Tepezza
Tepezza (Teprotumumab)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Tepezza: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Tepezza
01.0 Denominazione del medicinale
TEPEZZA 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 500 mg di teprotumumab. Teprotumumab è un anticorpo monoclonale IgG1 completamente umano prodotto nelle cellule di ovaio di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante.
La soluzione ricostituita contiene 47,6 mg/mL (500 mg/10,5 mL) di teprotumumab.
Eccipiente con effetti noti
Questo medicinale contiene 1,05 mg di polisorbato 20 in ogni volume ricostituito da 10,5 mL.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato)
Polvere liofilizzata di colore da bianco a bianco opaco.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
TEPEZZA è indicato negli adulti per il trattamento della malattia oculare tiroidea (TED) da moderata a severa.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con questo medicinale deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della malattia oculare tiroidea. Il medicinale deve essere somministrato da un operatore sanitario e sotto la supervisione di un medico in grado di offrire idonee misure di supporto per gestire eventuali reazioni correlate all’infusione.
Posologia
Il dosaggio dipende dal peso corporeo effettivo del paziente. La dose raccomandata è di 10 mg/kg di peso corporeo per la dose iniziale seguiti da 20 mg/kg di peso corporeo per ulteriori 7 dosi da somministrare una volta ogni tre settimane tramite infusione endovenosa.
Per le prime 2 infusioni, la soluzione diluita viene somministrata come infusione endovenosa nell’arco di almeno 90 minuti. Se ben tollerate, le infusioni dalla 3 alla 8 possono essere somministrate nell’arco di 60 minuti ogni tre settimane (vedere “Modo di somministrazione”). La risposta clinica è attesa con 8 dosi di trattamento. Se non si ottiene una risposta con questo regime, non devono essere somministrate ulteriori dosi.
Pre-medicazione consigliata
Per i pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità immediata o reazioni correlate all’infusione durante le prime due infusioni di teprotumumab, si raccomanda la pre-medicazione con un antistaminico, un antipiretico, un corticosteroide e/o la somministrazione di tutte le infusioni successive a una velocità di infusione ridotta (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali
Anziani Non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale In genere non si prevede che la compromissione renale abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli anticorpi monoclonali. Pertanto, non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica In genere non si prevede che la compromissione epatica abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli anticorpi monoclonali. Pertanto, non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Teprotumumab non deve essere utilizzato nei bambini dalla nascita all’adolescenza prima del completamento della crescita a causa di problemi di sicurezza correlati alla potenziale diminuzione della massa ossea e alla diminuzione del guadagno ponderale (vedere paragrafo 5.3).
La sicurezza e l’efficacia di teprotumumab negli adolescenti la cui crescita è completa che non abbiano ancora compiuto 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
- Questo medicinale deve essere somministrato tramite infusione endovenosa. Non deve essere
somministrato tramite iniezione o bolo endovenoso.
- Prima dell’infusione:
- ricostituire la polvere con acqua per preparazioni iniettabili.
- La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita in soluzione di cloruro di sodio
9 mg/mL (0,9%) per infusione.
- TEPEZZA non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali attraverso la
stessa linea di infusione.
- Per le prime 2 infusioni, la soluzione diluita deve essere somministrata per via endovenosa
nell’arco di almeno 90 minuti. Se ben tollerate, il tempo minimo per le infusioni successive può essere ridotto a 60 minuti.
- Se l’infusione di 60 minuti non è ben tollerata, la durata minima per le infusioni successive deve
rimanere di 90 minuti, la velocità di infusione deve essere ridotta e si raccomanda la pre-medicazione per le infusioni successive.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni correlate all’infusione
Teprotumumab può causare reazioni all’infusione. Sono state segnalate reazioni all’infusione in circa il 4% dei pazienti trattati con teprotumumab (vedere paragrafo 4.8).
Le reazioni all’infusione possono verificarsi durante una qualsiasi delle infusioni o entro 90 minuti dopo un’infusione. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante l’infusione e per 90 minuti dopo il suo completamento.
Dopo il periodo di monitoraggio, i pazienti devono essere avvisati di rivolgersi agli operatori sanitari di riferimento qualora si verifichino sintomi di reazioni correlate all’infusione, tra cui ipertensione transitoria, sensazione di caldo, tachicardia, dispnea, cefalea, dolore addominale, dolore muscolare, palpitazioni, eruzione cutanea, allucinazioni tattili, paralisi nel sonno, congestione nasale, orticaria e diarrea.
In base alla gravità della reazione correlata all’infusione, l’infusione deve essere interrotta o sospesa e occorre istituire un’adeguata gestione medica. Nei pazienti che manifestano una reazione all’infusione, si deve prendere in considerazione la pre-medicazione con un antistaminico, un antipiretico, un corticosteroide e/o la somministrazione di tutte le infusioni successive a una velocità di infusione ridotta.
