Perindopril Sun
Perindopril Sun (Perindopril Tert-Butilamina)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Perindopril Sun: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Perindopril Sun
01.0 Denominazione del medicinale
Perindopril Sun 4 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril sale di tert-butilamina, equivalenti a mg 3,338 di perindopril.
Eccipienti con effetto noto: contiene 29,1925 mg di lattosio monoidrato per compressa.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Compressa
Perindopril Sun 4 mg compresse: compresse di colore bianco-biancastro di forma rotonda con inciso ‘P’e ‘5’ su entrambi i lati della linea di frattura su un lato e con una linea di frattura sull’altro lato.
Dimensioni – Diametro: 5,1 mm, Spessore: 2,15 mm: (1,9 mm – 2,4 mm)
La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ipertensione Trattamento dell’ipertensione.
Insufficienza cardiaca Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
Coronaropatia stabile Riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con una anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione.
Perindopril Sun è indicato negli adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia La posologia deve essere aggiustata individualmente in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e alla risposta pressoria.
Ipertensione Perindopril Sun può essere usato in monoterapia o in associazione con altre classi di antiipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). La posologia iniziale raccomandata è di 4 mg in un’unica somministrazione al mattino.
Nei pazienti con forte stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare ipertensione renovascolare, deplezione idrosalina, scompenso cardiaco o ipertensione grave) si può verificare una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in seguito all’assunzione della dose iniziale. In questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento alla posologia di 2 mg e sotto controllo medico.
Dopo un mese di trattamento la posologia può essere aumentata fino alla dose di 8 mg in un’unica assunzione quotidiana.
In seguito all’inizio della terapia con perindopril, si può avere ipotensione sintomatica: ciò è più probabile che si verifichi in pazienti che sono in trattamento concomitante con diuretici. Di conseguenza si raccomanda cautela, dato che questi pazienti possono presentare deplezione idrosalina.
Se possibile, il diuretico deve essere interrotto 2 o 3 giorni prima di iniziare il trattamento con il Perindopril Sun (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti ipertesi in cui il diuretico non può essere sospeso, il trattamento con Perindopril Sun deve essere iniziato alla posologia di 2 mg. La funzionalità renale e la potassiemia devono essere tenute sotto controllo. La posologia del Perindopril Sun deve essere successivamente adattata in funzione della risposta pressoria. Se necessario, il trattamento diuretico può essere reintrodotto.
Nella popolazione più anziana, il trattamento deve essere iniziato alla posologia di 2 mg che, se necessario, può essere progressivamente aumentata a 4 mg dopo un mese di trattamento e quindi a 8 mg in base alla funzione renale (vedere la tabella 1 sottostante).
Insufficienza cardiaca sintomatica Si raccomanda che il trattamento con Perindopril Sun, generalmente in associazione con un diuretico non risparmiatore di potassio e/o con digossina e/o con un beta-bloccante, sia istituito sotto stretto controllo medico alla posologia iniziale consigliata di 2 mg da assumere al mattino. Tale posologia può essere aumentata dopo 2 settimane, a 4 mg in un’unica assunzione giornaliera, se tollerata. Gli aggiustamenti posologici devono avvenire in base alla risposta clinica individuale del paziente.
Nell’insufficienza cardiaca grave e in altri pazienti considerati a rischio elevato (pazienti con funzionalità renale compromessa e che presentano una alterazione degli elettroliti, pazienti trattati contemporaneamente con diuretici e/o con vasodilatatori), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, ad es. pazienti con deplezione salina con o senza iponatriemia, pazienti ipovolemici o pazienti in trattamento con dosi potenti di diuretici, si deve procedere, ove possibile, a una correzione di tali fattori prima di iniziare la terapia con il Perindopril Sun. La pressione arteriosa, la funzione renale e le concentrazioni plasmatiche di potassio devono essere controllate attentamente sia prima che durante il trattamento con il Perindopril Sun (vedere paragrafo 4.4).
Coronaropatia stabile Il trattamento con Perindopril Sun deve essere iniziato alla posologia di 4 mg in un’unica assunzione giornaliera per 2 settimane, da aumentare fino a 8 mg, in un’unica assunzione quotidiana, in base alla funzionalità renale e a condizione che la dose da 4 mg sia ben tollerata.
