Posaconazolo Aurobindo
Posaconazolo Aurobindo (Posaconazolo)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Posaconazolo Aurobindo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Posaconazolo Aurobindo
01.0 Denominazione del medicinale
Posaconazolo Aurobindo 100 mg compresse gastroresistenti
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa gastroresistente contiene 100 mg di posaconazolo.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa gastroresistente.
Compresse rivestite con film di colore giallo, con finitura opaca, di forma oblunga, di circa 17,6 x 6,9 mm, con impresso ‘P’ su un lato e ‘100’ sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Le compresse gastroresistenti di Posaconazolo Aurobindo sono indicate per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine invasive negli adulti e nei pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.1):
- Aspergillosi invasiva;
- Fusariosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o nei pazienti intolleranti ad
amfotericina B;
- Cromoblastomicosi e micetoma nei pazienti con malattia refrattaria a itraconazolo o nei pazienti
intolleranti ad itraconazolo;
- Coccidioidomicosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o
fluconazolo o nei pazienti intolleranti a questi medicinali.
La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni precedenti con dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace.
Le compresse gastroresistenti di Posaconazolo Aurobindo sono indicate anche nella profilassi delle infezioni fungine invasive negli adulti e nei pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg (vedere paragrafo 5.1):
- Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML)
o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.
- Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia
immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.
Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di posaconazolo sospensione orale per l’uso nella candidiasi orofaringea.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto di pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.
Non intercambiabilità tra Posaconazolo Aurobindo compresse e posaconazolo sospensione orale
Le compresse di Posaconazolo Aurobindo non devono essere usate in modo intercambiabile con la sospensione orale a causa delle differenze tra queste due formulazioni nella frequenza della somministrazione, nella somministrazione con il cibo e nella concentrazione di farmaco nel plasma che viene raggiunta. Pertanto, si devono seguire le specifiche raccomandazioni sulla dose per ogni formulazione.
Posologia
Sono disponibili altre formulazioni per uso orale e uso endovenoso. Generalmente, le compresse di Posaconazolo Aurobindo forniscono esposizioni plasmatiche al farmaco più elevate rispetto a posaconazolo sospensione orale sia a stomaco pieno che a digiuno. Per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche, le compresse di Posaconazolo Aurobindo sono preferibili rispetto alla sospensione orale.
Le dosi raccomandate per i pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e per gli adulti sono indicate nella Tabella 1.
Posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è raccomandato per l’uso orale nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni con peso pari o inferiore a 40 kg. Fare riferimento al RCP della polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale di altri medicinali a base di posaconazolo disponibili in commercio per ulteriori informazioni sul dosaggio.
Tabella 1. Dose raccomandata nei pazienti pediatrici da 2 anni di età con peso superiore a 40 kg e negli adulti
| Indicazione | Dose e durata della terapia |
| Trattamento dell’aspergillosi invasiva | Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno successivamente. Ogni dose può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo. La durata totale raccomandata della terapia è di 6-12 settimane. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale è appropriato quando clinicamente indicato. |
| Infezioni fungine invasive refrattarie (IFI)/pazienti con IFI intolleranti al trattamento di 1a linea | Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno successivamente. Ogni dose può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo. La durata della terapia deve essere basata sulla severità della malattia di base, sulla guarigione dall’immunosoppressione e sulla risposta clinica. |
| Profilassi delle infezioni fungine invasive | Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno successivamente. Ogni dose può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo. La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dall’immunosoppressione. Nei pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi deve iniziare diversi giorni prima della prevista |
insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili sia salita sopra le 500 cellule per mm3.
Dose dimenticata
Se un paziente dimentica una dose, deve essere istruito ad assumerla il prima possibile, a meno che non sia quasi l’ora di assumere la dose successiva. Non si deve assumere una dose doppia di posaconazolo per compensare la dose dimenticata.
Popolazioni speciali
Compromissione renale Non è atteso un effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica del posaconazolo e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica del posaconazolo, mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa del potenziale aumento dell’esposizione plasmatica.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati clinici disponibili.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Le compresse gastroresistenti di Posaconazolo Aurobindo possono essere prese con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere deglutite intere con acqua e non devono essere frantumate, masticate o rotte.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poiché può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante durante l’inizio e la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipersensibilità Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici. Disturbi epatobiliari Reazioni epatiche (ad esempio da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è stato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia. Reazioni epatiche più severe con esito fatale sono state riportate raramente (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità epatica I test di funzionalità epatica devono essere valutati prima dell’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo. I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più severo. Deve essere presa in considerazione l’interruzione di posaconazolo se i segni e sintomi clinici sono corrispondenti allo sviluppo di malattia epatica.
Posaconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica, a causa della possibilità di un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2).
Prolungamento dell’intervallo QTc Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Posaconazolo non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Posaconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali:
- Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc
- Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca
- Bradicardia sinusale
- Aritmie sintomatiche preesistenti
- Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati
nel paragrafo 4.3). I disordini degli elettroliti, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo.
Interazioni farmacologiche Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Midazolam e altre benzodiazepine A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità della vincristina La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità di venetoclax La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, incluso posaconazolo, con il substrato del CYP3A4 venetoclax, può aumentare le tossicità di venetoclax, compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) e neutropenia (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Per una guida dettagliata, fare riferimento al RCP di venetoclax. Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) ed efavirenz Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in associazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
Disfunzione gastrointestinale Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con disfunzione gastrointestinale severa (quali diarrea severa). I pazienti con diarrea severa o vomito devono essere attentamente monitorati per le infezioni fungine intercorrenti.
Reazione di fotosensibilità Posaconazolo può causare un aumento del rischio di reazione di fotosensibilità. I pazienti devono essere informati di evitare l’esposizione al sole durante il trattamento senza una protezione adeguata come abbigliamento protettivo e crema solare con un alto fattore di protezione solare (sun protection factor, SPF).