Compromissione dell’udito
Teprotumumab può causare grave compromissione uditiva, tra cui la perdita dell’udito, che in alcuni casi può essere permanente. Eventi associati alla compromissione dell’udito, tra cui perdita dell’udito (segnalata come sordità, ipoacusia neurosensoriale, sordità monolaterale, disfunzione della tuba di Eustachio, tuba di Eustachio larga, iperacusia, ipoacusia, autofonia e tinnito nonché disturbo della membrana timpanica), sono stati osservati nelle sperimentazioni cliniche (13,8%) e nell’esperienza post-marketing con teprotumumab (vedere paragrafo 4.8).
Si deve consigliare ai pazienti di segnalare tempestivamente al proprio medico eventuali sintomi di alterazione dell’udito.
Nei pazienti con compromissione dell’udito preesistente, può verificarsi un peggioramento dei sintomi di tale compromissione durante o dopo il completamento del trattamento con teprotumumab. In questi pazienti si deve considerare il rapporto rischio-beneficio del trattamento.
L’udito del paziente dovrebbe essere valutato mediante audiometria prima di iniziare il trattamento (prima infusione), durante il trattamento (intorno alla terza o quarta infusione) e dopo aver completato il trattamento con teprotumumab. Qualora, durante il trattamento, il paziente riscontrasse alterazioni soggettive dell’udito, si raccomandano ulteriori valutazioni audiometriche, se necessario. Si consiglia di monitorare eventuali alterazioni dell’udito in tutti i pazienti per 6 mesi dopo il completamento del trattamento. Nei pazienti che sviluppano alterazioni dell’udito potrebbe essere necessario un follow-up prolungato, a discrezione del medico curante. Si dovrebbe seriamente prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con teprotumumab nei pazienti che presentano una perdita dell’udito per cui si renda necessario un intervento, che limiti la capacità di prendersi cura di sé o che sia considerata profonda.
Terapie concomitanti
È necessaria cautela quando si somministra teprotumumab a pazienti sottoposti contemporaneamente a terapie concomitanti note per causare ototossicità (ad esempio, aminoglicosidi, vancomicina, medicinali chemioterapici contenenti platino, diuretici dell’ansa) a causa del potenziale rischio di effetti additivi sulla compromissione dell’udito.
Non è stata identificata alcuna interazione tra teprotumumab e medicinali che notoriamente causano spasmi muscolari (ad esempio, farmaci anti-tiroidei, fluorochinoloni, statine) (vedere paragrafo 4.5).
Iperglicemia
Nei pazienti trattati con teprotumumab può manifestarsi iperglicemia. Gli eventi associati all’iperglicemia comprendono glucosio ematico aumentato, diabete mellito, tolleranza al glucosio compromessa ed emoglobina glicosilata aumentata. Nelle sperimentazioni cliniche in doppio cieco sulla TED, il 13,2% dei pazienti (l’80% dei quali presentava pre-diabete pre-esistente o diabete mellito pre-esistente) ha manifestato iperglicemia o eventi associati all’iperglicemia. Un paziente ha sviluppato chetoacidosi diabetica. Nel contesto post-marketing, casi di stato iperglicemico iperosmolare sono stati inoltre osservati in pazienti con pre-diabete e diabete (vedere paragrafo 4.8).
Se necessario, l’iperglicemia e gli eventi correlati devono essere gestiti con medicinali per il controllo glicemico. Prima dell’infusione, i pazienti devono essere valutati per verificare la presenza di livelli elevati di glucosio ematico e sintomi di iperglicemia e monitorati nel corso del trattamento con teprotumumab. I pazienti con iperglicemia o diabete pre-esistente devono essere sottoposti a un adeguato controllo della glicemia prima e durante la somministrazione di teprotumumab (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio del glucosio ematico per 6 mesi dopo il completamento del trattamento con teprotumumab.
Esacerbazione di una malattia infiammatoria intestinale (IBD) pre-esistente
Teprotumumab può causare un’esacerbazione di una malattia infiammatoria intestinale (IBD) pre-esistente. I pazienti affetti da IBD dovrebbero essere monitorati per rilevare eventuali riacutizzazioni della malattia. Qualora si sospetti un’esacerbazione della malattia infiammatoria intestinale, si dovrebbe prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. I pazienti con malattie infiammatorie intestinali pre-esistenti sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 4.8).
Contraccezione
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e per almeno 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di teprotumumab (vedere paragrafo 4.6).
Ulteriori precauzioni per l’uso
Durante il trattamento con teprotumumab, ai pazienti dovrebbe essere consigliato di smettere di fumare ed evitare di esporsi a rumori ad alta intensità. Inoltre, la pressione sanguigna deve essere adeguatamente controllata prima e durante la somministrazione di teprotumumab.
Materiali educazionali
Tutti i medici che intendono prescrivere TEPEZZA devono assicurarsi di aver ricevuto e di conoscere il materiale educazionale destinato agli operatori sanitari. I medici devono esaminare con il paziente i benefici e i rischi di questo medicinale e consegnare la guida per il paziente. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico se durante la terapia manifestano segni o sintomi di compromissione dell’udito. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e devono contattare immediatamente il proprio medico curante nel caso in cui rimanessero incinte.