I pazienti più anziani devono iniziare il trattamento con 2 mg in un’unica assunzione quotidiana per una settimana, da aumentare a 4 mg una volta al giorno nella settimana successiva, prima di passare a 8 mg, in un’unica assunzione quotidiana, in base alla funzionalità renale (vedere Tabella 1). La dose deve essere aumentata solo se la dose inferiore precedentemente assunta è ben tollerata.
Popolazione speciale Pazienti con compromissione renale Nei pazienti affetti da compromissione renale la posologia deve essere adattata in base alla clearance della creatinina come riportato nella sottostante Tabella I:
Tabella I: aggiustamento della posologia nella compromissione renale
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dose raccomandata |
| Cl > 60 CR | 4 mg al giorno |
| 30 < Cl < 60 CR | 2 mg al giorno |
| 15 < Cl < 30 CR | 2 mg a giorni alterni |
| Pazienti emodializzati * | |
| Cl < 15 CR | 2 mg il giorno della dialisi |
| * La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. Nei pazienti in emodialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi |
Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti affetti da compromissione epatica non è richiesto alcun adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza di impiego non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore a 18 anni). I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Pertanto, l’uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.
Modo di somministrazione Uso orale. Si raccomanda di somministrare il Perindopril Sun in una dose singola giornaliera al mattino prima di un pasto.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al perindopril, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o a qualunque altro ACE inibitore; Anamnesi di angioedema correlato a precedente terapia con un altro ACE inibitore (vedere paragrafo 4.4); Angioedema ereditario o idiopatico; Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). L’uso concomitante di Perindopril Sun 4 mg con medicinali che contengono aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (VFG <60ml/min/1,73m ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Uso concomitante con sacubitril/valsartan. La terapia con Perindopril Sun non deve essere iniziata prima che siano trascorse almeno 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5). Stenosi bilaterale dell’arteria renale significativa o stenosi dell’arteria ad un singolo rene funzionante (vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Coronaropatia stabile Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si manifesta un episodio di angina pectoris instabile (sia esso grave o non grave), deve essere effettuata un’attenta valutazione del rischio/beneficio prima di continuare il trattamento. Ipotensione Gli ACE inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa. Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata, e ciò è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, ad es. in seguito a un trattamento diuretico, a una dieta povera di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o in soggetti affetti da grave ipertensione renino-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, associata o meno a compromissione renale. Ciò è più probabile che avvenga in pazienti affetti da un’insufficienza cardiaca più grave, come reso evidente dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell’ansa, dall’iponatriemia o dalla compromissione della funzionalità renale. L’inizio del trattamento e gli adattamenti posologici devono essere accuratamente controllati nei pazienti ad elevato rischio di ipotensione sintomatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali una eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare a un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare.
Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. La comparsa di un’ipotensione transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia.
In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e con pressione arteriosa normale o bassa, si può verificare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica in seguito alla somministrazione del Perindopril Sun. Tale effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo di sospensione del trattamento. Se l’ipotensione diviene sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della posologia o l’interruzione del trattamento con Perindopril Sun.
Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica Al pari degli altri ACE inibitori, il Perindopril Sun deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro, quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica.
Compromissione renale Nei casi di compromissione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min.) la dose iniziale del perindopril deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento. In questi pazienti un regolare controllo del potassio e della creatinina devono far parte della pratica medica corrente (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione conseguente all’inizio della terapia con ACE inibitori può determinare una ulteriore compromissione della funzione renale. In tale situazione, è stata riferita insufficienza renale acuta generalmente reversibile.
In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria a un singolo rene, trattati con ACE inibitori, è stato osservato un aumento dell’azotemia e della creatinina plasmatica, generalmente reversibile all’arresto del trattamento. Ciò è probabile soprattutto in pazienti con compromissione renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di compromissione renale. In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con posologie ridotte e accuratamente titolate. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire all’instaurarsi di quanto sopra descritto, durante le prime settimane di terapia con Perindopril Sun la somministrazione di diuretici deve essere interrotta e la funzione renale deve essere monitorata. In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa, è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio dell’azotemia e della creatinina sierica, soprattutto quando il Perindopril Sun è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente compromissione renale. Potrebbero rendersi necessarie una riduzione della posologia e/o una sospensione del diuretico e/o del Perindopril Sun.
