Pombiliti
Pombiliti (Cipaglucosidasi Alfa)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Pombiliti: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Pombiliti
01.0 Denominazione del medicinale
Pombiliti 105 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un flaconcino contiene 105 mg di cipaglucosidasi alfa.
Dopo la ricostituzione di ciascun flaconcino (vedere paragrafo 6.6), la soluzione concentrata contiene 15 mg di cipaglucosidasi alfa* per mL.
*L’α-glucosidasi acida umana con N-glicani bis-fosforilati (bis-M6P) è prodotta in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti
Ciascun flaconcino contiene 10,5 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato)
Polvere liofilizzata di colore da bianco a lievemente giallognolo.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Pombiliti (cipaglucosidasi alfa) è una terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine usata in associazione allo stabilizzatore enzimatico miglustat per il trattamento di adulti con malattia di Pompe a esordio tardivo (deficit di α-glucosidasi acida [GAA]).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Pompe o da altre patologie metaboliche o neuromuscolari ereditarie.
Cipaglucosidasi alfa deve essere usata in associazione a miglustat 65 mg capsule rigide. Pertanto, prima di assumere cipaglucosidasi alfa si deve consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di miglustat 65 mg capsule rigide per verificare il numero di capsule (in base al peso corporeo), la tempistica di somministrazione della dose e il digiuno. Posologia
La dose raccomandata di cipaglucosidasi alfa è di 20 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane. L’infusione di Pombiliti deve iniziare 1 ora dopo l’assunzione delle capsule di miglustat. In caso di ritardo nell’infusione, l’inizio dell’infusione non deve avvenire oltre 3 ore dopo l’assunzione di miglustat.
Figura 1. Tempistica di somministrazione della dose
* L’infusione di cipaglucosidasi alfa deve iniziare 1 ora dopo l’assunzione delle capsule di miglustat. In caso di ritardo nell’infusione, l’inizio dell’infusione non deve avvenire oltre 3 ore dopo l’assunzione di miglustat.
La risposta dei pazienti al trattamento deve essere valutata regolarmente sulla base di una valutazione globale di tutte le manifestazioni cliniche della malattia. In caso di risposta insufficiente o di rischi intollerabili per la sicurezza, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat (vedere paragrafo 4.4). Deve essere proseguita o interrotta la somministrazione di entrambi i medicinali.
Passaggio dei pazienti da un’altra terapia enzimatica sostitutiva (ERT) Se il paziente sta passando da un’altra ERT al trattamento con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat, la terapia cipaglucosidasi alfa – miglustat può essere avviata alla successiva somministrazione programmata (ad es. circa 2 settimane dopo l’ultima somministrazione dell’ERT).
Ai pazienti che sono passati da un’altra ERT alla terapia di associazione cipaglucosidasi alfa – miglustat si deve consigliare di continuare ad assumere i medicinali di premedicazione usati con la precedente terapia ERT per ridurre al minimo le reazioni correlate all’infusione (IAR). A seconda della tollerabilità, la premedicazione può essere modificata (vedere paragrafo 4.4).
Dose dimenticata Se l’infusione di cipaglucosidasi alfa non può essere iniziata entro 3 ore dalla somministrazione orale di miglustat, fissare un nuovo appuntamento per il trattamento con cipaglucosidasi alfa e miglustat almeno 24 ore dopo l’assunzione di miglustat. Nel caso in cui sia cipaglucosidasi alfa sia miglustat vengano saltati, il trattamento deve avvenire il prima possibile. Popolazioni speciali
Anziani L’esperienza relativa all’uso dell’associazione terapeutica cipaglucosidasi alfa e miglustat nei pazienti di età superiore ai 65 anni è limitata. Non è richiesto alcun adeguamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale ed epatica La sicurezza e l’efficacia di cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat non sono state valutate in pazienti con compromissione renale e/o epatica. Con la somministrazione ogni due settimane non si prevede che l’aumento dell’esposizione a concentrazioni plasmatiche di miglustat dovuto a compromissione renale o epatica moderata o severa influisca sensibilmente sull’esposizione a cipaglucosidasi alfa, né che influisca sull’efficacia e la sicurezza di cipaglucosidasi alfa in modo clinicamente significativo. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. La sicurezza e l’efficacia di cipaglucosidasi alfa nei pazienti con compromissione epatica non sono state valutate e non è possibile raccomandare un regime posologico specifico per questi pazienti.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Cipaglucosidasi alfa deve essere somministrato mediante infusione endovenosa.