Eccipienti
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali su posaconazolo Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronidazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per l’efflusso della p-glicoproteina (P-gp) in vitro. Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
Flucloxacillina Flucloxacillina (un induttore del CYP450) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. L’uso concomitante di posaconazolo e flucloxacillina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.4).
Rifabutina Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la C (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC max (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57% e 51%, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.
Efavirenz Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 45% e del 50%, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Fosamprenavir L’associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, è raccomandato uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione di una dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la C e l’AUC di posaconazolo max sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) del 21% e del 23%, rispettivamente. Non è noto l’effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir. Fenitoina Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 41% e del 50%, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Antagonisti del recettore H e inibitori della pompa protonica Quando le compresse di posaconazolo sono usate in concomitanza con antiacidi, antagonisti del recettore H e inibitori della pompa protonica non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose delle compresse di posaconazolo quando le compresse di posaconazolo sono usate in concomitanza con antiacidi, antagonisti del recettore H e inibitori della pompa protonica.
Effetti di posaconazolo su altri medicinali Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo viene usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata. Diversi studi di interazione sono stati condotti in volontari sani nei quali si è verificata una più elevata esposizione a posaconazolo in confronto ai pazienti trattati con la stessa dose. L’effetto del posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti può essere un po’ più basso rispetto a quello osservato nei volontari sani, ed è prevedibile che sia variabile fra i pazienti stessi a causa della variabile esposizione a posaconazolo. L’effetto della cosomministrazione con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 può essere variabile anche nello stesso paziente.
Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4) La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3).
Alcaloidi derivati dalla segale cornuta Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina) Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Venetoclax Rispetto alla somministrazione di venetoclax 400 mg da solo, la somministrazione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, ha aumentato la C di venetoclax rispettivamente di 1,6 volte e 1,9 volte e l’AUC max rispettivamente di 1,9 volte e 2,4 volte (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83%. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la C e l’AUC max di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la C e l’AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), max rispettivamente. Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la C e l’AUC di midazolam per max via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte, rispettivamente. Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione. A causa del rischio di una prolungata sedazione, si raccomanda di prendere in considerazione aggiustamenti della dose in caso posaconazolo venga co-somministrato con qualunque benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad esempio, midazolam, triazolam, alprazolam) (vedere paragrafo 4.4) e di fare anche riferimento al RCP delle corrispondenti benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4.
Alcaloidi della vinca La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini.
Rifabutina Posaconazolo ha aumentato la C e l’AUC di rifabutina del 31% e 72%, rispettivamente. L’uso max concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite).
Sirolimus La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la C e l’AUC di sirolimus (dose max singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la cosomministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico. Per questo motivo, è necessario raggiungere concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e deve essere posta attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti.
Ciclosporina Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina richiedendo riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di elevati livelli di ciclosporina che hanno provocato gravi reazioni avverse, compresa nefrotossicità ed un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo nei pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circa tre quarti della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità.
Tacrolimus Posaconazolo ha aumentato la C e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) max del 121% e del 358%, rispettivamente. In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione del posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo nei pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e subito dopo l’interruzione del posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità.
Inibitori di HIV proteasi Poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la C e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 max a 26 volte), rispettivamente. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la C e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 max volte) rispettivamente. L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la cosomministrazione con posaconazolo è raccomandato un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4.
Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina) Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti.
Digossina La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo.
Sulfoniluree Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio.
Acido all-trans retinoico (All-trans retinoic acid, ATRA) o tretinoina Poiché l’ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, che è un forte inibitore di CYP3A4, può portare ad un aumento dell’esposizione a tretinoina con conseguente aumento della tossicità (specialmente ipercalcemia). I livelli sierici di calcio devono essere monitorati e, se necessario, devono essere presi in considerazione appropriati aggiustamenti della dose di tretinoina durante il trattamento con posaconazolo e durante i giorni successivi al trattamento.
Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.
Allattamento Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). L’escrezione del posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo.
Fertilità Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (3,4 volte superiore alla dose da 300 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti) o ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,6 volte superiore alla dose da 300 mg in compresse, in base alle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei pazienti). Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto del posaconazolo sulla fertilità nell’uomo.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Poiché con l’uso di posaconazolo sono state riportate alcune reazioni avverse (ad es., capogiro, sonnolenza, ecc.) che possono potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli/usare macchinari, è necessario prestare cautela.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I dati relativi alla sicurezza derivano da studi clinici condotti su adulti con le formulazioni in sospensione orale, endovenosa e compresse, e su partecipanti pediatrici con le formulazioni endovenosa, compresse e polvere per sospensione.
Le reazioni avverse correlate al trattamento riportate più frequentemente (5%) con posaconazolo compresse comprendevano nausea e diarrea.
La reazione avversa più frequentemente segnalata che ha portato all’interruzione del trattamento con posaconazolo compresse è stata la nausea.