Pazienti in emodialisi In pazienti in emodialisi con membrane ad alto flusso e contemporaneamente in terapia con ACE inibitori sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi.
Trapianto di rene Non vi sono esperienze sulla somministrazione di perindopril in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene.
Ipertensione renovascolare Il rischio di ipotensione e insufficienza renale aumenta quando i pazienti con stenosi arteriosa renale bilaterale o stenosi arteriosa ad un solo rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.3). Un fattore che contribuisce può essere il trattamento con diuretici. La perdita della funzione renale può avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica, anche in pazienti con stenosi dell’arteria renale unilaterale.
Ipersensibilità/angioedema Sono stati raramente riscontrati angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o alla laringe in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il Perindopril Sun (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il Perindopril Sun deve essere immediatamente sospeso e il paziente tenuto sotto osservazione fino a completa risoluzione dei sintomi. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra, l’evoluzione è stata generalmente regressiva in assenza di trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.
L’angioedema associato ad edema laringeo può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare un’ostruzione delle vie aeree deve essere rapidamente adottata una terapia di emergenza. In tal caso si deve prevedere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretto controllo fino a completa e durevole risoluzione dei sintomi.
I pazienti con storia di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di sviluppare angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).
È stato riportato raramente angioedema intestinale nei pazienti trattati con ACE-inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non vi era stato un precedente di angioedema del viso ed i livelli della C-1 esterasi erano normali. L’angioedema era stato diagnosticato tramite procedure che includevano TAC addominale o ultrasuoni o con la chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE-inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con ACE-inibitori che presentano dolore addominale.
L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril / valsartan è controindicato a causa dell’aumentato rischio di angioedema. La terapia con sacubitril / valsartan non deve essere iniziata prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di Perindopril Sun. Il trattamento con Perindopril Sun non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril / valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può portare ad un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.
Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) Raramente in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato, sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente rischiose per la vita. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi. Reazioni anafilattiche durante trattamento di desensibilizzazione In pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a un trattamento desensibilizzante (per esempio veleno di imenotteri) sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, tali reazioni sono state prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale del paziente.
Compromissione epatica Raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori nei quali compaia ittero o un aumento elevato degli enzimi epatici devono sospendere l’ACE inibitore ed essere posti sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.8).
Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi/ trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie vascolari, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentano una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di precedente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione (mal di gola, febbre).
Etnia Gli ACE inibitori possono provocare la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di etnia non nera. Al pari di altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di etnia non nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera.
Tosse A seguito della somministrazione di ACE inibitori, è stata riportata la comparsa di tosse. Questa tosse caratteristica è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel fare una diagnosi differenziale della tosse.
Chirurgia/anestesia In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, il Perindopril Sun può bloccare la formazione dell’angiotensina II, secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, deve essere corretta mediante espansione della volemia.
Potassio sierico Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti diabetici In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5). Litio L’associazione di litio e perindopril non è di solito raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio L’associazione di perindopril con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio non è di solito raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II o aliskiren non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con un monitoraggio attento e frequente della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Aldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di questo prodotto non è raccomandato.
Gravidanza e allattamento La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con un ACE-inibitore venga considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere trasferite a trattamenti antiipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza adeguato all’uso in gravidanza. Se viene accertata la gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere sospeso immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). L’uso di perindopril non è raccomandato durante l’allattamento.
Lattosio Perindopril Sun compresse contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza della lattasi e malassorbimento del glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Farmaci che inducono iperkaliemia Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono aumentare l’insorgenza di iperpotassiemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come la ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. La combinazione di questi medicinali aumenta il rischio di iperpotassiemia.
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3):
Aliskiren:
In pazienti diabetici o con compromissione renale, aumenta il rischio di iperkaliemiariduzione della funzionalità renale, della morbilità cardiovascolare e della mortalità.
Trattamenti extracorporei:
Trattamenti extracorporei che portano al contatto tra sangue e superfici con carica negativa, quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato, sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se questo tipo di trattamento è necessario, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente.
Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4)
Aliskiren:
In pazienti diversi da quelli diabetici o con compromissione renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, riduzione della funzionalità renale, e della morbilità cardiovascolare e della mortalità.
