Voranigo
Voranigo (Vorasidenib)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Voranigo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Voranigo
01.0 Denominazione del medicinale
Voranigo 10 mg compresse rivestite con film Voranigo 40 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Voranigo 10 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di vorasidenib (come acido emicitrico, emiidrato).
Eccipienti con effetto noto
Ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato, equivalente a 0,60 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).
Voranigo 40 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di vorasidenib (come acido emicitrico, emiidrato).
Eccipienti con effetto noto
Ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato, equivalente a 2,39 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film
Voranigo 10 mg compresse rivestite con film
Compresse rotonde di colore da bianco a bianco sporco con diametro di 6 mm, con inciso “10” su un lato.
Voranigo 40 mg compresse rivestite con film
Compresse oblunghe di colore da bianco a bianco sporco, con una lunghezza di 14,8 mm e una larghezza di 6,3 mm, con inciso “40” su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Voranigo come monoterapia è indicato per il trattamento dell’astrocitoma o dell’oligodendroglioma di Grado 2 prevalentemente non captante con mutazione IDH1 R132 o IDH2 R172 in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e di peso pari o superiore a 40 kg trattati solo con intervento chirurgico e che non necessitano nell’immediato di radioterapia o chemioterapia (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.
Prima di assumere Voranigo, i pazienti devono avere la conferma di una mutazione dell’isocitrato deidrogenasi-1 (IDH1) R132 o dell’isocitrato deidrogenasi-2 (IDH2) R172 mediante un test diagnostico appropriato. La presenza di una mutazione IDH1 R132 o IDH2 R172 deve essere valutata con un test diagnostico in vitro (IVD) marcato CE con la corrispondente destinazione d’uso. Se l’IVD con marchio CE non è disponibile, la mutazione IDH1 R132 o IDH2 R172 deve essere valutata con un test alternativo convalidato.
Posologia
La dose raccomandata di Voranigo negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età è di 40 mg una volta al giorno per i pazienti che pesano almeno 40 kg. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia nei pazienti di peso inferiore a 40 kg, a causa della mancanza di dati clinici in questa popolazione.
Il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non è più tollerato dal paziente.
Dosi saltate o in ritardo
Se una dose viene saltata o non viene assunta all’ora consueta, deve essere assunta il più presto possibile, entro 6 ore dalla dose saltata. La dose successiva deve essere assunta all’ora prevista.
Se una dose viene dimenticata per più di 6 ore, deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta all’ora regolarmente programmata.
Se una dose viene vomitata non devono essere assunte compresse in sostituzione. Le compresse devono essere assunte come di consueto il giorno successivo.
Precauzioni che devono essere prese prima della somministrazione e monitoraggio
L’emocromo completo e gli esami ematochimici, compresi gli enzimi epatici, devono essere valutati prima di iniziare il trattamento, ogni due settimane durante i primi 2 mesi e poi una volta al mese per i primi 2 anni di trattamento, e successivamente secondo le indicazioni cliniche. Alcuni pazienti possono richiedere un monitoraggio più frequente e continuo (vedere paragrafo 4.4).
Modifiche della dose in caso di reazioni avverse
L’interruzione o la riduzione della dose possono essere necessarie in base alla sicurezza e alla tolleranza del singolo paziente. I livelli di riduzione della dose raccomandati sono riportati nella Tabella 1.
Tabella 1: Livelli di riduzione della dose raccomandati
| Livello della dose | Dose e frequenza di somministrazione | Numero e dosaggio delle compresse |
| Dose iniziale | 40 mg una volta al giorno | Una compressa da 40 mg / una volta al giorno |
| Prima riduzione della dose | 20 mg una volta al giorno | Due compresse da 10 mg / una volta al giorno |
| Seconda riduzione della dose | 10 mg una volta al giorno | Una compressa da 10 mg / una volta al giorno |
Le modifiche della dose raccomandate di Voranigo e la gestione delle reazioni avverse sono riportate nella Tabella 2.
