Prasugrel Aristo 5 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Prasugrel Aristo 5 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Prasugrel Aristo 5 mg compresse rivestite con film Prasugrel Aristo 10 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Prasugrel Aristo 5 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 5 mg di prasugrel (come besilato).
Prasugrel Aristo 10 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 10 mg di prasugrel (come besilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Prasugrel Aristo 5 mg compresse rivestite con film
Compresse di colore giallo a doppia freccia, con inciso "5" su un lato, 9,81 ± 0,1 mm di lunghezza, 4,61 ± 0,1 mm di larghezza, 2,5 ± 0,3 mm di spessore
Prasugrel Aristo 10 mg compresse rivestite con film
Compresse di colore beige scuro a doppia freccia, con inciso "10" su un lato, 11,02 ± 0,1mm di lunghezza, 5,20 ± 0,1mm di larghezza, 3,95 ± 0, 4mm di spessore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Prasugrel Aristo, somministrato in associazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta (cioè angina instabile, infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST [UA/NSTEMI] o infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST [STEMI]) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) primario o ritardato.
Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
Prasugrel Aristo deve essere iniziato con una singola dose di carico di 60 mg e quindi continuato con 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti con UA/NSTEMI, in cui la coronarografia venga eseguita entro 48 ore dalla ospedalizzazione, la dose di carico deve essere somministrata solo al momento del PCI (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
I pazienti che assumono Prasugrel Aristo devono assumere quotidianamente anche ASA (da 75 mg – a 325 mg).
In pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) che sono gestiti con PCI, l’interruzione anticipata di qualsiasi agente antipiastrinico, incluso il prasugrel, potrebbe portare a un aumentato rischio di trombosi, infarto miocardico o morte dovuta alla situazione patologica di base del paziente. Si raccomanda un trattamento fino a 12 mesi, a meno che l’interruzione di Prasugrel Aristo sia clinicamente indicata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Pazienti di età ≥ 75 anni
L’impiego di prasugrel in pazienti di età ≥ 75 anni non è generalmente raccomandato. Se, dopo attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale da parte del medico prescrittore (vedere paragrafo 4.4), il trattamento viene ritenuto necessario in pazienti nella fascia di età ≥ 75 anni, allora dopo la dose di carico di 60 mg si dovrà prescrivere una dose di mantenimento ridotta pari a 5 mg. I pazienti di età ≥ 75 anni hanno una maggiore sensibilità al sanguinamento e una maggiore esposizione al metabolita attivo di prasugrel (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).
Pazienti con peso < 60 kg
Prasugrel Aristo deve essere somministrato con una singola dose di carico di 60 mg e poi continuato con una dose giornaliera di 5 mg. La dose di mantenimento di 10 mg non è raccomandata. Ciò è dovuto ad un aumento dell’esposizione al metabolita attivo di prasugrel, e ad un aumento del rischio di sanguinamento nei pazienti con peso corporeo <60 kg che assumono una dose di 10 mg una volta al giorno in confronto a pazienti di peso ≥ 60 kg (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Danno renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con danno renale, inclusi i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 5.2). Esiste una limitata esperienza terapeutica in pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti con compromissone epatica da lieve a moderata (classe Child-Pugh A e B) (vedere paragrafo 5.2). Esiste una limitata esperienza terapeutica in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (vedere paragrafo 4.4). Prasugrel è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (classe C Child-Pugh)
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di prasugrel nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati riguardanti bambini affetti da anemia falciforme (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione
Per uso orale. Prasugrel Aristo può essere somministrato con o senza cibo. La somministrazione della dose di carico di 60 mg di prasugrel a digiuno può determinare un esordio più rapido dell’azione del medicinale (vedere paragrafo 5.2). Non schiacciare o rompere la compressa.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sanguinamento patologico in atto.
Storia clinica di ictus o di attacco ischemico transitorio (TIA). Compromissione epatica grave (classe C Child-Pugh).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Rischio di sanguinamento
Nello studio clinico di fase 3 (TRITON) i criteri chiave di esclusione comprendevano un aumentato rischio di sanguinamento; anemia; trombocitopenia; una storia di reperti indicativi di patologia intracranica. Pazienti con sindromi coronariche acute sottoposti a PCI trattati con prasugrel e ASA hanno mostrato un aumentato rischio di sanguinamento maggiore e minore in accordo al sistema di classificazione TIMI. Perciò, l’uso di prasugrel in pazienti con aumentato rischio di sanguinamento deve essere preso in considerazione solo quando i benefici in termini di prevenzione di eventi ischemici sono considerati essere superiori al rischio di sanguinamenti gravi. Questa precauzione si applica specialmente a pazienti:
di età ≥75 anni (vedere sotto).
con una propensione al sanguinamento (ad es. per un trauma recente, intervento chirurgico recente, per un sanguinamento gastrointestinale recente o ricorrente, o per patologia di ulcera peptica in atto)
con peso corporeo <60 kg (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). In questi pazienti la dose di mantenimento di
10 mg non è raccomandata. Deve essere somministrata una dose di mantenimento di 5 mg.
in trattamento concomitante con medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento, inclusi anticoagulanti orali, clopidogrel, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), e fibrinolitici.
Per pazienti con sanguinamento in atto per cui è necessario invertire gli effetti farmacologici di prasugrel può essere appropriata la trasfusione di piastrine
La somministrazione di prausgrel in pazienti di età ≥75 anni non è generalmente raccomandata e deve essere effettuata con cautela solo dopo che un’attenta valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio da parte del medico prescrittore indichi che i benefici in termini di prevenzione di eventi ischemici sono superiori al rischio di sanguinamenti gravi. Nello studio clinico di fase 3 questi pazienti risultavano essere ad un maggiore rischio di sanguinamento, incluso sanguinamento mortale, in confronto a pazienti di età < 75 anni. Se necessaria, deve essere usata una dose di mantenimento più bassa, di 5 mg; la dose di mantenimento di 10 mg non è raccomandata (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
L’esperienza terapeutica con prasugrel è limitata nei pazienti con danno renale (ESRD incusi) e nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato. Questi pazienti possono avere un aumentato rischio di sanguinamento. Perciò, prasugrel deve essere usato con cautela in questi pazienti.
I pazienti devono essere avvertiti che quando assumono prasugrel (in associazione con ASA) fermare un sanguinamento potrebbe richiedere più tempo del solito e devono informare il medico di qualsiasi sanguinamento insolito (per sede o durata).