Terapia concomitante con ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina:
È stato riportato in letteratura che in pazienti con malattia aterosclerotica, insufficienza cardiaca, o con diabete con danno d’organo finale, la terapia concomitante con ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina è stata associata ad una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia, e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il duplice blocco (ad esempio, mediante la combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina-II) deve essere limitato a casi individualmente definiti con uno stretto monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione sanguigna.
Farmaci che aumentano il rischio di angioedema:
L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può portare ad un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con Perindopril Sun si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare Perindopril Sun in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di Perindopril Sun con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.
Ciclosporina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Eparina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Estramustina:
Rischio di aumento degli effetti indesiderati come edema angioneurotico (angioedema). Litio Aumenti reversibili delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità del litio sono stati riscontrati durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. La somministrazione di perindopril in corso di trattamento con il litio non è raccomandata, ma qualora venisse ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).
Uso concomitante che richiede speciale attenzione:
Agenti antidiabetici (insulina e ipoglicemizzanti orali) Studi epidemiologici suggeriscono che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare una eccessiva riduzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con alterazioni renali.
Baclofene:
Aumento dell’effetto antipertensivo. Monitorare la pressione sanguigna e adattare il dosaggio antipertensivo, se necessario.
Diuretici non risparmiatori di potassio:
I pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli che sono volume e/o sale depleti, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, aumentando la volemia o l’assunzione di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril.
Nell’ipertensione arteriosa, quando una precedente terapia diuretica può aver causato una deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l’ACE inibitore, nel qual caso può essere successivamente reintrodotto un diuretico non risparmiatore di potassio, oppure l’ACE inibitore deve essere iniziato con un basso dosaggio e progressivamente aumentato.
Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretico, l’ACE inibitore deve essere iniziato ad un dosaggio molto basso, possibilmente dopo aver ridotto il dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato.
In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con ACE-inibitori.
Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone) Con eplerenone o spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori:
Nel trattamento dello scompenso cardiaco di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione < 40%, e precedentemente trattati con ACE inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, soprattutto in caso di mancata osservanza delle raccomandazioni prescrittive di questa combinazione. Prima di iniziare l’associazione verificare l’assenza di iperkaliemia e di insufficienza renale. Si raccomanda un attento monitoraggio della kaliemia e della creatinemia nel primo mese di trattamento una volta alla settimana all’inizio e successivamente mensilmente.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso l’acido acetilsalicilico a posologie ≥ 3 g al giorno La somministrazione contemporanea di farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad esempio acido acetilsalicilico alla posologia antinfiammatoria, inibitori della COX-2, FANS non selettivi) può ridurre l’efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori. L’uso concomitante di ACE-inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio del peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibile insufficienza renale acuta ed un aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente nei pazienti con preesistente insufficienza renale lieve. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei soggetti più anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere data importanza al monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia, durante la terapia e successivamente con cadenza periodica.
Uso concomitante che richiede attenzione:
Agenti antiipertensivi e vasodilatatori La somministrazione concomitante di questi farmaci può aumentare l’effetto ipotensivo di perindopril. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.
Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
In pazienti trattati in concomitanza con un ACE inibitore, vi è un aumento del rischio di angioedema, a causa della riduzione dell’attività dell’inibitore della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) per effetto della gliptina.
Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici La somministrazione concomitante di ACE inibitori e di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare una ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antiipertensiva degli ACE inibitori.
Oro Sono state riportate raramente reazioni nitritoidi (i sintomi includono rossore al viso, nausea, vomito e ipotensione) nei pazienti in terapia con sali d’oro iniettabili (aurotiomalato di sodio) e terapia concomitante con ACE-inibitori, incluso il perindopril.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenesi a seguito di esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è conclusiva; tuttavia un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. A meno che la prosecuzione della terapia con un ACE-inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere trasferite a trattamenti antiipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza adeguato all’uso in gravidanza. Se viene accertata la gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere sospeso immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione alla terapia con ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre può indurre fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere anche paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Se l’esposizione all’ACE inibitore è avvenuta a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia della funzione renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno preso ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per la possibilità di ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.6).
Allattamento Dato che non sono disponibili informazioni relative all’uso di Perindopril Sun durante l’allattamento, il Perindopril Sun non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con un comprovato profilo di sicurezza sull’uso durante l’allattamento, specialmente quando si allattano neonati o nati prematuri.
