con tamoxifene al momento del cambio selettivo a letrozolo
Analisi sequenziale dei trattamenti (STA)
L’analisi dei trattamenti sequenziali (STA) affronta il secondo quesito primario dello studio BIG 1-98, volto a determinare se la sequenza letrozolo e tamoxifene risulta essere superiore alla monoterapia. Non sono state osservate differenze significative nella DFS, OS, SDFS o DDFS dal passaggio rispetto alla monoterapia (Tabella 6).
Tabella 6 Analisi dei trattamenti sequenziali della sopravvivenza libera da malattia con letrozolo come agente endocrino iniziale (popolazione di cambio STA)
N Numero di eventi 1 Rapporto di (intervallo di Valore rischio 2 confidenza del P del 97,5%) modello di Cox [Letrozolo →]Tamoxifene 1460 254 1.03 (0,84, 1,26) 0,72 Letrozolo 1464 249
1 Definizione del protocollo, comprendente i secondi tumori maligni non del seno dopo il cambio di terapia/oltre i due anni 2 Aggiustato dall’uso della chemioterapia
Non ci sono state differenze significative in DFS, OS, SDFS o DDFS in nessuna delle STA dai confronti a coppie di randomizzazione (Tabella 7).
Tabella 7 Analisi dei Trattamenti sequenziali dalla randomizzazione (STA-R) della sopravvivenza libera da malattia (popolazione ITT STA-R)
| Letrozolo→Tamoxifene | Letrozolo | |
| Numero di pazienti Numero di pazienti con eventi DFS (secondo la definizione da protocollo) Rapporto di rischio1 (99% IC) | 1540 330 | 1546 319 |
| 1,04 (0,85, 1,27) | ||
| Letrozolo→Tamoxifene | Tamoxifene2 | |
| Numero di pazienti Numero di pazienti con eventi DFS (secondo la definizione da protocollo) Hazard ratio1 (99% CI) | 1540 330 | 1548 353 |
| 0,92 (0,75, 1,12) |
1 Aggiustato dall’uso della chemioterapia (sì/no) 2 626 (40 %) pazienti selettivamente trasferite a letrozolo dopo l’apertura del gruppo di trattamento con tamoxifene nel 2005
Studio D2407 Lo studio D2407 è uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico sulla sicurezza effettuato dopo l’approvazione, disegnato per confrontare gli effetti del trattamento adiuvante con letrozolo e tamoxifene sulla densità minerale ossea (BMD) e sui profili lipidici sierici. Un totale di 262 pazienti erano state assegnate o al trattamento con letrozolo per 5 anni o a quello con tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni.
A 24 mesi si è notata una differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario; la densità minerale ossea (BMD) a livello della colonna lombare (L2-L4) ha mostrato una diminuzione mediana del 4,1% nel gruppo di trattamento con letrozolo rispetto ad un aumento mediano dello 0,3% nel gruppo di trattamento con tamoxifene.
Nessuna paziente con una BMD normale al basale è diventata osteoporotica durante 2 anni di trattamento e solo 1 paziente con osteopenia al basale (punteggio T di -1,9) ha sviluppato osteoporosi durante il periodo di trattamento (valutazione da revisione centralizzata).
I risultati per la BMD totale dell’anca erano simili a quelli osservati per la colonna lombare ma meno pronunciati.
Non ci sono state differenze significative nella percentuale di fratture: 15% nel gruppo di trattamento con letrozolo, 17% nel gruppo di trattamento con tamoxifene. I livelli mediani del colesterolo totale nel gruppo di trattamento con tamoxifene erano diminuiti del 16% dopo 6 mesi rispetto al basale e questa diminuzione è stata mantenuta alle visite successive fino a 24 mesi. Nel gruppo di trattamento con letrozolo, i livelli di colesterolo totale erano relativamente stabili nel tempo, mostrando una differenza statisticamente significativa in favore del tamoxifene in ciascun time-point.
Trattamento adiuvante esteso (MA-17) In uno studio multicentrico , in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo (MA-17), oltre 5.100 donne in postmenopausa con cancro primitivo della mammella con stato recettoriale positivo o sconosciuto che avevano completato il trattamento adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono state randomizzate al trattamento con letrozolo o con placebo per 5 anni. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia, definita come l’intervallo tra la randomizzazione e il primo evento di recidiva loco-regionale, metastasi a distanza o carcinoma mammario controlaterale.