Rischio di sanguinamento associato alla tempistica di somministrazione della dose di carico nel NSTEMI
In uno studio clinico su pazienti con NSTEMI (studio ACCOAST), per i quali era programmata la coronarografia da 2 a 48 ore dopo la randomizzazione, una dose di carico di prasugrel somministrata in media 4 ore prima della coronarografia ha aumentato il rischio di sanguinamento peri-procedurale maggiore e minore rispetto a una dose di carico di prasugrel al momento del PCI. Pertanto in pazienti UA/NSTEMI, in cui la coronarografia venga eseguita entro 48 ore dalla ospedalizzazione, la dose di carico deve essere somministrata al momento del PCI. (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).
Intervento chirurgico
Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo medicinale i pazienti devono avvisare i medici e i dentisti che stanno assumendo prasugrel. Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo e non si ritiene opportuna la presenza di un effetto antipiastrinico, Prasugrel Aristo deve essere sospeso almeno 7 giorni prima dell’intervento.
Un’aumentata (di 3 volte) frequenza e gravità del sanguinamento può verificarsi in pazienti sottoposti a intervento CABG entro 7 giorni dall’interruzione di prasugrel (vedere paragrafo 4.8). I benefici e i rischi di prasugrel devono essere attentamente valutati in quei pazienti la cui anatomia coronarica non è stata definita ed un CABG urgente è una possibilità.
Ipersensibilità comprendente angioedema
Reazioni di ipersensibilità fra cui angioedema sono state riportate in pazienti in terapia con prasugrel, compresi pazienti con storia di reazioni di ipersensibilità al clopidogrel. Si consiglia il monitoraggio dei segni di ipersensibilità in pazienti con allergia nota alle tienopiridine (vedere paragrafo 4.8)
Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT)
PTT è stata riportata con l’uso di prasugrel. La PTT è una condizione grave che richiede un trattamento immediato.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Warfarin:La somministrazione contemporanea di prasugrel e derivati cumarinici diversi dal warfarin non è stata studiata. A causa della possibilità di un aumentato rischio di sanguinamento, la somministrazione contemporanea di warfarin (o altri derivati cumarinici) e prasugrel deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS): La somministrazione contemporanea di FANS per uso cronico non è stata studiata. A causa della possibilità di un aumentato rischio di sanguinamento, la somministrazione contemporanea di FANS per uso cronico (inclusi gli inibitori della COX-2) e prasugrel deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Prasugrel può essere somministrato in associazione con medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (incluse le statine), o a medicinali che sono induttori o inibitori degli enzimi del citocromo P450. Prasugrel può anche essere somministrato in associazione con ASA, eparina, digossina, e medicinali che innalzano il pH gastrico, inclusi gli inibitori di pompa protonica e gli H2 bloccanti. Sebbene non sia stato oggetto di specifici studi di interazione, prasugrel è stato somministrato nello studio clinico di fase 3 in associazione con eparina a basso peso molecolare, bivalirudina, e inibitori di GP IIb/IIIa (non sono disponibili informazioni relativamente al tipo di inibitore della GP IIb/IIIa utilizzato) senza evidenza di interazioni avverse clinicamente significative.
Effetti di altri medicinali su prasugrel
Acido acetilsalicilico: Prasugrel deve essere somministrato in associazione con acido acetilsalicilico (ASA). Sebbene sia possibile un’interazione farmacodinamica con ASA con conseguente aumento del rischio di sanguinamento, la dimostrazione dell’efficacia e sicurezza di prasugrel proviene da pazienti trattati in associazione con ASA.
Eparina: Una singola dose endovenosa in bolo di eparina non frazionata (100 U/kg) non ha alterato significativamente l’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel. Ugualmente, prasugrel non ha alterato significativamente l’effetto dell’eparina sui parametri della coagulazione. Pertanto, entrambi i medicinali possono essere somministrati in associazione. Un aumentato rischio di sanguinamento è possibile quando prasugrel è somministrato in associazione con eparina.
Statine: L’atorvastatina (80 mg al giorno) non ha alterato l’attività farmacodinamica di prasugrel nè la sua inibizione dell’aggregazione piastrinica. Pertanto non si ritiene che le statine substrato del CYP3A abbiano un effetto sulla farmacocinetica di prasugrel o sulla sua inibizione dell’aggregazione piastrinica.
Medicinali che innalzano il pH gastrico: La somministrazione contemporanea giornaliera di ranitidina (un bloccante H2) o del lansoprazolo (un inibitore di pompa protonica) non hanno modificato l’AUC e il Tmax del metabolita attivo di prasugrel, ma hanno diminuito la Cmax del 14% e del 29%, rispettivamente. Nello studio clinico di fase 3, prasugrel è stato somministrato indipendentemente dalla somministrazione contemporanea di un inibitore di pompa protonica o di un bloccante H2. La somministrazione della dose di carico di 60 mg di prasugrel senza l’uso concomitante di inibitori di pompa protonica può determinare un esordio più rapido dell’azione del medicinale
Inibitori del CYP3A: Chetoconazolo (400 mg al giorno), un potente e selettivo inibitore del CYP3A4 e del CYP3A5, non ha modificato l’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel o l’AUC e il Tmax del metabolita attivo di prasugrel, ma ha ridotto la Cmax dal 34% al 46%. Pertanto, gli inibitori del CYP3A quali antifungini azolici, inibitori dell’HIV proteasi, claritromicina, telitromicina, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacina, e succo di pompelmo non sono attesi avere un effetto significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo.
Induttori dei citocromo P450:Rifampicina (600 mg al giorno), un potente induttore del CYP3A e del CYP2B6, nonchè induttore del CYP2C9, CYP2C19, e CYP2C8, non ha alterato significativamente la farmacocinetica del prasugrel. Perciò, gli induttori conosciuti del CYP3A quali rifampicina, carbamazepina, e altri induttori dei citocromi P450 non sono attesi avere un effetto significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo.
Effetti di prasugrel su altri medicinali
Digossina:Prasugrel non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica della digossina.