Tabella delle reazioni avverse All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2. Reazioni avverse*
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | neutropenia | Comune |
| trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto della milza | Non comune |
| sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia | Raro | |
| Disturbi del sistema immunitario | reazione allergica | Non comune |
| reazione da ipersensibilità | Raro | |
| Patologie endocrine | insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina sierica, pseudoaldosteronismo | Raro |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | squilibrio elettrolitico, anoressia, diminuzione dell’appetito, ipopotassiemia, ipomagnesiemia | Comune |
| iperglicemia, ipoglicemia | Non comune | |
| Disturbi psichiatrici | sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno | Non comune |
| disturbi psicotici, depressione | Raro | |
| Patologie del sistema nervoso | parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia | Comune |
| convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia | Non comune | |
| accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope | Raro | |
| Patologie dell’occhio | visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta | Non comune |
| diplopia, scotoma | Raro | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | deficit dell’udito | Raro |
| Patologie cardiache | sindrome del QT lungo§, elettrocardiogramma anormale§, palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia | Non comune |
| torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio- respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio | Raro | |
| Patologie vascolari | ipertensione | Comune |
| ipotensione, vasculite | Non comune | |
| embolia polmonare, trombosi venosa profonda | Raro | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea | Non comune |
| ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite | Raro | |
| Patologie gastrointestinali | nausea | Molto comune |
| vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, fastidio anorettale | Comune | |
| pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, | Non comune |
| malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca | ||
| emorragia gastrointestinale, ileo | Raro | |
| Patologie epatobiliari | test di funzionalità epatica elevati (aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) | Comune |
| danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epatica anormale | Non comune | |
| insufficienza epatica§, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi | Raro | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eruzione cutanea, prurito | Comune |
| ulcerazione alla bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie | Non comune | |
| sindrome di Stevens Johnson, eritema vescicolare | Raro | |
| reazione di fotosensibilitৠ| Non nota | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità | Non comune |
| Patologie renali e urinarie | insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento della creatinina sierica | Non comune |
| acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale | Raro | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | disturbi mestruali | Non comune |
| dolore mammario | Raro | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | piressia (febbre), astenia, affaticamento | Comune |
| edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al farmaco, senso di nervosismo, infiammazione delle mucose | Non comune | |
| edema alla lingua, edema facciale | Raro | |
| Esami diagnostici | alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale | Non comune |
* Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti, con il concentrato per soluzione per infusione e con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. § Vedere paragrafo 4.4.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie epatobiliari Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale, è stato riportato danno epatico severo con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Prolungamento dell’intervallo QTc Con l’uso di posaconazolo è stato segnalato prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza di posaconazolo compresse, posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale è stata studiata in 31 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni con una diagnosi di aspergillosi invasiva possibile, probabile o provata. Il profilo di sicurezza di posaconazolo nei pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva era coerente con il profilo di sicurezza noto di posaconazolo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non c’è alcuna esperienza con il sovradosaggio di posaconazolo compresse.
Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1 600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate con i pazienti trattati a dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto 1 200 mg di posaconazolo sospensione orale due volte al giorno per 3 giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore.
Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. Possono essere considerate cure di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati del triazolo, codice ATC:
J02AC04.
Meccanismo d’azione Posaconazolo inibisce l’enzima lanosterol-14α-demetilasi (CYP51), che catalizza un passaggio essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo.
Microbiologia Posaconazolo ha dimostrato di essere attivo in vitro verso i seguenti microorganismi: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi e specie di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici suggeriscono che posaconazolo è attivo verso Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; tuttavia, i dati clinici sono al momento troppo limitati per stabilire l’efficacia del posaconazolo nei confronti di questi agenti.
Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma la loro significatività clinica non è nota. In uno studio di sorveglianza su > 3 000 isolati clinici di muffe dal 2010 al 2018, il 90% dei funghi non-Aspergillus ha mostrato la seguente concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC) in vitro:
Mucorales spp. (n=81) di 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) di 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n=15) di 0,5 mg/L e Purpureocillium lilacinum (n=21) di 1 mg/L.
Resistenza Sono stati identificati ceppi clinici isolati con diminuita sensibilità a posaconazolo. Il principale meccanismo di resistenza è l’acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51. Valutazione elettrocardiografica Sono stati eseguiti ECG multipli sincronizzati nel tempo, nell’arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno con pasti ad alto contenuto di grassi) in 173 volontari sani maschi e femmine di età compresa fra 18 e 85 anni. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell’intervallo QTc medio (Fridericia) rispetto al basale.
Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per posaconazolo e sono elencati al seguente indirizzo:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx.
Efficacia e sicurezza clinica
Studio PN069 (trattamento dell’aspergillosi invasiva primaria)
La sicurezza e l’efficacia del posaconazolo per via endovenosa o orale (compressa) per il trattamento di pazienti con aspergillosi invasiva sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con voriconazolo (studio PN069) in 575 pazienti con infezioni fungine invasive provate, probabili o possibili secondo i criteri EORTC/MSG.
I pazienti sono stati trattati con posaconazolo (n=288) concentrato per soluzione per infusione o compresse somministrato alla dose di 300 mg una volta al giorno (due volte al giorno al Giorno 1). I pazienti di confronto sono stati trattati con voriconazolo (n=287) somministrato e.v. a una dose di 6 mg/kg due volte al giorno al Giorno 1 seguito da 4 mg/kg due volte al giorno, o per via orale a una dose di 300 mg due volte al giorno al Giorno 1 seguito da 200 mg due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata di 67 giorni (posaconazolo) e 64 giorni (voriconazolo).
Nella popolazione intent-to-treat (ITT) (tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale dello studio), 288 pazienti hanno ricevuto posaconazolo e 287 pazienti hanno ricevuto voriconazolo. La popolazione del set completo di analisi (full analysis set, FAS) è il sottogruppo di tutti i soggetti all’interno della popolazione ITT che sono stati classificati da un giudizio indipendente come affetti da aspergillosi invasiva provata o probabile: 163 soggetti per posaconazolo e 171 soggetti per voriconazolo. La mortalità per tutte le cause e la risposta clinica globale in queste due popolazioni sono presentate rispettivamente nella Tabella 3 e 4.