La prima analisi ad interim programmata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (il 25% dei pazienti è stato seguito per almeno 38 mesi), ha mostrato che il letrozolo ha ridotto significativamente il rischio di recidiva del cancro mammario del 42% rispetto al placebo (HR 0,58; 95% IC 0,45, 0,76; P=0,00003). Il beneficio in favore di letrozolo è stato osservato indipendentemente dallo stato linfonodale. Non ci sono state differenze significative nella sopravvivenza globale: (letrozolo 51 decessi; placebo 62; HR 0,82; 95% IC 0,56, 1,19). Di conseguenza, dopo la prima analisi ad interim lo studio è stato aperto e continuato in aperto e i pazienti nel braccio placebo sono stati autorizzati al passaggio a letrozolo per un massimo di 5 anni. Oltre il 60% delle pazienti eleggibili (libere da malattia all’apertura dello studio) ha scelto di passare a letrozolo . L’analisi finale ha incluso 1.551 donne che sono passate dal placebo a letrozolo in un periodo mediano di 31 mesi (intervallo da 12 a 106 mesi) dopo il completamento della terapia adiuvante con tamoxifene. La durata mediana del trattamento con letrozolo era di 40 mesi.
Le analisi finali condotte ad un follow-up mediano di 62 mesi hanno confermato la significativa riduzione del rischio di recidiva del carcinoma mammario con letrozolo.
Tabella 8 Sopravvivenza libera da malattia e globale (popolazione ITT modificata)
| Follow-up mediano 28 mesi1 | Follow-up mediano 62 mesi | |||||
| Letrozolo N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95% IC)2 Valore di P | Letrozolo N=2582 | Placebo N=2586 | HR (95% IC)2 Valore di P | |
| Sopravvivenza libera da malattia3 Eventi 92 155 0,58 209 286 0,75 (3,6%) (6,0%) (0,45, 0,76) (8,1%) (11,1%) (0,63, 0,89) 0,00003 | ||||||
| Tasso DFS a 4 anni 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% | ||||||
| Sopravvivenza libera da malattia3 , inclusi decessi per qualsiasi causa | ||||||
| Eventi 122 (4,7%) 193 0,62 344 402 0,89 (7,5%) (0,49, 0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77, 1,03) | ||||||
| Metastasi a distanza | ||||||
| Eventi 57 93 0,61 142 169 0,88 (2,2%) (3,6%) (0,44, 0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70, 1,10) | ||||||
| Sopravvivenza globale | ||||||
| Decessi 51 62 (2,0%) (2,4%) | 0,82 236 232 1.13 (0,56, 1,19) (9,1%) (9,0%) (0,95, 1,36) | |||||
| Morti4 — — — 2365 1706 0,78 (9,1%) (6,6%) (0,64; 0,96) |
HR = Hazard ratio; IC = Intervallo di confidenza 1 Quando lo studio è stato aperto nel 2003, 1551 pazienti nel gruppo di trattamento randomizzato con placebo (il 60% di queste erano eleggibili per il passaggio, ad esempio erano libere da malattia) sono passate al trattamento con letrozolo ad un tempo mediano di 31 mesi dopo la randomizzazione . Le analisi qui presentate ignorano il crossover selettivo. 2 Stratificati in base allo stato del recettore, lo stato linfonodale e precedente chemioterapia adiuvante. 3 Definizione da protocollo di eventi di sopravvivenza libera da malattia: recidiva loco-regionale, metastasi a distanza o carcinoma mammario controlaterale. 4 Analisi esplorative dei tempi di follow-up alla data del passaggio (se verificatosi) nel gruppo con placebo. 5 Follow-up mediano di 62 mesi. 6 Follow-up mediano fino al passaggio (se verificatosi) 37 mesi.
Nel sottostudio per la valutazione dell’osso MA-17 in cui sono stati somministrati in concomitanza calcio e vitamina D, si è verificata una maggiore riduzione della densità minerale ossea (BMD) rispetto al basale con letrozolo confrontato con il placebo. La sola differenza statisticamente significativa verificatasi a 2 anni era nella BMD totale dell’anca (diminuzione mediana con letrozolo del 3,8% verso diminuzione mediana con placebo di 2,0%).