Medicinali metabolizzati dal CYP2C9:Prasugrel non ha inibito il CYP2C9, poiché non ha influenzato la farmacocinetica del warfarin-S. A causa di un potenziale aumento di rischio di sanguinamento, deve essere posta cautela nel somministrare warfarin e prasugrel in associazione (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali metabolizzati dal CYP2B6:Prasugrel è un debole inibitore del CYP2B6. In soggetti sani, prasugrel ha ridotto del 23% l’esposizione all’idrossibupropione, un metabolita del bupropione CYP2B6-mediato. E’ probabile che questo effetto costituisca un elemento di preoccupazione clinica solo quando prasugrel è somministrato in associazione con medicinali per i quali il CYP2B6 è l’unica via metabolica e che hanno una limitata finestra terapeutica (ad es. la ciclofosfamide, l’efavirenz).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono stati effettuati studi clinici su donne in gravidanza o che allattano al seno. Gravidanza
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Poiché gli studi sulla attività riproduttiva condotti su animali non sono sempre predittivi degli effetti sull’uomo, prasugrel deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se prasugrel sia escreto nel latte materno. Studi su animali hanno mostrato l’escrezione di prasugrel nel latte materno. L’uso di prasugrel durante l’allattamento al seno non è raccomandato.
Fertilità
Prasugrel non ha avuto effetti sulla fertilità maschile e femminile dei ratti esposti a dosi orali fino a 240 volte la dose giornaliera di mantenimento raccomandata per l’uomo (valutata in mg/m2).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Si ritiene che prasugrel non alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza in pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a intervento coronarico percutaneo sono stati valutati in uno studio clinico controllato verso clopidogrel (TRITON) nel quale 6741 pazienti sono stati trattati con prasugrel (con una dose di carico di 60 mg e una dose di mantenimento di 10 mg al giorno) per una mediana di 14,5 mesi (5802 pazienti sono stati trattati per più di 6 mesi, 4136 pazienti sono stati trattati per più di 1 anno). La percentuale di interruzione del
trattamento con il medicinale in studio a causa di eventi avversi è stata del 7,2% per il prasugrel e del 6,3% per il clopidogrel. Di questi, il sanguinamento è stato, per entrambi i medicinali, la più comune reazione avversa che ha portato ad interruzione del trattamento con il medicinale di studio (2,5% per prasugrel e 1,4% per clopidogrel).
Sanguinamento
Sanguinamento non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG)
Nello studio TRITON, la frequenza dei pazienti che hanno presentato un episodio di sanguinamento non correlato a CABG è mostrata nella Tabella 1. L’incidenza di sanguinamenti TIMI maggiori non correlati a CABG, inclusi quelli a rischio di morte e quelli mortali, cosi come quella di sanguinamenti TIMI minori è stata statisticamente significativamente più alta nei soggetti trattati con
prasugrel in confronto ai soggetti trattati con clopidogrel sia nella popolazione UA/NSTEMI che nell’intera popolazione di ACS. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella popolazione STEMI. La sede più comune di sanguinamento spontaneo è stata il tratto gastrointestinale (1,7% con prasugrel e 1,3% con clopidogrel); la sede più comune di sanguinamento indotto è stata la sede di accesso arterioso (1,3% con prasugrel e 1,2% con clopidogrel).
Tabella 1: Incidenza di sanguinamento non correlato a intervento di bypass coronarico CABGAa (% di Pazienti)
| Evento | Intera popolazione ACS | UA/NSTEMI | STEMI | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Prasugrelb +ASA (N = 6741) |
Clopidogrelb +ASA (N = 6716) |
Prasugrelb +ASA (N = 5001) |
Clopidogrelb +ASA (N = 4980) |
Prasugrelb +ASA (N = 1740) |
Clopidogrelb +ASA (N = 1736) |
|
|
Sanguinamento maggioreTIMIc |
2,2 | 1,7 | 2,2 | 1,6 | 2,2 | 2,0 |
|
A rischio di morted |
1,3 | 0,8 | 1,3 | 0,8 | 1,2 | 1,0 |
| Mortale | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,1 | 0,4 | 0,1 |
| ICHe sintomatica | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | 0,2 |
|
Che ha richiesto medicinali inotropi |
0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,2 |
| Che ha richiesto intervento chirurgico | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,1 | 0,2 |
| Che ha richiesto trasfusione (≥4 unità) | 0,7 | 0,5 | 0,6 | 0,3 | 0,8 | 0,8 |
|
Sanguinamento minore TIMIf |
2,4 | 1,9 | 2,3 | 1,6 | 2,7 | 2,6 |
a Eventi definiti dai criteri del Gruppo di Studio Trombolisi nell’Infarto Miocardico (TIMI) sottoposti a valutazione centralizzata.
b Altre terapie standard sono state somministrate come appropriato.
c Qualsiasi emorragia intracranica o qualsiasi sanguinamento clinicamente evidente associato ad una diminuzione dell’emoglobina ≥5 g/dl.
d Il sanguinamento a rischio di morte è un sottogruppo del sanguinamento TIMI maggiore e include le tipologie sotto elencate. I pazienti possono essere contati in più di una riga.
e ICH=emorragia intracranica.
f Sanguinamento clinicamente evidente associato ad una diminuzione dell’emoglobina ≥3 g/dl ma <5 g/dl.
Pazienti di età ≥ 75 anni
Percentuali di sanguinamento TIMI maggiore o minore non correlato a CABG:
| Età | Prasugrel 10 mg | Clopidogrel 75 mg |
|---|---|---|
| ≥ 75 anni (N=1785)* | 9,0% (1,0% mortale) | 6,9% (0,1% mortale) |
| <75 anni (N=11672)* | 3,8% (0,2% mortale) | 2,9% (0,1% mortale) |
| <75 anni (N=7180)** | 2,0% (0,1% mortale)a | 1,3% (0,1% mortale) |
| Prasugrel 5 mg | Clopidogrel 75 mg | |
| ≥75 anni (N=2060)** | 2,6% (0,3% mortale) | 3,0% (0,5% mortale) |
*studio TRITON in pazienti con ACS sottoposti a PCI
**studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI (vedere paragrafo 5.1):
a
prasugrel 10 mg; prasugrel 5 mg se <60 kg
Pazienti con peso < 60 kg
Percentuali di sanguinamento TIMI maggiore o minore non correlato a CABG:
| Peso | Prasugrel 10 mg | Clopidogrel 75 mg |
|---|---|---|
| <60 kg (N=664)* | 10,1% (0% mortale) | 6,5% (0.3% mortale) |
| ≥60 kg (N=12672)* | 4,2% (0.3% mortale) | 3,3% (0.1% mortale) |
| ≥60 kg (N=7845)** | 2,2% (0.2% mortale) a | 1,6% (0.2% mortale) |
| Prasugrel 5 mg | Clopidogrel 75 mg | |
| <60kg (N=1391)** | 1,4% (0.1% mortale) | 2,2% (0.3% mortale) |
*studio TRITON in pazienti con ACS sottoposti a PCI
**studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI (vedere paragrafo 5.1):
a
prasugrel10 mg; prasugrel 5 mg se ≥75 anni di età
Pazienti con peso ≥60 kg ed età <75 anni
In pazienti con peso ≥60 kg ed età <75 anni, le percentuali di sanguinamento maggiore o minore TIMI non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) sono state il 3,6% per prasugrel e il 2,8% per clopidogrel; le percentuali per il sanguinamento mortale sono state lo 0,2% per prasugrel e lo 0,1% per clopidogrel.