Eccipiente con effetti noti
Questo medicinale contiene 1,05 mg di polisorbato 20 in ogni volume ricostituito da 10,5 mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Poiché teprotumumab viene eliminato dalla circolazione mediante catabolismo proteolitico, non sono previste interazioni metaboliche con altri medicinali.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci (metodi che comportino tassi di gravidanza inferiori all’1%) prima dell’inizio del trattamento, durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di teprotumumab.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati sull’uso di teprotumumab nelle donne in gravidanza.
Studi su animali hanno evidenziato tossicità per lo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).
Sulla base del meccanismo d’azione che prevede l’inibizione del recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1R) e degli effetti teratogeni osservati negli studi sullo sviluppo negli animali, teprotumumab può causare malformazioni congenite come ad esempio ritardo di crescita fetale e anomalie dello sviluppo quando somministrato durante la gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, TEPEZZA è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Se una paziente rimane incinta durante l’assunzione di TEPEZZA, la terapia deve essere interrotta e la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se teprotumumab venga escreto nel latte materno. Teprotumumab ha indotto tossicità per lo sviluppo negli animali (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, a scopo precauzionale, teprotumumab non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità
Non sono stati condotti studi per valutare l’effetto di teprotumumab sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi su animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Tra le partecipanti di sesso femminile in età fertile, durante gli studi clinici sono stati segnalati disturbi mestruali (amenorrea, dismenorrea, flusso mestruale abbondante, ipomenorrea, mestruazioni irregolari) (vedere paragrafo 4.8).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
TEPEZZA altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Con l’uso di teprotumumab sono state segnalate stanchezza e cefalea (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono spasmi muscolari (27,6%), diarrea (14,5%), alopecia (13,2%), iperglicemia (13,2%), stanchezza (12,5%), nausea (10,5%) e cefalea (10,5%).
Le reazioni avverse gravi più importanti segnalate sono chetoacidosi diabetica (0,7%), sordità di conduzione (0,7%), sordità (1,3%), sordità monolaterale (0,7%), diarrea (0,7%), reazione correlata all’infusione (0,7%), diabete mellito (2,6%) e malattia infiammatoria intestinale (0,7%) (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche e derivanti da segnalazioni spontanee sono elencate di seguito nella tabella 1. Le frequenze delle reazioni avverse si basano su 4 studi controllati con placebo condotti su 285 pazienti (teprotumumab = 152 pazienti; placebo = 133 pazienti). I pazienti sono stati esposti a teprotumumab per una mediana di 148 giorni. Le frequenze delle reazioni avverse derivanti da sperimentazioni cliniche si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause, in cui una parte degli eventi per una reazione avversa può avere cause diverse dal medicinale, come ad esempio malattia, altri trattamenti o cause non correlate.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi MedDRA | Molto comune (> 1/10) | Comune (> 1/100, < 1/10) | Non comune (> 1/1 000, < 1/100) | Raro (> 1/10 000, < 1/1 000) | Non nota/la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili |
| Infezioni ed infestazioni | COVID-19 | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Diabete mellito1, iperglicemia1, glucosio ematico aumentato1, emoglobina glicosilata aumentata1, tolleranza al glucosio compromessa1, | Chetoacidosi diabetica1 | Stato iperglicemico iperosmolare1,2 | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Disgeusia |
| Classificazione per sistemi e organi MedDRA | Molto comune (> 1/10) | Comune (> 1/100, < 1/10) | Non comune (> 1/1 000, < 1/100) | Raro (> 1/10 000, < 1/1 000) | Non nota/la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Sordità, ipoacusia, ipoacusia neurosensoriale, autofonia, disfunzione della tuba di Eustachio, tuba di Eustachio larga, fastidio auricolare, tinnito | Sordità di conduzione, sordità monolaterale, iperacusia, disturbo della membrana timpanica | |||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, nausea | Malattia infiammatoria intestinale1 | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia | Cute secca, disturbo del letto ungueale, colorazione anormale delle unghie, onicoclasia, madarosi | Unghia incarnita | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari | ||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Amenorrea, ipomenorrea, dismenorrea, mestruazioni irregolari, flusso mestruale abbondante | ||||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza | ||||
| Esami diagnostici | Peso diminuito | ||||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Reazioni correlate all’infusione1 |
1 Vedere di seguito la descrizione di alcune reazioni avverse. 2 Osservato nel contesto post-marketing: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.
Descrizione di alcune reazioni avverse
Reazioni correlate all’infusione Sono state osservate reazioni correlate all’infusione nel 3,9% dei pazienti trattati con teprotumumab e tutte sono state di intensità lieve o moderata e transitorie; inoltre, sono state gestite con esito positivo grazie ad antistaminici e/o corticosteroidi, secondo necessità. Vedere i paragrafi 4.2 e 4.4 per le azioni da intraprendere in caso di reazioni correlate all’infusione. Compromissione dell’udito Negli studi clinici, la compromissione dell’udito comprende perdita dell’udito [ipoacusia (5,3%), tinnito (3,3%), sordità (1,3%), ipoacusia neurosensoriale (1,3%) e sordità monolaterale (0,7%), disfunzione della tuba di Eustachio (1,3%), tuba di Eustachio larga (1,3%), autofonia (1,3%), iperacusia (0,7%) e disturbo della membrana timpanica (0,7%)]. Un paziente (0,7%) con compromissione dell’udito pre-esistente ha segnalato un episodio di ipoacusia neurosensoriale, che ha portato all’interruzione di teprotumumab. Inoltre, un paziente (0,7%) con compromissione dell’udito pre-esistente ha segnalato un grave episodio di sordità di conduzione, che ha comportato anche in questo caso l’interruzione del trattamento con teprotumumab. Per la gestione clinica della compromissione dell’udito, vedere paragrafo 4.4.