Tabella 1: Modifiche della dose raccomandate di Voranigo e gestione delle reazioni avverse
| Reazione avversa | Severitàa | Gestione e modifiche della dose |
| Epatotossicità (Innalzamento di ALT o AST) (vedere paragrafo 4.4) | Grado 1 Aumento di ALT o AST >LSN fino a 3 volte LSN senza un concomitante aumento della bilirubina totale >2 volte LSN | Continuare Voranigo alla dose attuale. Monitorare settimanalmente gli enzimi epatici fino al ritorno a Grado <1. |
| Grado 2 ALT o AST > da 3 a 5 volte LSN senza un concomitante aumento della bilirubina totale >2 volte LSN | Prima evenienza: Sospendere Voranigo e monitorare gli enzimi epatici due volte alla settimana fino al ritorno a Grado ≤1 o al basale. • Recupero in ≤28 giorni, riprendere Voranigo alla stessa dose. • Recupero in >28 giorni, riprendere Voranigo a dose ridotta (vedere Tabella 1). Recidiva: Sospendere Voranigo e monitorare gli enzimi epatici due volte alla settimana fino al recupero a Grado ≤ 1 o al basale e riprendere Voranigo a dose ridotta (vedere Tabella 1). | |
| Grado 3 ALT o AST > da 5 a 20 volte LSN senza un concomitante aumento della bilirubina totale >2 volte LSN | Prima evenienza: Sospendere Voranigo e monitorare gli enzimi epatici due volte alla settimana fino al ritorno a Grado ≤ 1 o al basale. • Recupero in ≤28 giorni, riprendere Voranigo a dose ridotta (vedere Tabella 1). • Se non si recupera in ≤28 giorni, interrompere definitivamente Voranigo. Recidiva: Interrompere definitivamente Voranigo e monitorare gli enzimi epatici due volte alla settimana fino al ritorno a Grado ≤ 1 o al basale. | |
| Grado 2 o 3 Qualsiasi ALT o AST >3 a 20 x LSN con bilirubina totale concomitante >2 x LSN in assenza di una spiegazione alternativa chiara b | Interrompere definitivamente Voranigo e monitorare gli enzimi epatici due volte alla settimana fino al ritorno a Grado ≤ 1 o al basale. | |
| Grado 4 Qualsiasi ALT o AST >20 volte LSN | Interrompere definitivamente Voranigo e monitorare gli enzimi epatici due volte alla settimana fino al ritorno a Grado ≤ 1 o al basale. | |
| Altre reazioni avverse | Grado 3 | Prima evenienza: Sospendere Voranigo fino al ritorno a Grado ≤ 1 o al basale. • Riprendere Voranigo a dose ridotta (vedere Tabella 1). Recidiva: Interrompere definitivamente Voranigo. |
| Grado 4 | Interrompere definitivamente Voranigo. |
Abbreviazioni: ALT = Alanina aminotransferasi; AST = Aspartato aminotransferasi; LSN = Limite Superiore della Norma a Reazioni Avverse valutate dal National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 5.0. b Se viene identificata un’eziologia alternativa, considerare la possibilità di riprendere Voranigo a dose ridotta (vedere Tabella 1) dopo il ritorno al Grado 1 o al basale.
Popolazioni speciali
Anziani Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] > 40 mL/min/1,73 m2). La farmacocinetica di vorasidenib e del metabolita AGI-69460 non è stata studiata in pazienti con eGFR ≤ 40 mL/min/1,73 m2 o con insufficienza renale che richiede la dialisi. Vorasidenib non deve essere usato in pazienti con eGFR ≤ 40 mL/min/1,73 m2 o che richiedono la dialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B di Child-Pugh). La farmacocinetica di vorasidenib e AGI-69460 non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). Vorasidenib deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica severa e questa popolazione di pazienti deve essere attentamente monitorata. (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati clinici nei bambini di età compresa tra 12 anni e meno di 18 anni (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione
Voranigo è un medicinale per uso orale.
Le compresse devono essere assunte una volta al giorno più o meno alla stessa ora. I pazienti non devono mangiare almeno 2 ore prima e 1 ora dopo l’assunzione di Voranigo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere divise, frantumate o masticate, poiché non sono disponibili dati che confermino una biodisponibilità analoga del medicinale in caso di manipolazione delle compresse.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Epatotossicità
In pazienti trattati con vorasidenib sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici, inclusi alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) superiori a 3 volte il limite superiore della norma (LSN), con l’aumento della bilirubina totale superiore a 2 volte il LSN (vedere paragrafo 4.8). Insufficienza epatica e necrosi epatica sono stati osservati in un paziente trattato con vorasidenib, e un caso di epatite autoimmune è stato osservato in un paziente trattato con vorasidenib. Gli enzimi epatici (inclusi ALT, AST e gamma-glutamiltransferasi (GGT)) e la bilirubina totale devono essere monitorati prima di iniziare il trattamento, ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi di trattamento e poi una volta al mese per i primi 2 anni di trattamento, e successivamente secondo necessità clinica. Considerare il monitoraggio settimanale per l’aumento dei livelli di ALT o AST ≤ 3 volte il LSN. Sospendere, ridurre la dose o interrompere definitivamente il trattamento in base alla severità delle anomalie degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.2).