Sanguinamento correlato a CABG
Nello studio clinico di fase 3, 437 pazienti sono stati sottoposti a CABG. Di questi pazienti, la percentuale di sanguinamento TIMI maggiore o minore correlato a CABG è stata il 14,1% per il gruppo di prasugrel e il 4,5% per il gruppo del clopidogrel. Il rischio più alto per episodi di sanguinamento in soggetti trattati con prasugrel è perdurato fino a 7 giorni dalla dose più recente del medicinale di studio. Per i pazienti che hanno ricevuto la loro tienopiridina entro 3 giorni prima del CABG, le percentuali di sanguinamento TIMI maggiore o minore sono state il 26,7% (12 di 45 pazienti) nel gruppo del prasugrel, in confronto al 5,0% (3 di 60 pazienti) nel gruppo del clopidogrel. Per i pazienti che hanno ricevuto la loro ultima dose di tienopiridina entro da 4 a 7 giorni prima del CABG, le frequenze si sono ridotte all’11,3% (9 di 80 pazienti) nel gruppo del prasugrel e al 3,4% (3 di 89 pazienti) nel gruppo del clopidogrel. Oltre 7 giorni dopo l’interruzione del medicinale, le percentuali osservate di sanguinamento correlato al CABG sono risultate simili tra i 2 gruppi di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di sanguinamento associato alla tempistica di somministrazione della dose di carico nel NSTEMI
In uno studio clinico su pazienti NSTEMI (studio ACCOAST), per i quali era programmata la coronarografia da 2 a 48 ore dopo la randomizzazione, i pazienti che ricevevano una dose di carico di 30 mg in media 4 ore prima della coronarografia, seguita da una dose di carico di 30 mg al momento del PCI, hanno presentato un maggior rischio di sanguinamento peri-procedurale non- CABG senza alcun beneficio aggiuntivo rispetto ai pazienti che ricevevano una dose di carico di 60 mg al momento del PCI (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Per i pazienti, le frequenze di sanguinamento TIMI non correlato a CABG nell’arco di 7 giorni sono state le seguenti
| Reazione avversa | Prasugrel prima della | Prasugrel al momento |
|---|---|---|
| coronarografiaa | del PCIa | |
| (N=2037) | ||
| (N=1996) | ||
| Sanguinamento TIMIb maggiore | 1,3 | 0,5 |
| A rischio di mortec | 0,8 | 0,2 |
| Mortale | 0,1 | 0,0 |
| ICHd sintomatica | 0,0 | 0,0 |
| Che ha richiesto farmaci inotropi | 0,3 | 0,2 |
|
Che ha richiesto intervento chirurgico |
0,4 | 0,1 |
|
Che ha richiesto trasfusione (≥4 unità) |
0,3 | 0,1 |
| Sanguinamento TIMIe minore | 1,7 | 0,6 |
a Altre terapie standard sono state somministrate come opportuno. Il protocollo dello studio clinico prevedeva che tutti i pazienti assumessero ASA e una dose giornaliera di mantenimento di prasugrel. b Qualsiasi emorragia intracranica o qualsiasi sanguinamento clinicamente evidente associato ad una riduzione dell’emoglobina ≥5 g/dl.
c Il sanguinamento a rischio di morte è un sottogruppo del sanguinamento TIMI maggiore e include le tipologie sotto elencate. I pazienti possono essere contati in più di una riga.
d ICH= emorragia intracranica..
e Sanguinamento clinicamente evidente associato ad una diminuzione dell’emoglobina ≥3 g/dl ma <5 g/dl.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La tabella 2 riassume le reazioni avverse di tipo emorragico e non-emorragico nello studio TRITON, o da segnalazioni spontanee, classificate secondo frequenza e per sistemi e organi. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni:
Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, ≤ 1/100); raro (≥ 1/10.000, ≤ 1/1.000); molto raro (≤ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2: Reazioni avverse di tipo emorragico e Non-emorragico
|
Classificazione per sistemi e organi |
Comune | Non comune | Raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Patologie del Sistema emolinfopoietico | Anemia | Trombocitopenia | Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) – vedere paragrafo 4.4 | |
| Disturbi del Sistema immunitario | Ipersensibilità comprendente angioedema | |||
|
Patologie dell’occhio |
Emorragia oculare |
|||
| Patologie vascolari | Ematoma | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi | Emottisi | ||
| Patologie gastrointestinali | Emorragia gastrointestinale | Emorragia retroperitoneale Emorragia rettale Ematochezia Sanguinamento gengivale | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea Ecchimosi | |||
| Patologie renali e urinarie | Ematuria | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Ematoma nella sede di iniezione vascolare Emorragia in corrispondenza della sede di iniezione |
|
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Contusione | Emorragia postprocedurale | Ematoma sottocutaneo |
|---|
In pazienti con o senza una storia di TIA o ictus, l’incidenza dell’ictus nello studio di fase 3 è stata la seguente (vedere paragrafo 4.4):
| Storia di TIA or ictus | Prasugrel | Clopidogrel |
|---|---|---|
| Si (N=518) | 6,5% (2,3% ICH*) | 1,2% (0% ICH*) |
| No (N=13090) | 0,9% (0,2% ICH*) | 1,0% (0,3% ICH*) |
* ICH=intracranial haemorrhage.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio di prasugrel può portare ad un prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Non esistono informazioni sull’annullamento dell’attività farmacologica di prasugrel; tuttavia, quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, può essere presa in considerazione una trasfusione di piastrine o di altri prodotti ematici.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina, codice ATC: B01AC22. Meccanismo d’azione / Effetti farmacodinamici
Prasugrel è un inibitore dell’attivazione e aggregazione piastrinica che agisce tramite il legame
irreversibile del suo metabolita attivo ai recettori piastrinici ADP della classe P2Y12. Poiché le piastrine intervengono in fase iniziale e/o evolutiva delle complicanze trombotiche della malattia aterosclerotica, l’inibizione della funzione piastrinica può comportare una riduzione della frequenza di eventi cardiovascolari come la morte, l’infarto del miocardio, o l’ictus.