Iperglicemia Negli studi clinici, l’iperglicemia (5,3%) e gli eventi associati all’iperglicemia, tra cui glucosio ematico aumentato (3,3%), diabete mellito (2,6%), tolleranza al glucosio compromessa (1,3%), emoglobina glicosilata aumentata (2,0%), sono stati di gravità lieve o moderata e sono stati gestiti secondo necessità con trattamenti usati per il controllo della glicemia. Negli studi clinici è stato segnalato un evento di chetoacidosi diabetica (0,7%) in un paziente che aveva ricevuto una dose singola di teprotumumab. Sono stati riportati casi post-marketing di stato iperglicemico iperosmolare. Gli eventi di diabete mellito, chetoacidosi diabetica e stato iperglicemico iperosmolare si sono verificati tutti in pazienti con diabete pre-esistente o pre-diabete pre-esistente e altre comorbilità. I pazienti con diabete o pre-diabete al basale potrebbero manifestare un’escursione iperglicemica aumentata, poiché i recettori dell’insulina e dell’IGF-1 sono omologhi e condividono vie di segnalazione a valle. Le raccomandazioni per la gestione dell’iperglicemia sono fornite nel paragrafo 4.4.
Malattia infiammatoria intestinale (IBD) Nello studio TED01RV, un partecipante trattato con teprotumumab, affetto da IBD pre-esistente, ha manifestato diarrea grave. Questa grave reazione avversa (0,7%) ha portato all’interruzione del trattamento, vedere paragrafo 4.4.
Alopecia e madarosi Negli studi clinici, il 13,2% dei pazienti trattati con teprotumumab ha manifestato alopecia e il 2,0% madarosi. Nella maggior parte dei casi si è trattato di sintomi lievi. Nei pazienti potrebbe verificarsi una perdita di capelli irrisolta dopo aver completato il trattamento con teprotumumab.
Spasmi muscolari Negli studi clinici, gli spasmi muscolari sono stati gli eventi avversi più comunemente segnalati, verificatisi nel 27,6% dei pazienti. Alcuni di questi eventi si sono sviluppati più di 4 mesi dopo l’ultima infusione e sono durati più di 3 mesi. La maggior parte degli eventi è stata lieve, transitoria, autolimitante e gestibile senza la necessità di interrompere il trattamento con teprotumumab.
Onicoclasia Negli studi clinici, l’onicoclasia è stata segnalata nel 2,0% dei pazienti e alcuni di questi eventi sono durati per più di 3 mesi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio di teprotumumab. Il trattamento consiste nella sospensione del medicinale e nella terapia di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, anticorpi monoclonali, codice ATC: L04AG13
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di teprotumumab nei pazienti con malattia oculare tiroidea non è stato completamente caratterizzato. Teprotumumab si lega all’IGF-1R e ne blocca l’attivazione e la segnalazione.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di teprotumumab sono state valutate in 287 pazienti con malattia oculare tiroidea in quattro studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (TED01RV, OPTIC, OPTIC-J e HZNP-TEP-403).
In tutti gli studi, i pazienti hanno ricevuto teprotumumab somministrato come infusione endovenosa iniziale da 10 mg/kg seguita da infusioni da 20 mg/kg ogni 3 settimane per un totale di 8 infusioni.
I pazienti dovevano essere eutiroidei oppure avere livelli di tiroxina e triiodotironina libera inferiori al 50% sopra o sotto i limiti della norma. Sono stati esclusi i pazienti con neuropatia ottica.
Non sono stati ammessi negli studi i pazienti che avevano ricevuto terapie immunosoppressive (inclusi rituximab, tocilizumab o qualsiasi altro agente immunosoppressivo non steroideo nei 3 mesi precedenti lo screening) e quelli che avevano utilizzato steroidi per via orale o endovenosa nelle 4 settimane precedenti lo screening. Sono stati inoltre esclusi i pazienti sottoposti a irradiazione orbitale o a qualsiasi intervento chirurgico per la malattia oculare tiroidea.
Malattia oculare tiroidea attiva
Negli studi TED01RV, OPTIC e OPTIC-J sono stati arruolati 225 pazienti di età pari o superiore a 18 anni con malattia oculare tiroidea attiva (111 randomizzati a teprotumumab e 114 a placebo).
I pazienti con malattia oculare tiroidea attiva presentavano un tempo medio dalla diagnosi pari a 5,74 mesi, una proptosi media per l’occhio in studio di 22,52 mm e un punteggio medio di attività clinica CAS per l’occhio in studio di 5,0.
Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale della popolazione degli studi TED01RV, OPTIC e OPTIC-J erano: età mediana 52,0 anni (intervallo 20-79); 14,2% dei pazienti con almeno 65 anni; 72,4% donne; 76,0% non fumatori.