Tabella 3. Studio 1 sul trattamento dell’aspergillosi invasiva con posaconazolo: mortalità per tutte le cause al Giorno 42 e Giorno 84, nelle popolazioni ITT e FAS
| Posaconazolo | Voriconazolo | ||||
| Popolazione | N | n(%) | N | n(%) | Differenza* (IC 95%) |
| Mortalità in ITT al Giorno 42 | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3% (-11,6; 1,0) |
| Mortalità in ITT al Giorno 84 | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5% (-9,9; 4,9) |
| Mortalità in FAS al Giorno 42 | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3% (-8,2; 8,8) |
| Mortalità in FAS al Giorno 84 | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1% (-6,9; 13,1) |
| * Differenza di trattamento aggiustata sulla base del metodo di Miettinen e Nurminen stratificata per fattore di randomizzazione (rischio di mortalità/esito sfavorevole), utilizzando lo schema di ponderazione Cochran-Mantel-Haenszel. |
Tabella 4. Studio 1 sul trattamento dell’aspergillosi invasiva con posaconazolo: risposta clinica globale alla Settimana 6 e Settimana 12 nella popolazione FAS
| Posaconazolo | Voriconazolo | ||||
| Popolazione | N | Successo (%) | N | Successo (%) | Differenza* (IC 95%) |
| Risposta clinica globale nel FAS a 6 settimane | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6% (-11,2; 10,1) |
| Risposta clinica globale nel FAS a 12 settimane | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4% (-13,9; 7,1) |
| * La risposta clinica globale di successo è stata definita come la sopravvivenza con una risposta parziale o completa. Differenza di trattamento aggiustata sulla base del metodo di Miettinen e Nurminen stratificata per fattore di randomizzazione (rischio di mortalità/esito sfavorevole), utilizzando lo schema di ponderazione Cochran-Mantel-Haenszel. |
Studio 5615 (studio di bridging su posaconazolo compresse) È stato uno studio multicentrico non comparativo condotto al fine di valutare la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di posaconazolo compresse. Lo Studio 5615 è stato condotto in una popolazione di pazienti simile a quella precedentemente studiata nel programma clinico pilota su posaconazolo sospensione orale. I dati di farmacocinetica e di sicurezza forniti dallo studio 5615 sono stati collegati con i dati esistenti (inclusi i dati di efficacia) per la sospensione orale.
La popolazione dello studio comprendeva: 1) pazienti affetti da AML o MDS recentemente trattati con chemioterapia e che avevano sviluppato neutropenia significativa o per i quali era atteso lo sviluppo di neutropenia significativa oppure 2) pazienti con storia di HSCT sottoposti a terapia immunosoppressiva per la prevenzione o il trattamento di GVHD. Sono stati valutati due diversi regimi posologici: 200 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguiti da 200 mg una volta al giorno nel periodo successivo (Parte IA) e 300 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno nel periodo successivo (Parte 1B e Parte 2).
Campioni seriati per la farmacocinetica sono stati prelevati il Giorno 1 e allo stato stazionario il giorno 8 per tutti i soggetti coinvolti nella Parte 1 e per un sottogruppo di soggetti coinvolti nella Parte 2. Sono stati inoltre raccolti campioni sparsi per la farmacocinetica in diversi giorni in condizioni di stato stazionario prima della somministrazione della dose successiva (C ) per una popolazione di soggetti min più ampia. Sulla base delle concentrazioni C medie è stato possibile calcolare una concentrazione min media prevista (C ) per 186 soggetti trattati con il regime da 300 mg. Le analisi di farmacocinetica nei avg pazienti C hanno rilevato che l’81% dei soggetti trattati con 300 mg una volta al giorno raggiungeva avg la C prevista allo stato stazionario a concentrazioni comprese tra i 500 e i 2 500 ng/mL. Un soggetto avg (< 1%) presentava una C predetta inferiore a 500 ng/mL e il 19% dei soggetti ha ottenuto una C avg avg prevista superiore a 2 500 ng/mL. I soggetti hanno raggiunto una C media prevista allo stato avg stazionario di 1 970 ng/mL.
La Tabella 5 mostra l’esposizione (C ) dopo la somministrazione di posaconazolo compresse e di avg posaconazolo sospensione orale a dosi terapeutiche nei pazienti, presentate come analisi per quartili. Le esposizioni dopo somministrazione di compresse sono generalmente più elevate rispetto alle esposizioni ottenute dopo la somministrazione di posaconazolo sospensione orale, ma sovrapponibili.
Tabella 5. Analisi per quartili della C nei pazienti di studi pilota su posaconazolo compresse e avg sospensione orale
| Posaconazolo compresse | Posaconazolo sospensione orale | |||
| Terapia profilattica per AML e HSCT Studio 5615 | Terapia profilattica per GVHD Studio 316 | Terapia profilattica per neutropenia Studio 1 899 | Terapia per aspergillosi invasiva Studio 0041 |
| 300 mg una volta al giorno (300 mg due volte al giorno al Giorno 1)* | 200 mg tre volte al giorno | 200 mg tre volte al giorno | 200 mg quattro volte al giorno (in regime di ricovero ospedaliero) poi 400 mg due volte al giorno | |
| Quartile | Range pC avg (ng/mL) | Range pC avg (ng/mL) | Range pC avg (ng/mL) | Range pC avg (ng/mL) |
| Q1 | 442 – 1 223 | 22 – 557 | 90 – 322 | 55 – 277 |
| Q2 | 1 240 – 1 710 | 557 – 915 | 322 – 490 | 290 – 544 |
| Q3 | 1 719 – 2 291 | 915 – 1 563 | 490 – 734 | 550 – 861 |
| Q4 | 2 304 – 9 523 | 1 563 – 3 650 | 734 – 2 200 | 877 – 2 010 |
| pC : C predetta. avg avg C = concentrazione media misurata allo stato stazionario. avg * 20 pazienti trattati con 200 mg una volta al giorno (200 mg due volte al giorno al Giorno 1). |
Studi precedenti con posaconazolo sospensione orale
Aspergillosi invasiva Posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate è stato valutato per il trattamento dell’aspergillosi invasiva nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B (comprese le formulazioni liposomiali) o a itraconazolo o nei pazienti che si sono dimostrati intolleranti a questi medicinali in uno studio non comparativo come terapia di salvataggio (Studio 0041). I risultati clinici sono stati confrontati con quelli derivanti da un’analisi retrospettiva condotta sulla documentazione clinica di un gruppo di controllo esterno. Il gruppo di controllo esterno includeva 86 pazienti trattati con la terapia disponibile (come detto sopra) per lo più nello stesso periodo e nei medesimi centri dei pazienti trattati con posaconazolo. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata refrattaria alla precedente terapia sia nel gruppo posaconazolo (88%) sia nel gruppo di controllo esterno (79%).
