Trilond: Scheda tecnica e prescrivibilità

Trilond

Trilond (Candesartan/Amlodipina Besilato/Atorvastatina Calcio Triidrato)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Trilond: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Trilond

01.0 Denominazione del medicinale

Trilond 16 mg/5 mg/20 mg compresse Trilond 16 mg/10 mg/20 mg compresse Trilond 16 mg/5 mg/40 mg compresse Trilond 16 mg/10 mg/40 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Trilond 16 mg/5 mg/20 mg compresse:

Ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata).

Trilond 16 mg/10 mg/20 mg compresse:

Ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil, 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata).

Trilond 16 mg/5 mg/40 mg compresse:

Ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil, 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata).

Trilond 16 mg/10 mg/40 mg compresse:

Ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil, 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica triidrata).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa.

Trilond 16 mg/5 mg/20 mg compresse:

Compresse di colore da bianco a biancastro, rotonde, biconvesse con impresso “16” su un lato e “C H” sull’altro lato (dimensioni: diametro di circa 9,5 mm).

Trilond 16 mg/10 mg/20 mg compresse:

Compresse di colore da bianco a biancastro, rotonde, biconvesse con impresso “C A” su un lato e “A” sull’altro lato (dimensioni: diametro di circa 9,5 mm).

Trilond 16 mg/5 mg/40 mg compresse:

Compresse di colore da bianco a biancastro, ovali, biconvesse con impresso “16 5” su un lato e “40” sull’altro lato (dimensioni: lunghezza di circa 18,2 mm).

Trilond 16 mg/10 mg/40 mg compresse:

Compresse di colore da bianco a biancastro, ovali, biconvesse con tacca centrale su entrambi i lati e con impresso “16 10” su un lato e “40” sull’altro lato (dimensioni: lunghezza di circa 18,2 mm). La compressa può essere divisa in dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

Pag. 1 di 28

04.1 Indicazioni terapeutiche

Trilond è indicato come terapia di sostituzione per il trattamento dell’ipertensione essenziale associata a ipercolesterolemia primaria o iperlipidemia combinata (mista) in pazienti adulti, già adeguatamente controllati con candesartan, amlodipina e atorvastatina somministrati in concomitanza agli stessi livelli di dose della associazione.

Per i dati degli studi relativi al C-LDL e alla riduzione della pressione arteriosa, agli eventi cardiovascolari e agli studi sulle popolazioni, vedere paragrafo 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose giornaliera raccomandata è una compressa del dosaggio indicato. Per ottenere una dose giornaliera di 8 mg di candesartan cilexetil, 5 mg di amlodipina e 20 mg di atorvastatina, la dose giornaliera raccomandata è mezza compressa di Trilond 16 mg/10 mg/40 mg. L’associazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale. Prima di passare a Trilond i pazienti devono essere controllati con dosi stabili dei monocomponenti assunti contemporaneamente. La dose di Trilond deve basarsi sulle dosi dei singoli componenti dell’associazione assunte al momento del passaggio. Se la posologia deve essere modificata, la titolazione deve essere effettuata con i singoli componenti.

Il paziente deve continuare a seguire la dieta standard ipocolesterolemizzante durante il trattamento con Trilond.

Somministrazione concomitante con altri medicinali Nei pazienti trattati con gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi delle infezioni da citomegalovirus simultaneamente ad atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).

L’uso di atorvastatina nei pazienti che assumono letermovir in concomitanza a ciclosporina non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica Trilond è controindicato nei pazienti con severa compromissione epatica, colestasi e/o malattia epatica attiva (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata Trilond deve essere somministrato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con compromissione renale Amlodipina e candesartan non sono dializzabili. L’esperienza con candesartan nei pazienti con compromissione renale molto severa o allo stadio terminale è limitata (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Popolazione nera L’effetto antipertensivo di candesartan è meno pronunciato nella popolazione nera rispetto ai pazienti di popolazione non-nera (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Pag. 2 di 28 La sicurezza e l’efficacia di Trilond nei bambini e negli adolescenti con meno di 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione Le compresse devono essere assunte per via orale una volta al giorno alla stessa ora del giorno con o senza cibo.

04.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati della diidropiridina o ad uno qualsiasi degli eccipienti

elencati al paragrafo 6.1.

• Durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive

adeguate (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

• Ipotensione severa.
• Shock (incluso shock cardiogeno).
• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato).
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
• Malattia epatica in fase attiva o inspiegabili persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi, che

superano3 volte il limite normale superiore.

• Severa compromissione epatica e/o colestasi.
• Trattamento con gli antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir
• L’uso concomitante di Trilond con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o

compromissione renale (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Avvertenze e precauzioni speciali relative a candesartan, amlodipina e atorvastatina si applicano a Trilond.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Angioedema intestinale In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso candesartan, è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di candesartan deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi.

Compromissione renale Come con altri agenti inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, è possibile prevedere modifiche della funzione renale in pazienti suscettibili trattati con Trilond. Si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina quando Trilond è usato in pazienti ipertesi con compromissione renale. L’esperienza è limitata nei pazienti con compromissione renale molto severa o allo stadio terminale (creatinina < 15 mL/min). La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve includere accertamenti periodici della funzione renale, in particolare nei pazienti anziani di età uguale o superiore a 75 anni e nei pazienti con compromissione renale.

Pag. 3 di 28 Gli studi clinici sull’insufficienza cardiaca non hanno incluso pazienti con concentrazioni sieriche di creatinina > 265 μmol/L (> 3 mg/dL).

Emodialisi Durante la dialisi la pressione arteriosa può essere particolarmente sensibile al blocco del recettore AT come risultato del ridotto volume plasmatico e dell’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Stenosi dell’arteria renale I medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA), possono aumentare l’urea nel sangue e la creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in presenza di rene solitario.

Trapianto renale L’evidenza clinica con l’uso di Trilond in pazienti che hanno subito un trapianto renale è limitata.