L’endpoint primario nello studio di fase II TED01RV era il tasso di pazienti responder complessivi, definito come la percentuale di partecipanti con una riduzione ≥ 2 punti del CAS e una riduzione ≥ 2 mm della misurazione della proptosi rispetto al basale nell’occhio in studio, a condizione che non vi fosse un corrispondente deterioramento (aumento ≥ 2 punti del CAS o aumento ≥ 2 mm della proptosi nell’altro occhio) alla settimana 24.
I risultati di efficacia dello studio TED01RV sono riassunti nella tabella 2. Tabella 2. Panoramica dei parametri di efficacia nello studio TED01RV alla settimana 24 (popolazione ITT)
| Teprotumumab (N = 42) | Placebo (N = 45) | Differenza di trattamento (IC 95%) | Valore p | |
| Endpoint primario | ||||
| Tasso di pazienti responder complessivi, % | 69,0 | 20,0 | 48,9 (30,2; 67,6) | < 0,001a |
| Endpoint secondarib | ||||
| Proptosi nello studio (mm), media LS | -2,95 | -0,30 | -2,65 (-3,38; -1,92) | < 0,001 |
| CAS nell’occhio in studio, media LS | -4,04 | -2,49 | -1,55 (-2,17; -0,94) | < 0,001 |
| Variazione rispetto al basale della funzionalità visiva secondo GO-QoL, media LS | 24,31 | 9,70 | 14,61 (4,37; 24,84) | 0,006 |
CAS = Clinical Activity Score; IC = intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat; GO-QoL = questionario Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life; LS = minimi quadrati Nota: i risultati mostrati sono relativi all’occhio in studio per il tasso di pazienti responder complessivi e la variazione rispetto al basale della proptosi. a Il valore p è stato ottenuto da un modello di regressione logistica con trattamento e stato di fumatore come covariate. L’odds ratio di teprotumumab rispetto al placebo era 8,86 (IC al 95% [3,29; 23,83]). b Per gli endpoint secondari, i risultati dell’analisi sono stati ottenuti da un modello misto per misure ripetute (MMRM) con una matrice di covarianza non strutturata utilizzando trattamento, stato di fumatore, valore basale, visita, trattamento per visita e interazione visita per valore basale come effetti fissi. Per i pazienti senza valutazione post-basale è stata imputata una variazione pari a zero rispetto al basale alla prima visita al basale. Nota: per le variabili di analisi GO-QoL, un punteggio trasformato è la somma dei punteggi delle singole domande su una scala da 0 (condizione di salute peggiore) a 100 (condizione di salute migliore).
Dopo 48 settimane di sospensione del trattamento, 14 dei 29 pazienti responder per proptosi (48,3%) nel gruppo teprotumumab hanno mantenuto lo stato di responder e 11 dei 29 (37,9%) hanno avuto una recidiva. La recidiva è stata definita come aumento della proptosi ≥ 2 mm dalla settimana 24 nell’occhio in studio.
L’endpoint primario negli studi di fase III OPTIC e OPTIC-J era il tasso di pazienti responder alla proptosi alla settimana 24 (definito come la percentuale di pazienti con una riduzione ≥ 2 mm della proptosi rispetto al basale nell’occhio in studio, senza deterioramento (aumento ≥ 2 mm) della proptosi nell’altro occhio).
I risultati di efficacia degli studi OPTIC e OPTIC-J sono riassunti rispettivamente nelle tabelle 3 e 4.
Tabella 3. Panoramica dei parametri di efficacia nello studio OPTIC alla settimana 24 (popolazione ITT)
| Teprotumumab (N = 41) | Placebo (N = 42) | Differenza di trattamento (IC 95%) | Valore p | |
| Endpoint primario | ||||
| Tasso di pazienti responder proptosi, % | 82,9 | 9,5 | 73,5 (58,9; 88,0) | < 0,001a |
| Teprotumumab (N = 41) | Placebo (N = 42) | Differenza di trattamento (IC 95%) | Valore p | |
| Endpoint secondari | ||||
| Tasso di pazienti responder complessivi, % | 78,0 | 7,1 | 70,8 (55,9; 85,8) | < 0,001a |
| Tasso di pazienti responder CAS, % | 58,5 | 21,4 | 36,0 (17,4; 54,7) | < 0,001a |
| Variazione rispetto al basale della proptosi (mm) fino alla settimana 24, media LS | -2,82 | -0,54 | -2,28 (-2,77; -1,80) | < 0,001b |
| Tasso di pazienti responder diplopia, %c | 67,9 | 28,6 | 39,3 (15,6; 63,0) | < 0,001a |
| Variazione rispetto al basale della funzionalità visiva secondo GO-QoL, media LS | 15,40 | 2,86 | 12,54 (3,14; 21,94) | 0,010b |
| Variazione rispetto al basale dell’aspetto secondo GO-QoL, media LS | 18,84 | 0,37 | 18,47 (9,95; 27,00) | < 0,001b |
CAS = Clinical Activity Score; IC = intervallo di confidenza; GO-QoL = questionario Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life; ITT = intent-to-treat; LS = minimi quadrati Nota: i risultati mostrati sono relativi all’occhio in studio per il tasso di pazienti responder per proptosi, il tasso di pazienti responder complessivi, il tasso di pazienti responder per CAS e il tasso di pazienti responder per diplopia. Tasso di pazienti responder complessivi = per pazienti responder complessivi si intendono coloro che hanno raggiunto una riduzione ≥ 2 punti del CAS e una riduzione ≥ 2 mm della proptosi rispetto al basale, a condizione che non vi sia stato un corrispondente deterioramento (aumento ≥ 2 punti/mm) di CAS o proptosi nell’altro occhio alla settimana 24. Tasso di pazienti responder per CAS = i pazienti responder per CAS sono coloro che raggiungono un punteggio CAS di 0 o 1 alla settimana 24. Tasso di pazienti responder per diplopia = i pazienti responder per diplopia sono coloro che raggiungono una riduzione ≥ 1 grado della diplopia nell’occhio in studio senza peggioramento di almeno un grado nell’altro occhio alla settimana 24. a Test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratificato in base allo stato di tabagismo (fumatore vs non fumatore). b Risultati ottenuti dall’analisi di modello misto per misure ripetute (MMRM) con una matrice di covarianza non strutturata che include valore basale, stato di tabagismo, gruppo di trattamento, visita, visita per trattamento e interazioni visita per valore basale. Per tutti i pazienti privi di qualsiasi valore post-basale è stata imputata una variazione pari a 0 rispetto al basale alla prima visita post-basale. c Valutato solo in base ai soggetti che presentavano diplopia al basale.
