Retsevmo
Retsevmo
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Retsevmo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Retsevmo 40 mg capsule rigide Retsevmo 80 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Retsevmo 40 mg capsule rigide Ciascuna capsula rigida contiene 40 mg di selpercatinib. Retsevmo 80 mg capsule rigide Ciascuna capsula rigida contiene 80 mg di selpercatinib.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsule rigide.
Retsevmo 40 mg capsule rigide Capsule grigio opaco, 6 x 18 mm (dimensione 2), con impresso in inchiostro nero “Lilly”, “3977” e “40 mg”.
Retsevmo 80 mg capsule rigide Capsule blu opaco, 8 x 22 mm (dimensione 0), con impresso in inchiostro nero “Lilly”, “2980” e “80 mg”.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Retsevmo come monoterapia è indicato nel trattamento di adulti con:
cancro del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) avanzato RET
fusione-positivo non precedentemente trattati con un inibitore di RET
cancro della tiroide avanzato RET fusione-positivo che richiede terapia sistemica dopo precedente trattamento con sorafenib e/o lenvatinib Retsevmo come monoterapia è indicato per il trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con cancro midollare della tiroide (medullary thyroid cancer, MTC) avanzato con mutazione di RET.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia con Retsevmo deve essere iniziata e supervisionata da medici esperti nell’uso di terapie anti-tumorali.
Test RET
Prima dell’inizio del trattamento con Retsevmo, la presenza di una fusione del gene RET (NSCLC e cancro non-midollare della tiroide) o di mutazione (MTC) deve essere confermata da un test validato.
Posologia
La dose raccomandata di Retsevmo in base al peso corporeo è:
meno di 50 kg: 120 mg due volte al giorno
50 kg o più: 160 mg due volte al giorno.
Se un paziente vomita o salta una dose, deve essere istruito a prendere la dose successiva all’orario programmato; non deve essere assunta una dose aggiuntiva.
Il trattamento deve essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
La dose attuale di selpercatinib deve essere ridotta del 50% se co-somministrata con un forte inibitore del CYP3A. Se viene sospeso l’inibitore del CYP3A, la dose di selpercatinib deve essere aumentata (dopo 3-5 emivite dell’inibitore) alla dose che era utilizzata prima di iniziare l’inibitore.
Aggiustamenti della dose
La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere l’interruzione e/o la riduzione della dose. Le modifiche di dose di Retsevmo sono riassunte nella tabella 1 e nella tabella 2.
Tabella 1 Modifiche della dose raccomandate per Retsevmo sulla base del peso corporeo, in caso di reazioni avverse
Modifiche della dose | Adulti e adolescenti ≥ 50 Kg | Adulti e adolescenti < 50 Kg |
Dose iniziale | 160 mg due volte al giorno per via orale | 120 mg due volte al giorno per via orale |
Prima riduzione di dose | 120 mg due volte al giorno per via orale | 80 mg due volte al giorno per via orale |
Seconda riduzione di dose | 80 mg due volte al giorno per via orale | 40 mg due volte al giorno per via orale |
Terza riduzione di dose | 40 mg due volte al giorno per via orale | Non applicabile |
Tabella 2 Modifiche della dose raccomandate a causa di reazioni avverse
Reazioni avverse al farmaco (ADR) |
Modifica della dose | |
ALT o AST aumentate |
Grado 3 o Grado 4 |
trattamento selpercatinib è tollerato senza recidiva di incremento di ALT o AST, aumentare il dosaggio di 1 livello di dose. selpercatinib se l’aumento di ALT o AST di Grado 3 o 4 si ripresenta nonostante la modifica del dosaggio. |
Ipersensibilità | Tutti i Gradi | finale. |
Prolungamento dell’intervallo QT | Grado 3 | selpercatinib alla dose immediatamente più bassa. |
Grado 4 |
selpercatinib se il prolungamento del QT rimane non controllato dopo due riduzioni di dose o se il paziente ha segni o sintomi di aritmia grave. |
Sospendere la dose fino a quando la tossicità si risolve e si ritorna al basale (vedere paragrafo 4.4. e 4.8). Riprendere ad una dose ridotta di 2 livelli.
Se dopo almeno 2 settimane di
Se selpercatinib è tollerato senza nuovi incrementi per almeno 4 settimane, aumentare la dose sino a quella assunta prima dell’insorgenza dell’aumento di AST o ALT di Grado 3 o 4.
Interrompere definitivamente
Sospendere la dose fino a quando la tossicità si risolve e iniziare corticosteroidi alla dose di 1 mg/kg (vedere paragrafo 4.4 e 4.8). Riprendere selpercatinib alla dose di 40 mg due volte al giorno mentre si continua il trattamento con steroidi. Interrompere selpercatinib in caso di ipersensibilità ricorrente.
Se selpercatinib è tollerato senza ipersensibilità ricorrente dopo almeno 7 giorni, aumentare la dose di selpercatinib di 1 livello ogni settimana, fino a che si raggiunge la dose assunta prima della comparsa dell’ipersensibilità. Ridurre la dose di steroidi dopo che selpercatinib è tollerato per almeno 7 giorni alla dose Sospendere la dose se l’intervallo QTcF è > 500 ms fino a che QTcF ritorna < 470 ms o al basale (vedere paragrafo 4.4).
Ricominciare il trattamento con
Interrompere definitivamente
Ipertensione | Grado 3 | bassa (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). |
Grado 4 | essere controllata. | |
Eventi emorragici | Grado 3 o Grado 4 | letali. |
Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD)/polmonite | Grado 2 | |
Grado 3 o Grado 4 | ||
Altre reazioni avverse | Grado 3 o Grado 4 |
È necessario controllare la pressione sanguigna prima di iniziare il trattamento.
Selpercatinib deve essere temporaneamente sospeso per ipertensione clinicamente significativa, finché non ritornerà sotto controllo con terapia antipertensiva. Se clinicamente indicato, il dosaggio deve essere ripristinato alla dose successiva più Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente se l’ipertensione clinicamente significativa non può Selpercatinib deve essere sospeso fino al ritorno al basale.
Interrompere selpercatinib per eventi emorragici severi o potenzialmente
Sospendere selpercatinib fino alla risoluzione.
Riprendere con una dose ridotta.
Interrompere selpercatinib in caso di ILD/polmonite ricorrente
Interrompere selpercatinib
Selpercatinib deve essere sospeso fino al ritorno al basale.
Interrompere selpercatinib per eventi severi o potenzialmente letali.
Particolari popolazioni
Anziani
Non è richiesto nessun aggiustamento di dose sulla base dell’età (vedere paragrafo 5.2).
Non sono state osservate differenze complessive negli eventi avversi emersi durante il trattamento o nell’efficacia di selpercatinib tra i pazienti che avevano un’età ≥ 65 anni e nei pazienti più giovani. Per pazienti ≥ 75 anni sono disponibili dati limitati.
Compromissione renale
Non sono necessari aggiustamenti di dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Non ci sono dati per pazienti con nefropatia allo stadio terminale o in pazienti in dialisi (paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
È importante lo stretto monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Non sono richiesti aggiustamenti di dose per pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (Child-Pugh classe C) devono ricevere una dose di selpercatinib di 80 mg due volte al giorno (paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Retsevmo non deve essere usato in bambini di età inferiore ai 12 anni.