L’infusione della dose di 20 mg/kg viene normalmente somministrata nell’arco di 4 ore, se tollerata. L’infusione deve essere somministrata in maniera graduale. Si raccomanda una velocità di infusione iniziale di cipaglucosidasi alfa di 1 mg/kg/ora. La velocità può essere in seguito gradualmente aumentata di 2 mg/kg/ora circa ogni 30 minuti, se non ci sono segni di IAR, fino a raggiungere un massimo di 7 mg/ kg/ora. La velocità di infusione deve essere orientata dalla precedente esperienza del paziente durante l’infusione. In caso di IAR di grado da lieve a moderato, è possibile rallentare la velocità di infusione o sospendere temporaneamente l’infusione. In caso di gravi reazioni allergiche, anafilassi oppure di IAR gravi o severe, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta e si deve avviare un trattamento medico appropriato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Infusione a domicilio L’infusione di cipaglucosidasi alfa a domicilio può essere considerata per i pazienti che tollerano bene le infusioni e non hanno anamnesi di IAR moderate o gravi per alcuni mesi. La decisione di far passare il paziente alle infusioni a domicilio deve essere presa dopo la valutazione del medico curante e dietro sua raccomandazione. Nel valutare l’idoneità a ricevere l’infusione a domicilio, devono essere prese in considerazione le comorbilità preesistenti del paziente e la sua capacità di rispettare i requisiti dell’infusione a domicilio. Devono essere presi in considerazione i seguenti criteri:
- il paziente non deve avere alcuna patologia concomitante in corso che, a giudizio del medico,
possa influire sulla sua capacità di tollerare l’infusione
- il paziente è considerato clinicamente stabile. Deve essere effettuata una valutazione completa
prima di iniziare il trattamento con l’infusione a domicilio
- il paziente deve aver ricevuto per qualche mese le infusioni di cipaglucosidasi alfa sotto la
supervisione di un medico con esperienza nella gestione di pazienti con malattia di Pompe, in ospedale o in un altro contesto di assistenza ambulatoriale appropriato. Come condizione essenziale prima di iniziare le infusioni a domicilio, si deve disporre di uno schema documentato di infusioni ben tollerate
- Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare le procedure di infusione a domicilio
- Devono essere definiti e messi a disposizione dell’operatore sanitario gli strumenti, le risorse e le
procedure, compresa la formazione, per l’infusione a domicilio. L’operatore sanitario deve sempre essere disponibile durante l’infusione a domicilio e per un periodo di tempo specifico dopo l’infusione, a seconda della tolleranza del paziente prima di iniziare l’infusione a domicilio.
Se il paziente manifesta reazioni avverse durante l’infusione a domicilio, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e si deve avviare un trattamento medico appropriato (vedere paragrafo 4.4). Può essere necessario effettuare le infusioni successive in ospedale o in un contesto di assistenza ambulatoriale adeguato fino alla completa scomparsa della reazione avversa. La dose e la velocità dell’infusione non devono essere modificate senza consultare il medico responsabile.
Il medicinale ricostituito prima della diluizione si presenta come una soluzione da limpida a opalescente, da incolore a leggermente gialla. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità pericolosa per la vita al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Se la risomministrazione ha avuto esito negativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Controindicazione a miglustat.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Anafilassi e reazioni correlate all’infusione
Anafilassi e IAR gravi si sono verificate in alcuni pazienti durante e dopo l’infusione di cipaglucosidasi alfa (vedere paragrafo 4.8). Per controllare i segni e i sintomi relativi alle IAR manifestatesi con il precedente trattamento ERT si può somministrare una premedicazione con antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi orali. Per gestire le IAR gravi si devono prendere in considerazione la riduzione della velocità di infusione, la temporanea sospensione dell’infusione, il trattamento sintomatico con antistaminici o antipiretici orali e misure di rianimazione appropriate. IAR transitorie da lievi a moderate possono essere adeguatamente gestite rallentando la velocità di infusione o sospendendo l’infusione; il trattamento medico o l’interruzione di cipaglucosidasi alfa possono non essere necessari.
Qualora si manifestino anafilassi o reazioni allergiche gravi, l’infusione deve essere immediatamente sospesa e si deve avviare un trattamento medico appropriato. Si devono seguire le procedure mediche in vigore per il trattamento di emergenza delle reazioni anafilattiche e deve essere prontamente disponibile un’apparecchiatura per la rianimazione cardiopolmonare. I rischi e i benefici della risomministrazione di cipaglucosidasi alfa successivamente a un’anafilassi o a reazioni allergiche gravi devono essere attentamente valutati e qualora si decida di ripetere la somministrazione del medicinale devono essere rese disponibili appropriate misure di rianimazione. Se un paziente manifesta anafilassi o gravi reazioni allergiche nel contesto domiciliare e la terapia viene continuata, le infusioni successive devono aver luogo in un contesto clinico attrezzato per gestire tali emergenze mediche.
Rischio di insufficienza cardiorespiratoria acuta nei pazienti suscettibili
I pazienti con una malattia respiratoria acuta preesistente o una compromissione della funzione cardiaca e/o respiratoria possono essere a rischio di gravi esacerbazioni della compromissione cardiaca o respiratoria durante le infusioni. Un adeguato supporto medico e misure di monitoraggio devono essere prontamente disponibili durante l’infusione di cipaglucosidasi alfa.
Reazioni correlate agli immunocomplessi
Con altre ERT sono state segnalate reazioni correlate agli immunocomplessi in pazienti che presentavano elevati titoli anticorpali IgG, tra cui gravi reazioni cutanee e la sindrome nefrosica. Un potenziale effetto di classe non può essere escluso. I pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi clinici di reazioni sistemiche correlate agli immunocomplessi durante il trattamento con cipaglucosidasi alfa e miglustat. Se si manifestano reazioni correlate agli immunocomplessi, si deve considerare l’interruzione della somministrazione di cipaglucosidasi alfa e avviare un trattamento medico appropriato. I rischi e i benefici della risomministrazione di cipaglucosidasi alfa in seguito a una reazione correlata agli immunocomplessi devono essere riconsiderati per ogni singolo paziente.