Dei 34 pazienti responder per la proptosi alla settimana 24, 10 (29,4%) hanno avuto una recidiva durante il follow-up di 48 settimane con sospensione del trattamento. Tra i 21 soggetti sottoposti a valutazioni alla settimana 72, 19 (90,5%) avevano mantenuto lo stato di responder. Tabella 4. Panoramica dei parametri di efficacia nello studio OPTIC-J alla settimana 24 (popolazione ITT)
| Teprotumumab (N = 27) | Placebo (N = 27) | Differenza di trattamento (IC 95%) | Valore p | |
| Endpoint primario | ||||
| Tasso di pazienti responder proptosi, % | 88,9 | 11,1 | 77,8 (60,7; 94,8) | < 0,0001a |
| Endpoint secondari | ||||
| Tasso di pazienti responder complessivi, % | 77,8 | 3,7 | 74,1 (56,9; 91,3) | < 0,0001a |
| Tasso di pazienti responder CAS, % | 59,3 | 22,2 | 37,0 (12,5; 61,6) | 0,0031a |
| Variazione rispetto al basale della proptosi, media LS | -2,36 | -0,37 | -1,99 (-2,75; -1,22) | < 0,0001b |
CAS = Clinical Activity Score; IC = intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat; LS = minimi quadrati Nota: i risultati mostrati sono relativi all’occhio in studio per il tasso di pazienti responder per proptosi, il tasso di pazienti responder complessivi e il tasso di pazienti responder per CAS. Tasso di pazienti responder complessivi = per pazienti responder complessivi si intendono coloro che hanno raggiunto una riduzione ≥ 2 punti del CAS e una riduzione ≥ 2 mm della proptosi rispetto al basale, a condizione che non vi sia stato un corrispondente deterioramento (aumento ≥ 2 punti/mm) di CAS o proptosi nell’altro occhio alla settimana 24. Tasso di pazienti responder per CAS = i pazienti responder per CAS sono coloro che raggiungono un punteggio CAS di 0 o 1 alla settimana 24. a Il valore p è stato stimato tramite il test di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per il fattore di stratificazione della randomizzazione (stato di tabagismo). b Il valore p deriva dall’analisi di modello misto per misure ripetute con una matrice di varianza-covarianza non strutturata che include la variazione rispetto al valore basale come variabile dipendente e le seguenti covariate: valore basale, gruppo di trattamento, stato di tabagismo, visita, visita per trattamento e interazioni visita per valore basale.
Malattia oculare tiroidea cronica
Nello studio di fase IV (HZNP-TEP-403) sono stati arruolati 62 pazienti con malattia oculare tiroidea cronica (42 randomizzati a teprotumumab e 20 al placebo). I pazienti con malattia oculare tiroidea cronica presentavano un tempo medio dalla diagnosi pari a 5,18 anni, una proptosi media per l’occhio in studio di 24,40 mm e un punteggio medio CAS per l’occhio in studio di 0,4. Le caratteristiche demografiche e patologiche al basale della popolazione dello studio erano: età mediana 49 anni (intervallo: 18-75); 85,5% dei pazienti di età inferiore ai 65 anni, 14,5% dei pazienti con almeno 65 anni; 80,6% donne e 87,1% non fumatori.
L’endpoint primario nello studio HZNP-TEP-403 era la variazione media rispetto al basale della proptosi alla settimana 24 nell’occhio in studio. Il primo endpoint secondario era il tasso di pazienti responder per proptosi, definito come la percentuale di partecipanti con una riduzione ≥ 2 mm rispetto al basale della proptosi nell’occhio in studio, senza deterioramento (aumento ≥ 2 mm) della proptosi nell’altro occhio alla settimana 24.