Non sono disponibili dati in bambini o adolescenti con NSCLC o cancro della tiroide RET fusione- positivo. Retsevmo si può usare a partire dall’età di 12 anni per il trattamento di pazienti con MTC con mutazione di RET (vedere paragrafo 5.1). Nel caso di MTC con mutazione di RET sono disponibili pochissimi dati in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni. I pazienti devono ricevere la dose a seconda del peso corporeo (vedere paragrafo 4.2). Sulla base dei risultati di uno studio preclinico (vedere paragrafo 5.3), nei pazienti adolescenti devono essere monitorate le cartilagini di accrescimento aperte (non saldate). Deve essere presa in considerazione l’interruzione o la sospensione della dose sulla base della severità di qualsiasi anomalia delle cartilagini di accrescimento e sulla base di una valutazione rischio-beneficio individuale.
Modo di somministrazione
Retsevmo è per uso orale.
Le capsule devono essere deglutite intere (i pazienti non devono aprirle, schiacciarle o masticarle prima di deglutirle) e possono essere assunte con o senza cibo.
I pazienti devono assumere le dosi approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.
Retsevmo deve essere accompagnato da un pasto se si usa un inibitore della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5).
Retsevmo deve essere somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di antagonisti del recettore H2 (vedere paragrafo 4.5).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite
Sono stati segnalati casi gravi, pericolosi per la vita o fatali di ILD/polmonite in pazienti trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite. Selpercatinib deve essere sospeso e i pazienti devono essere tempestivamente esaminati per ILD se presentano sintomi respiratori acuti o in peggioramento che possono essere indicativi di ILD (ad es. dispnea, tosse e febbre) e trattati come appropriato dal punto di vista medico. In base alla gravità dell’ILD/polmonite, la dose di selpercatinib deve essere interrotta, ridotta o definitivamente sospesa (vedere paragrafo 4.2).
Aumenti di alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST)
Aumenti di ALT di Grado ≥ 3 e aumenti di AST di Grado ≥ 3 sono stati segnalati in pazienti trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.8). ALT e AST devono essere monitorate prima di iniziare la terapia con selpercatinib, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento, una volta al mese nei successivi 3 mesi di trattamento o come clinicamente indicato. Sulla base dell’innalzamento dei livelli di ALT e AST, selpercatinib può richiedere modifiche del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stata segnalata ipertensione (vedere paragrafo 4.8). La pressione sanguigna deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con selpercatinib, monitorata durante il trattamento con selpercatinib e, se necessario, trattata con la terapia antipertensiva standard. In base all’aumento dei livelli di pressione sanguigna, selpercatinib può richiedere modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2). Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente se l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con terapia antipertensiva.
Prolungamento dell’intervallo QT
Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 5.1). Selpercatinib deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni come la sindrome congenita del QT lungo o sindrome del QT lungo acquisita o altre condizioni cliniche che predispongono ad aritmia.
I pazienti devono avere un intervallo QTcF ≤ 470 ms ed elettroliti sierici entro i limiti di norma prima dell’inizio del trattamento con selpercatinib. Elettrocardiogramma ed elettroliti sierici devono essere monitorati in tutti i pazienti dopo 1 settimana di trattamento con selpercatinib, almeno una volta al mese per i primi 6 mesi o altrimenti come clinicamente indicato, modificando la frequenza sulla base dei fattori di rischio inclusi diarrea, vomito e/o nausea. Ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere corrette prima di iniziare selpercatinib e durante il trattamento. Monitorare l’intervallo QT tramite ECG, con più frequenza nei pazienti che richiedono trattamento con farmaci concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT.
Selpercatinib potrebbe richiedere interruzione o modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2). Ipotiroidismo Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stato segnalato ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8). In tutti i pazienti è raccomandata la misurazione al basale, dei parametri di laboratorio della funzionalità tiroidea. I pazienti con ipotiroidismo preesistente, devono essere trattati secondo la pratica medica standard prima di iniziare il trattamento con selpercatinib. Tutti i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per segni e sintomi di disfunzione tiroidea durante il trattamento con selpercatinib. La funzionalità tiroidea deve essere monitorata periodicamente durante il trattamento con selpercatinib. I pazienti che sviluppano disfunzione tiroidea devono essere trattati secondo la pratica medica standard, tuttavia i pazienti potrebbero avere una risposta insufficiente alla sostituzione con levotiroxina (T4) poiché selpercatinib può inibire la conversione della levotiroxina a liotironina (T3) e può essere necessaria una supplementazione con liotironina (vedere paragrafo 4.5).
Forti induttori del CYP3A
L’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di diminuire l’efficacia di selpercatinib (vedere paragrafo 4.5).
Donne in età fertile/contraccezione nelle donne e negli uomini
Donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib. Uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib (vedere paragrafo 4.6).
Fertilità
Sulla base di evidenze di sicurezza non cliniche, la fertilità maschile e femminile potrebbe essere compromessa dal trattamento con Retsevmo (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Uomini e donne devono chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento.
Ipersensibilità
È stata segnalata ipersensibilità in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, e la maggioranza di eventi è stata osservata nei pazienti con NSCLC trattati in precedenza con immunoterapia anti PD- 1/PD-L1 (vedere paragrafo 4.8). Segni e sintomi di ipersensibilità hanno incluso febbre, eruzione cutanea e artralgia o mialgia con diminuzione concomitante delle piastrine o aumento delle aminotransferasi.
Sospendere selpercatinib se si manifesta ipersensibilità, e iniziare il trattamento con steroidi. Sulla base del grado delle reazioni di ipersensibilità, selpercatinib può richiedere modifiche di dose (vedere paragrafo 4.2). Gli steroidi devono essere continuati fino a che il paziente raggiunge la dose target e poi diminuiti. Interrompere definitivamente selpercatinib nel caso di ipersensibilità ricorrente.
Emorragia
Eventi gravi, inclusa emorragia letale, sono stati segnalati in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib (vedere paragrafo 4.8).
Interrompere definitivamente selpercatinib nei pazienti con emorragia severa o potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome,TLS) In pazienti trattati con selpercatinib sono stati osservati casi di TLS. Fattori di rischio per TLS includono elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e urina acida. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati, trattati come clinicamente indicato e dovrebbe essere considerata una profilassi appropriata che includa l’idratazione.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di selpercatinib
Il metabolismo di selpercatinib avviene attraverso il CYP3A4. Perciò, i medicinali in grado di influenzare l’attività dell’enzima CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di selpercatinib.
In vitro selpercatinib è un substrato per la glicoproteina P (P-glycoprotein, P-gp) e per la proteina di resistenza del cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Tuttavia questi trasportatori non sembrano limitare l’assorbimento orale di selpercatinib, poiché la sua biodisponibilità è del 73% e la sua esposizione è aumentata in maniera minima dalla co-somministrazione di rifampicina, inibitore della P-gp (incremento di circa il 6,5% e 19% rispettivamente nell’AUC0-24 e Cmax di selpercatinib).
Agenti che possono aumentare la concentrazione plasmatica di selpercatinib
La co-somministrazione di una dose singola di 160 mg di selpercatinib con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato la Cmax e AUC di selpercatinib rispettivamente del 30% e 130%, rispetto a selpercatinib somministrato da solo. Se devono essere co-somministrati forti inibitori del CYP3A e/o P-gp, inclusi a titolo esemplificativo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazolo e nefazodone, la dose di selpercatinib deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).