Nel sottostudio per la valutazione dei lipidi MA-17 non ci sono state differenze statisticamente significative tra il letrozolo e il placebo nel colesterolo totale o in alcuna frazione lipidica.
Nel sottostudio aggiornato per la valutazione della qualità della vita non ci sono state differenze significative tra i trattamenti riguardo il punteggio di sintesi della componente fisica o mentale, o in qualsiasi dominio di punteggio nella scala SF-36. Nella scala MENQOL, una significativa maggioranza di donne nel gruppo di trattamento con letrozolo rispetto a quelle che hanno ricevuto il placebo sono state più disturbate (generalmente nel primo anno di trattamento) da quei sintomi che derivano dalla deprivazione degli estrogeni: vampate e secchezza vaginale. Il sintomo che ha recato maggior disturbo nella maggior parte delle pazienti in entrambi i gruppi di trattamento è stato il dolore muscolare, con una differenza statisticamente significativa in favore del placebo.
Trattamento neoadiuvante Uno studio in doppio cieco (P024) è stato condotto in 337 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario randomizzate per ricevere ognuna letrozolo 2,5 mg per 4 mesi o tamoxifene per 4 mesi. Al basale tutte le pazienti avevano tumori allo stadio T2-T4c, N0-2, M0, ER e/o PgR positivo e nessuna delle pazienti poteva essere eleggibile per la chirurgia conservativa del seno. Sulla base della valutazione clinica sono state registrate risposte obiettive nel 55% del gruppo di trattamento con letrozolo verso il 36% per il gruppo di trattamento con tamoxifene (P<0,001). Questo risultato è stato consistentemente confermato dall’ecografia (letrozolo 35% vs tamoxifene 25%, P=0,04) e dalla mammografia (letrozolo 34% vs tamoxifene 16%, P<0,001). In totale, il 45% delle pazienti nel gruppo di trattamento con letrozolo verso il 35% dei pazienti nel gruppo di trattamento con tamoxifene (P=0,02) sono state sottoposte a terapia conservativa del seno. Durante i 4 mesi del periodo di trattamento preoperatorio, il 12% delle pazienti trattate con letrozolo e il 17% delle pazienti trattate con tamoxifene hanno avuto una progressione della malattia alla valutazione clinica.
Trattamento di prima linea Uno studio controllato in doppio cieco è stato condotto per confrontare letrozolo (letrozolo) 2,5 mg e tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea in donne in postmenopausa con cancro mammario avanzato. In 907 donne, il letrozolo è risultato superiore al tamoxifene per il tempo alla progressione (endpoint primario) ed il tasso di risposte obiettive, il tempo al fallimento del trattamento ed il beneficio clinico.
I risultati sono riassunti nella Tabella 9:
Tabella 9 Risultati a un follow-up mediano di 32 mesi
Variabile Statistica Letrozolo Tamoxifene N = 453 N=454 Tempo alla Mediana 9,4 mesi 6,0 mesi progressione (95% IC per mediana) (8,9, 11,6 mesi) (5,4, 6,3 mesi) Hazard Ratio (HR) 0,72 (95% IC per HR) (0,62, 0,83) P <0,0001 Tasso di risposta RC+PR 145 (32%) 95 (21%) obiettiva (ORR) (95% IC per tasso) (28, 36%) (17, 25%) Hazard Ratio 1,78 (95% IC per odds (1,32, 2,40) ratio) P = 0,0002
Il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo e il tasso di risposta significativamente più alto per letrozolo, indipendentemente dal fatto che fosse stata somministrata o meno una terapia adiuvante antiestrogenica o meno. Il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo per letrozolo indipendentemente dal sito dominante della malattia. Il tempo mediano alla progressione è stato di 12,1 mesi per letrozolo e di 6,4 mesi per tamoxifene nelle pazienti con sede di malattia solo nei tessuti molli e una mediana di 8,3 mesi per letrozolo e di 4,6 mesi per tamoxifene in pazienti con metastasi viscerali.
Il disegno dello studio permetteva alle pazienti di effettuare alla progressione di malattia il cross over alla terapia alternativa o l’interruzione dello studio. Approssimativamente il 50% delle pazienti ha eseguito il cross over al gruppo di trattamento opposto e il cross over è stato di fatto completato entro 36 mesi. Il tempo mediano al crossover è stato di 17 mesi (da letrozolo a tamoxifene) e 13 mesi (da tamoxifene a letrozolo).