Sodio
Questo medicinale contiene 10,5 mg di sodio per flaconcino, equivalente allo 0,52% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione in merito all’uso di cipaglucosidasi alfa in monoterapia o in associazione a miglustat. Dato che cipaglucosidasi alfa è una proteina umana ricombinante, è un candidato improbabile per le interazioni con altri medicinali mediate dal citocromo P450 o da P-gP.
04.6 Gravidanza e allattamento
Contraccezione femminile
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive affidabili durante il trattamento con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat e nelle 4 settimane successive all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 5.3). Il medicinale non è raccomandato nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive affidabili.
I dati clinici relativi all’uso di cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat nonché con miglustat in monoterapia hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). La terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat non è raccomandata durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se cipaglucosidasi alfa e miglustat siano secreti nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili ottenuti negli animali hanno dimostrato la secrezione di miglustat e l’escrezione di cipaglucosidasi alfa e miglustat nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con la terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non esistono dati clinici sugli effetti di cipaglucosidasi alfa in monoterapia o in associazione a miglustat sulla fertilità. Nei ratti maschi non è stato osservato alcun effetto sulla spermatogenesi a seguito della somministrazione di cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat o cipaglucosidasi alfa in monoterapia (vedere paragrafo 5.3).
Nei ratti femmina è stato osservato un aumento della perdita prima dell’impianto con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat e con miglustat in monoterapia (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Cipaglucosidasi alfa altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, dato che sono stati segnalati capogiro, ipotensione e sonnolenza come reazioni avverse. È necessaria cautela durante la guida di veicoli o l’uso di qualsiasi strumento o macchinario dopo aver ricevuto cipaglucosidasi alfa.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate più comunemente e attribuibili solo a cipaglucosidasi alfa sono state capogiro (2,6%), rossore (2,0%), sonnolenza (2,0%), fastidio al torace (1,3%), tosse (1,3%), tumefazione (1,3%) in sede di infusione e dolore (1,3%).
Le reazioni avverse gravi segnalate e attribuibili solo a cipaglucosidasi alfa sono state edema faringeo (0,7%), presincope (0,7%), piressia (0,7%), brividi (0,7%), dispnea (0,7%) e respiro sibilante (0,7%).
Tabella delle reazioni avverse
La valutazione delle reazioni avverse è avvenuta grazie alle segnalazioni di soggetti trattati con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat nell’ambito dell’analisi di sicurezza aggregata di 3 sperimentazioni cliniche. La durata media totale dell’esposizione è stata di 28,0 mesi.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA nella Tabella 1. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto rara (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Riassunto delle reazioni avverse di pazienti trattati con cipaglucosidasi alfa
| Classificazione per sistemi e | Frequenza | Reazione avversa (terminologia | ||||
| organi (SOC) | convenzionale raccomandata) | |||||
| Disturbi del sistema immunitario | Comune | Reazione anafilattica‡1 | ||||
| Non comune | Ipersensibilità | |||||
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea | ||||
| Comune | Capogiro*, tremore, sonnolenza*, disgeusia, parestesia | |||||
| Non comune | Disturbo dell’equilibrio, sensazione di bruciore*, emicrania4, presincope* | |||||
| Patologie cardiache | Comune | Tachicardia6 | ||||
| Patologie vascolari | Comune | Rossore*, ipotensione | ||||
| Non comune | Pallore | |||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Dispnea, tosse* | ||||
| Non comune | Asma, fastidio orofaringeo*, edema faringeo*, respiro sibilante* | |||||
| Patologie gastrointestinali | Comune | Diarrea, nausea, dolore addominale7, flatulenza, distensione addominale, vomito | ||||
| Non comune | Dispepsia*, dolore esofageo*, spasmo | |||||
| esofageo, fastidio orale*, dolore orale, lingua | ||||||
| tumefatta* | ||||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Orticaria3, eruzione cutanea2, prurito, iperidrosi | ||||
| Non comune | Alterazione del colore della pelle, edema cutaneo* | |||||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Spasmi muscolari, mialgia, artralgia, debolezza muscolare | ||||
| Non comune | Dolore al fianco, affaticamento muscolare, rigidità muscoloscheletrica | |||||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Stanchezza, febbre, brividi, fastidio al torace*, tumefazione in sede di infusione*, dolore*, tumefazione periferica | ||||
| Non comune | Astenia, dolore della faccia, dolore in sede di infusione*, malessere*, dolore toracico non cardiaco, tumefazione al viso* | |||||
| Esami diagnostici | Comune | Pressione arteriosa aumentata5 | ||||
| Non comune | Temperatura corporea fluttuante*, conta linfocitaria diminuita | |||||
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | Non comune | Abrasione cutanea* |
* Segnalata solo con cipaglucosidasi alfa ‡ Vedere “Reazioni correlate all’infusione” più avanti. 1 Anafilassi, reazione anafilattica e reazione anafilattoide sono raggruppate sotto reazione anafilattica. 2 Eruzione cutanea, eruzione eritematosa ed eruzione maculare sono raggruppate sotto eruzione cutanea. 3 Orticaria, eruzione orticarioide e orticaria meccanica sono raggruppate sotto orticaria. 4 Emicrania ed emicrania con aura sono raggruppate sotto emicrania. 5 Ipertensione e pressione arteriosa aumentata sono raggruppate sotto pressione arteriosa aumentata. 6 Tachicardia e tachicardia sinusale sono raggruppate sotto tachicardia. 7 Dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore sono raggruppati sotto dolore addominale. Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazione correlate all’infusione (IAR) Le seguenti IAR sono state segnalate nello studio di fase 3, durante l’infusione di cipaglucosidasi alfa o entro 2 ore dopo il suo completamento: distensione addominale, brividi, piressia, capogiro, disgeusia, dispnea, prurito, eruzione cutanea e rossore.