Agenti che possono diminuire la concentrazione plasmatica di selpercatinib
La co-somministrazione di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4 ha portato ad una diminuzione di circa l’87% ed il 70% rispettivamente dell’AUC e Cmax di selpercatinib, rispetto a selpercatinib somministrato da solo. Di conseguenza, l’uso concomitante di un forte induttore del CYP3A4, inclusi a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), deve essere evitato.
Effetti di selpercatinib sulla farmacocinetica di altri medicinali (aumenti nella concentrazione plasmatica) Substrati sensibili del CYP2C8
Selpercatinib ha aumentato la Cmax e AUC di repaglinide (un substrato del CYP2C8) rispettivamente di circa il 91% e il 188%. Perciò, la co-somministrazione con substrati sensibili del CYP2C8 (per es. odiaquina, cerivastatina, enzalutamide, paclitaxel, repaglinide, torasemide, sorafenib, rosiglitazone, buprenorfina, selexipag, dasabuvir e montelukast) deve essere evitata.
Substrati sensibili del CYP3A4
Selpercatinib ha aumentato la Cmax e AUC di midazolam (un substrato CYP3A4) rispettivamente di circa il 39% e 54%. Perciò, l’uso concomitante di substrati sensibili al CYP3A4 (per es. alfantanil, avanafil, buspirone, conivaptan, darifenacin, darunavir, ebastina, lomitapide, lovastatina, midazolam, naloxegol, nisolpidina, saquinavir, simvastatina, tipranavir, triazolam, vardenafil) deve essere evitato.
Co-somministrazione di medicinali che agiscono sul pH gastrico
Selpercatinib ha una solubilità pH-dipendente, con una ridotta solubilità a valori di pH più alti.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di selpercatinib quando co-somministrato con dosi giornaliere multiple di ranitidina (antagonista del recettore H2) assunte 2 ore dopo la dose di selpercatinib.
Co-somministrazione con inibitori di pompa protonica
La co-somministrazione con dosi giornaliere multiple di omeprazolo (un inibitore della pompa protonica) ha diminuito l’AUC0-INF e la Cmax di selpercatinib, quando selpercatinib è stato somministrato a digiuno. La co-somministrazione con dosi giornaliere multiple di omeprazolo non ha cambiato in maniera significativa l’AUC0-INF e Cmax di selpercatinib, quando Retsevmo è stato somministrato insieme al cibo.
Co-somministrazione con medicinali che sono substrati di trasportatori
Selpercatinib inibisce la proteina renale di estrusione multifarmaco e di tossine 1 (multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). In vivo, può avvenire l’interazione di selpercatinib con substrati clinicamente rilevanti di MATE1, come la creatinina (vedere paragrafo 5.2).
Selpercatinib è un inibitore in vitro della P-gp e BCRP. In vivo, selpercatinib ha aumentato la Cmax e l’AUC di dabigatran, un substrato della P-gp, rispettivamente del 43% e 38%. Pertanto, bisogna prestare attenzione quando si assume un substrato sensibile della P-gp (per es. fexofenadina, dabigatran etexilato, colchicina, saxagliptin) e in particolare quelli con un indice terapeutico ristretto (per es. digossina) (vedere paragrafo 5.2).
Medicinali che possono essere meno efficaci quando somministrati con selpercatinib
Selpercatinib potrebbe inibire la D2 deiodinasi e quindi diminuire la conversione di levotiroxina (T4) a liotironina (T3). I pazienti potrebbero quindi avere una risposta insufficiente alla sostituzione con levotiroxina e potrebbe essere necessaria un’integrazione con liotironina (vedere paragrago 4.4).
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne e negli uomini
Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib. Uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib.
I dati relativi all’uso di selpercatinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Retsevmo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio sul feto.
Allattamento
Non è noto se selpercatinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Retsevmo e per almeno una settimana dopo l’ultima dose.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di selpercatinib sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base di studi sugli animali è probabile che la fertilità femminile e maschile sia compromessa dal trattamento con Retsevmo (vedere paragrafo 5.3). Uomini e donne devono chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Retsevmo può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
I pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione mentre guidano o usano macchinari nel caso manifestino stanchezza o capogiri durante il trattamento con Retsevmo (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse gravi al farmaco (adverse drug reactions, ADR) più comuni sono dolore addominale (2,5%), ipersensibilità (2,0%), diarrea (1,9%), aumento di ALT (1,5%) e AST (1,5%).
A causa di eventi avversi emersi durante il trattamento, nell’8,0% dei pazienti è avvenuta la interruzione definitiva di Retsevmo, indipendentemente dall’attribuzione. ADR che hanno portato all’ interruzione definitiva del trattamento (2 o più pazienti) hanno incluso ALT aumentata (0,6%), stanchezza (0,6%), AST aumentata (0,5%), ipersensibilità (0,3%) e trombocitopenia (0,3%).
Tabella delle reazioni avverse
Le ADR segnalate nei pazienti trattati con selpercatinib sono elencate nella tabella 3.
Le ADR sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Per la classificazione della frequenza è stata usata la seguente convenzione: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1 000); raro ( 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Il tempo mediano di trattamento con selpercatinib è stato di 21,3 mesi.
Tabella 3 Reazioni averse al farmaco in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib come agente singolo (LIBRETTO001; N = 796)
Classificazione per sistemi e organi MedDRA |
Termini MedDRA preferiti |
||
Frequenza di tutti i gradi | Frequenza di grado ≥ 3 | ||
Disturbi del sistema immunitarioa | Ipersensibilità c | Comune | Comune* |
Patologie endocrine | Ipotiroidismo | Molto comune | Non comune* |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto | Molto comune | Non comune* |
Patologie del sistema nervoso | Cefalead | Molto comune | Comune* |
Capogiroe | Molto comune | Non comune* | |
Patologie cardiache |
QT dell’elettrocardiogramma prolungatof |
Molto comune | Comune* |
Patologie vascolari | Emorragia n | Molto comune | Comune |
Ipertensioneg | Molto comune | Molto comune | |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Malattia polmonare interstiziale/polmoniteo | Comune | Non comune |
Patologie gastrointestinali |
Dolore addominaleh | Molto comune | Comune* |
Diarreai | Molto comune | Comune* | |
Nausea | Molto comune | Comune* | |
Vomito | Molto comune | Comune* | |
Stipsi | Molto comune | Non comune* | |
Bocca seccaj | Molto comune | ||
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutaneak | Molto comune | Non comune* |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia | Molto comune | Non comune* |
Stanchezzal | Molto comune | Comune* | |
Edemam | Molto comune | Non comune | |
Esami diagnosticib | AST aumentata | Molto comune | Molto comune |
ALT aumentata | Molto comune | Molto comune | |
Piastrine diminuite | Molto comune | Comune | |
Conta linfocitaria diminuita | Molto comune | Molto comune | |
Magnesio diminuito | Molto comune | Non comune | |
Creatinina aumentata | Molto comune | Comune |
*Include solo reazioni avverse di grado 3.
a Reazioni di ipersensibilità sono state caratterizzate da eruzione maculo-papulare, spesso preceduta da febbre associata a artralgia/mialgia durante il primo ciclo di trattamento del paziente (tipicamente tra i giorni 7-21).
b Sulla base delle valutazioni di laboratorio. La percentuale è calcolata in base al numero di pazienti con valutazione basale e almeno una valutazione post basale come denominatore, che era 765 per la diminuzione della conta dei linfociti, 787 per la diminuzione del magnesio e 791 per le altre.