Dopo una dose di carico di prasugrel di 60 mg, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP si verifica a 15 minuti con 5 μM di ADP ed a 30 minuti con 20 μM di ADP. L’inibizione massima dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP ottenuta con prasugrel è dell’83% con 5 μM di ADP e del 79% con 20 μM di ADP, in entrambi i casi con l’89% di soggetti sani e pazienti con aterosclerosi stabile che hanno raggiunto almeno il 50% di inibizione dell’aggregazione piastrinica entro 1 ora. L’inibizione dell’aggregazione piastrinica ottenuta con Prasugrel mostra una ridotta variabilità inter- (9%) e intra-individuale (12%) sia con 5 μM che con 20 μM di ADP. L’inibizione media dell’aggregazione piastrinica all’equilibrio è stata del 74% e del 69%, con 5 μM di ADP e 20 μM di ADP rispettivamente, ed è stata raggiunta dopo un periodo da 3 a 5 giorni di somministrazione di una dose di mantenimento di 10 mg di prasugrel preceduta da una dose di carico di 60 mg. Oltre il 98% dei soggetti ha avuto una inibizione dell’aggregazione piastrinica ≥ 20% durante il dosaggio di mantenimento.
Dopo trattamento l’aggregazione piastrinica è ritornata gradualmente ai valori basali in un periodo di tempo da 7 a 9 giorni dopo la somministrazione di una singola dose di carico di prasugrel di 60 mg e in 5 giorni dopo la sospensione del dosaggio di mantenimento allo stato stazionario.
Dati sul passaggio: Dopo somministrazione di 75 mg di clopidogrel una volta al giorno per 10 giorni, 40 soggetti sani sono stati passati ad un trattamento con prasugrel 10 mg una volta al giorno, con o senza una dose di carico di 60 mg. Con prasugrel è stata osservata una inibizione dell’aggregazione piastrinica simile o più alta. Il passaggio diretto ad una dose di carico di 60 mg di prasugrel ha determinato un più rapido esordio di una maggiore inibizione piastrinica. Dopo somministrazione di una dose di carico di 900 mg di clopidogrel (in associazione con ASA), 56 soggetti con ACS sono stati trattati per 14 giorni con prasugrel 10 mg una volta al giorno o con clopidogrel 150 mg una volta al giorno, sono poi stati sottoposti a un cambio di trattamento, con clopidogrel 150 mg o prasugrel 10 mg per altri 14 giorni rispettivamente. Il valore maggiore di inibizione dell’aggregazione piastrinica è stato osservato nei pazienti passati a prasugrel 10 mg in confronto a quelli trattati con clopidogrel 150 mg. In uno studio su 276 pazienti con ACS sottoposti a PCI, il passaggio da un’iniziale dose di carico di 600 mg di clopidogrel o placebo, somministrata al momento del ricovero in ospedale, prima della coronarografia, a una dose di carico di 60 mg di prasugrel somministrata al momento dell’intervento coronarico percutaneo, ha determinato un analogo aumento dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica nelle 72 ore di durata dello studio .
Efficacia e sicurezza clinica
Sindrome coronarica acuta (ACS)
Nello studio di fase 3 TRITON, prasugrel è stato confrontato con clopidogrel, entrambi somministrati in associazione con ASA ed altre terapie standard. TRITON è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, effettuato su 13608 pazienti. I pazienti erano affetti da ACS con UA e NSTEMI a rischio da moderato a elevato o STEMI e sono stati gestiti con PCI.
I pazienti con UA/NSTEMI entro 72 ore dalla comparsa dei sintomi o con STEMI da 12 ore a 14 giorni dalla comparsa dei sintomi sono stati randomizzati dopo conoscenza dell’anatomia del circolo coronarico. I pazienti con STEMI entro 12 ore dalla comparsa dei sintomi e programmati per una PCI primaria potevano essere randomizzati senza conoscenza del quadro coronarico. In tutti i pazienti, la dose di carico poteva essere somministrata in qualsiasi momento a partire dalla randomizzazione fino a 1 ora dopo che il paziente aveva lasciato il laboratorio dove aveva avuto luogo il cateterismo cardiaco.
I pazienti randomizzati a ricevere prasugrel (una dose di carico di 60 mg seguita da 10 mg una volta al giorno) o clopidogrel (una dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg una volta al giorno) sono stati trattati per un tempo mediano di 14,5 mesi (per un tempo massimo di 15 mesi con un minimo di follow-up a 6 mesi). I pazienti hanno ricevuto anche ASA (da 75 mg a 325 mg una volta al giorno). L’uso di una qualsiasi tienopiridina nei 5 giorni precedenti l’arruolamento è stato un criterio di esclusione. Altre terapie, cosi come l’eparina e gli inibitori della GPIIb/IIIa, sono stati somministrati a discrezione del medico. Circa il 40% dei pazienti (in ogni gruppo di trattamento) aveva ricevuto gli inibitori della GPIIb/IIIa quale supporto alla PCI (non sono disponibili informazioni sul tipo di inibitore della GP IIb/IIIa usato). Circa il 98% dei pazienti (in ogni gruppo di trattamento) aveva ricevuto direttamente antitrombine (eparina, eparina a basso peso molecolare, bivalirudina, od altro medicinale) quale supporto alla PCI.
La misura primaria del risultato dello studio è stata il tempo al verificarsi del primo evento di morte cardiovascolare (CV), di infarto del miocardio (MI) non mortale, o di ictus non mortale. L’analisi dell’obiettivo composito nell’intera popolazione di ACS (comprendente i gruppi UA/NSTEMI e STEMI) è stata subordinata alla dimostrazione della superiorità statistica di prasugrel nei confronti di clopidogrel nel gruppo UA/NSTEMI (p < 0.05).