Durante la sperimentazione di fase 3 con somministrazione di cipaglucosidasi alfa e miglustat, lo 0,7% dei pazienti ha manifestato una reazione avversa grave di anafilassi (caratterizzata da prurito generalizzato, dispnea e ipotensione). L’1,3% dei pazienti trattati con cipaglucosidasi alfa e miglustat ha interrotto il trattamento a causa di IAR (anafilassi e brividi). La maggior parte delle IAR era di entità lieve o moderata e di natura transitoria.
Immunogenicità In una sperimentazione di fase 3, la percentuale di soggetti naïve alla ERT trattati con cipaglucosidasi alfa con positività per anticorpi specifici anti-rhGAA e titoli anticorpali rilevabili è aumentata dallo 0% al basale all’87,5% in occasione dell’ultima visita dello studio. La percentuale di soggetti già trattati con ERT con positività per anticorpi specifici anti-rhGAA e titoli anticorpali rilevabili è rimasta stabile tra i soggetti trattati con cipaglucosidasi alfa (dall’83,1% al basale al 74,1% in occasione dell’ultima visita della sperimentazione).
Dopo il trattamento con cipaglucosidasi alfa la maggior parte dei soggetti già trattati con ERT e naïve alla ERT è risultata positiva per anticorpi neutralizzanti (Nab). L’incidenza dell’inibizione dell’attività enzimatica dei Nab è risultata simile tra i soggetti trattati con cipaglucosidasi alfa o con alglucosidasi alfa.
I soggetti che hanno manifestato una IAR post-trattamento sono stati testati per IgE (immunoglobulina E) anti-rhGAA dopo la manifestazione della IAR. Non c’era una chiara tendenza nella comparsa di IAR con l’incidenza di IgE anti rhGAA o con anticorpi anti rhGAA totali.
In generale, non vi è stata alcuna apparente correlazione tra l’immunogenicità e la sicurezza, la farmacocinetica o gli effetti farmacodinamici. Tuttavia, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di reazioni sistemiche correlate agli immunocomplessi (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non sono state studiate dosi di cipaglucosidasi alfa superiori a 20 mg/kg di peso corporeo e non sono stati osservati casi di sovradosaggio accidentale tali da fornire informazioni sulla gestione del sovradosaggio. Per la gestione delle reazioni avverse, vedere i paragrafi 4.4. e 4.8.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, enzimi. Codice ATC: A16AB23
Meccanismo d’azione La malattia di Pompe è causata da un deficit di alfa-glucosidasi acida (GAA), che degrada il glicogeno in glucosio nei lisosomi. Cipaglucosidasi alfa è destinata a sostituire l’enzima endogeno assente o insufficiente.
Cipaglucosidasi alfa viene stabilizzata da miglustat, che minimizza la perdita di attività dell’enzima nel sangue durante l’infusione di questo enzima idrolitico specifico per il glicogeno e arricchito con N-glicani bis-M6P per un legame a elevata affinità indipendente dai cationi con il recettore del mannosio-6-fosfato (CI-MPR). Dopo il legame, l’enzima viene internalizzato nei lisosomi, in cui viene sottoposto al clivaggio proteolitico e alla rimozione degli N-glicani, entrambi necessari per ottenere la forma più matura e attiva dell’enzima GAA. Cipaglucosidasi alfa quindi esercita l’attività enzimatica mediante la scissione del glicogeno, riducendo il glicogeno intramuscolare e migliorando il danno tissutale.
Efficacia e sicurezza clinica
Una sperimentazione clinica internazionale multicentrica di fase 3, della durata di 52 settimane, randomizzata, in doppio cieco e con controllo attivo è stata condotta su soggetti adulti (età ≥ 18 anni) con diagnosi di malattia di Pompe. I soggetti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere 20 mg/kg di cipaglucosidasi alfa in associazione a 195 mg o 260 mg di miglustat, in base al peso del soggetto, o 20 mg/kg di alglucosidasi alfa in associazione a placebo, ogni due settimane per 52 settimane. La popolazione di efficacia includeva un totale di 122 soggetti di cui 95 avevano ricevuto una precedente ERT con alglucosidasi alfa (già trattati con ERT) e 27 non avevano mai ricevuto una ERT (naïve alla ERT).