c Ipersensibilità include ipersensibilità al farmaco e ipersensibilità
d Cefalea include cefalea, cefalea sinusale e cefalea tensiva.
e Capogiri include capogiri, vertigine, presincope e capogiri posturali.
f QT prolungato all’elettrocardiogramma include QT prolungato all’elettrocardiogramma e intervallo QT anormale all’elettrocardiogramma.
g Ipertensione include ipertensione e pressione sanguigna aumentata.
h Dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore addominale inferiore e dolore gastrointestinale.
i Diarrea include diarrea, incontinenza anale, urgenza di defecazione, movimenti intestinali frequenti e ipermotilità intestinale.
j Bocca secca include bocca secca e secchezza delle mucose.
k Eruzione cutanea include eruzione cutanea, eruzione maculo-papulare, eruzione eritematosa, eruzione maculare, eruzione pruriginosa, eruzione-papulare, eruzione morbilliforme.
l Stanchezza include stanchezza, astenia e malessere.
m Edema include edema periferico, edema facciale, edema periorbitale, gonfiore del viso, gonfiore periferico, edema localizzato, edema delle palpebre, gonfiore oculare, linfoedema, edema orbitale, edema oculare, edema, gonfiore, edema scrotale e gonfiore scrotale, n Emorragia include epistassi, ematuria, contusione, emottisi, emorragia rettale, ematochezia, ecchimosi, petecchie, emorragia vaginale, sangue presente nelle urine, emorragia intestinale, ematoma traumatico, emorragia cerebrale, sanguinamento gengivale, emorragia della bocca, porpora, vescicola ematica, emorragia intracranica, ematoma spontaneo, emorragia subaracnoidea, emorragia subdurale, ematoma della parete addominale, emorragia anale, angina bollosa emorragica, emorragia congiuntivale, coaugulazione intravascolare disseminata, diverticolo intestinale emorragico, emorragia oculare, emorragia gastrointestinale, ematemesi, emorragia, emorragia sottocutanea, ictus emorragico, emorragia emorroidale, ematoma epatico, emorragia epatica, emorragia intra-addominale, emorragia laringea, emorragia del basso tratto intestinale, melena, sangue occulto positivo, ematoma pelvico, ematoma periorbitale, emorragia periorbitale, emorragia faringea, emorragia post procedurale, emorragia post menopausale, contusione polmonare, emorragia della retina, ematoma retroperitoneale, emorragia sclerale, emorragia della pelle, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, emorragia uterina ed ematoma al sito di iniezione del vaso.
o Malattia polmonare interstiziale/polmonite include polmonite, polmonite da radiazione, alveolite, bronchiolite e lesione polmonare da radiazione.
Descrizione di reazioni averse selezionate
Innalzamento delle aminotransferasi (AST / ALT aumentate)
Sulla base della valutazione di laboratorio, sono stati segnalati innalzamenti di ALT e AST rispettivamente nel 55,5% e 58,9% dei pazienti. Innalzamenti di grado 3 o 4 di ALT o AST sono stati segnalati rispettivamente nell’11,8% e 10,6% dei pazienti.
Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 4,3 settimane per l’aumento di AST (intervallo: 0,7; 151,7) e di 4,3 settimane per l’aumento di ALT (intervallo: 0,9; 144,0).
Si raccomanda la modifica del dosaggio per pazienti che sviluppano aumento di ALT o AST di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).
Prolungamento dell’intervallo QT
Nei 792 pazienti che hanno effettuato l’ECG, la revisione dei dati dell’ECG ha mostrato che il 7,3% dei pazienti aveva registrato un valore massimo post-basale di QTcF > 500 ms e il 19,8% un incremento massimo dal basale nell’intervallo QTcF > 60 ms. Al momento dell’ultima misurazione post-basale, nel 2,1% dei pazienti è stato segnalato un aumento nel valore del QTc > 60 ms.
Non sono stati segnalati casi di torsione di punta (Torsade de pointes), morte improvvisa, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o flutter ventricolare correlati a selpercatinib. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa del prolungamento QT. Retsevmo può richiedere interruzione o modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Ipertensione
Nei 793 pazienti nei quali è stata misurata la pressione sanguigna, l’aumento mediano massimo della pressione sistolica dal basale era di 31 mmHg (intervallo: -12, +96). Solo il 10,8% dei pazienti ha mantenuto il livello basale durante il trattamento; il 42,2% ha avuto un aumento di 1 grado, il 37,1% di 2 gradi e il 9,3% di 3 gradi. Un evento avverso di ipertensione emergente dal trattamento è stato segnalato nel 43,9% dei pazienti con storia di ipertensione (28,2% di grado 3, 4) e nel 38,8% dei pazienti senza storia di ipertensione (13,7% di grado 3, 4).
Complessivamente, un totale pari al 19,6% ha manifestato ipertensione di grado 3 emergente dal trattamento (definita come una pressione sistolica massima superiore a 160 mmHg). Ipertensione di grado 4 emergente dal trattamento è stata riportata nello 0,1% dei pazienti. I risultati sulla pressione diastolica erano simili ma gli incrementi sono stati di minore entità.
Un paziente ha interrotto permanentemente il trattamento a causa dell’ipertensione. È raccomandata la modifica della dose in pazienti che sviluppano ipertensione (vedere paragrafo 4.2). Selpercatinib deve essere interrotto in maniera definitiva se l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con terapia anti-ipertensiva (vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilità
Segni e sintomi di ipersensibilità hanno incluso febbre, eruzione cutanea e artralgia o mialgia con concomitante diminuzione delle piastrine o incremento dell’aminotransferasi.
Nello studio LIBRETTO-001, il 24,7% (197/796) dei pazienti trattati con selpercatinib aveva ricevuto precedentemente immunoterapia con anti PD-1/PD-L1. L’ipersensibilità si è verificata in un totale del 5,9% (47/796) dei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, inclusa l’ipersensibilità di grado 3 nell’1,9% (15/796) dei pazienti.
Dei 47 pazienti con ipersensibilità, il 55,3% (26/47) era affetto da NSCLC e aveva ricevuto precedente immunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.
Ipersensibilità di grado 3 si è manifestata nel 3,6% (7/197) dei pazienti precedentemente trattati con immunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.
Il tempo mediano per l’insorgenza era di 1,9 settimane (intervallo tra 0,7 settimane e 112,1 settimane): 1,7 settimane nei pazienti con precedente immunoterapia anti-PD/PD-L1 e 4,4 settimane nei pazienti che erano naïve all’immunoterapia anti-PD-1/PD-L1.
Retsevmo potrebbe richiedere interruzione o modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).
Emorragie
Eventi emorragici di Grado ≥ 3 si sono verificati nel 3,1% dei pazienti trattati con selpercatinib, inclusi 4 pazienti (0,5%) con eventi emorragici fatali, due casi di emorragia cerebrale e un caso ciascuno di emorragia dal sito di tracheostomia e di emottisi. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 24,3 settimane (intervallo: tra 0,1 e 147,6 settimane).
Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con emorragia severa o potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.2).
Informazioni aggiuntive su popolazioni particolari
Pazienti pediatrici
Nel LIBRETTO-001 vi erano 3 pazienti di età < 18 anni (intervallo: 15-17 anni). La sicurezza di selpercatinib in ragazzi di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita.