I risultati di efficacia dello studio HZNP-TEP-403 sono riassunti nella tabella 5.
Tabella 5. Panoramica dei parametri di efficacia nello studio HZNP-TEP-403 alla settimana 24 (popolazione intent-to-treat)
| Teprotumumab (N = 42) | Placebo (N = 20) | Differenza di trattamento (IC 95%) | Valore p | |
| Endpoint primario | ||||
| Variazione rispetto al basale della proptosi alla settimana 24, media LS | -2,41 | -0,92 | -1,48 (-2,28; -0,69) | 0,0004a |
| Teprotumumab (N = 42) | Placebo (N = 20) | Differenza di trattamento (IC 95%) | Valore p | |
| Endpoint secondario | ||||
| Tasso di pazienti responder proptosi, % | 61,9 | 25,0 | 36,9 (5,4; 59,2) | 0,0134b |
| Variazione rispetto al basale della funzionalità visiva secondo GO-QoL, media LS | 8,73 | 2,41 | 6,31 (0,57; 12,06) | 0,0318a |
IC = intervallo di confidenza; GO-QoL = questionario Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life; LS = minimi quadrati Nota: per quanto riguarda i tassi di pazienti responder, un partecipante che non si è presentato alla valutazione della settimana 24 è stato considerato un paziente non responder. Nota: i risultati mostrati sono relativi all’occhio in studio per la variazione rispetto al basale della proptosi alla settimana 24 e per il tasso di pazienti responder per proptosi. a Il valore p deriva dall’analisi di modello misto per misure ripetute con una matrice di varianza-covarianza non strutturata che include la variazione rispetto al valore basale come variabile dipendente e le seguenti covariate:
valore basale, gruppo di trattamento, visita, visita per trattamento e interazioni visita per valore basale. b Il valore p è dato dal test esatto di Fisher. Il placebo era il gruppo di riferimento per l’analisi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con TEPEZZA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con malattia oculare tiroidea (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Immunogenicità
In uno studio randomizzato controllato con placebo (OPTIC) in cui teprotumumab è stato somministrato per via endovenosa per un periodo di 24 settimane a partecipanti con malattia oculare tiroidea attiva, il 4,9% (2 su 41) dei partecipanti è risultato positivo agli anticorpi anti-farmaco leganti nelle visite post-basale. Non è stata riscontrata alcuna conseguenza evidente degli ADA sull’efficacia, sulla sicurezza o sulla farmacocinetica.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di teprotumumab è stata descritta da un modello farmacocinetico (PK) di popolazione a due compartimenti. Sulla base dei dati di 10 soggetti sani (dose di 1 500 mg) per via endovenosa singola e di 176 pazienti con malattia oculare tiroidea (prima infusione a 10 mg/kg seguita da 7 dosi ripetute di 20 mg/kg Q3W), teprotumumab segue una farmacocinetica proporzionale alla dose. Seguendo il regime posologico raccomandato (prima infusione a 10 mg/kg seguita da 7 dosi ripetute da 20 mg/kg Q3W), le stime medie (±DS) per le concentrazioni di AUC , C di picco e ss max,ss C minima di teprotumumab erano rispettivamente 139 (±27) mg×h/mL, 675 (±147) mcg/mL e min,ss 159 (±38) mcg/mL.
Distribuzione
Seguendo il regime posologico raccomandato di teprotumumab, la media stimata della farmacocinetica della popolazione (±DS) per il volume di distribuzione di teprotumumab era pari a 6,76 (±1,17) L.
Biotrasformazione
Il metabolismo di teprotumumab non è stato completamente caratterizzato. Tuttavia, si prevede che teprotumumab venga metabolizzato tramite proteolisi. Eliminazione
Seguendo il regime posologico raccomandato di teprotumumab, la media stimata della farmacocinetica della popolazione (±DS) per la clearance di teprotumumab è risultata essere di 0,27 (±0,07) L/die e per l’emivita di eliminazione è risultata di 22 (±4) giorni.
Popolazioni speciali
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di teprotumumab a seguito della somministrazione di teprotumumab in base all’età (18-80 anni), al genere, all’etnia, alla funzionalità renale, ai livelli di bilirubina, ai livelli di aspartato aminotransferasi (AST) o ai livelli di alanina aminotransferasi (ALT) del paziente. Non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale ed epatica (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicità a dosi ripetute su scimmie cynomolgus, si sono verificati negli animali un’atrofia timica reversibile e non avversa, una riduzione della fosfatasi alcalina sierica e un minore guadagno ponderale a un’esposizione simile a quella negli esseri umani alla dose clinica proposta.
Cancerogenicità e mutagenicità
Non è stato valutato il potenziale cancerogeno o mutageno di teprotumumab.
Fertilità
Non sono stati osservati effetti di tossicità per l’apparato riproduttivo maschile o femminile né riscontri istopatologici negli studi di tossicità a dosi ripetute condotti su scimmie cynomolgus.