Rischio di carcinogenicità
I risultati sugli animali possono suggerire un potenziale rischio di carcinogenicità (soprattutto a livello epatico, vedere paragrafo 5.3). Non sono ancora stati condotti studi di carcinogenicità e i dati di sicurezza clinica a lungo termine sono insufficienti. Pertanto, non è possibile escludere un rischio di carcinogenicità negli esseri umani.
Donne in età fertile / Contraccezione
Vorasidenib potrebbe causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Si consiglia di eseguire un test di gravidanza nelle donne in età fertile prima di iniziare il trattamento. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose. Le donne che intendono concepire un figlio dovrebbero richiedere una consulenza riproduttiva.
Vorasidenib può ridurre le concentrazioni dei contraccettivi ormonali e, pertanto, si raccomanda l’uso concomitante di un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).
Pazienti di sesso maschile
I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose. Gli uomini devono richiedere consigli sulla crioconservazione dello sperma prima del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Compromissione epatica
La sicurezza e l’efficacia di vorasidenib non sono state stabilite nei pazienti con compromissione epatica severa(classe C di Child-Pugh). Vorasidenib deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione epatica severa preesistente (Classe C di Child-Pugh) e questa popolazione di pazienti deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Compromissione renale
La farmacocinetica e la sicurezza di vorasidenib non sono state studiate in pazienti con compromissione renale (eGFR ≤ 40 mL/min/1,73 m²) o compromissione renale che richiede dialisi. Vorasidenib non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Lattosio
Voranigo contiene lattosio. I pazienti con rare problematiche ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, ovvero è essenzialmente “privo di sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Sulla base di esperimenti in vitro, vorasidenib è un forte induttore attraverso l’attivazione del recettore X del pregnano (PXR) e può influire sull’esposizione plasmatica dei farmaci somministrati in concomitanza che sono metabolizzati o trasportati da enzimi o trasportatori la cui espressione è mediata da PXR.
Effetto di altri medicinali sul vorasidenib
Inibitori forti del CYP1A2
La co-somministrazione di vorasidenib con inibitori forti del CYP1A2 (fluvoxamina e ciprofloxacina) può aumentare la concentrazione plasmatica di vorasidenib. L’uso concomitante di inibitori forti del CYP1A2 deve essere evitato e devono essere considerate terapie alternative che non siano forti inibitori del CYP1A2 durante il trattamento con vorasidenib.
In uno studio in vivo di interazione farmaco-farmaco, la co-somministrazione di 20 mg di vorasidenib con un inibitore forte del CYP1A2 (500 mg di ciprofloxacina due volte al giorno per 14 giorni) ha aumentato la massima concentrazione plasmatica (Cmax) di vorasidenib del 29% e l’area sotto la curva plasmatica (AUC) del 153%.
Induttori moderati del CYP1A2
La co-somministrazione di vorasidenib con induttori moderati del CYP1A2 (fenitoina e rifampicina) può diminuire la concentrazione plasmatica di vorasidenib. Si dovrebbero considerare terapie alternative che non siano induttori moderati del CYP1A2 durante il trattamento con vorasidenib.
Agenti riduttori dell’acido gastrico
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di vorasidenib dopo la co-somministrazione con l’antiacido omeprazolo.
Effetto di vorasidenib su altri medicinali
Sostanze substrati del citocromo P450 (CYP) con indice terapeutico ristretto
La co-somministrazione di vorasidenib con substrati del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (inclusi, ma non limitati a, amitriptilina, alfentanil, carbamazepina, ciclosporina, dosulepina, everolimus, fentanil, fosfenitoina, ifosfamide, imipramina, fenobarbital, fenitoina, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus, tamoxifene, trimipramina, acido valproico e warfarin) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. L’uso concomitante di substrati di questi enzimi con indice terapeutico ristretto deve essere evitato in pazienti in trattamento con vorasidenib.