Anziani
Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, il 24,4% era di età ≥ 65-74 anni, 8,3% era di età compresa tra 75 e 84 anni e l’1,0% di età ≥ 85 anni. La frequenza degli eventi avversi gravi è stata più alta nei pazienti di età ≥ 65-74 anni (51,5%), 75-84 anni (56,1%) e ≥ 85 anni (100,0%) rispetto ai pazienti di età < 65 anni (39,4%).
La frequenza degli eventi avversi gravi che hanno portato all’interruzione di selpercatinib era più alta nei pazienti di età ≥ 65-74 anni (7,2%), 75-84 anni (18,2%) e ≥ 85 anni (25,0%) rispetto ai pazienti di età < 65 anni (6,8%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non sono stati stabiliti i sintomi del sovradosaggio. In caso di sospetto sovradosaggio, deve essere fornita una terapia di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici e agenti immunomodulatori, agenti antineoplastici inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01EX22.
Meccanismo d’azione
Selpercatinib è un inibitore del recettore tirosin chinasico riarrangiato durante la transfezione (rearranged during transfection, RET)Selpercatinib ha inibito isoforme wild type di RET e numerose isoforme mutate di RET cosi come VEGFR1 e VEGFR3 (vascular endothelial growth factor receptor) con valori di IC50 che vanno da 0,92 nM a 67,8 nM. In altri saggi enzimatici, selpercatinib ha inibito anche FGFR 1, 2 e 3 (fibroblast growth factor receptor) a concentrazioni più alte di quelle che erano ancora clinicamente ottenibili. In un saggio di legame, alla concentrazione di 1 µM di selpercatinib, è stata osservata una significativa attività di legame antagonista (> 50%) per il trasportatore 5-HT (serotonina) (70,2% antagonista) e per l’adrenorecettore α2C (51,7% antagonista). La concentrazione di 1 µM è circa 7 volte superiore alla concentrazione massima plasmatica libera della dose efficace di selpercatinib.
Alcune mutazioni puntiformi di RET o riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono fusioni in frame di RET con vari partner possono dare origine a proteine RET di fusione chimeriche costitutivamente attive, che possono agire come driver oncogenici, promuovendo la proliferazione di linee cellulari tumorali. Nei modelli tumorali in vitro e in vivo selpercatinib ha dimostrato attività antitumorale in cellule portatrici dell’attivazione costitutiva della proteina RET risultante da fusioni e mutazioni geniche, inclusi CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M e RET M918T. In aggiunta, selpercatinib ha mostrato attività antitumorale nei topi in cui era stato impiantato a livello intracranico un tumore RET fusione-positivo derivato da un paziente.
Effetti farmacodinamici
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio approfondito sul QT con 32 soggetti sani come controllo positivo, non sono stati rilevati cambiamenti considerevoli (cioè > 20 ms) nell’intervallo QTcF a concentrazioni di selpercatinib simili a quelle osservate con le schede di dosaggio terapeutico. Un’analisi esposizione-risposta ha indicato che concentrazioni al di sopra di quelle terapeutiche possono portare ad un incremento nel QTc > 20 ms.
Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT. Di conseguenza, nei pazienti può essere necessaria interruzione o modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di Retsevmo è stata valutata in pazienti adulti con NSCLC avanzato RET fusione-positivo e cancro della tiroide RET fusione-positivo e in pazienti adulti e adolescenti con MTC e mutazione di RET arruolati in uno studio multicentrico di fase 1/2, in aperto, a braccio singolo: lo studio LIBRETTO-001. Lo studio era costituito da due parti: la fase 1 (incremento della dose) e la fase 2 (espansione della dose). L’obiettivo primario della fase 1 è stato determinare la dose di selpercatinib raccomandata per la fase 2. L’obiettivo primario della fase 2 è stato valutare l’attività anti-tumorale di selpercatinib attraverso la determinazione del tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR), valutato da un comitato di revisione indipendente. Sono stati arruolati pazienti con patologia misurabile o non-misurabile come determinato dai criteri RECIST 1.1, con evidenza di un’alterazione del gene RET nel tumore e che avevano fallito o erano intolleranti allo standard di cura. Pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) erano eleggibili se stabili, mentre sono stati esclusi pazienti con tumore primario sintomatico, a carico del SNC e metastasi sintomatiche, carcinomatosi leptomeningea o compressione del midollo spinale. Sono stati esclusi pazienti con alterazione driver primaria nota diversa da RET, patologia cardiovascolare in atto clinicamente significativa o anamnesi di infarto del miocardio, intervallo QTcF > 470 ms.
Pazienti nella fase 2 dello studio hanno ricevuto Retsevmo 160 mg per via orale due volte al giorno fino a tossicità inaccettabile o progressione di malattia. L’identificazione di un’alterazione del gene RET è stata determinata in maniera prospettica in laboratori locali che usavano sequenziamento di nuova generazione (next generation sequencing, NGS), reazioni a catena della polimerasi (polymerase chain reaction, PCR) o ibridizzazione fluorescente in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH). La principale misura dell’esito di efficacia è stata il tasso di risposta complessiva (overall response rate, ORR) in accordo al RECIST v1.1 come valutato dal Comitato di Revisione Indipendente (Independent Review Committee, IRC). Gli esiti di efficacia secondari hanno incluso la durata della risposta (DOR), la progressione libera da malattia (progression free survival, PFS) e la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS).
NSCLC RET fusione-positivo naïve al trattamento
Dei 356 pazienti con NSCLC RET fusione positivo arruolati nel LIBRETTO-001, 69 erano naïve al trattamento. L’età mediana era 63 anni (intervallo da 23 a 92 anni). Il 62,3% dei pazienti erano di sesso femminile, il 69,6% bianchi, il 18,8% asiatici, il 5,8% neri e il 69,6% non aveva mai fumato. La maggior parte dei pazienti (98,6%), presentavano malattia metastatica all’arruolamento e il 23,2% aveva metastasi del SNC al basale, come valutato dallo sperimentatore. L’ECOG performance status è stato riportato come 0-1 (94,2%) o 2 (5,8%). Il partner di fusione più comune era il KIF5B (69,6%), seguito da CCDC6 (14,5%) e infine NCOA4 (1,4%). I risultati di efficacia per pazienti con NSCLC RET fusione positivo naïve al trattamento sono riassunti nella tabella 4.
Tabella 4 Risposta obiettiva e durata della risposta
Pazienti eleggibili per efficacia valutazione IRC | |
N | 69 |
Risposta obiettiva (RC + RP) | |
% (IC 95%) | 84,1 (73,3, 91,8) |
Risposta completa n (%) | 4 (5,8) |
Risposta parziale n (%) | 54 (78,3) |
Durata della risposta (mesi)* | |
Mediana, IC 95% | 20,21 (13,0, NS) |
Tasso di pazienti con durata della risposta (%) | |
≥ 6 mesi (IC 95%) | 87,7 (75,9, 93,9) |
≥ 12 mesi (IC 95%) | 66,1 (51,6, 77,3) |
NS = non stimabile
*La durata mediana del follow up è stata 20,27 mesi (25,75 percentile: 12,9, 26,7) Dati alla data di cut-off: 15 giugno 2021 NSCLC RET fusione positivo precedentemente trattato
Un totale di 247 pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento chemioterapico a base di platino. L’età mediana era 61 anni (intervallo da 23 a 81 anni). Il 56,7% dei pazienti erano di sesso femminile. La categorizzazione dei pazienti è stata: 43,7% bianchi, il 47,8% asiatici, il 4,9% neri e il 66,8% non aveva mai fumato. La maggior parte dei pazienti (97,2%) presentava malattia metastatica all’arruolamento e il 31,2% aveva metastasi del SNC al basale come valutato dallo sperimentatore.