Come mostrato nella Tabella 6, una risposta positiva (risoluzione completa o parziale) alla fine del trattamento è stata osservata nel 42% dei pazienti trattati con posaconazolo in confronto al 26% del gruppo di controllo esterno. Tuttavia, questo non è stato uno studio prospettico, controllato randomizzato e quindi tutti i confronti con il gruppo di controllo esterno devono essere valutati con cautela.
Tabella 6. Efficacia complessiva di posaconazolo sospensione orale alla fine del trattamento per aspergillosi invasiva in confronto a un gruppo di controllo esterno
| Posaconazolo sospensione orale | Gruppo esterno di controllo | |
| Risposta complessiva | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) |
| Successo per specie Tutte confermate all’analisi micologica Aspergillus spp.2 | 34/76 (45%) | 19/74 (26%) |
| A. fumigatus | 12/29 (41%) | 12/34 (35%) |
| A. flavus | 10/19 (53%) | 3/16 (19%) |
| A. terreus | 4/14 (29%) | 2/13 (15%) |
| A. niger | 3/5 (60%) | 2/7 (29%) |
2 Comprese le altre specie meno comuni o sconosciute.
Fusarium spp. Undici di 24 pazienti con accertata o probabile fusariosi sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 124 giorni e fino a un massimo di 212 giorni. Su diciotto pazienti che si sono dimostrati intolleranti o hanno avuto infezioni refrattarie ad amfotericina B o itraconazolo, sette sono stati classificati come responder. Cromoblastomicosi/Micetoma Nove di 11 pazienti sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni. Cinque di questi pazienti avevano cromoblastomicosi causata da Fonsecaea pedrosoi e 4 avevano micetoma, per lo più causato da Madurella spp.
Coccidioidomicosi Undici di 16 pazienti sono stati trattati con successo (risoluzione completa o parziale alla fine del trattamento dei segni e sintomi presenti al basale) con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 296 giorni e fino a un massimo di 460 giorni.
Studi C/I98-316 e P01899 (profilassi delle infezioni fungine invasive, IFI) Due studi randomizzati e controllati di profilassi sono stati condotti nei pazienti ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.
Lo Studio 316 era uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con malattia del trapianto verso l’ospite (graft-versushost disease, GVHD) trattati con posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo in capsule (400 mg una volta al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili 16 settimane dopo la randomizzazione, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint secondario chiave era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento (dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio + 7 giorni). All’inizio dello studio, la maggioranza dei pazienti inclusi (377/600, [63%]) era affetta da GVHD acuta di grado 2 o 3 oppure cronica estensiva (195/600, [32,5%]). La durata media della terapia è stata di 80 giorni per posaconazolo e di 77 giorni per fluconazolo.
Lo Studio 1 899 era uno studio randomizzato, con valutatore in cieco condotto su pazienti neutropenici in corso di chemioterapia citotossica per leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche che valutava l’utilizzo di posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo sospensione (400 mg una volta al giorno) oppure a itraconazolo soluzione orale (200 mg due volte al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint secondario chiave era l’incidenza di IFI provate/probabili 100 giorni dopo la randomizzazione. La condizione di base più comune è stata una nuova diagnosi di leucemia mieloblastica acuta (435/602, [72%]). La durata media della terapia è stata di 29 giorni per posaconazolo e 25 giorni per fluconazolo/itraconazolo. In entrambi gli studi, l’infezione intercorrente più comunemente riscontrata è stata l’aspergillosi. Vedere le Tabelle 7 e 8 per i risultati di entrambi gli studi. Sono state riscontrate meno infezioni intercorrenti da Aspergillus nei pazienti trattati con posaconazolo rispetto ai controlli.
Tabella 7. Risultati dagli studi clinici nella profilassi delle infezioni fungine invasive
| Studio | Posaconazolo sospensione orale | Controllo a | Valore P |
| Percentuale (%) di pazienti con IFI provate/probabili | |||
| Periodo di trattamento b | |||
| 1 899 d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316 e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Periodo di tempo prefissato c | |||
| 1 899 d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 e | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (studio 1899); FLU (studio 316). b: Nello studio 1 899: periodo che va dalla randomizzazione all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni. c: Nello studio 1 899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale. d: Tutti randomizzati. e: Tutti trattati.
Tabella 8. Risultati degli studi clinici nella profilassi delle infezioni fungine invasive
| Studio | Posaconazolo sospensione orale | Controllo a |
| Percentuale (%) di pazienti con Aspergillosi provata/probabile | ||
| Periodo di trattamento b | ||
| 1 899 d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316 e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Periodo di tempo prefissato c | ||
| 1 899 d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 e | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (studio 1899); FLU (studio 316). b: Nello studio 1 899: periodo dalla randomizzazione all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni. c: Nello studio 1 899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale. d: Tutti randomizzati. e: Tutti trattati.
Nello Studio 1 899 è stata osservata una significativa diminuzione di tutte le cause di mortalità a favore del posaconazolo [POS 49/304 (16%) rispetto a FLU/ITZ 67/298 (22%) p=0,048]. Sulla base di stime di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza fino al Giorno 100 dopo la randomizzazione era significativamente più alta per i pazienti che assumevano posaconazolo; questo beneficio di sopravvivenza è stato dimostrato quando l’analisi ha preso in considerazione tutte le cause di mortalità (P = 0,0354) così come i decessi correlati ad IFI (P = 0,0209).