Popolazione complessiva di ACS: Prasugrel ha dimostrato una efficacia superiore rispetto a clopidogrel nel ridurre l’obiettivo composito primario cosi come gli obiettivi secondari pre-
specificati, inclusa la trombosi dello stent (vedere Tabella 3). Il beneficio di prasugrel si è reso evidente entro i primi 3 giorni ed è continuato fino al termine dello studio. L’efficacia superiore è stata accompagnata da un aumento dei sanguinamenti maggiori (vedere paragrafi 4.4 and 4.8). La popolazione dei pazienti era per il 92% di razza caucasica, con il 26% di donne e il 39% di età ≥ 65 anni. I benefici collegati a prasugrel sono risultati indipendenti dall’utilizzo di altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine, fra cui eparina/eparina a basso peso molecolare, bivalirudina, gli inibitori endovenosi della GPIIb/IIIa, i medicinali che abbassano i lipidi, i beta- bloccanti e gli inibitori dell’enzina di conversione dell’angiotensina. L’efficacia di prasugrel è risultata indipendente dalla dose di ASA (75-325 mg una volta al giorno). L’uso di anticoagulanti orali, di medicinali antipiastrinici al di fuori di quelli in studio e di FANS per uso cronico non è stato consentito nello studio TRITON. Nella popolazione di ACS complessiva, prasugrel si è associato a una incidenza più bassa di morte CV, di IMA non mortale, e di ictus non mortale rispetto a clopidogrel, indipendentemente dalle caratteristiche basali quali età, sesso,peso corporeo, regione geografica, uso degli inibitori della GPIIb/IIIa, e tipo di stent. Il beneficio è stato principalmente dovuto a una significativa riduzione dei casi di IMA non mortale (vedere Tabella 3). I diabetici hanno presentato riduzioni significative degli obiettivi compositi primario e di tutti i secondari.
Il beneficio di prasugrel osservato in pazienti di età ≥ 75 anni è risultato minore di quello osservato in pazienti di età < 75 anni. I pazienti di età ≥ 75 anni sono risultati a maggior rischio di sanguinamenti, fatali compresi (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8). I pazienti di età ≥ 75 anni in cui il beneficio con prasugrel è risultato più evidente hanno compreso quelli con diabete, STEMI, maggior rischio di trombosi dello stent o eventi ricorrenti.
Pazienti con una storia di TIA o con una storia di attacco ischemico risalente a oltre 3 mesi prima della terapia con prasugrel non presentavano una riduzione dell’obiettivo composito primario.
Tabella 3: Pazienti con esiti clinici nell’analisi primaria dello studio TRITON
| Esiti clinici |
Prasugrel + ASA |
Clopidogrel +ASA |
Hazard Ratio (HR) (95% CI) | p-value |
|---|---|---|---|---|
| Intera popolazione di ACS |
(N = 6813) % |
(N = 6795) % |
0.812 (0.732, 0.902) | < 0.001 |
| Obiettivo primario composito Morte cardiovascolare (CV) IM non mortale e ictus non mortale | 9,4 | 11,5 | ||
| Esiti clinici primari individuali | ||||
| Morte CV | 2,0 | 2,2 | 0.886 (0.701, 1.118) | 0,307 |
| IM non mortale | 7,0 | 9,1 | 0.757 (0.672, 0.853) | < 0.001 |
| Ictus non mortale | 0,9 | 0,9 | 1.016 (0.712, 1.451) | 0.930 |
|
UA/NSTEMI Obiettivo primario composito |
(N = 5044) % |
(N = 5030) % |
||
|
Morte CV, IM non mortale e ictus non mortale |
9,3 | 11,2 | 0.820 (0.726, 0.927) | 0.002 |
| Morte CV | 1,8 | 1,8 | 0.979 (0.732,1.309) | 0.885 |
| IM non mortale | 7,1 | 9,2 | 0.761 (0.663,0.873) | < 0.001 |
| Ictus non mortale | 0,8 | 0,8 | 0.979 (0.633,1.513) | 0.922 |
|
STEMI Obiettivo primario composito |
(N = 1,769) % |
(N = 1,765) % |
||
|
Morte CV, IM non mortale e ictus non mortale |
9,8 | 12,2 | 0.793 (0.649, 0.968) | 0.019 |
| Morte CV | 2,4 | 3,3 | 0.738 (0.497,1.094) | 0.129 |
| IM non mortale | 6,7 | 8,8 | 0.746 (0.588,0.948) | 0.016 |
| Ictus non mortale | 1,2 | 1,1 | 1.097 (0.590,2.040) | 0.770 |
Nella popolazione complessiva di ACS, l’analisi di ognuno degli obiettivi secondari ha dimostrato un beneficio significativo (p < 0.001) di prasugrel rispetto a clopidogrel. Questi includevano una trombosi dello stent definita o probabile al termine dello studio (0,9% vs. 1,8%; HR 0,498; CI 0,364,
0,683); morte CV, IM non mortale, e una rivascolarizzazione urgente del vaso originariamente trattato a 30 giorni (5,9% vs. 7,4%; HR 0.784; CI 0.688, 0.894); morte per tutte le cause, IMA non mortale, e ictus non mortale fino al termine dello studio (10,2% vs. 12,1%; HR 0.831; CI 0.751, 0.919); morte CV, IM non mortale, ictus non mortale o riospedalizzazione per evento cardiaco ischemico fino al termine dello studio (11,7% vs. 13,8%; HR 0.838; CI 0.762, 0.921). L’analisi della morte per tutte le cause non ha mostrato alcuna differenza significativa tra prasugrel e clopidogrel nella popolazione ACS complessiva, (2,76% vs 2,90%) nella popolazione UA/NSTEMI (2,58% vs 2,41%) e nella popolazione STEMI (3,28% vs 4,31%).
Prasugrel si è associato a una riduzione del 50% nella trombosi dello stent durante il periodo di follow-up di 15 mesi. La riduzione nella trombosi dello stent con prasugrel è stata osservata sia precocemente che oltre i 30 giorni, sia per gli stent metallici che per quelli medicati.
In un’analisi dei pazienti che sono sopravvissuti ad un evento ischemico, prasugrel si è associato a una riduzione dell’incidenza dei successivi eventi dell’obiettivo primario (7,8% con prasugrel vs. 11,9% con clopidogrel).
Sebbene il sanguinamento sia risultato aumentato con prasugrel, un’analisi dell’obiettivo composito costituito da morte per tutte le cause, infarto del miocardio non mortale, ictus non mortale e sanguinamento TIMI maggiore non correlato a CABG è risultata favorevole per prasugrel in confronto a clopidogrel (HR 0.87; 95% CI, da 0.79 a 0.95; p=0.004). Nello studio TRITON, ogni 1000 pazienti trattati con prasugrel, ci sono stati 22 pazienti in meno con infarto del miocardio, e 5 in più con sanguinamenti TIMI maggiori non correlati a CABG, in confronto ai pazienti trattati con clopidogrel.
I risultati di uno studio di farmacodinamica/farmacogenomica in 720 pazienti asiatici ACS sottoposti a PCI hanno dimostrato che si ottengono maggiori livelli di inibizione piastrinica con prasugrel rispetto a clopidogrel, e che prasugrel 60 mg come dose di carico/10 mg come dose di mantenimento è un regime di dosaggio appropriato nei soggetti asiatici che pesano almeno 60 kg e hanno un’età inferiore ai 75 anni (vedere paragrafo 4.2).