Sostanze sensibili degli enzimi CYP senza indice terapeutico ristretto
La co-somministrazione di vorasidenib con substrati sensibili del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, o CYP3A4 senza indice terapeutico ristretto (inclusi, ma non limitati a, bupropione, buspirone, celecoxib, darunavir, ibrutinib, midazolam, repaglinide, saquinavir, tipranavir, e triazolam) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Si dovrebbero considerare terapie alternative che non siano substrati sensibili a questi enzimi durante il trattamento con vorasidenib.
Interazioni con i trasportatori In vitro, vorasidenib è un inibitore della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) (vedere paragrafo 5.2). È necessario prestare attenzione quando si somministra vorasidenib con substrati della BCRP (inclusa, ma non solo, la rosuvastatina).
Contraccettivi ormonali
Vorasidenib può ridurre le concentrazioni dei contraccettivi ormonali e, pertanto, si raccomanda l’uso concomitante di un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile / Contraccezione
Si raccomanda un test di gravidanza nelle donne in età fertile prima di iniziare il trattamento con vorasidenib (vedere paragrafo 4.4).
Le donne in età fertile e gli uomini con partner femminili in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose. Poiché non è stato studiato l’effetto di vorasidenib sul metabolismo e sull’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica, si devono applicare metodi di barriera come seconda forma di contraccezione per evitare una gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Gravidanza
Non ci sono dati o ci sono pochi dati sull’uso di vorasidenib in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità sullo sviluppo embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3).
Vorasidenib non deve essere usato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi. Le donne in età fertile o i pazienti maschi con partner femminili in età fertile devono essere informati del rischio potenziale per il feto.
Allattamento al seno
Non è noto se vorasidenib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose.
Fertilità
Non ci sono dati sull’uomo relativi all’effetto di vorasidenib sulla fertilità. Durante gli studi di tossicità a dosi ripetute su animali di sesso femminile e maschile sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questi effetti non è nota. Uomini e donne che stanno pianificando una gravidanza devono essere avvisati di richiedere una consulenza riproduttiva, e gli uomini dovrebbero chiedere consiglio sulla crioconservazione degli spermatozoi prima del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Vorasidenib non ha alcuna o ha trascurabile influenza sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni, comprese le anomalie di laboratorio, sono l’aumento di ALT (59,3%), l’aumento di AST (45,5%), aumento di GGT (37,7%), affaticamento (36,5%) e diarrea (24,6%). Le reazioni avverse più comuni di grado ≥ 3 sono l’aumento di ALT (9,6%), l’aumento di AST (4,2%) e l’aumento di GGT (3,0%).
Le reazioni avverse gravi di aumento delle ALT si sono verificate nello 0,6% dei pazienti trattati con Voranigo .
La sospensione permanente di vorasidenib a causa di un aumento delle ALT di grado ≥ 3 è stata riportata nel 3,0% dei pazienti.
Le interruzioni della dose a causa di una reazione avversa sono avvenute nel 18,6% dei pazienti trattati con vorasidenib. Le reazioni avverse più comuni che hanno richiesto l’interruzione della dose erano l’aumento di ALT (14,4%) e l’aumento di AST (6,0%).