La mortalità globale nello Studio 316 è stata simile (POS, 25%; FLU, 28%); tuttavia la percentuale di decessi correlati ad IFI è stata significativamente inferiore nel gruppo POS (4/301) rispetto al gruppo FLU (12/299; P=0,0413).
Popolazione pediatrica Lo studio PN104 era uno studio in aperto nel quale sono stati arruolati 31 pazienti pediatrici con aspergillosi invasiva possibile, probabile o provata (in base alle definizioni EORTC/MSG), dei quali 9 con l’aspergillosi invasiva probabile o provata. I partecipanti sono stati distribuiti in due gruppi di età; l’età mediana per la coorte 1 (n=14) era di 8.0 anni (da 2 a 11 anni) e per la coorte 2 (n=17) era di 14.0 anni (da 12 a 17 anni).
Tutti i partecipanti inizialmente hanno ricevuto la formulazione endovenosa a 6 mg/kg due volte al giorno il primo giorno, e poi una volta al giorno. Dopo 7 giorni di trattamento continuativo una volta al giorno, i partecipanti potevano passare alla compressa (se il peso corporeo era > 40 kg, 300 mg una volta al giorno) o alla polvere per sospensione orale (dosaggio in base al peso corporeo per pazienti di peso ≤ 40 kg) per una durata del trattamento fino a 12 settimane. Dodici pazienti sono passati a posaconazolo compresse e 10 pazienti a posaconazolo in polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale. La durata mediana complessiva del trattamento (range) è stata di 49 giorni (da 2 a 88 giorni).
Gli endpoint secondari di efficacia erano la risposta clinica globale (risposta parziale o completa) fino alla settimana 6 e alla settimana 12 (set di analisi completo, n=31) e la recidiva di aspergillosi invasiva fino a 28 giorni dopo il trattamento (popolazione responder, n=25). La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica globale favorevole entro la settimana 6 e la settimana 12 è stata rispettivamente di 67.7 %, IC 95 % [48.6, 83.3] e di 77.4% IC 95% [58.9, 90.4]. Non si sono verificate recidive nella popolazione responder entro 28 giorni dal trattamento.
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Posaconazolo 100 mg compresse gastroresistenti in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento e la prevenzione delle infezioni fingine invasive. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Posaconazolo compresse viene assorbito con un tmax mediano da 4 a 5 ore e mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo dosaggio singolo o multiplo fino a 300 mg.
A seguito della somministrazione di una dose singola di 300 mg di posaconazolo compresse dopo un pasto ricco di grassi a volontari sani, l’AUC ore e la C erano più alte rispetto alla somministrazione 0-72 max in condizione di digiuno (rispettivamente 51% e 16% per AUC ore e C ). Sulla base di un modello 0-72 max di farmacocinetica di popolazione, la C del posaconazolo è aumentata del 20% quando somministrato avg con un pasto rispetto a uno stato di digiuno.
Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo, successive alla somministrazione di posaconazolo compresse possono aumentare con il passare del tempo in alcuni pazienti. Non è completamente nota la ragione di questa tempo-dipendenza.
Distribuzione Posaconazolo, dopo la somministrazione della compressa, ha un volume apparente di distribuzione medio di 394 litri (42%), con un range compreso tra 294-583 litri negli studi in volontari sani.
Posaconazolo è altamente legato alle proteine (> 98%), principalmente all’albumina sierica.
Biotrasformazione Posaconazolo non ha nessun metabolita principale circolante ed è improbabile che le sue concentrazioni vengano alterate dagli inibitori degli enzimi CYP450. Fra i metaboliti circolanti, la maggior parte è costituita da coniugati glucuronidi di posaconazolo con solo minime quantità di metaboliti ossidativi osservati (CYP450 mediati). I metaboliti escreti nelle urine e nelle feci sono stimati essere circa il 17% della dose radiomarcata somministrata.
Eliminazione Posaconazolo dopo somministrazione delle compresse, viene eliminato lentamente con un’emivita media (t ) di 29 ore (con un range da 26 a 31 ore) e una clearance apparente media con range da 7,5 a ½ 11 l/ora. Dopo la somministrazione di 14C-posaconazolo, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77% della dose marcata) con il principale componente presente come composto madre (66% della dose radiomarcata). La clearance renale è una via di eliminazione minore, con il 14% della dose radiomarcata escreta nelle urine (< 0,2% della dose radiomarcata è composto madre). Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro il Giorno 6 alla dose di 300 mg (una volta al giorno dopo dose di carico due volte al giorno al Giorno 1).
Farmacocinetica in popolazioni speciali Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione che valutava la farmacocinetica del posaconazolo, sono state previste concentrazioni di posaconazolo allo stato stazionario nei pazienti a cui era stato somministrato posaconazolo concentrato per soluzione per infusione o compresse 300 mg una volta al giorno a seguito del dosaggio di due volte al giorno al Giorno 1 per il trattamento dell’aspergillosi invasiva e la profilassi delle infezioni fungine invasive.
Tabella 9. Mediana prevista per popolazione (10° percentile, 90° percentile) delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo allo stato stazionario nei pazienti dopo somministrazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione o compresse 300 mg una volta al giorno (due volte al giorno al Giorno 1)
| Regime | Popolazione | C (ng/mL) avg | C (ng/mL) min |
| Compressa (a digiuno) | Profilassi | 1 550 (874; 2 690) | 1 330 (667; 2 400) |
| Trattamento dell’aspergillosi invasiva | 1 780 (879; 3 540) | 1 490 (663; 3 230) | |
| Concentrato per soluzione per infusione | Profilassi | 1 890 (1 100; 3 150) | 1 500 (745; 2 660) |
| Trattamento dell’aspergillosi invasiva | 2 240 (1 230; 4 160) | 1 780 (874; 3 620) |
L’analisi farmacocinetica di popolazione del posaconazolo nei pazienti suggerisce che etnia, genere, insufficienza renale e malattia (profilassi o trattamento) non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del posaconazolo.