I dati demografici, la distanza percorsa al test del cammino di 6 minuti (6MWD) al basale e la percentuale della capacità vitale forzata (CVF) prevista in posizione seduta sono stati generalmente simili nei 2 bracci di trattamento (vedere Tabella 2). Oltre due terzi (67%) dei soggetti già trattati con ERT erano stati in trattamento con ERT per più di 5 anni prima di entrare nella sperimentazione di fase 3 (media di 7,4 anni).
Tabella 2. Dati demografici e caratteristiche al basale del soggetto
| Caratteristiche al basale | Cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat n = 85 | Alglucosidasi alfa in associazione a placebo n = 37 |
| Età al momento del consenso informato (anni) Media (DS) | 47,6 (13,3) | 45,4 (13,4) |
| Sesso maschile, n % | 36 (42,4) | 19 (51,4) |
| Peso (kg), media (DS) | 72,8 (14,7) | 79,4 (25,0) |
| Già trattati con ERT, n, (%) | 65 (76,5) | 30 (81,1) |
| Età alla prima dose di ERT (anni), media (DS) | 40,8 (12,7) | 38,7 (15,1) |
| 6MWD (m), media (DS) | 357,9 (111,8) | 351,0 (121,3) |
| % CVF in posizione seduta, media (DS) | 70,7 (19,6) | 69,7 (21,5) |
6MWD: distanza percorsa al test del cammino di 6 minuti; ERT: terapia enzimatica sostitutiva; CVF: percentuale della capacità vitale forzata prevista in posizione seduta; DS: deviazione standard
I principali endpoint di efficacia includevano la valutazione della 6MWD (endpoint primario), la CVF prevista in posizione seduta. I principali endpoint farmacodinamici includevano i livelli sierici di creatinchinasi (CK) e i tetrasaccaridi del glucosio urinari (Hex-4). Funzione motoria
Distanza percorsa al test del cammino di 6 minuti (6MWD) a 52 settimane
Tutti i soggetti (naïve alla ERT e già trattati con ERT) trattati con la terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat hanno mostrato un miglioramento medio nella distanza percorsa rispetto al basale pari a 20,0 metri, in confronto a quelli trattati con alglucosidasi alfa e placebo (media di 8,3 metri), ad indicare un effetto del trattamento con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat di 11,7 metri (IC al 95% [-1,0; 24,4]; p = 0,07) (Tabella 3).
I soggetti già trattati con ERT che hanno ricevuto la terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat (n = 65) hanno mostrato un miglioramento medio nella distanza percorsa rispetto al basale pari a 15,8 metri rispetto a una media di 0,9 metri per alglucosidasi alfa in associazione a placebo (n = 30), ad indicare un effetto del trattamento con cipaglucosidasi alfa/ miglustat di 14,9 metri (IC al 95% [1,2; 28,6]).
I soggetti naïve alla ERT che hanno ricevuto la terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat (n = 20) hanno mostrato un miglioramento medio nella distanza percorsa rispetto al basale pari a 28,5 metri rispetto a 52,7 metri per alglucosidasi alfa in associazione a placebo (n = 7), ad indicare un effetto del trattamento con cipaglucosidasi alfa/miglustat di -24,2 metri (IC al 95% [-60,0; 11,7]).
Tabella 3. Sintesi della 6MWD in tutti i soggetti a 52 settimane
| 6MWD (metri) | Cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat | Alglucosidasi alfa in associazione a placebo |
| Basale n Media (DS) Mediana | n = 85 357,9 (111,8) 359,5 | n = 37 351,0 (121,3) 365,5 |
| Variazione dal basale alla settimana 52 n Media (DS) (IC al 95%) | n = 85 20,0 (3,5) (13,1; 26,9) | n = 37 8,3 (5,3) (-2,2, 18,8) |
| Variazione alla settimana 52 Diff. delle medie (ES) (IC al 95%) Valore p bilaterale | 11,7 (6,4) (-1,0, 24,4) p = 0,07* |
IC: intervallo di confidenza; Diff.: differenza; DS: deviazione standard; ES: errore standard Dati segnalati in base al modello analitico misto per misure ripetute (MMRM) con punto temporale effettivo delle valutazioni (popolazione ITT-OBS) esclusi i valori anomali nella popolazione ITT. * L’endpoint primario non ha raggiunto la superiorità.
Funzionalità polmonare
CVF prevista in posizione seduta a 52 settimane Tutti i soggetti (naïve alla ERT e già trattati con ERT) trattati con la terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat hanno mostrato una variazione media dal basale della CVF di -1,4% rispetto a -3,7% nei soggetti trattati con alglucosidasi alfa e placebo, ad indicare un effetto del trattamento con cipaglucosidasi alfa e miglustat del 2,3% (IC al 95% [0,2; 4,4]) (Tabella 4).