L’ECOG performance status è stato riportato come 0-1 (97,2%) o 2 (2,8%). Il partner di fusione più comune è stato KIF5B (61,9%), seguito da CCDC6 (21,5%) e infine NCOA4 (2,0%). La mediana del numero di precedenti terapie sistemiche è stata 2 (intervallo 1–15) e il 43,3% (n = 107/247) ha ricevuto 3 o più precedenti regimi sistemici; trattamenti precedenti includevano terapia anti PD1/PD-L1 (58,3%), inibitori multi-kinasi (multi-kinase inhibitor, MKI) (34,4%) e taxani (34,8%); il 39,3% aveva ricevuto altre terapie sistemiche. I risultati di efficacia per il precedente trattamento del NSCLC per i pazienti RET fusione positivi sono riassunti nella tabella 5.
Tabella 5 Risposte obiettive e durata della risposta
Pazienti eleggibili per efficacia valutazione IRC | |
N | 247 |
Risposta obiettiva (RC + RP) | |
%(IC 95%) | 61,1 (54,7, 67,2) |
Risposta completa n (%) | 18 (7,3) |
Risposta parziale n (%) | 133 (53,8)) |
Durata della risposta (mesi)* | |
Mediana (IC 95%) | 28,58 (20,4, NS) |
Tasso (%) di pazienti con durata della risposta | |
≥ 6 mesi (IC 95%) | 86,9 (80,3, 91,5) |
≥ 12 mesi (IC 95%) | 73,1 (64,9, 79,7) |
NS = non stimabile
*La durata mediana del follow-up è stata 21,19 mesi (25, 75 percentile: 16,6, 26,0). Dati alla data di cut-off: 15 giugno 2021.
Risposta del SNC nel NSCLC RET fusione-positivo
L’ORR nel SNC valutata dall’IRC è stata 84,6% (22/26; IC 95%: 65,1, 95,6) nei 26 pazienti con malattia misurabile. L’RC è stata osservata in 7 pazienti (26,9%) e l’RP in 15 pazienti (57,7%). La DOR mediana del SNC è stata 9,36 mesi (IC 95%: 7,4, 15,3).
Cancro della tiroide RET fusione-positivo pretrattato
Dei pazienti con cancro della tiroide RET fusione-positivo precedentemente trattati con terapia sistemica diversa dallo iodio radioattivo e che sono stati arruolati nel LIBRETTO-001, 22 pazienti hanno avuto la possibilità di essere seguiti per almeno 6 mesi e sono stati considerati eleggibili per la valutazione dell’efficacia. La valutazione primaria dell’efficacia si è basata sui primi 19 pazienti dei 22 pazienti arruolati in maniera sequenziale. Per la popolazione dell’analisi primaria, l’età mediana è stata di 54 anni (intervallo tra 25 e 88 anni), il 47,4% dei pazienti era di sesso maschile, il 73,7% bianchi, mentre il 10,5% asiatici, il 5,3% neri e il 5,3% era ispanico/latino. L’ECOG performance status era 0-1 (89,5%) o 2 (10,5%). Il 100% dei pazienti aveva malattia metastatica. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 4 terapie sistemiche precedenti (intervallo: 1-7). Le terapie precedenti includevano iodio radioattivo (84,2%), MKI (78,9%). Il 42,1% aveva ricevuto altre terapie sistemiche. Le diverse istologie rappresentate tra i 19 pazienti includevano: papillare (n = 13), scarsamente differenziato (n = 3), anaplastico (n = 2) e a cellule di Hurtle (n = 1). Il partner di fusione più comune è stato CCDC6 (47,4%) seguito da NCOA4 (31,6%).
I risultati di efficacia nel cancro della tiroide precedentemente trattato RET fusione-positivo sono riassunti nella tabella 6.
Tabella 6 Risposte obiettive e durata della risposta
Set di analisi primaria valutazione IRC |
Pazienti eleggibili per efficacia valutazione IRC |
|
N | 19 | 22 |
Risposta obiettiva (RC + RP) | ||
%(IC 95%) | 78,9 (54,4, 93,9) | 77,3 (54,6, 92,2) |
Risposta completa n (%) | 2 (10,5) | 2 (9,1) |
Risposta parziale n (%) | 13 (68,4) | 15 (68,2) |
Durata della risposta (mesi)* | ||
Mediana (IC 95%) | 18,4 (7,6 NS) | 18,4 (10,1, NS) |
NS = non stimabile
*La mediana della durata del follow up è stata 20,27 mesi (25, 75 percentile: 12,9, 25,4) per i primi 19 pazienti e 20,27 mesi (25, 75 percentile: 12,6, 25,4) per i 22 pazienti valutabili per efficacia.
Cancro midollare della tiroide con mutazione di RET naïve al trattamento con vandetanib e cabozantinib Tra i 319 pazienti con MTC con mutazione di RET arruolati nello studio LIBRETTO-001, 142 erano naïve al trattamento con cabozantinib e vandetanib. Di questi, 115 erano naïve al trattamento e 27 avevano ricevuto in precedenza altre terapie sistemiche. Tra i pazienti naïve a cabozantinib e vandetanib, l’età mediana era 57 anni (intervallo (range) tra 15 e 87 anni). 2 pazienti (1,4%) erano di età < 18 anni. Il 58,5% dei pazienti erano di sesso maschile. La categorizzazione dei pazienti è stata: 86,6% bianchi, il 5,6% asiatici e l’1,4% neri. Il 4,9% era ispanico/latino. Al momento dell’arruolamento, la maggior parte dei pazienti (97,9%) presentava malattia metastatica. L’ECOG performance status è stato riportato come 0-1 (95,8%) o 2 (4,2%). La mutazione più comune era M918T (60%), seguita dalle mutazioni di cisteina extracellulare (23,2%). I risultati di efficacia per il trattamento di pazienti con MTC con mutazione di RET naïve al trattamento con cabozantinib e vandetanib, sono riassunti nella tabella 7.
Tabella 7 Risposte obiettive e durata della risposta
Pazienti eleggibili per efficacia valutazione IRC | |
n | 142 |
Risposta obiettiva (RC + RP) | |
% (IC 95%) | 81,0 (73,6, 87,1) |
Risposta completa n (%) | 22 (15,5) |
Risposta parziale n (%) | 93 (65,5) |
Durata della risposta (mesi)* | |
Mediana (IC 95%) | NS (NS, NS) |
Tasso (%) di durata della risposta | |
12 mesi (IC 95%) | 91,9 (85,0, 95,7) |
24 mesi (IC 95%) | 83,7 (73,0, 90,4) |
NS = non stimabile,
*La durata mediana del follow up è stata di 20,3 mesi (25, 75 percentile: 14,2, 25,8).