In uno studio a 30 mesi (TRILOGY–ACS), condotto in 9326 pazienti con ACS UA/NSTEMI trattati con terapia medica, senza rivascolarizzazione (indicazione non registrata), prasugrel non ha significativamente ridotto la frequenza dell’obiettivo composito morte CV, di IM, o di ictus rispetto a clopidogrel. Le percentuali di sanguinamento TIMI maggiore (comprendenti quelle a rischio di morte, quelle mortali e le emorragie intracraniche) sono risultate simili nei pazienti trattati con prasugrel e in quelli trattati con clopidogrel. I pazienti di età ≥ 75 anni o con peso inferiore a 60 kg (N=3022) sono stati randomizzati a prasugrel 5 mg. Come nei pazienti di età < 75 anni e peso ≥60 kg trattati con prasugrel 10 mg, non c’è stata nessuna differenza tra prasugrel 5 mg e clopidogrel 75 mg negli esiti CV. Le percentuali di sanguinamento maggiore sono risultate simili nei pazienti trattati con prasugrel 5 mg e quelli trattati con clopidogrel 75 mg. Prasugrel 5 mg ha prodotto un effetto antipiastrinico maggiore rispetto a clopidogrel 75 mg. Prasugrel deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con età ≥ 75 anni e nei pazienti con peso <60 kg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).
In uno studio di 30 giorni (ACCOAST) su 4033 pazienti con NSTEMI con troponina elevata per i quali era programmata la coronarografia seguita da PCI da 2 a 48 ore dopo la randomizzazione, i soggetti che ricevevano una dose di carico di prasugrel di 30 mg in media 4 ore prima della coronarografia, seguita da una dose di carico di 30 mg al momento del PCI (n=2037), hanno presentato un maggior rischio di sanguinamento peri-procedurale non-CABG senza alcun beneficio aggiuntivo rispetto ai pazienti che ricevevano una dose di carico di 60 mg al momento del PCI (n=1996). Specificamente, prasugrel non ha ridotto in modo significativo la frequenza dell’obiettivo composito di morte cardiovascolare (CV), infarto del miocardio (MI), ictus, rivascolarizzazione urgente (UR), o somministrazione di un inibitore della glicoproteina (GP) IIb/IIIa “in bailout” entro 7 giorni dalla randomizzazione in soggetti che ricevevano prasugrel prima della coronarografia rispetto a pazienti che ricevevano l’intera dose di carico di prasugrel al momento del PCI, e la frequenza dell’obiettivo principale di sicurezza di tutti i sanguinamenti TIMI maggiori (eventi CABG e non-CABG) nell’arco di 7 giorni dalla randomizzazione in tutti i soggetti trattati è risultata significativamente più elevata nei soggetti che ricevevano prasugrel prima della coronarografia rispetto non-CABG ai pazienti che ricevevano l’intera dose di carico di prasugrel al momento del
PCI. Pertanto nei pazienti UA/NSTEMI in cui la coronarografia venga eseguita entro 48 ore dall’ospedalizzazione, la dose di carico deve essere somministrata al momento del PCI. (Vedere paragrafi 4.2, 4.4, and 4.8)
Popolazione pediatrica
Lo studio di Fase III TADO ha valutato l’uso di prasugrel (n=171) verso placebo (n=170) in pazienti con anemia falciforme, di età compresa tra 2 e meno di 18 anni, per la riduzione delle crisi vaso- occlusive. Lo studio non ha raggiunto alcun obiettivo primario o secondario. Complessivamente, non sono emerse nuove informazioni di sicurezza per prasugrel in monoterapia in questa popolazione di pazienti
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Prasugrel è un profarmaco ed è rapidamente metabolizzato in vivo ad un metabolita attivo e a metaboliti inattivi. L’esposizione al metabolita attivo (AUC) ha una variabilità tra soggetti (27%) ed entro i soggetti (19%) da moderata a bassa. La farmacocinetica di prasugrel è simile in soggetti sani, pazienti con aterosclerosi stabile, e pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo.
Assorbimento
L’assorbimento e il metabolismo del prasugrel sono rapidi, con un picco di concentrazione plasmatica (Cmax) del metabolita attivo raggiunto approssimativamente in 30 minuti. L’esposizione al metabolita attivo (AUC) aumenta proporzionalmente nell’ambito della dose terapeutica. In uno studio su soggetti sani, l’AUC del metabolita attivo non è stata alterata da un pasto ad elevato contenuto di grassi e calorie, ma la Cmax è risultata ridotta del 49% ed il tempo necessario a raggiungere la Cmax (Tmax) è aumentato da 0,5 a 1,5 ore. Nello studio TRITON, prasugrel era somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. Pertanto prasugrel può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo; comunque, la somministrazione della dose di carico di prasugrel a digiuno può dare luogo ad un più rapido inizio d’azione (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Il metabolita attivo che si lega all’albumina serica umana (soluzione tampone al 4%) era il 98%.
Biotrasformazione
Prasugrel non appare nel plasma a seguito di somministrazione orale. E’ rapidamente idrolizzato nell’intestino a tiolactone, che viene poi convertito al metabolita attivo con un singolo passaggio metabolico dal citocromo P450, principalmente dal CYP3A4 e dal CYP2B6 e in minor misura dal CYP2C9 e dal CYP2C19. Il metabolita attivo è successivamente metabolizzato a due composti inattivi mediante S-metilazione o coniugazione con la cisteina.
Nei soggetti sani, nei pazienti con aterosclerosi stabile e nei pazienti con ACS che hanno assunto prasugrel, non c’è stato alcun effetto rilevante della variazione genetica del CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9, o CYP2C19 sulla farmacocinetica del prasugrel o sulla sua inibizione dell’aggregazione piastrinica.
Eliminazione
Approssimativamente il 68% della dose di prasugrel è eliminata nelle urine e il 27% nelle feci, sotto forma di metaboliti inattivi. Il metabolita attivo ha una emivita di eliminazione di circa 7,4 ore (dalle 2 alle 15 ore).
Popolazioni speciali
Anziani: In uno studio su soggetti sani di età compresa tra i 20 e gli 80 anni, l’età non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica del prasugrel o sulla sua inibizione dell’aggregazione.