Fertilità Non vi è stato alcun effetto sulla capacità riproduttiva e sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Il Perindopril Sun non influenza direttamente la capacità di guidare o di usare macchinari ma possono comparire in alcuni pazienti reazioni individuali correlate ad un calo della pressione arteriosa, in particolare all’inizio del trattamento o in combinazione con un altro farmaco antiipertensivo.
Di conseguenza, la capacità di guidare o di utilizzare macchinari può risultare compromessa.
04.8 Effetti indesiderati
a. Sintesi del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di Perindopril Sun è coerente con il profilo di sicurezza degli ACE inibitori.
Gli effetti indesiderati più frequenti riportati negli studi clinici e osservati con perindopril sono: capogiro, cefalea, parestesia, vertigini, disturbi della vista, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, stipsi, diarrea, disgeusia, dispepsia, nausea, vomito, prurito, eruzione cutanea, crampi muscolari e astenia.
b. Tabella degli effetti indesiderati I seguenti effetti indesiderati con perindopril sono stati segnalati durante gli studi clinici e/o l’esperienza post-marketing e sono stati classificati secondo le seguenti frequenze:
molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1000, < 1/100); raro (>1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione MedDRA per Sistemi e Organi | Effetti indesiderati | Frequenza | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Eosinofilia | Non comune* | ||||
| Agranulocitosi o | Molto raro | |||||
| pancitopenia | ||||||
| Riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito | Molto raro | |||||
| Leucopenia/neutropenia | Molto raro | |||||
| Anemia emolitica in pazienti affetti da deficit congenito di G-6PDH (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Molto raro | ||||
| Trombocitopenia | Molto raro | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) | Non comune* | ||||
| Iperkaliemia, reversibile | Non comune* | |||||
| all’interruzione del | ||||||
| trattamento (vedere paragrafo | ||||||
| 4.4) | ||||||
| Iponatriemia | Iponatriemia | Non comune* |
| Disturbi psichiatrici | Disturbi dell’umore | Non comune | ||||
| Disturbi del sonno | Non comune | |||||
| Depressione | Non comune | |||||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro | Comune | ||||
| Cefalea | Comune | |||||
| Parestesia | Comune | |||||
| Vertigine | Comune | |||||
| Sonnolenza | Non comune* | |||||
| Sincope | Non comune* | |||||
| Confusione | Molto raro | |||||
| Patologie dell’occhio | Disturbi della vista | Comune | ||||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito | Comune | ||||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Non comune* | ||||
| Tachicardia | Non comune* | |||||
| Angina pectoris (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | |||||
| Aritmia | Molto raro | |||||
| Infarto miocardico probabilmente secondario a marcata ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Molto raro | ||||
| Patologie vascolari | Ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione) | Comune | ||||
| Vasculite | Non comune* | |||||
| Ictus probabilmente secondario a marcata ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | |||||
| Fenomeno di Raynaud | Non nota | |||||
| Rossore | Raro | |||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Comune | ||||
| Dispnea | Comune | |||||
| Broncospasmo | Non comune | |||||
| Polmonite eosinofila | Molto raro | |||||
| Rinite | Molto raro | Molto raro | ||||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | Comune | ||||
| Stipsi | Comune | |||||
| Diarrea | Comune | |||||
| Disgeusia | Comune | |||||
| Dispepsia | Comune | |||||
| Nausea | Comune | |||||
| Vomito | Comune | |||||
| Secchezza della bocca | Non comune | |||||
| Pancreatite | Molto raro |
| Patologie epatobiliari | Epatite citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | Comune | ||
| Eruzione cutanea | Comune | |||
| Orticaria (vedere paragrafo 4.4) | Non comune | |||
| Angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4) | Non comune | |||
| Reazioni da fotosensibilità | Non comune* | |||
| Pemfigo | Non comune* | |||
| Iperidrosi | Non comune | |||
| Aggravamento della psoriasi | Raro | |||
| Eritema multiforme | Molto raro | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Crampi muscolari | Comune | ||
| Artralgia | Non comune* | |||
| Mialgia | Non comune* | |||
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale | Non comune | ||
| Insufficienza renale acuta | Raro | |||
| Anuria/Oliguria | Raro | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile | Non comune | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Comune | ||
| Dolore toracico | Non comune* | |||
| Malessere | Non comune* | |||
| Edema periferico | Non comune* | |||
| Febbre | Non comune* | |||
| Esami diagnostici | Aumento dell’azotemia | Non comune* | ||
| Aumento della creatinina | Non comune* | |||
| Aumento della bilirubina | Raro | |||
| Aumento degli enzimi epatici | Raro | |||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Cadute | Non comune* | ||
| Patologie endocrine | Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) | Raro | ||
| * Frequenza calcolata da studi clinici verso effetti indesiderati rilevati da segnalazioni spontanee |
Studi clinici Durante il periodo di randomizzazione dello studio EUROPA, sono stati raccolti solo gli eventi avversi gravi. Pochi pazienti hanno riportato eventi avversi gravi: 16 (0,3%) dei 6122 pazienti trattati con il perindopril e 12 (0,2%) dei 6107 pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con il perindopril, è stata osservata ipotensione in 6 pazienti, angioedema in 3 e arresto cardiaco improvviso in 1 paziente. Un numero maggiore di pazienti ha sospeso il trattamento per tosse, ipotensione o altra intolleranza al perindopril, rispetto al placebo, rispettivamente 6,0% (n=366) verso 2,1% (n=129).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere: ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, compromissione renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse.