Cut-off dei dati: 15 giugno 2021
Cancro midollare della tiroide con mutazione di RET- pretrattato
Tra i pazienti con MTC con mutazione di RET arruolati nello studio LIBRETTO-001, 151 erano stati precedentemente trattati con cabozantinib e/o vandetanib e considerati eleggibili per la valutazione di efficacia. L’età mediana era di 58 anni (intervallo (range) tra 17 e 90 anni); 1 paziente (0,7%) aveva un’età < 18 anni. Il 63,6% dei pazienti era di sesso maschile. La categorizzazione dei pazienti è stata: 90,1% bianchi, mentre l’1,3% asiatici e l’1,3% neri. Il 6,6% era ispanico/latino. L’ECOG performance status è stato riportato come 0-1 (92,7%) o 2 (7,3%). Il 98,0% dei pazienti aveva patologia metastatica. La mutazione più comune era M918T (65,6%), seguita da mutazioni della cisteina extracellulare (15,6%), il 100% (n = 151) dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia sistemica con una mediana di 2 precedenti regimi sistemici e il 27,8% (n = 42) aveva ricevuto 3 o più regimi sistemici. I risultati di efficacia nel MTC con mutazione di RET precedentemente trattato sono riassunti nella tabella 8.
Tabella 8 Risposte obiettive e durata della risposta
Pazienti eleggibili per efficacia valutazione IRC | |
N | 151 |
Risposta obiettiva (RC + RP) | |
% (IC 95%) | 73,5 (65,7, 80,4) |
Risposta completa n (%) | 14 (9,3) |
Risposta parziale n (%) | 97 (64,2) |
Durata della risposta (mesi)* | |
Mediana (IC 95%) | NS (27,2, NS) |
Tasso (%) di durata della risposta | |
12 mesi (IC 95%) | 82,8 (74,1, 88,8) |
24 mesi (IC 95%) | 64,5 (52,9, 73,9) |
NS = non stimabile
*La durata mediana del follow up è stata 22,93 mesi (25, 75 percentile:17,5, 29,4). Cut off dei dati: 15 giugno 2021 Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con selpercatinib nei pazienti di età pari o inferiore a 6 mesi con tumori solidi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con selpercatinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per i tumori solidi recidivi/refrattari, inclusi tumori solidi RET fusione-positivi, il cancro midollare della tiroide con mutazione di RET e altri tumori con alterazione/attivazione RET (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Autorizzazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le proprietà farmacocinetiche di selpercatinib sono state valutate in pazienti con tumore solido localmente avanzato o metastatico a cui è stato somministrato selpercatinib due volte al giorno alla dose di 160 mg, salvo diversamente specificato. L’AUC e Cmax di selpercatinib allo stato stazionario sono aumentate in modo proporzionale, da lineare a sovradosaggio, nell’intervallo di dose compreso tra 20 mg una volta al giorno e 240 mg due volte al giorno.
Lo stato stazionario è stato raggiunto approssimativamente entro 7 giorni e il rapporto di accumulo mediano dopo somministrazione di 160 mg di selpercatinib due volte al giorno è stato di 3,4 volte. La Cmax mediana di selpercatinib allo stato stazionario [coefficiente di variazione (CV%)] è stata 2 980 (53%) ng/mL e l’AUC0-24h è stata 51 600 (58%) ng*h/mL.
Gli studi in vivo indicano che selpercatinib è un inibitore lieve della P-gp.
Studi in vitro indicano che selpercatinib non inibisce o induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Studi in vitro indicano che selpercatinib inibisce MATE1 e BCRP, ma non inibisce OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti. Selpercatinib può aumentare la creatinina sierica diminuendo la secrezione renale tubulare della creatinina attraverso l’inibizione di MATE1.
Assorbimento
Dopo una dose orale di 160 mg, Retsevmo è stato rapidamente assorbito con Tmax
approssimativamente di 2 ore. La media geometrica della biodisponibilità assoluta è stata del 73,2% (intervallo: 60,2-81,5%), Effetto del cibo
Rispetto all’AUC e Cmax di selpercatinib a digiuno, l’AUC di selpercatinib è aumentata del 9% e la Cmax ridotta del 14% dopo somministrazione orale a pazienti sani, di una dose singola da 160 mg assunta insieme ad un pasto ricco di grassi. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti. Pertanto selpercatinib può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Il volume medio (CV%) di distribuzione di selpercatinib (Vss /F) stimato dall’analisi di farmacocinetica (pharmacokinetics, PK) di popolazione è di 191 (69%) L a seguito di somministrazione orale di selpercatinib in pazienti adulti. Selpercatinib in vitro è legato per il 96% alle proteine plasmatiche dell’uomo e il legame è indipendente dalla concentrazione. Il rapporto di concentrazione sangue- plasma è dello 0,7.
Biotrasformazione
Selpercatinib è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 160 mg di selpercatinib radiomarcato con [14C] in soggetti sani, selpercatinib immodificato costituiva l’86% dei componenti radioattivi misurati nel plasma.
Eliminazione
La clearance media (CV%) di selpercatinib (CL/F) è di 6,0 (49%) L/h e l’emivita è di 22 ore dopo somministrazione orale di selpercatinib in pazienti adulti. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 160 mg di selpercatinib radiomarcato con [14C] in soggetti sani, il 69% (14% immodificata) della radioattività è stato escreto per via fecale e il 24% (11,5% immodificato) è stato trovato nelle urine.
Popolazioni particolari
Età, sesso e peso corporeo
L’età (intervallo tra 15 e 90 anni) o il sesso non hanno avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica di Retsevmo. Pazienti con un peso corporeo < 50 kg devono iniziare il trattamento con Retsevmo con una dose di 120 mg due volte al giorno, mentre i pazienti di peso ≥ 50 kg devono iniziare il trattamento con Retsevmo con una dose di 160 mg due volte al giorno.
Compromissione epatica
L’AUC0-∞ di selpercatinib è aumentata del 7% in soggetti con classificazione Child-Pugh lieve, del 32% in soggetti con classificazione moderata. Pertanto l’esposizione (AUC) a selpercatinib in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh classe A e B) è paragonabile all’esposizione in soggetti sani quando viene somministrata una dose di 160 mg.
L’AUC0-∞ di selpercatinib è aumentata del 77% nei soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C). Esistono dati limitati sulla sicurezza di selpercatinib in pazienti con compromissione epatica severa. Per questo motivo è raccomandata la modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica severa (paragrafo 4.2).
Compromissione renale
In uno studio di farmacologia che usava dosi singole di selpercatinib 160 mg, l’esposizione (AUC) era immodificata in soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Nefropatia allo stadio terminale (eGFR < 15 mL/min) e pazienti dializzati non sono stati studiati.
Popolazione pediatrica
Sulla base di limitati dati di farmacocinetica, la Cmax e l’AUC erano simili nei pazienti adolescenti, di età compresa tra 12 e 18 anni, e negli adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi a dosi ripetute sono stati condotti su ratti giovani e adolescenti/adulti e su maialini adolescenti/adulti, per caratterizzare la tossicità. Gli organi target della tossicità comuni a ratti e maialini sono stati il sistema ematopoietico, i tessuti linfoidi, la lingua, il pancreas, il tratto gastrointestinale, le cartilagini di crescita epifisarie e i tessuti riproduttivi maschili. In generale, le tossicità in questi organi erano reversibili, eccezioni sono state la tossicità testicolare negli animali adolescenti/adulti e giovani e i cambiamenti nelle cartilagini di accrescimento nei ratti giovani. È stata osservata tossicità reversibile a carico delle ovaie dei soli maialini. Ad alte dosi, la tossicità gastrointestinale nei maialini ha causato morbilità alle esposizioni che erano in genere più basse rispetto alle esposizioni determinate negli uomini alla dose raccomandata. In uno studio sul maialino, le femmine hanno mostrato un incremento lieve e reversibile nel prolungamento del QTc approssimativamente del 12% rispetto ai controlli e del 7% rispetto ai valori pre-dose. Gli organi target della tossicità osservati solo nei ratti sono stati i denti incisivi, il fegato, la vagina, i polmoni, la ghiandola di Brunner e la mineralizzazione multi-tessuto associata con iperfosfatemia. Queste tossicità, verificatesi esclusivamente in questi organi dei ratti, sono state reversibili.