Le riduzioni della dose di vorasidenib a causa di una reazione avversa sono avvenute nel 9,6% dei pazienti. La reazione avversa più comune che ha richiesto una riduzione della dose era l’aumento di ALT (7,8%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con vorasidenib sono elencate di seguito nella Tabella 3 secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (≥ 1/1 000 a < 1/100), rare (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto rare (< 1/10 000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 3: Reazioni avverse ai farmaci segnalate nei pazienti trattati con vorasidenib nello studio INDIGO (Studio AG881 C 004) (N=167)
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Conta delle piastrine diminuitaa | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Iperglicemia | |
| Appetito ridotto | |||
| Ipofosfatemia | |||
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Capogiro | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Dispnea | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea | |
| Dolore addominale | |||
| Comune | Malattia da reflusso gastro-esofageo | ||
| Patologie epatobiliari | Molto comune | Aumento dell’alanina aminotransferasia | |
| Aumento dell’aspartato aminotransferasia | |||
| Aumento della gamma-glutamiltransferasia | |||
| Comune | Aumento della fosfatasi alcalinaa | ||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto Comune | Affaticamento | |
| a Un’anomalia di laboratorio è definita come una nuova anomalia o un peggioramento di almeno un grado | |||
| rispetto al basale, oppure se il basale è sconosciuto. |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Patologie epatobiliari
Nello Studio AG881-C-004, su 167 pazienti trattati con vorasidenib, il 18,6% ha mostrato aumenti di ALT superiori a 3 volte il limite superiore della norma (LSN) e l’8,4% ha mostrato aumenti di AST superiori a 3 volte il LSN. Tra questi pazienti, l’1,2% ha avuto contemporaneamente aumenti di ALT o AST superiori a 3 volte il LSN e bilirubina totale superiore a 2 volte il LSN. Gli aumenti degli enzimi epatici e della bilirubina erano transitori e sono migliorati o si sono risolti con la modifica della dose o con l’interruzione definitiva del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Insufficienza epatica e necrosi epatica sono stati osservati in un paziente trattato con vorasidenib, e un caso di epatite autoimmune è stato osservato in un altro paziente trattato con vorasidenib (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’ allegato V.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, è probabile che la tossicità si manifesti come un’esacerbazione delle reazioni avverse associate a vorasidenib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere attentamente monitorati e ricevere cure di supporto adeguate (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da vorasidenib
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici; altri agenti antineoplastici Codice ATC: L01XM04
Meccanismo d’azione
Vorasidenib è un inibitore che ha come bersaglio gli enzimi mutanti IDH1 e IDH2. Nei pazienti affetti da astrocitoma o oligodendroglioma, le mutazioni di IDH1 e IDH2 portano a una sovrapproduzione del metabolita oncogenico 2-idrossiglutarato (2 HG), con conseguente alterazione della differenziazione cellulare che contribuisce all’oncogenesi. L’inibizione delle proteine mutate IDH1 e IDH2 da parte di vorasidenib inibisce la produzione anomala di 2-HG, portando alla differenziazione delle cellule maligne e a una riduzione della loro proliferazione. Non sono stati condotti studi preclinici sulla capacità di vorasidenib di ridurre le dimensioni del tumore.
Effetti farmacodinamici
È stato osservato che una dose terapeutica giornaliera di vorasidenib riduce le concentrazioni tumorali di 2-HG in soggetti con glioma mutato IDH1 o IDH2.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di vorasidenib sono state valutate nello studio INDIGO, uno studio di fase 3, randomizzato (1:1), multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 331 adulti e adolescenti di età ≥ 12 anni e peso ≥ 40 kg. I pazienti eleggibili dovevano avere un astrocitoma o un oligodendroglioma di Grado 2, come definito dai criteri OMS del 2016, con una mutazione IDH1 R132 o IDH2 R172, essere stati sottoposti a chirurgia compresa biopsia, resezione sub-totale o resezione totale come unico trattamento e non necessitare immediatamente di chemioterapia o radioterapia secondo il parere dello sperimentatore. Sono stati arruolati pazienti con malattia valutabile alla RM, misurabile e senza aumento del contrasto, come confermato dal comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC). I pazienti con confermata malattia con aumento del contrasto potevano essere arruolati a condizione che l’aumento fosse minimo, non nodulare, non misurabile e non fosse cambiato tra le due scansioni più recenti. Lo studio INDIGO ha escluso i pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento antitumorale, compresa la chemioterapia o la radioterapia. Lo stato di mutazione IDH1 o IDH2 è stato determinato prospetticamente utilizzando il test Oncomine Dx Target.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere vorasidenib 40 mg per via orale una volta al giorno o corrispondente placebo fino a progressione radiografica della malattia o ad una tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato 1p19q locale (co-delezione o non codelezione) e alle dimensioni del tumore al basale (diametro ≥ 2 cm o < 2 cm). I pazienti randomizzati al placebo sono stati autorizzati a ricevere vorasidenib dopo una progressione radiografica documentata della malattia, a condizione che non necessitassero di chemioterapia o radioterapia immediata secondo il parere dello sperimentatore.
Il principale criterio di valutazione dell’efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) radiografica come valutata dal BIRC in base ai criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia per gliomi di basso grado (Response Assessment for Neuro-Oncology for Low-Grade Gliomas, (RANO-LGG) modificati (solo progressione radiografica).