In caso di sovradosaggio, si consiglia il trattamento con una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, può inoltre essere presa in considerazione un’infusione endovenosa di angiotensina II e/o la somministrazione endovenosa di catecolamine. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. I segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina devono essere controllate continuamente.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Codice ATC:C09AA04.
Meccanismo di azione Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione (ACE) dell’angiotensina I in angiotensina II. L’enzima di conversione o chinasi, è un’esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, agente vasocostrittore, e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina l’inibizione dell’ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche una attivazione delle prostaglandine). È possibile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE inibitori e che sia parzialmente responsabile di alcuni effetti indesiderati (p.e. tosse).
Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano in vitro inibizione dell’attività dell’ACE.
Efficacia clinica e sicurezza
Ipertensione
Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: leggera, moderata, grave; è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica in clinostatismo e in ortostatismo. Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche provocando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, si verifica un aumento del flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.
Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificato.
L’attività antipertensiva raggiunge il massimo 4-6 ore dopo somministrazione singola e l’efficacia antiipertensiva si mantiene per almeno 24 ore. Gli effetti alle concentrazioni di valle sono compresi tra l’87 e il 100% degli effetti di picco.
La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria viene raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi.
L’arresto del trattamento non è accompagnato da fenomeni di rebound.
Il perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.
È stato dimostrato nell’uomo che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici migliorando l’elasticità delle grosse arterie e riducendo il rapporto media/lume delle piccole arterie.
L’aggiunta di un diuretico tiazidico determina una sinergia di tipo additivo. L’associazione di un ACE inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokalemia indotta dal trattamento diuretico.
Insufficienza cardiaca
Il Perindopril Sun riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico.
Studi condotti in pazienti affetti da insufficienza cardiaca hanno evidenziato:
- una riduzione della pressione di riempimento ventricolare sinistro e destro,
- una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche totali,
- un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell’indice cardiaco.
In studi di confronto, la prima somministrazione di 2 mg di Perindopril Sun in pazienti affetti da insufficienza cardiaca da lieve a moderata non ha comportato alcuna riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.
