Candesartan e Amlodipina Doc: Scheda tecnica e prescrivibilità

Candesartan e Amlodipina Doc

Candesartan e Amlodipina Doc (Candesartan Cilexetil/Amlodipina Besilato)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Candesartan e Amlodipina Doc: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Candesartan e Amlodipina Doc

01.0 Denominazione del medicinale

CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 8 mg/5 mg compresse CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 16 mg/5 mg compresse CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 16 mg/10 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 8 mg/5 mg compresse Ogni compressa contiene 8 mg di candesartan cilexetil e 5 mg di amlodipina (amlodipina besilato).

CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 16 mg/5 mg compresse Ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 5 mg di amlodipina (amlodipina besilato).

CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 16 mg/10 mg compresse Ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 10 mg di amlodipina (amlodipina besilato).

Eccipienti con effetto noto: l CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 8 mg/5 mg. Ogni compressa contiene 57,9 mg di lattosio (monoidrato). CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 16 mg/5 mg. Ogni compressa contiene 77,33 mg di lattosio (monoidrato). CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 16 mg/10 mg. Ogni compressa contiene 115,8 mg di lattosio (monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa

CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 8 mg/5 mg Compressa rotonda, biconvessa, di colore da bianco a biancastro, con un diametro di 6 ± 0,2 mm con inciso “8” su un lato e “5” sull’altro.

CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 16 mg/5 mg Compressa rotonda a doppio strato, di colore da bianco a beige chiaro, con inciso “16” su un lato e “5” sull’altro. Il diametro della compressa è di 8 ± 0,3 mm.

CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 16 mg/10 mg Compressa rotonda biconvessa, di colore da bianco a biancastro, con un diametro di. 8 ± 0,2 mm, con una linea di frattura su entrambi i lati, con impresso “16 16” su un lato e “10 10” sull’altro. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC è indicato come terapia di sostituzione per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti adulti la cui pressione arteriosa è già controllata adeguatamente con candesartan e amlodipina somministrati in concomitanza agli stessi livelli di dose.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia I pazienti devono utilizzare la dose corrispondente alla loro terapia precedente. Sono disponibili diversi dosaggi di questo medicinale per il trattamento.

Una dose di 8 mg di candesartan cilexetil e 5 mg amlodipina al giorno è fornita da una compressa di CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 8 mg/5 mg.

Una dose di 16 mg di candesartan cilexetil e 5 mg amlodipina al giorno è fornita da una compressa di CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 16 mg/5 mg.

Una dose di 16 mg di candesartan cilexetil e 10 mg amlodipina al giorno è fornita o da due compresse di CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 8 mg/5 mg o da una compressa di CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 16 mg/10 mg.

La dose massima giornaliera di candesartan cilexetil è 32 mg e la dose massima giornaliera di amlodipina è 10 mg.

Pazienti anziani (di 65 anni o di età superiore) Prestare cautela quando si aumenta la dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con compromissione epatica Raccomandazioni sulla dose per pazienti con funzione epatica compromessa non sono ancora state stabilite. CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa e in pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Pazienti con compromissione renale Nessun aggiustamento della dose è richiesto in pazienti con danno renale da lieve a moderato (con Clcr ˃15 mL/min, vedere paragrafo 4.4 e 5.2). È raccomandato il monitoraggio dei livelli di potassio e creatinina in caso di moderata compromissione renale.

Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza di CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC può essere assunto con o senza cibo.

04.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati della diidropiridina o ad uno qualsiasi degli eccipienti

elencati al paragrafo 6.1.

• Ipotensione severa.
• Shock, incluso shock cardiogeno.
• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato).
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
• Severa compromissione epatica e/o colestasi.
• L’uso concomitante di CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC con medicinali contenenti

aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Amlodipina La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina nella crisi ipertensiva non sono ancora state stabilite.

Insufficienza cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca severa (NYHA classe III e IV) l’incidenza di casi riportati di edema polmonare è stata superiore nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Compromissione epatica L’emivita di amlodipina è prolungata e i valori dell’ AUC sono maggiori in pazienti con funzione epatica compromessa; per questi pazienti non sono stabilite raccomandazioni sui dosaggi. Amlodipina deve essere pertanto somministrata inizialmente al livello più basso del range di dosaggio, e con cautela, sia all’inizio del trattamento che quando si aumenta il dosaggio. A causa della componente candesartan, CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3).