I soggetti già trattati con ERT che hanno ricevuto la terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat (n = 65) hanno mostrato una variazione media dal basale della CVF di -0,2% rispetto a -3,8% nei soggetti trattati con alglucosidasi alfa in associazione a placebo (n = 30), ad indicare un effetto del trattamento con cipaglucosidasi alfa e miglustat del 3,6% (IC al 95% [1,3, 5,9]). I soggetti naïve alla ERT che hanno ricevuto la terapia di associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat (n = 20) hanno mostrato una variazione media dal basale della CVF di -5,2% rispetto a -2,4% nei soggetti trattati con alglucosidasi alfa e placebo (n = 7), indicando tassi di declino simili con una differenza del 2,8% con un IC del 95% (-7,8, 2,3).
Tabella 4. Sintesi della percentuale di CVF prevista in tutti i soggetti a 52 settimane
| Percentuale di CVF prevista in posizione seduta | Cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat | Alglucosidasi alfa in associazione a placebo |
| Basale n Media (DS) Mediana | n = 85 70,7 (19,6) 70,0 | n = 37 69,7 (21,5) 71,0 |
| Variazione dal basale alla settimana 52 n Media (DS) (IC al 95%) | n = 85 -1,4 (0,6) (-2,5; -0,3) | n = 37 -3,7 (0,9) (-5,4; -2,0) |
| Variazione alla settimana 52 Diff. delle medie (ES) (IC al 95%) | 2,3 (1,1) (0,2; 4,4) |
IC: intervallo di confidenza; Diff.: differenza; DS: deviazione standard; ES: errore standard Dati segnalati in base al modello analitico misto per misure ripetute (MMRM) con punto temporale effettivo delle valutazioni (popolazione ITT-OBS) esclusi i valori anomali nella popolazione ITT.
Endpoint secondari Gli effetti osservati per gli endpoint secondari hanno supportato le conclusioni tratte dalla 6MWD e dalla CVF % prevista in posizione seduta.
I soggetti che sono stati trattati con 20 mg/kg di cipaglucosidasi alfa in associazione allo stabilizzatore enzimatico miglustat ogni due settimane hanno mostrato una riduzione media della CK di -22,4%, rispetto a un aumento medio di +15,6% in quelli trattati con alglucosidasi alfa e placebo, nonché una riduzione media di -31,5% degli Hex-4, rispetto a un aumento medio di +11,0% nei soggetti trattati con alglucosidasi alfa e placebo dopo 52 settimane.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con cipaglucosidasi alfa in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della malattia da accumulo di glicogeno di tipo II (malattia di Pompe) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Cipaglucosidasi alfa è stata valutata con e senza miglustat in 11 soggetti già trattati con ERT in contesto ambulatoriale affetti da malattia di Pompe a esordio tardivo (LOPD); ha raggiunto concentrazioni di picco approssimativamente al termine dell’infusione endovenosa della durata di 4 ore ed è diminuita in maniera bifasica fino a 24 ore dall’inizio dell’infusione. Tabella 5. Sintesi della farmacocinetica alla dose clinica
| Parametro PK | Cipaglucosidasi alfa 20 mg/kg in associazione a miglustat 260 mg | Cipaglucosidasi alfa 20 mg/kg |
| C (mcg/mL) max | 345 (18,5) | 325 (13,5) |
| AUC (mcg*h/mL) 0-∞ | 1812 (20,8) | 1410 (15,9) |
AUC0-∞ = area sotto la curva da 0 a infinito; Cmax = concentrazione plasmatica massima osservata
Distribuzione
Non è atteso che cipaglucosidasi alfa si leghi alle proteine plasmatiche. Il volume medio di distribuzione di cipaglucosidasi alfa variava da 2,0 a 4,7 L. L’emivita di distribuzione era aumentata del 48% dopo l’uso contemporaneo di cipaglucosidasi alfa e miglustat. Parallelamente, la clearance plasmatica era diminuita del 27%.
Dopo la somministrazione di una dose singola di miglustat di 260 mg in associazione a 20 mg/kg di cipaglucosidasi alfa ad adulti con malattia di Pompe a digiuno in una sperimentazione di fase 1/2, l’AUC parziale (dal tempo di massima concentrazione al termine dell’infusione a 24 ore dopo tmax 24h l’inizio dell’infusione) della proteina GAA totale era aumentata del 44% rispetto a 20 mg/kg di cipaglucosidasi alfa in monoterapia.
Cipaglucosidasi alfa non attraversa la barriera ematoencefalica.
Eliminazione
Cipaglucosidasi alfa viene eliminata principalmente dal fegato, mediante idrolisi proteolitica. L’emivita media di eliminazione terminale di cipaglucosidasi alfa era compresa tra 1,6 e 2,6 ore.
Popolazioni speciali
Sesso, anziani ed etnia In base all’analisi di farmacocinetica della popolazione aggregata, il sesso, l’età (da 18 a 74 anni) e l’etnia non hanno avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat. Del totale di pazienti trattati con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat in sperimentazioni cliniche sulla LOPD, 17 (11%) avevano un’età compresa tra 65 e 74 anni e nessuno aveva un’età pari o superiore a 75 anni.
Compromissione epatica La farmacocinetica di cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica.
Compromissione renale Non è stato condotto alcuno studio sul trattamento con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat in soggetti con funzione renale compromessa. Non si prevede che la disponibilità di cipaglucosidasi alfa sia influenzata dalla compromissione renale.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non clinici per cipaglucosidasi alfa non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e tossicità a dosi singole e ripetute.