Pazienti con coronaropatia stabile
Lo studio EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco verso placebo, della durata di 4 anni. Dodicimiladuecentodiciotto pazienti (12218) con età superiore a 18 anni, sono stati randomizzati al Perindopril 8 mg (n=6110) o al placebo (n=6108). La popolazione analizzata nello studio presentava un’evidenza di malattia coronaria senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. Nel complesso il 90% dei pazienti aveva subito un infarto del miocardio e/o una rivascolarizzazione. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto il farmaco in studio in aggiunta a una terapia convenzionale che comprendeva antiaggreganti piastrinici, ipolipidemizzanti e beta-bloccanti. Il criterio principale di efficacia era un criterio composito basato su: mortalità cardiovascolare, infarto miocardio non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con Perindopril 8 mg al giorno ha dato luogo a una riduzione assoluta significativa dell’endpoint primario dell’1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, (IC 95% [9,4-28,6] p<0,001). Nei pazienti con anamnesi di infarto del miocardio e/o rivascolarizzazione è stata osservata per l’endpoint primario, rispetto al placebo, una riduzione assoluta del 2,2% corrispondente ad una riduzione del rischio relativo (RRR) del 22,4% (IC 95% [12,0-31,6] p<0,001). Pazienti pediatrici La sicurezza e l’efficacia di perindopril nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni non sono state stabilite. In uno studio clinico aperto e non comparativo su 62 bambini ipertesi dai 2 ai 15 anni con velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml / min / 1,73 m2, i pazienti hanno ricevuto perindopril con una dose media di 0,07 mg / kg. La dose è stata individualizzata in base al profilo del paziente e alla risposta della pressione sanguigna fino ad una dose massima di 0,135 mg / kg / giorno. 59 pazienti hanno completato il periodo di tre mesi e 36 pazienti hanno completato il periodo di estensione dello studio, cioè sono stati seguiti per almeno 24 mesi (durata media dello studio: 44 mesi). Le pressioni arteriose sistolica e diastolica sono rimaste stabili dall’inclusione nello studio fino all’ultima valutazione nei pazienti precedentemente trattati con altri trattamenti antipertensivi, mentre sono diminuite nei pazienti naive. Più del 75% dei bambini aveva pressioni arteriose sistolica e diastolica inferiori al 95 ° percentile alla loro ultima valutazione. La sicurezza era coerente con il noto profilo di sicurezza del perindopril.
Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) negli studi clinici:
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina-II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACEinibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina-II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di
| orte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente | |
| più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi | |
| di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel | |
| gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. |
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione è completo entro 1 ora. L’emivita plasmatica di perindopril è di 1 ora.
Perindopril è un pro-farmaco. Circa il 27% della quantità totale di perindopril assorbito viene convertito in perindoprilato, il metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore.
Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato e dunque la biodisponibilità, perindopril deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima di un pasto. È stato dimostrato un rapporto lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica.
Distribuzione Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/Kg. Il legame delle proteine del perindoprilato con le proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina ma è concentrazione-dipendente.
Eliminazione Il perindoprilato viene eliminato con le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.
Popolazioni speciali L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con compromissione cardiaca o renale. In caso di compromissione renale, è auspicabile un aggiustamento della dose in funzione del grado di compromissione (clearance della creatinina). La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min.
Nel paziente cirrotico la cinetica del perindopril viene modificata:
la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un aggiustamento della dose (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.4)
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi di tossicità cronica per via orale (ratti e scimmie) l’organo bersaglio è stato il rene, con danno reversibile.
Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo. Studi di tossicità sulla riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non hanno evidenziato segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha mostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale. La fertilità non è stata alterata nei ratti, nè maschi nè femmine.
In studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Magnesio stearato (E470b) Silice colloidale anidra (E551).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare al di sopra di 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Confezione in blister in PVC Blister trasparenti PVC/Alluminio
Confezioni in blister opachi stampati a freddo Blister opaco stampato a freddo/Alluminio
Confezioni da 14, 30, 60, 90 e 1×500 (confezione ospedaliera) compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sun Pharmaceutical Industries (Europe) B.V. Polaris Avenue 87 2132 JH B.V. 1441408 Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Perindopril Sun 4 mg compresse – 14 cpr. in PA/Al/PVC/Al blister AIC n. 038523066 Perindopril Sun 4 mg compresse – 30 cpr. in PA/Al/PVC/Al blister AIC n. 038523078 Perindopril Sun 4 mg compresse – 60 cpr. in PA/Al/PVC/Al blister AIC n. 038523080 Perindopril Sun 4 mg compresse – 90 cpr. in PA/Al/PVC/Al blister AIC n. 038523092 Perindopril Sun 4 mg compresse – 500 cpr. in PA/Al/PVC/Al blister – confezione ospedaliera AIC n. 038523104
Perindopril Sun 4 mg compresse – 14 cpr. in PVC/Al blister AIC n. 038523015 Perindopril Sun 4 mg compresse – 30 cpr. in PVC/Al blister AIC n. 038523027 Perindopril Sun 4 mg compresse – 60 cpr. in PVC/Al blister AIC n. 038523039 Perindopril Sun 4 mg compresse – 90 cpr. in PVC/Al blister AIC n. 038523041 Perindopril Sun 4 mg compresse – 500 cpr. in PVC/Al blister – confezione ospedaliera AIC n. 038523054
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Maggio 2009