Genere La farmacocinetica di posaconazolo compresse è comparabile in uomini e donne.
Anziani Nel complesso non sono state osservate differenze riguardo alla sicurezza tra pazienti geriatrici e pazienti più giovani.
Il modello di farmacocinetica di popolazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse indica che la clearance di posaconazolo è correlata all’età. La C di posaconazolo è avg generalmente comparabile tra i pazienti giovani e anziani (età ≥ 65 anni); tuttavia, la C è aumentata avg dell’11% nei pazienti molto anziani (≥ 80 anni). Pertanto, si consiglia di monitorare attentamente i pazienti molto anziani (≥ 80 anni) per gli effetti indesiderati. La farmacocinetica di posaconazolo compresse è comparabile nei soggetti giovani e anziani (età ≥ 65 anni).
Le differenze farmacocinetiche basate sull’età non sono considerate clinicamente rilevanti; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Etnia Ci sono dati insufficienti tra le differenze di etnia con posaconazolo compresse.
È stata rilevata una leggera diminuzione (16%) nella AUC e nella C di posaconazolo sospensione max orale in soggetti neri rispetto a soggetti caucasici. Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei soggetti neri e caucasici è risultato simile.
Peso Il modello di farmacocinetica di popolazione di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e compresse indica che la clearance di posaconazolo è correlata al peso. Nei pazienti > 120 kg, la C è avg diminuita del 25% e nei pazienti < 50 kg, la C è aumentata del 19%. avg Pertanto, si suggerisce di monitorare attentamente l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti nei pazienti che pesano più di 120 kg.
Compromissione renale La compromissione renale lieve e moderata (n=18, Cl ≥ 20 mL/min/1,73 m2) non ha mostrato di cr produrre effetti sulla farmacocinetica del posaconazolo, a seguito di somministrazione di una dose singola di posaconazolo sospensione orale; non si rende pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio. In soggetti con compromissione renale severa (n=6, Cl < 20 mL/min/1,73 m2), l’AUC di cr posaconazolo è risultata estremamente variabile [> 96% CV (coefficiente di varianza)] in confronto ad altri gruppi con compromissione renale [< 40% CV]. Tuttavia, poiché posaconazolo non viene eliminato significativamente per via renale, non ci si aspetta che la compromissione renale severa abbia un effetto sulla farmacocinetica del posaconazolo e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi.
Raccomandazioni simili si applicano al posaconazolo compresse; tuttavia non è stato effettuato uno studio specifico con posaconazolo compresse.
Compromissione epatica Dopo una dose singola di 400 mg di posaconazolo sospensione orale a pazienti (sei per gruppo) con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), moderata (Child-Pugh Classe B) o severa (ChildPugh Classe C), l’AUC media è stata da 1,3 a 1,6 volte più alta in confronto a quella dei corrispondenti soggetti di controllo con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni libere non sono state determinate e non può essere escluso che ci sia un aumento più ampio dell’esposizione a posaconazolo libero, rispetto all’aumento del 60 % osservato nell’AUC totale. L’emivita di eliminazione (t ) è stata ½ prolungata da circa 27 ore a ~ 43 ore nei rispettivi gruppi. Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a severa ma si consiglia cautela a causa del possibile aumento dell’esposizione plasmatica.
Raccomandazioni simili valgono per posaconazolo compresse; tuttavia non è stato condotto uno studio specifico con posaconazolo compresse.
Popolazione pediatrica La farmacocinetica di posaconazolo sospensione orale è stata valutata nei pazienti pediatrici. A seguito della somministrazione di 800 mg al giorno di posaconazolo sospensione orale a dosi divise per il trattamento di infezioni fungine invasive, le minime concentrazioni plasmatiche medie ottenute in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni (776 ng/mL) sono state simili alle concentrazioni ottenute in 194 pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni (817 ng/mL). Non sono disponibili dati di farmacocinetica relativi a pazienti pediatrici con meno di 8 anni di età. Allo stesso modo, negli studi di profilassi, la concentrazione media (C ) di posaconazolo allo stato stazionario in dieci adolescenti (13-17 anni) era avg paragonabile alla C osservata negli adulti (≥ 18 anni di età). avg
Nello Studio 104, sono stati determinati i parametri medi del modello di farmacocinetica di popolazione dopo somministrazione di dosi multiple di posaconazolo compresse, posaconazolo concentrato per soluzione per infusione e posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e meno di 18 anni trattati con posaconazolo per il trattamento dell’aspergillosi invasiva, come riportato nella Tabella 10. I pazienti sono stati arruolati in 2 gruppi di età (da 2 anni a meno di 12 anni; da 12 anni a meno di 18 anni). Vedere paragrafo 5.1.
Tabella 10: Parametri farmacocinetici della media geometrica allo stato stazionario (CV geometrica %)*.
| Gruppo di età | Tipo di dose | N† | AUC 0- 24 ore (ng·ora/mL) | C avg (ng/mL) | C max (ng/mL) | C min (ng/mL) | Tmax§ (ora) | CL/F¶ (L/or a) |
| Da 2 anni a < 12 anni e ≤ 40 kg | e.v. | 9 | 61 900 (49.8) | 2 580 (49.8) | 3 630 (30.8) | 1 710 (82.2) | 1.50 (1.25- 1.77) | 2.56 (47.8) |
| PFS | 6 | 45 200 (30.2) | 1 880 (30.2) | 2 220 (26.5) | 1 370 (41.8) | 7.00 (6.40- 7.20) | 3.25 (34.6) | |
| 12 to < 18 years and > 40 kg | e.v. | 13 | 60 800 (35.6) | 2 530 (35.6) | 3 510 (26.8) | 1 740 (48.5) | 1.50 (1.30- 1.63) | 4.41 (41.8) |
Compr 10 47 800 1 990 2 250 1 580 7.15 6.27 essa (52.7) (52.7) (48.3) (62.6) (6.70- (52.7) 7.30)
| Grupp o di età | Tipo di dose | N† | AUC 0- 24 ore (ng·ora/mL) | C avg (ng/mL) | C max (ng/mL) | C min (ng/mL) | Tmax§ (ora) | CL/F¶ (L/or a) |
| e.v. = posaconazolo concentrato per soluzione per infusione; PFS = posaconazolo polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale; Compressa = posaconazolo compresse gastroresistenti AUC0-24 ore = Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero a 24 ore; Cavg = concentrazione media nel tempo (cioè, AUC0-24 ore/24 ore); Cmax = concentrazione massima osservata; Cmin = concentrazione plasmatica minima osservata; Tmax = tempo di massima concentrazione osservata; CL/F = clearance corporea totale apparente * Stime dei parametri riportate solo per N > 2 (esclude un singolo paziente di età compresa tra ≥ 2 anni e <12 anni che riceve compresse e 2 pazienti di età compresa tra ≥ 12 anni e < 18 anni che ricevono PFS) † Alcuni pazienti avevano 2 valori (1 per il dosaggio e.v. e 1 per il dosaggio per via orale) § Mediana (minimo-massimo) ¶ Clearance (CL per e.v. e CL/F per PFS o Compresse) |
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Come osservato con altri agenti antifungini azolici, in studi di tossicità a dosi ripetute di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all’inibizione della sintesi dell’ormone steroideo. Effetti di soppressione surrenale sono stati osservati in studi di tossicità in ratti e cani a livelli di esposizione uguali o superiori a quelli ottenuti nell’uomo a dosi terapeutiche.
Fosfolipidosi neuronale si è verificata in cani trattati per ≥ 3 mesi a livelli di esposizione sistemica più bassi rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. Questo fenomeno non è stato osservato in scimmie trattate per un anno. In studi di neurotossicità a dodici mesi in cani e scimmie, non sono stati osservati effetti funzionali sul sistema nervoso centrale o periferico a livelli di esposizione sistemica superiori a quelli raggiunti clinicamente.
In uno studio di 2 anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli. Questi fenomeni non sono necessariamente indicativi di potenziali variazioni funzionali nell’uomo.
Non sono stati osservati effetti sugli elettrocardiogrammi, compresi intervalli QT e QTc, in uno studio farmacologico di sicurezza a dosi ripetute nelle scimmie a livelli di concentrazioni plasmatiche massime 8,5 volte maggiori rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. L’ecocardiografia non ha rilevato indicazione di scompenso cardiaco in uno studio farmacologico di sicurezza con somministrazioni ripetute nei ratti ad un livello di esposizione sistemica 2,1 volte maggiore di quello raggiunto in terapia. Un aumento della pressione sanguigna sistolica e arteriosa (fino a 29 mm-Hg) è stato osservato in ratti e scimmie a livelli di esposizione sistemica 2,1 volte e 8,5 volte maggiori, rispettivamente, rispetto a quelli raggiunti a dosi terapeutiche nell’uomo.
Studi sulla riproduzione e sullo sviluppo peri- e postnatale sono stati condotti nei ratti. A livelli di esposizione più bassi di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo, posaconazolo ha causato modifiche dello scheletro e malformazioni, distocia, aumento del periodo di gestazione, riduzione della dimensione media della nidiata e della vitalità postnatale. Nei conigli, posaconazolo si è rivelato embriotossico a livelli di esposizione maggiori di quelli ottenuti a dosi terapeutiche. Come osservato con altri agenti antifungini azolici, questi effetti sulla riproduzione sono stati considerati causati da un effetto del trattamento sulla steroidogenesi.
Posaconazolo non si è dimostrato genotossico in studi in vitro ed in vivo. Studi di carcinogenesi non hanno evidenziato rischi particolari per gli esseri umani.
In uno studio non clinico che utilizzava la somministrazione endovenosa di posaconazolo in giovanissimi cuccioli di cane (somministrazione a partire da 2-8 settimane di età) è stato osservato un aumento nell’incidenza di ingrossamento dei ventricoli cerebrali negli animali trattati rispetto ai concomitanti animali di controllo. Non sono state rilevate differenze in termini di incidenza dell’ingrossamento dei ventricoli cerebrali tra gli animali di controllo e quelli trattati dopo il successivo periodo di non trattamento di 5 mesi. Nei cani che presentavano tale riscontro non sono state documentate anomalie neurologiche, comportamentali o dello sviluppo e un riscontro cerebrale simile non è stato osservato in caso di somministrazione di posaconazolo orale a giovani esemplari di cane (età compresa tra 4 giorni e 9 mesi) o in caso di somministrazione di posaconazolo per via endovenosa a giovani esemplari di cane (età compresa tra 10 settimane e 23 settimane). Il significato clinico di tale riscontro non è noto.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa:
Ipromellosa acetato succinato Cellulosa microcristallina (Grado-102) Idrossipropilcellulosa (a basso grado di viscosità) Croscarmellosa sodica Silice, colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento:
Polivinile alcool (parzialmente idrolizzato) Titanio diossido (E171) Macrogol 4000 Talco Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro nero (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Posaconazolo Aurobindo compresse gastroresistenti è disponibile in confezioni in blister bianco opaco in PVC/PVdC-foglio di alluminio contenenti 24, 48 e 96 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. Via San Giuseppe, 102 21047 Saronno (VA) Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
052490012 – “100 mg compresse gastroresistenti” 24 compresse in blister PVC/PVDC-AL 052490024 – “100 mg compresse gastroresistenti” 48 compresse in blister PVC/PVDC-AL 052490036 – “100 mg compresse gastroresistenti” 96 compresse in blister PVC/PVDC-AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 10/11/2025
10.0 Data di revisione del testo
15/09/2026