Il trattamento di prima linea del cancro mammario in stadio avanzato è risultato in una sopravvivenza globale mediana per letrozolo 34 mesi rispetto a 30 mesi per tamoxifene (log rank test P=0,53, non significativo). La mancanza di un vantaggio per letrozolo sulla sopravvivenza globale può essere spiegata dal disegno con cross over dello studio.
Trattamento di seconda linea In donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, precedentemente trattate con anti estrogeni, sono state condotte due sperimentazioni cliniche, ben controllate, di confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e, rispettivamente, megestrolo acetato e aminoglutetimide.
Il tempo alla progressione non è stato significativamente differente tra letrozolo 2,5 mg e megestrolo acetato (P=0,07). Si sono osservate differenze statisticamente significative a favore del letrozolo 2,5 mg rispetto al megestrolo acetato per quanto riguarda il tasso complessivo di risposta obiettiva del tumore (24% vs 16%, P=0,04), e il tempo al fallimento del trattamento (P=0,04). La sopravvivenza globale non è risultata significativamente differente tra i 2 gruppi (P=0,2).
Nel secondo studio, il tasso di risposta non è risultato significativamente differente tra letrozolo 2,5 mg e aminoglutetimide (P=0,06). Il letrozolo 2,5 mg è risultato statisticamente superiore all’aminoglutetimide per quanto riguarda il tempo alla progressione (P=0,008), il tempo al fallimento del trattamento (P=0,003) e la sopravvivenza globale (P=0,002).
Cancro mammario maschile L’uso di letrozolo nell’ uomo con cancro mammario non è stato studiato.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce lievemente la velocità di assorbimento (t mediano 1 ora a digiuno verso max 2 ore dopo il pasto; e C media 129 ± 20,3 nmol/litro a digiuno verso 98,7 ± 18,6 nmol/litro dopo il pasto) max ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non varia. Si ritiene che tale modesto effetto sulla velocità di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Distribuzione Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa 60%, di cui la maggior parte (55%) è legata all’albumina. La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è pari a circa l’80% del livello plasmatico. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C, circa l’82% della radioattività plasmatica è rappresentata dal composto immodificato. L’esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti. Il suo volume di distribuzione apparente allo steady state è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.
Biotrasformazione La principale via di eliminazione del letrozolo è rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo (CL = 2,1 l/h) ma è relativamente lenta rispetto m al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h). Gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di questi metaboliti minori non identificati e l’escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell’ambito dell’eliminazione globale del letrozolo. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontarie sane in postmenopausa, l’88,2 ± 7,6% della radioattività è stata recuperata nelle urine ed il 3,8 ± 0,9% nelle feci entro 2 settimane. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose) è stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato.
Eliminazione L’apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo steady-state è stato raggiunto entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono approssimativamente 7 volte più elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola dose di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica, questo suggerisce che vi è una lieve mancanza di linearità della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Dato che i livelli allo steady-state vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo.
Linearità/non linearità La farmacocinetica di letrozolo era proporzionale alla dose dopo dosi orali singole fino a 10 mg (range di dosaggio: 0,01-30 mg) e dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (range di dosaggio: 0,1 – 5 mg). Dopo una dose singola orale di 30 mg c’è stato un lieve aumento sovraproporzionale rispetto al dosaggio nel valore dell’AUC. La sovraproporzionalità è probabile che sia il risultato di una saturazione di processi metabolici di eliminazione. I livelli di steady sono stati raggiunti dopo 1-2 mesi a tutti i regimi di dosaggio testati (0,15,0 mg al giorno).
Popolazioni speciali Pazienti anziani L’età non ha effetti sulla farmacocinetica del letrozolo.
Compromissione renale In uno studio che ha coinvolto 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina a 24 ore pari a 9-116 ml/min) non è stato rilevato alcun effetto sulla farmacocinetica del letrozolo dopo una singola dose di 2,5 mg. Oltre a questo studio che ha valutato l’influenza della compromissione renale sul letrozolo , è stata effettuata un’analisi covariata sui dati di due studi pivotal (Studio AR/BC2 e Studio AR/BC3). La clearance della creatinina (CLcr) calcolata [Studio AR/BC2: range: 19 – 187 mL/min; Studio AR/BC3: range: 10 -180 mL/min] non ha dimostrato una associazione statisticamente significativa tra i livelli plasmatici minimi di letrozolo allo steady-state (Cmin). Inoltre, i dati dello Studio AR/BC2 e dello Studio AR/BC3 nel carcinoma mammario metastatico in seconda linea non hanno mostrato alcuna evidenza di un effetto negativo del letrozolo sulla CLcr o su una compromissione della funzione renale. Pertanto, nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con compromissione renale (CLcr ≥ 10 ml/min). Poche informazioni sono disponibili nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (CLcr <10 ml/min).