Le caratteristiche demografiche e patologiche dei pazienti sono risultate bilanciate tra i bracci di trattamento. Tra i 168 pazienti randomizzati a vorasidenib, l’età mediana era di 41 anni (età compresa tra 21-71 anni), con il 98,8% di età compresa tra 18 e 64 anni. Un solo paziente pediatrico di 16 anni è stato randomizzato al placebo, mentre nessun paziente di età inferiore ai 18 anni è stato randomizzato a vorasidenib. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (60,1%), il 74,4% bianchi, il 3,0% asiatici, l’1,2% neri, l’1,2% altro, il 19,6% non riferito e il 53,6% aveva un punteggio Karnofsky Performance Status (KPS) di 100, il 45,8% aveva un punteggio KPS di 90-80 e lo 0,6% aveva un punteggio KPS di 70-60. La maggior parte dei pazienti aveva subito almeno un precedente intervento chirurgico per glioma (75%) e il 25% aveva subito ≥ 2 interventi precedenti. In entrambi i bracci, il 95% dei pazienti presentava una mutazione IDH1 R132 e il 5% una mutazione IDH2 R172.
I risultati di efficacia per la PFS sono riassunti nella Tabella 4 e nella Figura 1.
Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio INDIGO (Studio AG881-C-004)
| Parametro di efficacia | Voranigo 40 mg al giorno (n=168) | Placebo (n=163) |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) | ||
| Numero di eventi, n (%) Malattia progressiva Morte | 47 (28.0) 0 | 88 (54.0) 0 |
| PFS mediana, mesi (95% IC)a | 27.7 (17.0, NS) | 11.1 (11.0, 13.7) |
| Indice di rischio (95% IC)b | 0.39 (0.27, 0.56) | |
| valore-pc | 0.000000067 |
Abbreviazioni: IC = Intervallo di Confidenza; NS = Non stimabile Il set di analisi completo comprendeva tutti i pazienti sottoposti a randomizzazione. a L’intervallo di confidenza al 95% per la mediana è stato calcolato con il metodo di Brookmeyer e Crowley. b Stimato con il modello di rischio proporzionale di Cox aggiustato per i seguenti fattori di stratificazione:
stato 1p19q e dimensioni del tumore al basale. c Stimato dal test log-rank stratificato unilaterale. La PFS è stata testata con un livello di efficacia α unilaterale di 0,000359, basato su un limite di efficacia aggiornato, corrispondente alla frazione di informazione dell’82%. Figura 1: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione secondo la revisione BIRC nello studio INDIGO
Una PFS aggiornata secondo l’analisi BIRC, condotta sul 96% (N = 158) degli eventi, ha confermato il beneficio di vorasidenib rispetto al placebo (hazard ratio: 0,35 [95% CI: 0,25, 0,49]). A 24 mesi, il tasso di sopravvivenza libera da progressione era del 59% (95% CI: 48,4, 67,8) nel braccio vorasidenib e del 26% (95% CI: 17,9, 35,3) nel braccio placebo. La PFS mediana non era stimabile (95% CI: 22,1, NE) per il braccio vorasidenib ed era di 11,4 (95% CI: 11,1, 13,9) mesi per il braccio placebo.
Popolazione pediatrica
Adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni
L’uso di vorasidenib in pazienti di età compresa tra 12 anni e meno di 18 anni con astrocitoma o oligodendroglioma IDH1 o IDH2 mutante è supportato da dati farmacocinetici che dimostrano che l’età non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di vorasidenib (vedere paragrafo 5.2).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di vorasidenib è stata caratterizzata in pazienti con glioma di basso grado con una mutazione IDH1 o IDH2 e in soggetti sani. Il profilo farmacocinetico di vorasidenib è simile tra i pazienti con glioma di basso grado e i soggetti sani.
Assorbimento
Dopo una singola dose orale di 40 mg, il tempo mediano alla C (T ) per vorasidenib è stato di 2,0 max max ore, la C media geometrica è stata di 75,4 ng/mL (CV%: 44) e l’AUC media geometrica è stata di max 2.860 hr*ng/mL (CV%: 56). Allo stato stazionario, la C media geometrica di vorasidenib era di 133 max ng/mL (CV%: 73) e l’AUC media geometrica era di 1.988 hr*ng/mL (CV%: 95). Nella maggior parte dei pazienti, un secondo picco di concentrazione plasmatica si è verificato entro 24 ore dalla somministrazione del farmaco, ma era inferiore alla C osservata a 2 ore dalla somministrazione. max Sebbene la biodisponibilità assoluta non sia stata direttamente determinata, si stima che l’assorbimento di vorasidenib sia da moderato a elevato per le compresse rivestite con film da 40 mg. I rapporti di accumulo erano circa 3,8 per la C e 4,4 per l’AUC. I livelli plasmatici allo stato max stazionario sono stati raggiunti dopo 2 o 3 settimane di somministrazione una volta al giorno.