Tossicologia della riproduzione e dello sviluppo In uno studio del segmento I nei ratti maschi, la terapia con cipaglucosidasi alfa in associazione a miglustat o cipaglucosidasi alfa in monoterapia non ha avuto alcun effetto sulla spermatogenesi.
In uno studio del segmento I della fertilità e dello sviluppo embrionale iniziale nei ratti è stata osservata una perdita prima dell’impianto nella componente dello studio sulla fertilità femminile sia nel gruppo di trattamento con miglustat in monoterapia sia in quello di associazione ed è stato considerato correlato a miglustat. Per il trattamento in associazione, i margini alla dose umana massima consigliata (MRHD) di cipaglucosidasi alfa e miglustat erano rispettivamente di 27 volte e 4 volte in base all’esposizione AUC plasmatica.
In uno studio del segmento II dello sviluppo embrio-fetale nei ratti in gravidanza e nella loro prole non sono stati osservati esiti avversi attribuiti direttamente a cipaglucosidasi alfa o miglustat.
In uno studio dello sviluppo embrio-fetale nei conigli erano evidenti effetti sulla madre, tra cui la riduzione del consumo di cibo e aumento di peso ponderale per il gruppo di associazione e per quello con miglustat in monoterapia. L’associazione cipaglucosidasi alfa e miglustat (ma non cipaglucosidasi alfa senza miglustat) ha determinato un aumento delle malformazioni cardiovascolari (atresia polmonare, difetto del setto ventricolare e dilatazione dell’arco aortico) nei conigli all’esposizione di 16 volte e 3 volte la MRHD di cipaglucosidasi alfa e miglustat, rispettivamente, sulla base di una singola dose o 112 volte e 21 volte, rispettivamente, sulla base del dosaggio cumulativo. Tuttavia, non è possibile escludere che gli effetti avversi embrio-fetali osservati nei conigli abbiano potuto verificarsi dopo una singola esposizione all’associazione. Non è stato possibile stabilire un livello per cui non si sono osservati effetti avversi (NOAEL) per il gruppo di associazione poiché è stata testata solo una dose di associazione.
In uno studio del segmento III dello sviluppo pre e post-natale nel ratto non è stato osservato alcun effetto avverso sulla madre o sullo sviluppo post-natale attribuito direttamente a cipaglucosidasi alfa or miglustat. La valutazione del latte nei ratti nel gruppo del trattamento di associazione ha mostrato la secrezione di miglustat e l’escrezione di cipaglucosidasi alfa nel latte di ratto. A 2,5 ore dalla somministrazione, il rapporto tra l’esposizione alla cipaglucosidasi alfa nel latte di ratto e nel plasma era di 0,038.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio citrato diidrato (E331) Acido citrico monoidrato (E330) Mannitolo (E421) Polisorbato 80 (E433)
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Contenitore non aperto 3 anni
Medicinale ricostituito Dopo la ricostituzione, è stata dimostrata la stabilità chimica, fisica e microbiologica durante l’uso per una durata di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.
Dal punto di vista microbiologico, il medicinale ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente per la diluizione, la conservazione durante l’uso e i tempi e le condizioni prima della diluizione sono di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.
Medicinale diluito
Dopo la diluizione successiva alla ricostituzione, è stata dimostrata una stabilità chimica, fisica e microbiologica tra 0,5 mg/mL e 4 mg/mL per 24 ore, a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, seguita da 6 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per consentire l’infusione.
Uso di tecniche asettiche
Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione saranno di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovranno superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, seguite da 6 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per consentire l’infusione.
Non congelare il flaconcino ricostituito o la soluzione di cipaglucosidasi alfa diluita nella sacca per infusione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
105 mg di polvere per concentrato per soluzione per infusione in un flaconcino in vetro borosilicato neutro trasparente di Tipo I da 20 mL sigillato con un tappo in gomma clorobutilica di 20 mm ricoperto da un sigillo in alluminio con bottone in plastica di colore grigio scuro
Confezioni contenenti 1, 10 e 25 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Preparazione prima dell’infusione
Utilizzare una tecnica asettica.
Ogni flaconcino di Pombiliti è esclusivamente monouso.
Calcolare la dose
Determinare il numero di flaconcini di Pombiliti da ricostituire in base al peso corporeo del paziente. 1. Peso corporeo del paziente (kg) x dose (mg/kg) = dose del paziente (mg) 2. Dose del paziente (in mg) diviso per 105 (mg per flaconcino) = numero di flaconcini da ricostituire
- Se il numero di flaconcini include una frazione, arrotondare al numero intero successivo.
Esempio: in un paziente con peso di 65 kg trattato con 20 mg/kg
- Dose del paziente (mg): 65 kg x 20 mg/kg = 1300 mg di dose totale
- Numero di flaconcini da ricostituire: 1300 diviso per 105 mg per flaconcino =
12,38 flaconcini e arrotondare a 13 flaconcini.
- Rimuovere 7,0 mL da ciascuno dei primi 12 flaconcini;
0,38 flaconcino x 7,0 mL = 2,66 mL, arrotondati a 2,7 mL dal 13° flaconcino.