Tossicità giovanile
L’esposizione a selpercatinib di circa 0,5-2 volte superiore all’esposizione negli uomini adulti ha causato mortalità nei ratti di età inferiore ai 21 giorni. Un’esposizione equiparabile è stata tollerata nei ratti di età pari o superiore a 21 giorni.
Ratti giovani e adolescenti/adulti e maialini adolescenti/adulti con cartilagini di accrescimento aperte ai quali è stato somministrato selpercatinib hanno mostrato cambiamenti microscopici di ipertrofia, iperplasia e displasia della cartilagine di accrescimento (fisi). Nei ratti giovani, la displasia delle cartilagini di accrescimento è stata irreversibile e associata a diminuzione della lunghezza del femore e a riduzione della densità minerale ossea. Sono stati osservati cambiamenti scheletrici a livelli di esposizione equivalenti a quelli visti nei pazienti adulti che assumevano la dose raccomandata di 160 mg due volte al giorno.
Ratti maschi giovani ai quali è stato somministrato selpercatinib e ai quali è stato permesso di raggiungere l’età riproduttiva dopo la cessazione della somministrazione, hanno mostrato diminuzione della performance riproduttiva quando si sono accoppiati con ratti femmine non trattate. Sono stati osservati diminuzione degli indici di fertilità e di accoppiamento, aumento delle perdite pre e post impianto e diminuzione del numero di embrioni vitali ad un’esposizione di circa 3,4 volte l’esposizione efficace negli adulti.
Genotossicità
Selpercatinib non è genotossico alle dosi terapeutiche. In un esperimento in vivo sui saggi del micronucleo nei ratti, selpercatinib era positivo a concentrazioni > 7 volte la Cmax alla dose per l’uomo di 160 mg due volte al giorno. In un esperimento in vitro sui saggi del micronucleo nei linfociti del sangue periferico umano, è stata osservata una risposta ambigua alla concentrazione di circa 485 volte la Cmax della dose per l’uomo.
Mutagenesi
Selpercatinib non ha causato mutazioni in un test di mutagenicità batterica. Carcinogenesi Non sono stati effettuati studi a lungo termine per valutare la potenziale carcinogenicità di selpercatinib.
Embriotossicità/teratogenicità
Sulla base di dati provenienti da studi sulla riproduzione animale e del meccanismo d’azione, selpercatinib può causare danni fetali quando somministrato a donne in gravidanza. La somministrazione di selpercatinib in ratte gravide durante l’organogenesi con esposizioni materne che erano approssimativamente uguali a quelle osservate alla dose umana raccomandata di 160 mg due volte al giorno hanno dato risultati di embrioletalità e malformazioni. Tossicità riproduttiva Risultati di studi condotti sui ratti e maialini suggeriscono che selpercatinib potrebbe compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne.
In uno studio di fertilità sui ratti maschi, a livelli di esposizione subclinici basati sull’AUC (0,2 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo), sono stati osservati impoverimento delle cellule germinali e ritenzione degli spermatidi dose-dipendente. Questi effetti sono stati associati a riduzione del peso degli organi, riduzione della motilità spermatica e aumento del numero di spermatozoi anormali a livelli di esposizione basata sull’AUC di circa due volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo. Osservazioni al microscopio nello studio di fertilità sui ratti maschi erano coerenti con gli effetti negli studi a dosi ripetute in ratti e maialini, nei quali degenerazione testicolare dose-dipendente non reversibile è stata associata a riduzione degli spermatozoi luminali nell’epididimo, a seguito di esposizione a livelli subclinici basati sull’AUC (da 0,1 a 0,4 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo).
In uno studio su ratti femmine su fertilità e stadio embrionale precoce, sono stati osservati una riduzione del numero dei cicli estruali cosi come embrio-letalità a livelli di esposizione basati sull’AUC approssimativamente uguali all’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo. Negli studi a dose ripetute nei ratti sono stati osservati mucificazione vaginale reversibile con corneificazione delle singole cellule e cicli estruali alterati a livelli clinicamente rilevanti di esposizione basati sull’AUC. Nei maialini sono stati osservati diminuzione del corpo luteo e/o cisti del corpo luteo a livelli di esposizione subclinica basata su AUC (da 0,07 a 0,3 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula
Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra
Involucro della capsula
Retsevmo capsule rigide 40 mg
Gelatina
Titanio diossido (E171) Ossido di ferro (E172)
Retsevmo capsule rigide 80 mg
Gelatina
Titanio diossido (E171) Blu brillante FCF (E133)
Composizione dell’inchiostro nero delle capsule
Gommalacca
Etanolo (al 96 percento) Alcol isopropilico Butanolo
Glicole propilenico Acqua purificata
Soluzione di ammoniaca, concentrata Idrossido di potassio
Ossido di ferro nero
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione particolari.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone di plastica
Ciascuna confezione contiene un flacone di polietilene ad alta densità (high-density polyethylene, HDPE) con tappo a vite in plastica.
Retsevmo 40 mg capsule rigide
Retsevmo 40 mg capsule rigide è fornito in flacone HDPE da 60 capsule.
Retsevmo 80 mg capsule rigide
Retsevmo 80 mg capsule rigide è fornito in flacone HDPE da 60 capsule o in flacone HDPE da 120 capsule.
Confezione blister
Retsevmo 40 mg capsule rigide
Fornito come blister di policlorotrifluoroetilene/polivinilcloruro (PCTFE/PVC) sigillati con un foglio di alluminio in un cartoncino per blister, in confezioni da 14, 42, 56 o 168 capsule rigide.
Retsevmo 80 mg capsule rigide
Fornito come blister di PCTFE/PVC sigillati con un foglio di alluminio in un cartoncino per blister, in confezioni da 14, 28, 56 o 112 capsule rigide.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528BJ Utrecht Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/20/1527/001 EU/1/20/1527/002 EU/1/20/1527/003 EU/1/20/1527/004 EU/1/20/1527/005 EU/1/20/1527/006 EU/1/20/1527/007 EU/1/20/1527/008 EU/1/20/1527/009 EU/1/20/1527/010 EU/1/20/1527/011
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 11 febbraio 2021 Data del rinnovo più recente: 09 dicembre 2022
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 15/09/2023
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 21/01/2024
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Retsevmo – 112 caps 80 mg (Selpercatinib)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L01EX22 AIC: 049358118 Prezzo: 15008,89 Ditta: Eli Lilly Italia Spa
Retsevmo – 56 caps 40 mg (Selpercatinib)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L01EX22 AIC: 049358068 Prezzo: 3752,22 Ditta: Eli Lilly Italia Spa
Retsevmo – 56 caps 80 mg (Selpercatinib)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L01EX22 AIC: 049358106 Prezzo: 7504,45 Ditta: Eli Lilly Italia Spa