Anziani Negli anziani l’aumento del dosaggio deve avvenire con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Insufficienza renale Amlodipina può essere usata in questi pazienti a dosi normali. Modifiche nelle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale. Amlodipina non è dializzabile.

Candesartan

Compromissione renale Come con altri agenti che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, è possibile prevedere modifiche della funzione renale in pazienti suscettibili trattati con candesartan. Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici del potassio e della creatinina, quando candesartan è usato in pazienti ipertesi con compromissione renale. L’esperienza è limitata nei pazienti con compromissione renale molto severa o allo stadio terminale (Clcr <15 mL/min). In questi pazienti candesartan deve essere attentamente titolato attraverso il monitoraggio della pressione arteriosa. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve includere accertamenti periodici della funzione renale, in particolare nei pazienti anziani di età uguale o superiore a 75 anni e nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Durante la titolazione della dose di candesartan, si raccomanda di monitorare le concentrazioni sieriche di creatinina e potassio. Gli studi clinici nell’insufficienza cardiaca non hanno incluso pazienti con concentrazioni sieriche di creatinina > di 265 mol/L (> 3 mg/dL).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e afunzione renale ridotta (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Emodialisi Durante la dialisi la pressione arteriosa può essere particolarmente sensibile al blocco del recettore AT come risultato del ridotto volume plasmatico e dell’attivazione del sistema renina-angiotensinaaldosterone. Pertanto, candesartan deve essere attentamente dosato attraverso il monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti in emodialisi.

Stenosi dell’arteria renale Prodotti medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA), possono aumentare l’urea nel sangue e la creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria in presenza di un unico rene.

Trapianto renale Ci sono evidenze cliniche limitatecirca l’uso di candesartan in pazienti che hanno subito un recente trapianto renale.

Ipotensione Durante il trattamento con candesartan può verificarsi ipotensione nei pazienti con insufficienza cardiaca. Inoltre può verificarsi nei pazienti ipertesi con deplezione del volume intravascolare come ad esempio quelli che assumono diuretici a dosi elevate. Si deve procedere con cautela all’inizio della terapia e si deve tentare di correggere l’ipovolemia.

Anestesia ed interventi chirurgici Durante l’anestesia e gli interventi chirurgici, in pazienti trattati con antagonisti dell’angiotensina II può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente, l’ipotensione può essere così severa da giustificare l’impiego di liquidi per via endovenosa e/o sostanze vasopressorie.

Stenosi della valvola aortica e della valvola mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) Come con altri vasodilatatori, si raccomanda speciale cautela in pazienti con stenosi della valvola aortica e della valvola mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario Pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono generalmente a prodotti medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto l’uso di candesartan non è raccomandato in questa popolazione.

Iperkaliemia L’uso concomitante di candesartan con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri prodotti medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad es. eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo) può portare ad aumenti del potassio sierico nei pazienti ipertesi. Il monitoraggio del potassio deve essere effettuato in modo appropriato. Nei pazienti con insufficienza cardiaca trattati con candesartan, può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda un monitoraggio periodico del potassio sierico. L’associazione di un ACE inibitore, un diuretico risparmiatore di potassio (ad es. spironolattone) e candesartan non è raccomandata e deve essere presa in considerazione solo dopo un’attenta valutazione dei potenziali benefici e rischi.

Angioedema intestinale In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, candesartan deve essere interrotto e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi.

Generale In pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistemarenina-angiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con insufficienza cardiaca congestizia severa o con malattia renale sottostante, compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri prodotti medicinali che agiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Si può escludere la possibilità di simili effetti con gli AIIRA (antagonisti del recettore dell’angiotensina II). Come con altri farmaci antipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiomiopatia ischemica o vasculopatia ischemica cerebrale può comportare l’insorgenza di infarto miocardico o di ictus. L’effetto antipertensivo del candesartan può essere potenziato da altri medicinali con proprietà ipotensive, prescritti come antipertensivi o per altre indicazioni.

Gravidanza La terapia con AIIRA non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la terapia continua con AIIRA non sia considerata essenziali, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza,. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Avvertenze riguardo gli eccipienti Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni legate ad amlodipina

Effetti di altri prodotti medicinali su amlodipina

Inibitori di CYP3A4 L’uso concomitante di amlodipina con inibitori di CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina con conseguente aumento del rischio di ipotensione. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. È raccomandata una stretta osservazione clinica dei pazienti e può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio.