Ipotensione Durante il trattamento con Trilond può verificarsi ipotensione in pazienti con insufficienza cardiaca. Ciò si può verificare anche in pazienti ipertesi con deplezione del volume intravascolare, come per esempio quelli che assumono diuretici a dosi elevate. Si deve osservare cautela quando si inizia la terapia e si cerca di correggere l’ipovolemia.

Anestesia e interventi chirurgici Durante l’anestesia e gli interventi chirurgici, in pazienti trattati con antagonisti dell’angiotensina II (AIIRA), può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente l’ipotensione può essere così severa da giustificare l’impiego di liquidi per via endovenosa e/o di sostanze vasopressorie.

Stenosi della valvola aortica e mitrale (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) Come con altri vasodilatatori, si raccomanda speciale cautela in pazienti con stenosi aortica o mitrale emodinamicamente rilevante, oppure con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Iperaldosteronismo primario Pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono generalmente ai medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto l’uso di Trilond non è raccomandato in questa popolazione.

Iperpotassiemia L’uso concomitante di Trilond con diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare la potassiemia (come ad esempio eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo) può causare l’aumento dei livelli sierici di potassio nei pazienti ipertesi. I livelli di potassio devono essere monitorati laddove appropriato. In pazienti con scompenso cardiaco trattati con candesartan, si può manifestare iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio. La combinazione di un ACE-inibitore, di un diuretico risparmiatore di potassio (ad es. spironolattone) e di Trilond non è raccomandata e deve essere considerata solo dopo attenta valutazione dei potenziali benefici e rischi.

Pazienti con insufficienza cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca severa (classe III e IV NYHA) amlodipina è stata associata a un aumento di incidenza di edema polmonare rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Crisi ipertensiva La sicurezza e l’efficacia di amlodipina nella crisi ipertensiva non sono state stabilite.

Pag. 4 di 28 Aspetti generali Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con severa insufficienza cardiaca congestizia o con malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri medicinali che agiscono su questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, a insufficienza renale acuta. La possibilità di simili effetti non può essere esclusa con l’impiego di AIIRA. Come con altri farmaci antipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia ischemica cerebrovascolare può comportare l’insorgenza di infarto miocardico o di ictus. L’effetto antipertensivo di candesartan e amlodipina può essere potenziato da altri medicinali con proprietà ipotensive, se prescritti come antipertensivi o per altre indicazioni.

Gravidanza Non deve essere iniziato un trattamento con AIIRA durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Nelle pazienti post-menarca la possibilità di gravidanza deve essere valutata su base regolare. Si devono fornire appropriate informazioni e/o intraprendere adeguate azioni per prevenire il rischio di esposizione durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Compromissione epatica L’emivita di amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC sono maggiori in pazienti con funzione epatica compromessa; non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Nei pazienti con compromissione epatica si consiglia un attento monitoraggio della pressione sanguigna.

I test di funzionalità epatica devono essere controllati periodicamente. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo dei test di funzionalità epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore (LNS), si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di atorvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Trilond deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcol e/o hanno precedenti di malattia epatica.

Effetti sulla muscolatura scheletrica Atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinchinasi (CK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare all’insufficienza renale. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale ed elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine, positività agli anticorpi anti-HMG CoA reduttasi e miglioramento con gli agenti immunosoppressori.

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o peggiorano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Trilond deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Prima del trattamento Atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinchinasi (CK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con statine in presenza delle seguenti condizioni:

• compromissione renale;

Pag. 5 di 28

• ipotiroidismo;
• storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari;
• precedenti di tossicità muscolare con statine o fibrati;
• precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche;
• negli anziani (età > 70 anni) la necessità di tali misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di

altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi;

• situazioni in cui può verificarsi un aumento nei livelli plasmatici, come interazioni (vedere paragrafo

4.5) e popolazioni speciali incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2). In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e, in tal caso, si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.

Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinchinasi I livelli di CK non devono essere misurati dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento di CK poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto al basale (> 5 volte il LSN), i livelli devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati.

Durante il trattamento

• I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o

debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.

• Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere

misurati i livelli di CK. La terapia deve essere interrotta qualora tali livelli risultino essere significativamente elevati (> 5 il limite normale superiore).

• Se i sintomi muscolari sono severi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK rimangono ≤ 5

volte il LSN, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

• Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, può essere presa in considerazione la

possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o l’introduzione di una statina alternativa alla precedente, al dosaggio più basso e attuando un accurato monitoraggio.

• Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CK clinicamente

significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.

Trattamento concomitante con altri medicinali Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come potenti inibitori del CYP3A4 o proteine di trasporto (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dall’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di potenti inibitori del CYP3A4, deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina (vedere paragrafo 4.5). Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Trilond nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi. Se la co-somministrazione non può

Pag. 6 di 28 essere evitata, i livelli di CK devono essere misurati 2-3 volte a settimana e i pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni o sintomi che potrebbero indicare miopatia.

Atorvastatina non deve essere somministrata in concomitanza con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in associazione (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolari.

La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, qualora sia necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni severe, la necessità di una somministrazione concomitante di atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata solo caso per caso e sotto stretta supervisione del medico.

Malattia polmonare interstiziale Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale collegati ad alcune statine, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Il quadro sintomatico può includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che il paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che la classe delle statine aumenta la glicemia e, in alcuni pazienti ad elevato rischio di sviluppare diabete, può produrre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso ad una terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni correlate all’associazione a dose fissa I dati provenienti da uno studio di interazione farmaco-farmaco allo stato stazionario non indicano alcuna alterazione clinicamente rilevante nella farmacocinetica di candesartan, amlodipina e atorvastatina quando i tre farmaci vengono somministrati insieme (vedere paragrafo 5.2).

Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica con Trilond e altri medicinali. Poiché Trilond contiene candesartan, amlodipina e atorvastatina, qualsiasi interazione identificata individualmente per queste sostanze è rilevante per Trilond.

Candesartan

I composti che sono stati sperimentati negli studi clinici di farmacocinetica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (come etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. Non sono state identificate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con questi medicinali.

L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituiti salini contenenti potassio o di altri medicinali che possono aumentare la potassiemia (ad es. eparina) può causare

Pag. 7 di 28 un aumento dei livelli di potassio. Se appropriato, può essere preso in considerazione il monitoraggio del potassio (vedere paragrafo 4.4).

Durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. Un effetto simile può verificarsi con gli AIIRA. Non è raccomandato l’uso concomitante di candesartan e litio. Se l’associazione si dimostra necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

L’uso concomitante di AIIRA e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (come gli inibitori selettivi della COX-2, l’acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e i FANS non selettivi) può causare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo.

Come con gli ACE-inibitori, l’uso concomitante di AIIRA e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta e aumento del potassio sierico, specialmente in pazienti con preesistente compromissione della funzionalità. L’associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzionalità renale deve essere monitorata dopo l’inizio della terapia concomitante ed in seguito periodicamente.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Amlodipina

Effetti di altri medicinali sull’amlodipina

Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina con conseguente aumento del rischio di ipotensione. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto, possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio.

Induttori del CYP3A4 Le concentrazioni plasmatiche di amlodipina possono variare in seguito alla co- somministrazione con noti induttori del CYP3A4. La pressione arteriosa deve essere pertanto tenuta sotto controllo e si deve considerare un adattamento del dosaggio sia durante che dopo il trattamento concomitante, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum).

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina può aumentare potenziando conseguentemente l’effetto antipertensivo di amlodipina.

Dantrolene (infusione) Negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Effetti di amlodipina su altri medicinali

Pag. 8 di 28 Gli effetti ipotensivi dell’amlodipina si sommano agli effetti ipotensivi di altri farmaci antiipertensivi.

Tacrolimus Esiste il rischio di aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina, benché il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non sia completamente chiaro. Per evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina ad un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e l’aggiustamento della dose di tacrolimus, se necessario.

Inibitori del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR) Gli inibitori del mTOR quali sirolimus, temsirolimus e everolimus sono substrati del CYP3A. Amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Se usata contemporaneamente a inibitori del mTOR, amlodipina ne può aumentare l’esposizione.

Ciclosporina Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni, ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, nei quali sono stati osservati incrementi variabili della concentrazione di valle (media 0 % – 40 %) di ciclosporina. Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che assumono amlodipina e ridurre la dose di ciclosporina se necessario.

Atorvastatina, digossina, warfarin In studi clinici di interazione amlodipina non ha mostrato influssi farmacocinetici su atorvastatina, digossina o warfarin.

Atorvastatina

Effetti di medicinali somministrati in concomitanza su atorvastatina Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. Atorvastatina è anche identificata come substrato dei trasportatori di efflusso della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di inibitori di CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dunque portare ad un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche aumentare con la somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che possono indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e ezetimibe (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Inibitori del CYP3A4 I potenti inibitori del CYP3A4 hanno dimostrato di causare aumenti marcati delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche riportate di seguito). La somministrazione concomitante dei potenti inibitori del CYP3A4 (es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) se possibile, deve essere evitata. Nei casi in cui la somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere Tabella 1).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti

Pag. 9 di 28 inibitori dell’attività del CYP34A e la somministrazione concomitante con atorvastatina può risultare in un’aumentata esposizione ad atorvastatina. Pertanto, deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente quando si usano in concomitanza inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato dopo l’inizio della terapia o in seguito ad aggiustamenti della dose dell’inibitore.

Induttori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A (ad es. efavirenz, rifampicina, Erba di San Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore della captazione dell’epatocita OATP1B1), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è tuttavia non nota e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia.

Inibitori di trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto possono aumentare l’esposizione sistemica ad atorvastatina. Ciclosporina e letermovir sono entrambi inibitori delle proteine di trasporto coinvolte nella distribuzione di atorvastatina, ovvero OATP1B1/1B3, P-gp e BCRP, il che determina un aumento dell’esposizione sistemica ad atorvastatina (vedere Tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori della captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina a livello degli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e il monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere Tabella 1).

L’uso di atorvastatina nei pazienti che assumono letermovir in concomitanza a ciclosporina non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, deve essere usata la dose più bassa di atorvastatina necessaria a raggiungere l’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali eventi può pertanto aumentare in caso di somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Per questi pazienti si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato.

Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (rapporto di concentrazione di atorvastatina: 0,74) quando è stato somministrato colestipolo insieme ad atorvastastina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambe) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che ricevevano questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4).

Pag. 10 di 28 Colchicina Sebbene non siano stati condotti studi d’interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina in somministrazione concomitante con colchicina. Occorre cautela nel prescrivere atorvastatina e colchicina insieme.

Effetti di atorvastatina su medicinali somministrati in concomitanza

Digossina La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha lievemente aumentato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di atorvastatina e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin In uno studio clinico in pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una piccola diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di assunzione che si è normalizzato entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riferiti solo casi molto rari di interazioni anticoagulanti clinicamente significative, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e frequentemente durante l’inizio della terapia per assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti.

Interazioni farmacologiche Tabella 1: Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Co-somministrazione di medicinali e regime posologico	Atorvastatina
	Dose (mg)	Rapporto delle AUC&	Raccomandazione clinica#
Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni	10 mg OD per 7 giorni	8,3	È controindicata la somministrazione con prodotti a base di glecaprevir o pibrentasvir (vedere paragrafo 4.3).
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (14- 21 giorni)	40 mg il giorno 1, 10 mg il giorno 20	9,4	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg, SD	7,9
Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile	10 mg OD per 28 giorni	8,7
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	20 mg OD per 4 giorni	5,9	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento più basse di
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	80 mg OD per 8 giorni	4,5

Pag. 11 di 28

			atorvastatina. A dosi di atorvastatina che superano 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID da 5- 7 giorni, aumentati a 400 mg BID il giorno 8), giorni 4-18, 30 min dopo la dose di atorvastatina	40 mg OD per 4 giorni	3,9	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina che superano 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	10 mg OD per 4 giorni	3,4
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	40 mg SD	3,3
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	2,5
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	2,3
Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni	10 mg SD	1,95	La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la somministrazione concomitante con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir.
Letermovir 480 mg OD, 10 giorni	20 mg SD	3,29	La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la somministrazione concomitante con prodotti contenenti letermovir.
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 28 giorni	1,74	Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 mL OD *	40 mg, SD	1,37	L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	40 mg, SD	1,51	Dopo l’inizio o in seguito all’aggiustamento della dose di diltiazem, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	10 mg, SD	1,33	Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg, SD	1,18	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	10 mg OD per 2 settimane	1,00	Nessuna raccomandazione specifica.