La C e l’AUC medie di vorasidenib sono aumentate rispettivamente di 3,1 e 1,4 volte quando max vorasidenib è stato somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi. La somministrazione di vorasidenib con un pasto a basso contenuto di grassi ha determinato un aumento della C e dell’AUC max di vorasidenib rispettivamente di 2,3 e 1,4 volte (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Vorasidenib ha un volume di distribuzione apparente medio di 3.930 L (CV%: 40). Il volume di distribuzione di vorasidenib dopo una singola microdose endovenosa da 0,1 mg è di 1.110 L. La frazione legata alle proteine plasmatiche di vorasidenib e di AGI-69460 è stata rispettivamente del 97% e dell’87%. Sia vorasidenib che AGI 69460 presentano un legame preferenziale con l’albumina sierica rispetto all’alfa-1 glicoproteina acida. Il rapporto sangue-plasma di vorasidenib è di 0,87, il rapporto sangue-plasma di AGI-69460 è di 1,38, mentre il rapporto concentrazione tumore cerebraleplasma di vorasidenib è di 1,6.
Biotransformazione
Vorasidenib è metabolizzato principalmente dal CYP1A2 con contributi trascurabili o minori da parte di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP3A4/5. Le vie non CYP possono contribuire fino al 30% della clearance metabolica epatica di vorasidenib.
AGI 69460 è un metabolita attivo a valle di vorasidenib. Dopo una singola dose orale di 40 mg di vorasidenib, il T osservato per il metabolita AGI 69460 è stato di 336 ore, la C media max max geometrica osservata è stata di 3,32 ng/mL (CV%: 55,6) e l’AUC media geometrica è stata di 0-t 1.172 hr*ng/mL (CV%: 61). Allo stato stazionario, la media geometrica della C di AGI 69460 min,ss è stata di 111 ng/mL (CV%: 58) e la media geometrica dell’AUC al giorno 1 del ciclo 2 è stata di 0-4 190 hr*ng/mL (CV%: 90).
Interazioni
In vitro, vorasidenib ha un forte effetto di induzione sui substrati sensibili del CYP3A4 e un moderato effetto di induzione sui substrati sensibili del CYP2B6 e del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5).
I dati in vitro indicano che vorasidenib è un inibitore di BCRP. Vorasidenib non inibisce la glicoproteina P (P gp) e il polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1 epatico. In vitro, AGI-69460 è un inibitore di BCRP e OATP1B3.
Vorasidenib non è un substrato di P-gp, BCRP o dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3.
Eliminazione
Circa l’89% della dose radioattiva di vorasidenib somministrata, utilizzando una formulazione polvere-in-capsula con una biodisponibilità assoluta < 34%, è stata recuperata in 44 giorni, con l’85% nelle feci e il 4,5% nelle urine. La maggior parte della radioattività somministrata recuperata nelle feci era costituita da vorasidenib immutato (55%), mentre nelle urine non è stato rilevato vorasidenib immutato.
L’emivita terminale media di vorasidenib è di 238 ore (CV%: 57), l’emivita effettiva è di 63,2 ore (CV%: 75) e la clearance apparente media è di 14,0 L/h (CV%: 56).
Linearità/non-linearità In seguito alla somministrazione di Voranigo, la C e l’AUC di vorasidenib aumentano in modo max proporzionale tra 10 e 40 mg..
Popolazioni speciali
Anziani
Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di vorasidenib in pazienti anziani fino a 75 anni (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
La compromissione renale (eGFR > 40 mL/min/1,73 m2) non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di vorasidenib. La farmacocinetica di vorasidenib in pazienti con eGFR ≤ 40 mL/min/1,73 m2 o con insufficienza renale che richiede la dialisi non è nota.