Nell’ampio studio clinico di fase 3, l’esposizione al metabolita attivo (AUC) è stata più alta del 19% nei pazienti molto anziani (età ≥ 75 anni) in confronto ai soggetti di età <75 anni. Prasugrel deve essere usato con cautela nei pazienti di età ≥75 anni a causa del potenziale rischio di sanguinamento in questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In uno studio su soggetti con aterosclerosi stabile,
l’esposizione (AUC) media al metabolita attivo nei pazienti di età ≥75 anni che assumevano prasugrel 5 mg è stata circa la metà di quella nei pazienti di età < 65 anni che assumevano prasugrel 10 mg, e l’effetto antipiastrinico dei 5 mg è risultato ridotto, ma non-inferiore rispetto all’effetto antipiastrinico dei 10 mg.
Compromissione epatica: Non è necessario nessun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A e B Child-Pugh). La farmacocinetica di prasugrel e la sua inibizione dell’aggregazione piastrinica sono risultate simili nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata in confronto ai soggetti sani. Non sono state studiate farmacocinetica e farmacodinamica di prasugrel nei pazienti con compromissione epatica grave. Prasugrel non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4. 3).
Danno renale: Non è necessario nessun aggiustamento della dose per i pazienti con danno renale, inclusi i pazienti con danno renale terminale (ESRD). La farmacocinetica di prasugrel e la sua inibizione dell’aggregazione piastrinica sono simili nei pazienti con danno renale moderata (GFR 30-<50 ml/min/1,73m2) e nei soggetti sani. L’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel è risultata simile anche nei pazienti con ESRD con necessità di emodialisi in confronto ai soggetti sani, sebbene la Cmax e la AUC del metabolita attivo è diminuita rispettivamente del 51% e del 42%, nei pazienti con ESRD.
Peso corporeo:
L’esposizione al metabolita attivo (AUC) del prasugrel è approssimativamente dal 30 al 40% più alta nei soggetti sani e nei pazienti con un peso corporeo <60 kg in confronto a quelli che pesano ≥ 60 kg. Prasugrel deve essere usato con cautela nei pazienti con un peso corporeo <60 kg a causa del potenziale rischio di sanguinamento in questa popolazione (vedere paragrafo 4.4). In uno studio su soggetti con aterosclerosi stabile, l’AUC media al metabolita attivo nei pazienti con un peso <60 kg che assumevano prasugrel 5 mg è stata del 38% inferiore a quella nei pazienti con peso corporeo
≥60 kg che assumevano prasugrel 10 mg, e l’effetto antipiastrinico dei 5 mg è risultato simile a quello dei 10 mg.
Etnia: In studi di farmacologia clinica, dopo l’aggiustamento per il peso corporeo, l’AUC del metabolita attivo è stata più alta approssimativamente del 19% in soggetti Cinesi, Giapponesi, e Coreani in confronto a quella dei Caucasici, principalmente in relazione alla più alta esposizione nei soggetti Asiatici con peso corporeo <60 kg. Non c’è nessuna differenza nell’esposizione tra i soggetti Cinesi, Giapponesi, e Coreani. L’esposizione nei soggetti di origine Africana e Ispanica è comparabile a quella dei Caucasici. Non è raccomandato nessun aggiustamento della dose sulla base della sola etnia.
Sesso: Nei soggetti sani e nei pazienti, la farmacocinetica di prasugrel nelle donne e negli uomini è simile.
Popolazione pediatrica: La farmacocinetica e la farmacodinamica di prasugrel non è stata valutata nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non clinici non hanno rilevato un rischio speciale per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno, o tossicità per la riproduzione. Gli effetti negli studi non-clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente al di sopra della massima esposizione umana indicando una bassa rilevanza per l’uso clinico.
Studi tossicologici sullo sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli non hanno mostrato evidenza di malformazioni causate dal prasugrel. Ad una dose molto alta (>240 volte la dose umana giornaliera di mantenimento raccomandata espressa in mg/m2) che ha causato effetti sul peso corporeo materno e/o sul consumo di cibo, c’è stata una lieve diminuzione del peso corporeo nella prole (rispetto ai
controlli). In studi pre- e post-natali su ratti, il trattamento materno non ha avuto effetto sullo sviluppo comportamentale o riproduttivo della prole a dosi fino ad una esposizione 240 volte la dose umana giornaliera di mantenimento raccomandata (espressa in mg/m2).
Nessun tumore correlato al composto è stato osservato in uno studio di 2 anni su ratti con esposizioni al prasugrel che variavano da maggiori di 75 volte le esposizioni terapeutiche raccomandate nell’uomo (in base alle esposizioni plasmatiche nell’uomo al metabolita attivo e ai metaboliti umani principali in circolazione). In topi esposti per 2 anni ad alte dosi (>75 volte l’esposizione nell’uomo) c’è stata un’aumentata incidenza di tumori (adenomi epatocellulari), ma questo è stato considerato secondario all’induzione enzimatica indotta da prasugrel. L’associazione, specifica nei roditori, di tumori epatici e induzione enzimatica indotta da farmaci è ben documentata in letteratura. L’aumento dei tumori epatici con la somministrazione di prasugrel nei topi non è considerata un rischio rilevante per l’uomo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Mannitolo (E421) Croscarmellosa sodica Ipromellosa
Sodio laurilsolfato (SLS) (E487) Biossido di silicio colloidale Magnesio sterato
Rivestimento
Prasugrel Aristo 5 mg
Mezzo di rivestimento (giallo) costituito da:
Ipromellosa Idrossipropilcellulosa Talco
Biossido di titanio (E171) Ferro ossido giallo (E172)
Prasugrel Aristo 10 mg
Mezzo di rivestimento (arancione) costituito da:
Ipromellosa Idrossipropilcellulosa Talco
Biossido di titanio (E171) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister di alluminio OPA/ALU/PE/ESICCANTE/PE – ALU/PE in astucci da 10, 28, 30 e 98 compresse
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Aristo Pharma GmbH Wallenroder Straβe 8-10
13435 Berlino Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
046901017- "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Opa/ AI/Pe-AI/Pe
046901029- "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 98 Compresse In Blister O p a/ AI/Pe-AI/Pe
046901031- "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Opa/ Al/P e-Al/Pe
046901043- "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 98 Compresse In Blister Opa/ AI/Pe-AI/Pe
046901056- "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa/ AI/Pe-AI/Pe
046901068- "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa/ AI/Pe-AI/Pe
046901070- "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa/ AI/Pe-AI/Pe
046901082- "10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa/ AI/Pe-AI/Pe
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}>
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-