Pag. 12 di 28

Colestipolo 10 g BID, 24 settimane	40 mg OD per 8 settimane	0,74**	Nessuna raccomandazione specifica
Sospensione antiacida di magnesio e idrossido di alluminio, 30 mL QID, 17 giorni	10 mg OD per 15 giorni	0,66	Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0,59	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrazione)	40 mg SD	1,12	Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina e il monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	40 mg SD	0,20
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	40 mg SD	1,35	Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni	40 mg SD	1,03	Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni	40 mg SD	2,3	Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la somministrazione concomitante con boceprevir.

& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (somministrazione concomitante del farmaco più atorvastatina rispetto all’atorvastatina da sola). # Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per evidenze cliniche. * Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha inoltre diminuito i valori AUC del 20,4 % per il metabolita ortoidrossido attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 L al giorno per 5 giorni) aumentano l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC (atorvastatina e metaboliti) degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi attivi di 1,3 volte. ** Rapporto basato su un campione singolo preso 8-16 ore post dose. OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.

Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatina e regime posologico	Medicinali somministrati in concomitanza
	Medicinale/dose (mg)	Rapporto delle AUC&	Raccomandazione clinica
80 mg OD per 10 giorni	Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni	1,15	I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.
40 mg OD per 22 giorni	Contraccettivi orali OD, 2 mesi – noretindrone 1 mg – etinilestradiolo 35 µg	1,28 1,19	Nessuna raccomandazione specifica.
80 mg OD per 15 giorni	* Fenazone, 600 mg	1,03	Nessuna raccomandazione

Pag. 13 di 28

	SD		specifica.
10 mg, SD	Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni	1,08	Nessuna raccomandazione specifica.
10 mg OD per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	0,73	Nessuna raccomandazione specifica.
10 mg OD per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	0,99	Nessuna raccomandazione specifica.

& Rappresenta il rapporto dei trattamenti (somministrazione concomitante del farmaco più atorvastatina rispetto all’atorvastatina da sola). * Somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato un piccolo o nessun effetto rilevabile nella clearance del fenazone. OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno

Effetti di altri medicinali su Trilond

Daptomicina: sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) co-somministrati con daptomicina. Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

L’uso di Trilond è controindicato in gravidanza ed in allattamento (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio teratogeno a seguito dell’esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; comunque non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Non sono disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio connesso agli AIIRA, tuttavia la possibilità che esistano rischi simili per questa classe di farmaci non può essere esclusa. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con un AIIRA non sia considerato essenziale. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa. È noto che l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia). (vedere paragrafo 5.3).

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).

Non è stata stabilita la sicurezza di atorvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina su donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite in seguito ad esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento della madre con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e di solito l’interruzione di medicinali

Pag. 14 di 28 ipolipidemizzanti durante la gravidanza ha uno scarso impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.

Per queste ragioni Trilond è controindicato nelle donne in gravidanza, che cercano una gravidanza o che sospettano una gravidanza. Il trattamento con Trilond deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o fino a quando non sia stato stabilito che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Qualora si verificasse un’esposizione a Trilond a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I neonati di madri che hanno assunto Trilond devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento In mancanza di informazioni relativamente all’uso di candesartan durante l’allattamento, non è raccomandato l’uso ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o neonati pretermine.

Amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 – 7 %, con un massimo del 15 %. L’effetto di amlodipina sui neonati non è noto.

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa dei suoi potenziali effetti indesiderati gravi le donne che assumono atorvastatina non devono allattare i loro bambini al seno (vedere paragrafo 4.3).

Trilond è pertanto controindicato durante l’allattamento. La decisione se continuare/interrompere l’allattamento o continuare/interrompere la terapia con Trilond, deve tener conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità In pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati di amlodipina sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Negli studi sugli animali atorvastatina non ha avuto effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Trilond può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Si deve tenere in considerazione che occasionalmente si possono verificare capogiro o stanchezza durante il trattamento. Se i pazienti che assumono Trilond soffrono di capogiro, mal di testa, affaticamento o nausea in la capacità di reazione può essere compromessa.

Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con candesartan, amlodipina e atorvastatina somministrati separatamente includono: edema, infezioni respiratorie, rinofaringite, reazioni allergiche, iperglicemia, mal di testa, capogiro, vertigini, sonnolenza, disturbi visivi (inclusa diplopia), palpitazioni, vampate, dispnea, dolore faringolaringeo, epistassi, dolore addominale, abitudini intestinali alterate, nausea, diarrea, dispepsia, costipazione, flatulenza, gonfiore alle caviglie e alle articolazioni, crampi

Pag. 15 di 28 muscolari, spasmi muscolari, mialgia, artralgia, dolore alle estremità, mal di schiena, affaticamento, astenia, prova di funzionalità epatica anormale, aumento della creatinchinasi ematica.