Induttori di CYP3A4 Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione arteriosa e deve essere valutato un aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, hypericum perforatum). La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo di amlodipina.

Dantrolene (infusione) Negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti ad ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Effetti di amlodipina su altri prodotti medicinali

Gli effetti di amlodipina sulla diminuzione della pressione arteriosa si sommano agli effetti della diminuzione della pressione arteriosa esercitata da altri medicinali con proprietà antipertensive. Negli studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin. Tacrolimus Esiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina. Per evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina a un paziente trattato con tacrolimus necessita di monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e di aggiustamento della dose di tacrolimus quando appropriato.

Inibitori del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR) Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l’uso concomitante di inibitori di mTOR, l’amlodipina può aumentare l’esposizione degli inibitori di mTOR.

Ciclosporina Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, nei quali sono stati osservati incrementi variabili della concentrazione di valle (media 0% – 40%) di ciclosporina. Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che assumono amlodipina e ridurre la dose di ciclosporina se necessario.

Simvastatina La co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.

Interazioni legate al candesartan

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione iperkaliemia e funzionalità renale ridotta (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Litio Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori. Un effetto simile può verificarsi con gli AIIRA. Non è raccomandato l’uso di candesartan con il litio. Se l’associazione si dimostra necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) Quando gli AIIRA vengono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (ad es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Come con gli altri ACE inibitori, l’uso concomitante di AIIRA e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, incluso possibile insufficienza renale acuta ed un aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con preesistente funzionalità renale scarsa. La combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e successivamente a intervalli regolari.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali (ad es. eparina) può aumentare i livelli di potassio. Il monitoraggio del potassio deve essere effettuato secondo necessità (vedere paragrafo 4.4). I principi attivi che sono stati studiati negli studi clinici di farmacocinetica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (ad es. etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. Non sono state identificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con questi medicinali.

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza in quanto non sono disponibili dati e il profilo di sicurezza non è stato stabilito sia per l’amlodipina che per il candesartan. L’uso nelle prime fasi della gravidanza è raccomandato solo in assenza di alternative più sicure e quando la malattia stessa comporta un rischio maggiore per la madre e il feto. CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza a causa del contenuto di candesartan.

Amlodipina La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza umana non è stata stabilita. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).

Candesartan L’uso degli AIIRA non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondoe il terzo trimestre di gravidanza (vedi paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Mentre non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRA, esistono rischi simili per questa classe di sostanze attive. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con AIIRA non sia considerata essenziale. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa. L’esposizione ad una terapia di AIIRA durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad AIIRA a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini nella prima infanzia di madri che hanno assunto AIIRA devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedi paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento L’amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. Non sono disponibili informazioni sull’uso di candesartan durante l’allattamento. Pertanto, CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza più comprovati durante l’allattamento, soprattutto in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Fertilità

Amlodipina In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Candesartan Studi sugli animali hanno dimostrato che candesartan cilexetil non ha avuto effetti avversi sulla fertilità nei ratti (vedere paragrafo 5.3)

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Se i pazienti che assumono CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC soffrono di capogiro, cefalea, stanchezza o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

04.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse precedentemente riportate con uno dei singoli componenti (amlodipina o candesartan) possono essere potenziali effetti indesiderati di CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC.

Effetti indesiderati legati ad amlodipina

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento sono: sonnolenza, capogiro, cefalea, palpitazioni, rossore, dolore addominale, nausea, tumefazione della caviglia, edema e stanchezza.

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate e riportate durante il trattamento con amlodipina con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1 000 a ≤1/100); raro (≥1/10 000 a ≤1/1 000); molto raro (≤1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto raro	Leucocitopenia, trombocitopenia
Patologie del sistema immunitario	Molto raro	Reazioni allergiche
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Molto raro	Iperglicemia
Patologie psichiatriche	Non comune	Depressione, cambiamenti d’umore (inclusa ansia), insonnia
	Raro	Confusione
Patologie del sistema nervoso	Comune	Sonnolenza, capogiro, cefalea (in particolare all’inizio della terapia)
	Non comune	Tremore, disgeusia, sincope, ipoestesia, parestesia
	Molto raro	Ipertonia, neuropatia periferica
	Non nota	Disturbo extrapiramidale
Patologie dell’occhio	Comune	Disturbo visivo (inclusa diplopia)
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Non comune	Tinnito
Patologie cardiache	Comune	Palpitazioni
	Non comune	Aritmia (compresa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)
	Molto raro	Infarto miocardico
Patologie vascolari	Comune	Rossore
	Non comune	Ipotensione
	Molto raro	Vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea
	Non comune	Tosse, rinite