Compromissione epatica In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B secondo la scala Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica. La farmacocinetica di letrozolo è stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in otto soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l’area sotto la curva AUC e l’emivita t½ sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%. Pertanto, il Letrozolo Pensa Pharma deve essere somministrato con cautela nei pazienti con grave danno epatico e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto/rischio beneficio individuale.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nell’ambito di una serie di studi tossicologici preclinici condotti con specie animali standard non vi è stata alcuna evidenza di tossicità sistemica o a carico di organi bersaglio.
La tossicità acuta del letrozolo è stata bassa nei roditori esposti a dosi fino a 2000 mg/kg. Nei cani il letrozolo ha indotto segni di tossicità moderata a dosi fino 100 mg/kg.
Nell’ambito di studi tossicologici per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, aventi una durata fino a 12 mesi, i principali risultati osservati possono essere attribuiti all’attività farmacologica del composto. La dose priva di eventi avversi è risultata pari a 0.3 mg/kg in entrambe le specie.
La somministrazione orale del letrozolo in ratti femmine ha comportato una riduzione nel rapporto accoppiamento e gravidanza e un aumento delle perdite pre-impianto.
Studi sul potenziale mutageno del letrozolo condotti sia in vitro che in vivo non hanno documentato alcuna evidenza di genotossicità.
In uno studio di carcinogenesi in ratti maschi della durata di 104 settimane, non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento. In ratti femmina, è stata riscontrata una riduzione dell’incidenza di tumori mammari di natura sia benigna che maligna a tutte le dosi impiegate di letrozolo.
In uno studio di carcinogenesi su topi della durata di 104 settimane, non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei topi maschi. In topi di sesso femminile, è stato osservato un incremento generalmente dose-correlato nell’incidenza di tumori benigni delle cellule della teca granulosa ovarica con tutte le dosi di letrozolo testate. Questi tumori sono stati considerati correlati all’inibizione farmacologica della sintesi degli estrogeni e possono essere causati da un aumento di LH derivante dalla diminuzione degli estrogeni circolanti.
In ratte e coniglie gravide il letrozolo si è dimostrato embriotossico e fetotossico a seguito di somministrazione orale a dosi clinicamente rilevanti. Nelle ratte che hanno partorito feti vivi, c’è stato un aumento dell’incidenza di malformazioni fetali comprendenti testa a cupola e fusione vertebrale cervicale/centrale. Non è stato osservato nel coniglio nessun aumento di malformazioni fetali. Non è noto se queste malformazioni siano state una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibizione della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto diretto del farmaco (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono limitate a quelle associate all’attività farmacologica nota, che rappresenta l’unico ambito di preoccupazione in termini di sicurezza per l’impiego nell’uomo derivante dall’estrapolazione da studi condotti negli animali.
6. Indicazioni farmaceutiche
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Eccipienti principali:
Lattosio monoidrato Glicolato di amido di sodio Cellulosa microcristallina Ipromellosa Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Eccipienti di rivestimento:
Ipromellosa Biossido di titanio (E171) Macrogol Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Lacca di alluminio tartrazina (E102)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
36 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC-PVDC/ Alluminio .
Confezioni contenenti 30 compresse rivestite con film.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Qualsiasi medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali. Il medicinale non utilizzato e tutti i materiali che sono stati utilizzati per la diluizione e la somministrazione devono essere smaltiti in conformità alle procedure standard ospedaliere applicabili agli agenti citotossici e in conformità alla normativa locale vigente in materia di smaltimento dei rifiuti pericolosi.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Towa Pharmaceutical S.p.A Via Enrico Tazzoli 6 20154 Milano – Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050490010 – “2.5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Pvc-Pvdc/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 24 giugno 2023
10.0 Data di revisione del testo
26 giugno 2026