Tabella delle reazioni avverse I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con candesartan, amlodipina o atorvastatina quando somministrati separatamente e con le seguenti frequenze:

Molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Frequenza	Effetti indesiderati
Infezioni ed infestazioni
Comune	Infezioni respiratorie a, rinofaringite c
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro	Trombocitopenia b*,c
Molto raro	Leucopenia a,b, neutropenia a, agranulocitosi a
Disturbi del sistema immunitario
Comune	Reazioni allergiche b*,c
Molto raro	Anafilassi c
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Iperglicemia b*,c
Non comune	Anoressia c, ipoglicemia c
Molto raro	Iperpotassiemia a, iponatriemia a
Disturbi psichiatrici
Non comune	Depressione b, cambiamenti d’umore (inclusa ansia) b, insonnia b,c, incubi c
Raro	Confusione b
Patologie del sistema nervoso
Comune	Mal di testa a,b,c, capogiro a,b,c*, vertigini a, sonnolenza b
Non comune	Tremore b, sincope b, parestesia b,c, ipoestesia b,c, disgeusia b,c, amnesia c
Raro	Neuropatia periferica c*
Molto raro	Ipertonia b
Non nota	Disturbo extrapiramidale b, miastenia gravis c
Patologie dell’occhio
Comune	Disturbi della vista (inclusa diplopia) b,c*
Non comune	Visione offuscata c
Non nota	Miastenia oculare c
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Tinnito b,c
Molto raro	Perdita dell’udito c
Patologie cardiache
Comune	Palpitazioni b

Pag. 16 di 28

Non comune	Aritmia b (incluse bradicardia b, tachicardia ventricolare b e fibrillazione atriale b)
Molto raro	Infarto del miocardio b
Patologie vascolari
Comune	Vampate (flushing) b
Non comune	Ipotensione b
Molto raro	Vasculite b
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Dispnea b, dolore faringolaringeo c, epistassi c
Non comune	Tosse a*,b, rinite b
Patologie gastrointestinali
Comune	Dolore addominale b,c*, alterazione delle abitudini intestinali b, nausea a*,b,c, diarrea a*,b,c, dispepsia b,c , costipazione b,c, flatulenza c
Non comune	Vomito b,c, bocca secca b, pancreatite b*,c, eruttazione c
Molto raro	Iperplasia gengivale b, gastrite b, angioedema intestinale a
Patologie epatobiliari
Non comune	Epatite a*,b*,c
Raro	Colestasi c
Molto raro	Aumento degli enzimi epatici/ a,b, ittero b, insufficienza epatica c
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune	Iperidrosi b, porpora b, scolorimento della pelle b, esantema b, prurito a*,b,c, alopecia b,c, orticaria a*,b,c, eruzione cutanea a*,b,c
Raro	Edema angioneurotico a*,b*,c, dermatite bollosa, inclusi eritema multiforme b*,c, sindrome di Stevens-Johnson b*,c, necrolisi epidermica tossica b*,c, reazione lichenoide da farmacoc
Molto raro	Fotosensibilità b, edema di Quincke b, dermatite esfoliativa b
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Gonfiore alle caviglie e alle articolazioni b,c, crampi muscolari b, spasmi muscolari c, mialgia a*,b* ,c, artralgia a*,b*,c, dolore alle estremità c, dolore alla schiena a*,b*,c
Non comune	Dolore al collo c, affaticamento muscolare c
Raro	Miopatia c, miosite c rabdomiolisi c, tendinopatia c complicata talvolta da rottura c, lesione muscolare c
Molto raro	Sindrome lupus-simile c
Non nota	Miopatia immuno-mediata necrotizzante (vedere paragrafo 4.4) c
Patologie renali e urinarie
Non comune	Disturbi della minzione b, nicturia b, aumento della frequenza urinaria b
Molto raro	Compromissione renale inclusa insufficienza renale in pazienti sensibili (vedere paragrafo 4.4) a
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Pag. 17 di 28

Non comune	Impotenza b, ginecomastia b,c*
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Edema b
Comune	Affaticamento b,c*, astenia b,c*
Non comune	Dolore b, dolore toracico b,c, malessere b,c, piressia c, edema periferico c
Esami diagnostici
Comune	Prova di funzionalità epatica anormale c, aumento della creatinchinasi nel sangue c
Non comune	Aumento di peso b,c, riduzione di peso b, urina positiva ai globuli bianchi c

a – Reazione avversa osservata con candesartan in monoterapia b – Reazione avversa osservata con amlodipina in monoterapia c – Reazione avversa osservata con atorvastatina in monoterapia * – Le reazioni avverse sono state osservate con una frequenza inferiore in monoterapia

Risultati di laboratorio Candesartan In genere candesartan non ha influenzato in maniera clinicamente rilevante i parametri di laboratorio routinari. Come per altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state osservate lievi diminuzioni dell’emoglobina. Di solito non si richiede alcun monitoraggio routinario degli esami di laboratorio nei pazienti trattati con candesartan. Comunque, in pazienti con alterata funzionalità renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici del potassio e della creatinina.

Atorvastatina Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni sono state di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8 % dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici si sono verificati aumenti nei livelli di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5 % dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. Nello 0,4 % dei pazienti trattati con atorvastatina si sono verificati valori oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4).

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:

• disfunzione sessuale;
• depressione;
• casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere

paragrafo 4.4);

• diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o meno di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥

5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, trigliceridi aumentati, anamnesi di ipertensione).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Sintomi

Pag. 18 di 28 Sulla base delle considerazioni farmacologiche, le manifestazioni principali da sovradosaggio di candesartan sono ipotensione sintomatica e capogiro. Nelle segnalazioni individuali di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil) in un paziente adulto, la guarigione del paziente è avvenuta senza conseguenze. I dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio grave di amlodipina si potrebbero manifestare un’eccessiva vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale. Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dall’ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti.

Trattamento L’ipotensione clinicamente significativa causata da sovradosaggio di candesartan e/o amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo che include monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità, monitoraggio del volume dei fluidi circolanti e della diuresi. Se ciò non fosse sufficiente, il volume plasmatico deve essere incrementato tramite infusione, per esempio, di soluzione salina isotonica. I medicinali simpaticomimetici possono essere somministrati nel caso in cui le misure summenzionate fossero insufficienti. Un vasocostrittore può essere d’aiuto per la riattivazione del tono vascolare e della pressione arteriosa, fatto salvo che non vi siano controindicazioni al suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nell’invertire gli effetti del blocco dei canali del calcio causati dall’amlodipina. In alcuni casi di sovradosaggio di amlodipina può essere indicata la lavanda gastrica. In volontari sani l’uso di carbone attivo per 2 ore dopo la somministrazione di amlodipina 10 mg ha mostrato di ridurre il ritmo di assorbimento dell’amlodipina. L’edema polmonare non cardiogeno secondario causato dal sovradosaggio di amlodipina richiede supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti. Si devono eseguire i test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK in caso di sovradosaggio di atorvastatina.