Patologie gastrointestinali	Comune	Dolore addominale, nausea, dispepsia, alterate abitudini intestinali (incluse diarrea e stipsi)
	Non comune	Vomito, bocca secca
	Molto raro	Pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale
Patologie epatobiliari	Molto raro	Epatite, itterizia, enzimi epatici aumentati*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	Alopecia, porpora, alterazione del colore della pelle, iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, esantema, orticaria
	Molto raro	Angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson edema di Quincke, fotosensibilità
	Non nota	Necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Tumefazione della caviglia, crampi muscolari
	Non comune	Artralgia, mialgia, dolore dorsale
Patologie renali e urinarie	Non comune	Disturbo della minzione, nicturia, aumento della frequenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non comune	Impotenza, ginecomastia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Edema
	Comune	Stanchezza, astenia
	Non comune	Dolori toracico, dolore, malessere
Diagnostica	Non comune	Peso aumentato, peso diminuito

*nella maggior parte dei casi con colestasi

Effetti indesiderati legati a Candesartan

Trattamento dell’ipertensione Negli studi clinici controllati le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. L’incidenza totale degli eventi avversi non ha mostrato alcuna correlazione con la dose o l’età. La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil (3,1%) e placebo (3,2%).

Da un’analisi complessiva dei dati ottenuti da studi clinici su pazienti ipertesi, le reazioni avverse con candesartan cilexetil sono state definite basandosi su un’incidenza di eventi avversi con candesartan cilexetil almeno dell’1 % più alta rispetto all’incidenza osservata con placebo. Sulla base di questa definizione, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state capogiro/vertigine, cefalea e infezione respiratoria.

La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate da studi clinici e dall’esperienza postmarketing. Le frequenze usate nelle tabelle in tutto il paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1 000 a <1/100), raro (≥ 1/10 000 a <1/1 000) e molto raro (<1/10 000).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Effetti indesiderati
Infezioni e infestazioni	Comune	Infezione respiratoria
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto raro	Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Molto raro	lperkaliemia, iponatremia
Patologie del sistema nervoso	Comune	Capogiro/vertigine, cefalea

Patologie gastrointestinali	Molto raro	Nausea, angioedema intestinale
	Non nota	Diarrea
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto raro	Tosse
Patologie epatobiliari	Molto raro	Enzimi epatici aumentati, funzione epatica anormale o epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto raro	Angioedema, eruzione cutanea, orticaria, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto raro	Dolore dorsale, artralgia, mialgia
Patologie renali ed urinarie	Molto raro	Compromissione renale, inclusa insufficienza renale in pazienti suscettibili (vedere paragrafo 4.4)

Esami di laboratorio In generale, non sono state riscontrate influenze clinicamente importanti del candesartan sulle variabili di laboratorio routinarie. Come per altri inibitori del Sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state osservate lievi diminuzioni dell’emoglobina. Comunque, in pazienti con compromissione renale, si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici del potassio e della creatinina.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-unasospetta-reazione-avversa.

04.9 Sovradosaggio

Sintomi Non vi è esperienza di sovradosaggio con CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC. Il sintomo principale di sovradosaggio con candesartan è probabilmente una marcata ipotensione con capogiro. Il sovradosaggio con amlodipina può causare eccessiva vasodilatazione periferica e, potenzialmente, tachicardia riflessa. Sono stati segnalati casi di ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata, fino allo shock con esito fatale.

Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio da amlodipina, che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l’ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Misure di rianimazione tempestive (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori scatenanti.

In segnalazioni individuali di sovradosaggio da candesartan (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), il recupero del paziente è avvenuto senza incidenti.