Tossicità embrio-fetale
In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale, sette scimmie cynomolgus gravide sono state sottoposte a somministrazione endovenosa di un livello di dose di teprotumumab (8,3 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in base all’AUC) una volta alla settimana dal 20o giorno di gestazione fino al suo termine. L’incidenza dell’aborto è stata più alta nel gruppo trattato con teprotumumab (2 feti su 7; 28,6%) rispetto al gruppo di controllo (1/6; 16,7%). Teprotumumab ha causato una riduzione della crescita fetale durante la gravidanza, una riduzione delle dimensioni e del peso fetale al taglio cesareo, una riduzione del peso e delle dimensioni della placenta e una riduzione del volume del liquido amniotico. In ogni feto esposto sono state osservate molteplici anomalie esterne e scheletriche, tra cui:
cranio deforme, occhi ravvicinati, micrognazia, naso appuntito e più stretto e anomalie nell’ossificazione delle ossa di cranio, sternebre, carpi, tarsi e denti. La dose analizzata era il livello materno al quale non si osservavano effetti avversi.
Sulla base del meccanismo d’azione di teprotumumab, che consiste nell’inibizione della segnalazione dell’IGF-1R, l’esposizione a teprotumumab può essere nociva per il feto.
Tossicità negli animali giovani
Nelle scimmie cynomolgus giovani (11-14 mesi di età), il trattamento con teprotumumab per 13 settimane ha determinato massa ossea ridotta (in termini di contenuto minerale osseo e densità), ossa più strette con corticali più sottili attribuite alla ridotta espansione periostale e una riduzione del guadagno ponderale con alcuni segni di reversibilità dopo 13 settimane di recupero. Questi risultati sono stati ottenuti a livelli di esposizione simili a quelli a cui sono esposti gli adulti alla dose clinica proposta.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Istidina Istidina cloridrato monoidrato Polisorbato 20 (E432) Trealosio diidrato
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Polvere liofilizzata in flaconcino non aperto
3 anni
Soluzione per infusione ricostituita e diluita
La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita nel flaconcino è stata dimostrata fino a 4 ore a temperatura ambiente (20 °C-25 °C) o fino a 48 ore a una temperatura di conservazione compresa tra 2 °C e 8 °C.
La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione diluita nella sacca per infusione è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, seguita da 24 ore se conservata a temperatura ambiente (20 °C-25 °C).
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche, controllate e validate. Se refrigerata prima della somministrazione, la soluzione diluita deve essere a temperatura ambiente prima dell’infusione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino in vetro trasparente di tipo I da 20 mL, con tappo grigio (clorobutile rivestito in flurotec) e sigillo in alluminio con capsula di chiusura a strappo in polipropilene rosso opaco.
Ogni scatola contiene un flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
TEPEZZA deve essere preparato da un operatore sanitario, il quale adotterà una tecnica asettica per garantire la sterilità della soluzione preparata. Dopo la ricostituzione, teprotumumab è una soluzione da limpida a opalescente, quasi incolore o leggermente marrone, priva di particelle estranee. Prima della somministrazione, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata per verificare la presenza di particelle o alterazione del colore. In presenza di particolato o evidente alterazione del colore, il flaconcino deve essere eliminato. Fare riferimento al paragrafo 6.3 per la stabilità dopo la ricostituzione.
Preparazione del medicinale prima della somministrazione
Passaggio 1: calcolare la dose (mg) e determinare il numero di flaconcini necessari per la dose da 10 o 20 mg/kg in base al peso del paziente. Ogni flaconcino contiene 500 mg di teprotumumab.
Passaggio 2: utilizzando un’adeguata tecnica asettica, ricostituire ogni flaconcino con 10 mL di acqua per preparazioni iniettabili. Fare in modo di non dirigere il flusso del diluente sulla polvere liofilizzata, che ha un aspetto simil-spugnoso. Non agitare, ma mescolare delicatamente la soluzione facendo ruotare il flaconcino fino a quando la polvere liofilizzata non si sarà sciolta. La soluzione ricostituita ha un volume totale di 10,5 mL. Prelevare 10,5 mL di soluzione ricostituita per ottenere 500 mg. Dopo la ricostituzione, la concentrazione finale è pari a 47,6 mg/mL.
Passaggio 3: prima di procedere all’infusione, la soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita in soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per infusione. Per preparare la soluzione diluita, utilizzare sacche per infusione da 100 mL per una dose inferiore a 1 800 mg e sacche per infusione da 250 mL per una dose uguale o superiore a 1 800 mg. Per mantenere un volume costante nella sacca per infusione, è necessario utilizzare una siringa e un ago sterili per aspirare il volume calcolato equivalente alla quantità di soluzione ricostituita da collocare nella sacca per infusione. Il volume di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) prelevato deve essere scartato.
Passaggio 4: prelevare il volume richiesto dal/i flaconcino/i ricostituito/i in base al peso del paziente (in kg) e trasferirlo in una sacca per infusione endovenosa contenente soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per infusione. Miscelare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitare. Se refrigerata prima della somministrazione, lasciare che la soluzione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima dell’infusione. Si deve prestare attenzione per garantire la sterilità della soluzione preparata.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Non sono state osservate incompatibilità tra teprotumumab e sacche in polietilene (PE), cloruro di polivinile (PVC), poliuretano (PUR) o poliolefina (PO) e set per somministrazione endovenosa.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/25/1941/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