Poiché candesartan non viene rimosso tramite emodialisi e l’amlodipina e l’atorvastatina sono altamente legate alle proteine, è improbabile che l’emodialisi risulti utile.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti modificanti i lipidi in associazione ad altri medicinali Codice ATC: C10BX19 atorvastatina, amlodipina e candesartan

Meccanismo d’azione Candesartan L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e riveste un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione, dell’insufficienza cardiaca e di altre malattie cardiovascolari. Partecipa inoltre alla patogenesi dell’ipertrofia d’organo terminale e del danno. Gli effetti fisiologici maggiori dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell’omeostasi idrosalino e stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo 1 (AT ).

Amlodipina Amlodipina è un inibitore del flusso di ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccanti lenti del canale o antagonisti di ioni calcio) ed inibisce il flusso degli ioni di calcio attraverso la membrana dei miocardiociti e delle cellule muscolari lisce vascolari.

Atorvastatina Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli,

Pag. 19 di 28 incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo del fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

Effetti farmacodinamici Candesartan Candesartan cilexetil è un pro-farmaco per uso orale. È rapidamente convertito in sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un AIIRA, selettivo per i recettori AT , con stretta affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista. Candesartan non inibisce l’ACE, che converte l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non c’è alcun effetto sull’ACE e nessun potenziamento della bradichinina o della sostanza P. Negli studi clinici controllati che hanno confrontato candesartan agli ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa nei pazienti trattati con candesartan cilexetil. Il candesartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono notoriamente importanti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori dell’angiotensina-II (AT ) provoca aumenti dose-correlati nei livelli plasmatici di renina, angiotensina I e angiotensina II ed una riduzione nella concentrazione plasmatica dell’aldosterone.

Amlodipina L’azione antipertensiva di amlodipina è dovuta al diretto rilassamento della muscolatura liscia vascolare. L’esatto meccanismo di azione che determina l’effetto antianginoso di amlodipina non è ancora del tutto noto, ma amlodipina riduce il carico totale ischemico in base alle seguenti due azioni:

1) Amlodipina determina dilatazione arteriolare periferica riducendo così la resistenza periferica totale (afterload) contro cui il cuore pompa. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione di lavoro cardiaco si traduce in una diminuzione della richiesta di ossigeno e del consumo di energia da parte del miocardio. 2) Il meccanismo di azione di amlodipina probabilmente determina anche la dilatazione delle principali arterie coronarie e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente irrorate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio in pazienti con spasmo coronarico (angina di Prinzmetal o variante).

Atorvastatina Atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero dei recettori epatici LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL. Atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. Atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. Atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non ha risposto a medicinali ipolipemizzanti.

Efficacia e sicurezza clinica Candesartan Nell’ipertensione, candesartan causa una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa, di lunga durata. L’azione antipertensiva è dovuta alla diminuzione delle resistenze periferiche sistemiche, senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca. Non si sono osservati gravi o esagerati effetti di ipotensione da prima dose o effetti “rebound” in seguito alla sospensione del trattamento.

Dopo somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetil, l’inizio dell’effetto antipertensivo insorge generalmente entro 2 ore. Con la continuazione del trattamento, la riduzione massima della pressione arteriosa con qualsiasi dosaggio si ottiene generalmente entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine. Secondo una meta-analisi, l’aumento della dose da 16 mg a 32 mg una volta al giorno ha avuto in media un piccolo effetto addizionale. Prendendo in considerazione la variabilità inter-individuale, in

Pag. 20 di 28 alcuni pazienti ci si può aspettare un effetto maggiore della media. Candesartan cilexetil, somministrato una volta al giorno, causa una riduzione efficace ed omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore, con una piccola differenza nel rapporto valle/picco durante l’intervallo fra dosi. L’effetto antipertensivo e la tollerabilità di candesartan e losartan sono stati comparati in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, su un totale di 1 268 pazienti con ipertensione da lieve a moderata. La riduzione a “valle” della pressione arteriosa (sistolica/diastolica) è stata di 13,1/10,5 mmHg con candesartan cilexetil 32 mg somministrato una volta al giorno e 10,0/8,7 mmHg con losartan potassico 100 mg somministrato una volta al giorno (differenze nella riduzione della pressione arteriosa 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Quando candesartan cilexetil viene associato all’idroclorotiazide, si ha una riduzione dei valori pressori di tipo additivo. Si osserva un aumento dell’effetto antiipertensivo anche quando candesartan cilexetil viene associato ad amlodipina o felodipina.

I medicinali che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno un effetto antipertensivo meno pronunciato nella popolazione nera (popolazione con livelli solitamente bassi di renina) rispetto alla popolazione non nera. Questo si verifica anche nel caso di candesartan. In uno studio clinico in aperto su 5 156 pazienti con ipertensione diastolica, la riduzione della pressione arteriosa durante il trattamento con candesartan è stata significativamente minore nella popolazione nera rispetto alla popolazione non nera (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).

Candesartan incrementa il flusso renale e non ha alcun effetto sul tasso di filtrazione glomerulare, né lo incrementa mentre la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione sono ridotte. In uno studio clinico della durata di tre mesi in pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil ha ridotto l’escrezione urinaria di albumina (rapporto albumina/creatinina, media 30 %, CI 95 % 15-42 %). Attualmente non ci sono dati sull’effetto di candesartan sulla progressione a nefropatia diabetica.

Gli effetti di candesartan cilexetil 8-16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbidità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4 937 pazienti anziani (età 70-89 anni; di cui il 21 % di età uguale o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly-SCOPE). I pazienti hanno ricevuto candesartan cilexetil o placebo con altri trattamenti antipertensivi aggiuntivi secondo necessità. La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo trattato con candesartan e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1 000 anni-paziente nel gruppo trattato con candesartan vs. 30,0 eventi per 1 000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, intervallo di confidenza al 95 % da 0,75 a 1,06, p= 0,19).