Trattamento In caso di ingestione recente, si può prendere in considerazione l’induzione del vomito o la lavanda gastrica. È stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o fino a due ore dopo l’ingestione di 10 mg di amlodipina, riduce la velocità di assorbimento dell’amlodipina. L’ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC richiede un supporto cardiovascolare attivo, che includa il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, il sollevamento degli arti e l’attenzione al volume dei liquidi circolanti e alla produzione di urina. Un vasocostrittore può essere utile nel ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, a condizione che non vi siano controindicazioni al suo uso. Il gluconato di calcio per via endovenosa può essere benefico nell’invertire gli effetti del blocco dei canali del calcio. È improbabile che sia candesartan che amlodipina vengano rimossi tramite emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, antagonisti dell’angiotensina Il e bloccanti del canale del calcio, codice ATC: C09DB07. CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC combina due sostanze antipertensive con meccanismi complementari per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale:

l’amlodipina appartiene alla classe di calcioantagonista e il candesartan alla classe dei farmaci antagonisti dell’angiotensina II. L’associazione di queste sostanze ha un effetto antipertensivo aggiuntivo, riducendo la pressione arteriosa in misura superiore ad uno dei singoli componenti individualmente.

Amlodipina Amlodipina è un inibitore dell’afflusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (bloccanti dei canali lenti o antagonisti degli ioni calcio) ed inibisce l’afflusso transmembrana degli ioni calcio nella muscolatura liscia cardiaca e vascolare.

Il meccanismo d’azione antipertensivo di amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo preciso attraverso il quale amlodipina allevia l’angina non è stato pienamente determinato ma amlodipina riduce il carico ischemico totale in base alle due seguenti azioni:

Amlodipina dilata le arteriole periferiche e pertanto riduce la resistenza periferica totale (post-carico) contro cui lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione di lavoro cardiaco si traduce in una diminuzione della richiesta di ossigeno e del consumo di energia da parte del miocardio.

Il meccanismo d’azione di amlodipina comporta probabilmente anche la dilatazione delle principali arterie e arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente irrorate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio in pazienti con spasmo di arteria coronarica (angina di Prinzmetal o variante).

Nei pazienti ipertesi una dose singola giornaliera determina riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa, sia in posizione supina che eretta nell’arco delle 24 ore. A causa della graduale insorgenza dell’effetto, l’ipotensione acuta non rappresenta un evento legato alla somministrazione di amlodipina.

L’amlodipina non è stata associata ad alcun effetto metabolico avverso o ad alterazioni dei lipidi plasmatici ed è adatta per l’uso in pazienti con asma, diabete e gotta.

Candesartan Meccanismo d’azione L’angiotensina Il è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione, insufficienza cardiaca e di altre patologie cardiovascolari. Esso ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno di organo terminale. Gli effetti fisiologici maggiori dell’angiotensina Il, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell’equilibrio idrosalino e la stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo 1 (AT ).

Effetti farmacodinamici Candesartan cilexetil è un profarmaco adatto all’ uso orale. È rapidamente convertito in sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un AIIRA selettivo per i recettori AT , con stretta affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista.

Candesartan non inibisce l’ACE, che converte l’angiotensina I in angiotensina Il e degrada la bradichinina. Non c’è alcun effetto sull’ACE e nessun potenziamento della bradichinina o della sostanza P. Negli studi clinici controllati che hanno confrontato candesartan con gli ACE inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa nei pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori (AT ) dell’angiotensina Il determina aumenti dose-correlati dei livelli plasmatici della renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina Il e un decremento delle concentrazioni di aldosterone nel plasma.

Efficacia e sicurezza clinica Ipertensione Nell’ipertensione, candesartan causa una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa, di lunga durata. L’azione antipertensiva è dovuta alla diminuita resistenza periferica sistemica, senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca. Non ci sono indicazioni di ipotensione grave o esagerata da prima dose o di effetto “rebound” dopo la sospensione del trattamento.

Dopo somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetil, generalmente l’inizio dell’effetto antipertensivo si manifesta entro 2 ore. Con un trattamento continuo, la riduzione massima della pressione arteriosa con qualsiasi dosaggio si ottiene generalmente entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine.