Compromissione epatica
La compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di vorasidenib e AGI 69460. Non si sono verificati cambiamenti clinicamente rilevanti nelle concentrazioni totali o libere (non legate) di vorasidenib nei pazienti con compromissione epatica moderata dopo una singola dose orale di 20 mg di vorasidenib (sono stati osservati valori simili di C di vorasidenib e un aumento del 26,0% dell’AUC di vorasidenib, max 0-t mentre è stata osservata una diminuzione dell’esposizione ad AGI 69460). La farmacocinetica di vorasidenib e AGI 69460 in pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh) non è nota (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Altro
Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di vorasidenib in base a età (da 16 a 75 anni), popolazione di origine, etnia e peso corporeo (da 43,5 a 168 kg). Nei pazienti di sesso femminile è stata osservata un’esposizione a vorasidenib 1,6 volte superiore rispetto ai pazienti di sesso maschile.
Popolazione pediatrica
I dati farmacocinetici hanno dimostrato che l’età non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di vorasidenib. Si prevede che l’esposizione di vorasidenib sia simile tra adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Le principali tossicità target identificate durante gli studi di tossicità a dosi ripetute riguardano fegato, tratto gastrointestinale, pelle, reni, muscolo scheletrico, organi riproduttivi e ghiandola mammaria.
Vorasidenib non è risultato genotossico nel test di mutazione batterica inversa (Ames) in vitro, nei test del micronucleo di linfociti umani in vitro e del micronucleo del midollo osseo di ratto in vivo. AGI69460, il suo principale metabolita circolante, non è risultato genotossico nel test di Ames, nel test del micronucleo di linfociti umani in vitro, e nei test del micronucleo del midollo osseo di ratto e del Comet in vivo.
Nello studio di 13 settimane sulle scimmie, sono state osservate iperplasie delle cellule di Kupffer alla necroscopia primaria e sono peggiorate dopo il periodo di recupero a un’esposizione 8 volte superiore a quella clinica. Inoltre, i risultati degli studi di tossicità sui ratti hanno suggerito una perturbazione ormonale. Tali risultati possono essere indicativi di un potenziale rischio cancerogeno. Non sono ancora stati condotti studi di cancerogenicità con vorasidenib. Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali con vorasidenib. Sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi durante studi di tossicità a dosi ripetute dopo la somministrazione di vorasidenib nei ratti. Gli effetti avversi sugli organi riproduttivi femminili hanno incluso l’atrofia di ovaie, utero, cervice e vagina e variazioni del ciclo estrale. Nei ratti maschi sono stati osservati effetti sull’epididimo (detriti cellulari), sulla vescicola seminale/prostata (atrofia) e sul testicolo (peso, degenerazione tubulare). Questi risultati sono stati osservati alla dose più bassa testata di 5 mg/kg/die (studio sui ratti di 13 settimane), con un livello di esposizione 26 volte superiore rispetto all’esposizione umana alla dose giornaliera di 50 mg.
Vorasidenib ha causato tossicità embrio-fetale in ratti e conigli gravidi (maggiore incidenza di riassorbimenti, ossificazione ritardata, malformazioni viscerali per reni e testicoli nei ratti). Questi effetti si sono verificati a dosi più elevate rispetto ai pazienti che ricevono la dose terapeutica giornaliera. I rapporti di esposizione al NOAEL per lo sviluppo embrio-fetale nei ratti e nei conigli sono stati da 8,0 a 28,5 e da 1,1 a 4,9, rispettivamente, nei giorni di gestazione 6 e 17 per i ratti e 6 e 19 per i conigli.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina (E460) Sodio croscarmelloso Cellulosa microcristallina silicizzata (contiene cellulosa microcristallina e silice colloidale anidra) Magnesio stearato (E470b) Sodio laurilsolfato (E487)
Rivestimento della compressa
Ipromellosa Biossido di titanio (E171) Lattosio monoidrato Macrogol (E1521)
Inchiostro da stampa
Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico (E1520) Ipromellosa (E464)
06.2 Incompatibilità
Non applicabile.
06.3 Periodo di validità
30 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone in HDPE bianco con chiusura in polipropilene (PP) resistente ai bambini e rivestimento in polietilene (PE) con termosaldatura a induzione, comprendente tre essiccanti in gel di silice in contenitori in HDPE. Confezione da 30 compresse rivestite con film.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
I pazienti devono essere avvisati di non ingerire l’essiccante in gel di silice contenuto nel flacone delle compresse.
Qualsiasi medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle disposizioni locali.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/25/1912/001 EU/1/25/1912/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.