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo-terminale. VA NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono pertanto essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o un

Pag. 21 di 28 antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Amlodipina Nei pazienti ipertesi una dose singola giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa sia in posizione supina o in piedi, nell’arco delle 24 ore. A causa della lenta insorgenza dell’effetto, l’ipotensione acuta non rappresenta un evento legato alla somministrazione di amlodipina.

L’amlodipina non è associata ad alcun effetto metabolico indesiderato o ad alterazioni del profilo dei lipidi plasmatici ed è idonea per l’impiego in pazienti affetti da asma, diabete e gotta.

Atorvastatina In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30 % – 46 %), colesterolo LDL (41 % – 61 %), apolipoproteina B (34 % – 50 %) e trigliceridi (14 % – 33 %) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente. Riduzioni nel colesterolo totale, C-LDL e apolipoproteine B hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare.

Terapia di associazione a base di candesartan, amlodipina e atorvastatina L’efficacia dell’uso concomitante di candesartan e amlodipina è stata dimostrata in diversi studi, in cui si è osservato come la riduzione della pressione sanguigna sia stata significativamente maggiore con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con candesartan o amlodipina. Gli studi con amlodipina e atorvastatina in associazione hanno dimostrato che nei pazienti con ipertensione e dislipidemia, amlodipina e atorvastatina una volta al giorno (somministrate come associazione a dose fissa in una singola compressa o come due compresse separate) hanno ridotto efficacemente i livelli di pressione sistolica e di C-LDL, e hanno consentito a più pazienti di raggiungere obiettivi di pressione arteriosa e di colesterolo LDL rispetto alla terapia con placebo. Gli studi MEDINA e ASCOT-LLA hanno dimostrato il principio di combinare le classi di bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) (Enzima di conversione dell’Angiotensina) ACE o (Bloccante del recettore dell’angiotensina) ARB), (Bloccanti dei canali del calcio) CCB e una statina per la gestione del duplice rischio in pazienti con ipertensione e dislipidemia.

Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Trilond in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica perché il medicinale specifico non rappresenta un beneficio terapeutico significativo rispetto ai trattamenti esistenti per i pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Terapia di associazione a base di candesartan, amlodipina e atorvastatina I dati provenienti da uno studio di interazione tra farmaci allo stato stazionario condotto su 8 mg di candesartan, 5 mg di amlodipina e 40 mg di atorvastatina in 18 soggetti sani non indicano alcuna alterazione clinicamente rilevante nella farmacocinetica dei tre farmaci quando somministrati in concomitanza. I livelli plasmatici medi di picco (C ) e l’AUC di candesartan erano diminuiti rispettivamente del 18 % e max del 15 %. La farmacocinetica di amlodipina non è risultata significativamente alterata quando i tre farmaci sono stati somministrati in concomitanza. Non è stato dimostrato alcun effetto sull’AUC ad opera dell’atorvastatina, ma i livelli plasmatici di picco dell’atorvastatina sono diminuiti del 18 % in presenza di candesartan e amlodipina.

Pag. 22 di 28 Candesartan

Assorbimento A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta di candesartan è approssimativamente del 40 % dopo somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse, confrontata con la stessa soluzione orale, è approssimativamente del 34 % con una variabilità molto piccola. La biodisponibilità assoluta stimata della compressa è quindi del 14 %. La concentrazione massima plasmatica media (C ) è raggiunta in 3-4 ore dall’assunzione della compressa. Le concentrazioni sieriche di max candesartan aumentano in modo lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico. Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di candesartan nei due sessi. L’area sotto la curva (AUC) del candesartan non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa. La biodisponibilità del candesartan non viene influenzata dal cibo.

Distribuzione Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99 %). Il volume apparente di distribuzione è di 0,1 L/kg.

Biotrasformazione Candesartan viene per lo più eliminato immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non si prevede alcuna interazione in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450.

Eliminazione L’emivita terminale del candesartan è di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute. La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0,37 mL/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 mL/min/kg. L’escrezione renale di candesartan avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. A seguito di somministrazione orale di candesartan cilexetil marcato 14C, circa il 26 % della dose è escreta nelle urine come candesartan e il 7 % come metabolita inattivo, mentre circa il 56 % della dose si ritrova nelle feci come candesartan e il 10 % come metabolita inattivo.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Anziani Negli anziani (età superiore ai 65 anni) sia la C che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del max 50 % e 80 % rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani. Comunque, la risposta della pressione sanguigna e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo somministrazione di una stessa dose di candesartan nei pazienti giovani e anziani (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale In pazienti con compromissione renale di grado lieve e moderato, la C e la AUC di candesartan durante max somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa 50 % e 70 %, ma il t non è stato alterato ½ rispetto ai pazienti con funzione renale normale. I corrispondenti cambiamenti in pazienti con compromissione renale di grado severo, sono stati invece rispettivamente di circa il 50 % e 110 %. Il t ½ terminale di candesartan è stato approssimativamente raddoppiato in pazienti con compromissione renale di grado severo. L’AUC di candesartan nei pazienti in emodialisi è stata simile a quella dei pazienti con compromissione renale di grado severo.

Compromissione epatica Nell’ambito di due studi che hanno coinvolto pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica, è stato osservato un aumento dell’AUC media di candesartan di circa il 20 % in uno studio e 80 % nell’altro studio. Non sono disponibili dati sui pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

Pag. 23 di 28 Amlodipina

Assorbimento Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con livelli di picco plasmatico (C ) entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il max 64 e l’80 %. La biodisponibilità di amlodipina non viene influenzata dall’assunzione di cibo.

Distribuzione Il volume di distribuzione è di circa 21 L/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5 % dell’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore ed è consistente con una monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata nel fegato in metaboliti inattivi.

Eliminazione Il 10 % del composto originario e il 60 % dei metaboliti vengono escreti nelle urine.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Compromissione epatica Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minor clearance di amlodipina che risulta in un’emivita più lunga e in un aumento dell’AUC di circa il 40-60 %.

Anziani Il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco dell’amlodipina è simile nei soggetti giovani e in quelli anziani. Nelle persone anziane la clearance dell’amlodipina tende a ridursi con risultante aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. L’aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati come atteso per l’età del gruppo di pazienti coinvolto in questo studio.