Secondo una meta-analisi, l’aumento della dose da 16 mg a 32 mg una volta al giorno ha avuto in media un piccolo effetto addizionale. Prendendo in considerazione la variabilità inter-individuale, in alcuni pazienti ci si può aspettare un effetto superiore alla media. Candesartan cilexetil somministrato una volta al giorno causa una riduzione efficace ed omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore, con una piccola differenza tra l’effetto massimo e quello minimo durante l’intervallo di dosaggio. L’effetto antipertensivo e la tollerabilità di candesartan e losartan sono stati comparati in due studi clinici randomizzati in doppio cieco, su un totale di 1 268 pazienti con ipertensione da lieve a moderata. La riduzione del valore minimo della pressione arteriosa (sistolica/diastolica) è stata di 13,1/10,5 mmHg con candesartan cilexetil 32 mg somministrato una volta al giorno (differenza nella riduzione della pressione arteriosa 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001).

Quando candesartan cilexetil viene associato all’idroclorotiazide la riduzione dei valori pressori è additiva. Un aumentato effetto antipertensivo viene anche osservato quando candesartan cilexetil è usato in combinazione con amlodipina o felodipina.

I prodotti medicinali che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno un effetto antipertensivo meno pronunciato in pazienti neri (popolazione con livelli solitamente bassi di renina) rispetto a pazienti non neri. Questo si verifica anche nel caso di candesartan. In uno studio clinico in aperto condotto su 5 156 pazienti con ipertensione diastolica, la riduzione della pressione arteriosa durante il trattamento con candesartan è stata significativamente minore nei pazienti neri, rispetto a quelli non neri (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001 /p<0,0001).

Candesartan aumenta il flusso ematico renale e non ha alcun effetto né incremento sulla velocità di filtrazione glomerulare, riducendo nel contempo la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione. In uno studio clinico a 3 mesi in pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil ha ridotto l’escrezione urinaria di albumina (riduzione media del rapporto albumina/creatinina del 30%, 95% Cl 15-42%). Attualmente non ci sono dati sull’effetto di candesartan sulla progressione a nefropatia diabetica.

Gli effetti di candesartan cilexetil 8-16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4 937 pazienti anziani (di età 70-89 anni; di cui il 21 % di età uguale a superiore a 80 anni) con ipotensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan cilexetil o placebo con l’aggiunta di altri trattamenti antipertensivi al bisogno. La pressione arteriosa è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mm Hg nel gruppo trattato con candesartan e da 167 /90 a 149/82 mm Hg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’end-point primario, ovvero gli eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto miocardico non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1 000 pazienti-anni nel gruppo trattato con candesartan vs 30,0 eventi per 1 000 pazienti-anni nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, 95% Cl da 0,75 a 1,06, p=0, 19).

Due ampi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un bloccante del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 associato a evidenza di danno di organo terminale. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno mostrato alcun effetto benefico significativo sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, lesione renale acuta e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina II. Gli ACEinibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono pertanto essere usati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio progettato per testare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren a una terapia standard con un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di esiti avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, mentre gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e distribuzione

Amlodipina Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita, con livelli ematici di picco tra 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra 64 e 80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 L/kg. La sua biodisponibilità non è influenzata dal cibo. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’ amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche. L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità di amlodipina.

Candesartan A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta di candesartan è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse confrontata con la stessa soluzione orale è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. La biodisponibilità assoluta stimata della compressa è quindi del 14%. I valori medi di concentrazione al picco (Cmax) sono raggiunti in 3-4 ore dall’assunzione della compressa. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico. Nessuna differenza di genere è stata osservata nella farmacocinetica di candesartan. L’area sotto la curva della concentrazione sierica in funzione del tempo (AUC) di candesartan non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa. Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione di candesartan è 0,1 L/kg. La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.

Biotrasformazione ed eliminazione Amlodipina L’emivita terminale di eliminazione plasmatica è di circa 35-50 ore ed è coerente con il dosaggio di una volta al giorno. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi con il 10% del composto originale e il 60% dei metaboliti escreti nelle urine.

Candesartan Candesartan viene eliminato principalmente immodificato attraverso le urine e la bile e solo in misura minore tramite metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base dei dati in vitro, non ci si aspetterebbe alcuna interazione in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. L’emivita terminale di candesartan è di circa 9 ore. Non si verifica accumulo dopo dosi multiple. La clearance plasmatica totale di candesartan è di circa 0,37 mL/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 mL/min/kg. L’eliminazione renale di candesartan avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. In seguito a una dose orale di candesartan cilexetil marcato con 14C, circa il 26% della dose viene escreto nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose viene recuperato nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Farmacocinetica in Popolazioni Speciali

Compromissione Epatica Amlodipina Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minor clearance di amlodipina che risulta in una emivita più lunga e in un aumento dell’AUC di circa il 40%-60%.