Elementi necessari per la ricostituzione e la diluizione
- Flaconcini di Pombiliti da 105 mg
- Acqua sterile per preparazioni iniettabili a temperatura ambiente (20 °C – 25 °C)
- Soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) a temperatura ambiente (20 °C – 25 °C)
Nota: scegliere la dimensione della sacca in base al peso corporeo del paziente.
- Un ago di diametro pari o inferiore a 18 gauge
Attività prima della ricostituzione
- Rimuovere i flaconcini di Pombiliti dal frigorifero (2 °C – 8 °C) e lasciare che raggiungano la
temperatura ambiente (ad es. circa 30 minuti a una temperatura compresa tra 20 °C e 25 °C).
- Non utilizzare se il colore della polvere liofilizzata è alterato o qualora la chiusura sia danneggiata
o il bottone del sigillo rimosso.
Ricostituzione della polvere liofilizzata
1. Ricostituire ogni flaconcino aggiungendo lentamente 7,2 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili, facendola scorrere lungo le pareti del flaconcino piuttosto che direttamente sulla polvere liofilizzata. Evitare un forte impatto dell’acqua sterile per preparazioni iniettabili sulla polvere liofilizzata ed evitare la formazione di schiuma. 2. Inclinare e ruotare ogni flaconcino delicatamente per dissolvere la polvere. Non capovolgere, agitare o scuotere. La ricostituzione della polvere liofilizzata normalmente richiede 2 minuti. 3. Ispezionare i flaconcini ricostituiti per verificare la presenza di particolato e alterazioni del colore. Il volume ricostituito appare come una soluzione da cristallina a opalescente, da incolore a lievemente gialla, priva di particelle estranee e praticamente priva di particolato sotto forma di particelle da bianche a traslucide. Se all’esame immediato si osservano particelle estranee o se il colore della soluzione è alterato, non utilizzare. 4. Ripetere i passaggi precedenti per il numero di flaconcini necessario per la diluizione.
Diluizione e preparazione della sacca per infusione
1. Selezionare una sacca per infusione endovenosa (e.v.) di volume sufficiente per ottenere un intervallo di concentrazione finale target tra 0,5 mg/mL e 4 mg/mL della soluzione di cipaglucosidasi alfa diluita per l’infusione e.v. 2. Rimuovere l’aria presente all’interno della sacca per infusione. Prelevare dalla soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) che sarà sostituita dal volume totale (mL) di cipaglucosidasi alfa ricostituita. 3. Il volume ricostituito consente il prelievo preciso di 7,0 mL (pari a 105 mg) da ciascun flaconcino. Usando una siringa con ago di diametro non superiore a 18 gauge, prelevare lentamente la soluzione ricostituita dai flaconcini, includendo la quantità inferiore a 7,0 mL del flaconcino parziale, fino a ottenere la dose del paziente. Evitare la formazione di schiuma nella siringa. Scartare qualsiasi soluzione ricostituita non utilizzata presente nell’ultimo flaconcino. 4. Iniettare lentamente la soluzione di cipaglucosidasi alfa ricostituita direttamente nella soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) nella sacca per infusione. Non aggiungerla direttamente nello spazio d’aria che può restare all’interno della sacca per infusione. 5. Capovolgere o massaggiare delicatamente la sacca per miscelare la soluzione diluita. Non scuotere né agitare eccessivamente la sacca per infusione. Non usare un tubo pneumatico per il trasporto della sacca per infusione. 6. Ripetere le fasi sulle sacche per infusione rimanenti per ottenere il volume totale (mL) di cipaglucosidasi alfa ricostituita richiesto per la dose del paziente.
La soluzione dell’infusione deve essere somministrata appena possibile dopo la preparazione della diluizione a temperatura ambiente (vedere paragrafo 4.2).
Preparazione per la somministrazione
Se non è possibile avviare l’infusione dopo la diluizione, la soluzione diluita conservata in frigorifero tra 2 °C e 8 °C rimane stabile per un periodo massimo di 24 ore. La conservazione a temperatura ambiente non è raccomandata, fare riferimento alle condizioni di conservazione per la stabilità durante l’uso. Non congelare o agitare.
La sacca di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) contenente la soluzione di cipaglucosidasi alfa diluita viene somministrata utilizzando una pompa di infusione.
Prima dell’infusione, ispezionare la sacca per infusione per individuare un’eventuale formazione di schiuma e qualora sia presente schiuma, lasciarla dissolvere. Evitare di agitare e manipolare la sacca per infusione con delicatezza per prevenire la formazione di schiuma.
Si deve utilizzare un set per somministrazione endovenosa con un filtro a basso legame proteico di 0,2 micron in linea. Se la linea e.v. si blocca durante l’infusione, cambiare il filtro.
Nella stessa linea e.v. della soluzione diluita di cipaglucosidasi alfa non devono essere infusi altri medicinali.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Amicus Therapeutics Europe Limited Block 1, Blanchardstown Corporate Park Ballycoolin Road Blanchardstown, Dublino D15 AKK1 Irlanda e-mail: [email protected]
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/22/1714/001 EU/1/22/1714/002 EU/1/22/1714/003
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: giovedì, 20 marzo 2023
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.