Atorvastatina

Assorbimento Atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (C ) si raggiungono entro 1 – 2 ore. L’entità dell’assorbimento aumenta in proporzione alla dose di max atorvastatina. Dopo somministrazione orale, compresse rivestite con film di atorvastatina sono biodisponibili dal 95 % al 99 % rispetto alla soluzione orale. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12 % e la disponibilità sistemica dell’attività inibitoria la HMG-CoA riduttasi è circa il 30 %. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance pre-sistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 L. Atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98 % e più.

Biotrasformazione Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione. In vitro l’inibizione della HMG-CoA riduttasi da parte dei metaboliti orto- e paraidrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70 % dell’attività inibente circolante a carico della HMG-CoA riduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Eliminazione

Pag. 24 di 28 Atorvastatina è eliminata principalmente nella bile in seguito a metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, l’emivita media di eliminazione plasmatica di atorvastatina è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibitoria la HMG-CoA riduttasi è approssimativamente di 20 – 30 ore dovuta ai metaboliti attivi. Atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, il polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e il trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. Atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multi-farmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Anziani Le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.

Sesso Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle nell’uomo (donne: C circa 20 % maggiore e AUC circa 10 % minore). Queste differenze non hanno avuto max significatività clinica, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.

Compromissione renale La malattia renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti sui lipidi dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Compromissione epatica Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono notevolmente aumentate (circa 16 volte la C e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B). max

Polimorfismo SLOC1B1 L’assorbimento epatico di tutti gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolgono il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 c’è il rischio di aumento nell’esposizione di atorvastatina che può condurre a un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene codificato OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato all’esposizione di atorvastatina più alta di 2,4 volte (AUC) rispetto a individui senza la variante genotipo (c.521TT). Un assorbimento epatico geneticamente insufficiente di atorvastatina è anche possibile in questi pazienti. Non sono note le possibili conseguenze sull’efficacia.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Candesartan

Non è stata osservata alcuna tossicità sistemica anomala o a livello degli organi bersaglio a dosi clinicamente rilevanti. In studi preclinici di sicurezza, candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie. Candesartan ha causato una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono stati indotti da candesartan i quali potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari. Questi cambiamenti sono stati considerati causati dall’azione farmacologica di candesartan. Con dosi terapeutiche di candesartan nell’uomo, l’iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari renali non sembra avere alcuna rilevanza.

Pag. 25 di 28 Negli studi preclinici in ratti normotesi neonati e giovani, candesartan ha causato una riduzione del peso corporeo e del peso del cuore. Come negli animali adulti, questi effetti sono considerati il risultato dell’azione farmacologica di candesartan. Alla dose più bassa di 10 mg/kg l’esposizione a candesartan è risultata tra 12 e 78 volte i livelli trovati nei bambini di età compresa tra 1 e < 6 anni che hanno ricevuto candesartan cilexetil alla dose di 0,2 mg/kg e tra 7 e 54 volte i livelli trovati nei bambini di età compresa tra i 6 e i < 17 anni che hanno ricevuto candesartan cilexetil alla dose di 16 mg. Dal momento che in questi studi non è stata osservata alcuna dose senza effetto avverso, il margine di sicurezza per gli effetti sul peso del cuore e la rilevanza clinica del risultato non è nota.

Tossicità riproduttiva È stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata (vedere paragrafo 4.6). Il sistema renina-angiotensina-aldosterone gioca un ruolo critico nello sviluppo dei reni nell’utero. È stato dimostrato che il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone porta ad uno sviluppo anomalo dei reni in topi molto giovani. La somministrazione di farmaci che agiscono direttamente sul sistema reninaangiotensina-aldosterone può alterare lo sviluppo regolare dei reni. Pertanto, candesartan non deve essere somministrato a bambini di età inferiore ad 1 anno (vedere paragrafo 4.3).

Cancerogenesi, mutagenesi I dati di mutagenesi in vitro e in vivo indicano che candesartan non esercita attività mutagenica o clastogenica in condizioni di uso clinico. Non sono stati osservati fenomeni di carcinogenicità.

Amlodipina

Tossicità riproduttiva Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

Riduzione della fertilità Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolante nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

Cancerogenesi, mutagenesi Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate per fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più elevata (per i ratti pari a due volte *la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla dose massima tollerata dai topi, ma non dai ratti. Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti legati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.

Atorvastatina

Cancerogenesi, mutagenesi Atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutagenico e clastogenico in una batteria di 4 test in vitro ed in un saggio in vivo. Atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma alte dosi nei topi (risultanti in 6-11 volte la AUC raggiunta nell’uomo alle dosi raccomandate più alte) hanno mostrato adenomi 0-24h epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.

Tossicità riproduttiva

Pag. 26 di 28 Da studi sperimentali negli animali è emerso che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possano avere effetti sullo sviluppo embrionale o sul feto. Nei ratti, conigli e cani, atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non si è dimostrata teratogenica, tuttavia, con dosi ritenute tossiche per le madri è stata osservata una tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo di progenie del ratto è stata ritardata e la sopravvivenza post-natale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti c’è evidenza di trasmissione placentale. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Calcio carbonato (E170) Carmellosa calcica (E 466) Cellulosa microcristallina (E 460) Croscarmellosa sodica (E 468) Idrossipropilcellulosa (E 463) Magnesio stearato (E 470b) Mannitolo (E 421) Macrogol 8000 (E 1521) Polisorbato 80 (E 433) Amido pregelatinizzato (E 1422)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

30 compresse confezionate in blister OPA/Al/PVC ricoperto da un foglio di alluminio in astuccio di cartone.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

OP Pharma S.r.l., via Monte Rosa 61, 20149 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

050563016 – “16 mg/5 mg/20 mg compresse” 30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 050563028 – “16 mg/10 mg/20 mg compresse” 30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

Pag. 27 di 28 050563030 – “16 mg/5 mg/40 mg compresse” 30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al 050563042 – “16 mg/10 mg/40 mg compresse” 30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

21 maggio 2024

10.0 Data di revisione del testo

Pag. 28 di 28