Candesartan In due studi, entrambi condotti su pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, si è riscontrato un aumento dell’AUC media di candesartan di circa il 20% in uno studio e dell’80% nell’altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non vi è esperienza in pazienti con compromissione epatica severa.

Anziani Amlodipina Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco di amlodipina è simile nei soggetti anziani e nei soggetti più giovani. La clearance dell’amlodipina tende a ridursi, con conseguenti aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti anziani. Gli aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia erano quelli attesi per la fascia d’età di pazienti studiata.

Candesartan Negli anziani (età superiore a 65 anni) sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del 50% e 80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani. Comunque, la risposta della pressione arteriosa e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una stessa dose di candesartan nei pazienti giovani e anziani (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale Amlodipina Le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale. L’amlodipina non è dializzabile.

Candesartan Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, la Cmax e l’AUC di candesartan sono aumentate durante somministrazioni ripetute di circa il 50% e il 70%, rispettivamente, ma il t½ non è risultato alterato, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Le corrispondenti variazioni nei pazienti con compromissione renale severa sono state rispettivamente di circa il 50% e il 110%. Il t½ terminale di candesartan è risultato approssimativamente raddoppiato nei pazienti con grave compromissione renale. L’AUC di candesartan nei pazienti sottoposti a emodialisi è risultata simile a quella dei pazienti con compromissione renale severa.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Amlodipina Tossicologia Riproduttiva Studi di riproduzione nel ratto e nel topo hanno dimostrato ritardo nella data del parto, durata prolungata del travaglio e ridotta sopravvivenza dei cuccioli a dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo in base a mg/kg.

Compromissione della fertilità Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (8 volte* la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2). In un altro studio sul ratto in cui i ratti maschi venivano trattati con amlodipina besilato per 30 giorni a dosi comparabili con la dose umana basata su mg/kg, sono stati riscontrati livelli plasmatici ridotti di ormoni follicolo-stimolanti e testosterone, nonché riduzioni nella densità di spermatozoi e nel numero di spermatidi maturi e cellule di Sertoli.

Carcinogenesi, mutagenesi I ratti e topi trattati con amlodipina nella dieta per due anni a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dose giornaliera di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non hanno mostrato alcuna evidenza di cancerogenicità. La dose più elevata (per i topi, e simili, e per i ratti due volte* la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg/ m2) era vicina alla dose massima tollerata per i topi ma non per i ratti. Studi di mutagenesi non hanno rivelato effetti legati al farmaco né a livello genico né a livello cromosomico. *Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.

Candesartan È stata osservata fetotossicità nella fase avanzata della gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Non è stata osservata alcuna tossicità sistemica anomala o di organi bersaglio a dosi clinicamente rilevanti. In studi preclinici di sicurezza candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie. Candesartan ha causato una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Candesartan ha indotto effetti sui reni (come nefrite interstiziale, distensione tubulare, tubuli basofili, aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) e potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari. È stato considerato che queste modificazioni possano essere state causate dall’azione farmacologica di candesartan. Per dosi terapeutiche di candesartan nell’uomo, l’iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza.

Non sono stati osservati fenomeni di cancerogenicità. I dati di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che candesartan non eserciterà attività mutageniche o clastogeniche in condizioni di uso clinico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 8 mg/5 mg compresse CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 16 mg/10 mg compresse Iprolosa Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Amido di mais Trietil citrato Magnesio stearato

CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 16 mg/5 mg compresse Lattosio monoidrato Mannitolo Amido di mais Carmellosa calcica Idrossipropilcellulosa Macrogol 8000 Acido stearico Magnesio stearato Silice colloidale anidra

06.2 Incompatibilità

Non pertinente

06.3 Periodo di validità

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce

06.5 Natura e contenuto della confezione

Questo medicinale è disponibile in blister PVC/PE/PVDC/Alluminio trasparente contenente 28 compresse

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOC Generici S.r.l. – Via Turati 40 – 20121 Milano – Italia.

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 8 mg/5 mg compresse – 28 compresse – AIC n. 052286010

CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 16 mg/5 mg compresse – 28 compresse – AIC n. 052286022

CANDESARTAN E AMLODIPINA DOC 16 mg/10 mg compresse – 28 compresse – AIC n. 052286034

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo