Scemblix
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Scemblix: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Scemblix 20 mg compresse rivestite con film Scemblix 40 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Scemblix 20 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 21,62 mg di asciminib cloridrato, equivalenti a 20 mg di asciminib.
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 43 mg di lattosio monoidrato. Scemblix 40 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 43,24 mg di asciminib cloridrato, equivalenti a 40 mg di asciminib.
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 86 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
a rivestita con film (compressa). Scemblix 20 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film di colore giallo pallido, rotonde, biconvesse con bordi smussati di circa 6 mm di diametro, con impresso il logo dell’azienda su un lato e “20” sull’altro lato.
Scemblix 40 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film di colore bianco violaceo, rotonde, biconvesse con bordi smussati di circa 8 mm di diametro, con impresso il logo dell’azienda su un lato e “40” sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Scemblix è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica (LMC-CP Ph+) precedentemente trattati con due o più inibitori tirosin-chinasici (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia.
Posologia
La dose raccomandata è di 40 mg due volte al giorno ad intervalli di circa 12 ore.
Dose dimenticata
Se una dose viene dimenticata per meno di 6 ore, la dose deve essere assunta e quella successiva deve essere assunta come programmato.
Se una dose viene dimenticata per più di 6 ore circa, la dose deve essere saltata e quella successiva deve essere assunta come programmato.
Durata del trattamento
Il trattamento con asciminib deve essere continuato fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile.
Aggiustamenti della dose per reazioni avverse
La dose iniziale è di 40 mg due volte al giorno, mentre la dose ridotta è di 20 mg due volte al giorno. La dose può essere modificata in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale come descritto nella Tabella 1. Asciminib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non riescono a tollerare una dose di 20 mg due volte al giorno.
Tabella 1 Programma di modifica della dose di asciminib per la gestione delle reazioni avverse Reazione avversa Trombocitopenia e/o neutropenia
ANC <1,0 x 109/l e/o PLT <50 x 109/l Modifica della dose
Sospendere asciminib fino a risoluzione ad ANC ≥1 x 109/l e/o PLT ≥50 x 109/l.
Se risolto:
Entro 2 settimane: riprendere alla dose iniziale.
Dopo più di 2 settimane: riprendere a dose ridotta. Per trombocitopenia severa ricorrente e/o neutropenia, sospendere asciminib fino a risoluzione ad ANC ≥1 x 109/l e PLT ≥50 x 109/l, quindi riprendere a dose ridotta.
Aumento asintomatico di amilasi e/o lipasi
Aumento >2,0 x ULN Sospendere asciminib fino a risoluzione a <1,5 x ULN.
Se risolto: riprendere a dose ridotta. Se gli eventi si ripresentano a dose ridotta, interrompere definitivamente.
Se non risolto: interrompere definitivamente. Eseguire esami diagnostici per escludere la pancreatite.
Reazioni avverse non ematologiche Reazioni avverse di grado 3 o superiore
1
Sospendere asciminib fino a risoluzione a grado 1 o inferiore.
Se risolto: riprendere a dose ridotta.
Se non risolto: interrompere definitivamente.
ANC: conta assoluta dei neutrofili; PLT: piastrine; ULN: limite superiore della norma
1 In base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI CTCAE) v 4.03. Popolazioni speciali Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Scemblix in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Scemblix è per uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere spezzate, frantumate o masticate.
Le compresse devono essere assunte per via orale senza cibo. Il consumo di cibo deve essere evitato per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo l’assunzione di asciminib (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Mielosoppressione
Nei pazienti trattati con asciminib si sono verificate trombocitopenia, neutropenia e anemia. Durante il trattamento con asciminib sono state segnalate trombocitopenia severa (grado 3 o 4 secondo i criteri NCI CTCAE) e neutropenia (vedere paragrafo 4.8). La mielosoppressione è stata generalmente reversibile e gestita sospendendo temporaneamente il trattamento. L’emocromo completo deve essere eseguito ogni due settimane per i primi 3 mesi di trattamento e successivamente mensilmente, o come clinicamente indicato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di mielosoppressione.
In base alla severità della trombocitopenia e/o della neutropenia, la dose deve essere temporaneamente sospesa, ridotta o definitivamente interrotta come descritto in Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2).
Tossicità pancreatica
Nei pazienti trattati con asciminib si sono verificati pancreatite e aumenti asintomatici della lipasi e della amilasi sieriche, comprese reazioni severe (vedere paragrafo 4.8).
I livelli sierici di lipasi e amilasi devono essere valutati mensilmente durante il trattamento con asciminib, o come clinicamente indicato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità pancreatica. Nei pazienti con anamnesi di pancreatite deve essere eseguito un monitoraggio più frequente. Se gli aumenti dei livelli sierici di lipasi e amilasi sono accompagnati da sintomi addominali, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e si devono prendere in considerazione esami diagnostici appropriati per escludere la pancreatite (vedere paragrafo 4.2).
In base alla severità degli aumenti della lipasi e della amilasi sieriche, la dose deve essere temporaneamente sospesa, ridotta o definitivamente interrotta come descritto nella Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2).
Prolungamento del QT
Nei pazienti trattati con asciminib si è verificato un prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma prima dell’inizio del trattamento con asciminib e di monitorarlo durante il trattamento come clinicamente indicato. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di asciminib e monitorate durante il trattamento come clinicamente indicato.
Occorre prestare attenzione quando si somministra asciminib in concomitanza con medicinali con rischio noto di torsioni di punta (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Nei pazienti trattati con asciminib si è verificata ipertensione, inclusa ipertensione severa (vedere paragrafo 4.8).
L’ipertensione e altri fattori di rischio cardiovascolare devono essere monitorati regolarmente e gestiti utilizzando le terapie standard durante il trattamento con asciminib.
Riattivazione dell’epatite B
La riattivazione del virus dell’epatite B (HBV) si è verificata nei pazienti portatori cronici di questo virus dopo la somministrazione di altri inibitori della tirosin-chinasi BCR::ABL1 (TKIs). I pazienti devono essere sottoposti a test per l’infezione da HBV prima dell’inizio del trattamento con asciminib. I portatori di HBV che necessitano di trattamento con asciminib devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione attiva da HBV per tutta la durata della terapia e per diversi mesi dopo l’interruzione della terapia.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Medicinali con rischio noto di torsioni di punta
Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib e medicinali con rischio noto di torsioni di punta, inclusi, ma non limitati a bepridil, clorochina, claritromicina, alofantrina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina o pimozide (vedere paragrafo 5.1).
Medicinali che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di asciminib
Forti induttori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di un forte induttore del CYP3A4 (rifampicina) ha diminuito l’AUCinf di asciminib del 15% e ha aumentato la Cmax del 9% in soggetti sani trattati con una dose singola di asciminib da 40 mg.
Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib con forti induttori del CYP3A4, inclusi, ma non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), che può risultare in una minore efficacia di asciminib.
Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da asciminib
Substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto
La somministrazione concomitante di asciminib con un substrato del CYP3A4 (midazolam) ha aumentato l’AUCinf e la Cmax di midazolam rispettivamente del 28% e dell’11% in soggetti sani trattati con asciminib 40 mg due volte al giorno.
Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib con substrati del CYP3A4 noti per avere un indice terapeutico ristretto, inclusi, ma non limitati ai substrati del CYP3A4 fentanil, alfentanil, diidroergotamina o ergotamina (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose di asciminib.
Substrati del CYP2C9
La somministrazione concomitante di asciminib con un substrato del CYP2C9 (warfarin) ha aumentato l’AUCinf e la Cmax di S-warfarin rispettivamente del 41% e dell’8% nei soggetti sani trattati con asciminib 40 mg due volte al giorno.
Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib con substrati del CYP2C9 noti per avere un indice terapeutico ristretto, inclusi, ma non limitati a fenitoina o warfarin (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose di asciminib.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione
Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con asciminib.
Le donne sessualmente attive in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodi che comportano tassi di gravidanza inferiori all’1%) durante il trattamento con asciminib e per almeno 3 giorni dopo l’interruzione del trattamento.
I dati relativi all’uso di asciminib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Asciminib non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. La paziente deve essere informata di un potenziale rischio per il feto se asciminib viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l’assunzione di asciminib.
Allattamento
Non è noto se asciminib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Non vi sono dati sugli effetti di asciminib sul neonato/lattante o sulla produzione di latte. A causa delle potenziali reazioni avverse serie nel neonato/lattante, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 3 giorni dopo l’interruzione del trattamento con asciminib.
Fertilità
Non vi sono dati sull’effetto di asciminib sulla fertilità umana. Negli studi sulla fertilità nei ratti, asciminib non ha influenzato la funzione riproduttiva nei ratti maschi e femmine. Tuttavia, sono stati osservati effetti avversi sulla motilità e la conta degli spermatozoi nei ratti a dosi di 200 mg/kg/die (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per l’uomo non è nota.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Asciminib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, si raccomanda che i pazienti che manifestano capogiri, stanchezza o altri effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.8) con un potenziale impatto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari in modo sicuro devono astenersi da queste attività per tutto il tempo in cui persistono gli effetti indesiderati.
04.8 Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni di ogni grado (incidenza ≥20%) nei pazienti trattati con asciminib sono state dolore muscoloscheletrico (37,1%), infezioni delle vie respiratorie superiori (28,1%), trombocitopenia (27,5%), stanchezza (27,2%), cefalea (24,2%), artralgia (21,6%), enzimi pancreatici aumentati (21,3%), dolore addominale (21,3%), diarrea (20,5%) e nausea (20,2%).
Le reazioni avverse più comuni di grado ≥3 (incidenza ≥5%) nei pazienti trattati con asciminib sono state trombocitopenia (18,5%), neutropenia (15,7%), enzimi pancreatici aumentati (12,4%), ipertensione (8,7%) e anemia (5,3%).
Si sono verificate reazioni avverse serie nel 12,4% dei pazienti trattati con asciminib. Le reazioni avverse serie più frequenti (incidenza ≥1%) sono state versamento della pleura (2,5%), infezioni delle vie respiratorie inferiori (2,2%), trombocitopenia (1,7%), piressia (1,4%), pancreatite (1,1%), dolore toracico non cardiaco (1,1%) e vomito (1,1%).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Il profilo di sicurezza complessivo di asciminib è stato valutato in 356 pazienti con LMC Ph+ in fase cronica (CP) e accelerata (AP) nello studio registrativo di fase III A2301 (ASCEMBL) e nello studio di fase I X2101. Nello studio ASCEMBL, i pazienti hanno ricevuto asciminib in monoterapia alla dose di 40 mg due volte al giorno. Nello studio X2101, i pazienti hanno ricevuto asciminib in monoterapia a dosi comprese tra 10 e 200 mg due volte al giorno e tra 80 e 200 mg una volta al giorno. Nel set di dati aggregati, la durata mediana dell’esposizione ad asciminib è stata di 116 settimane (intervallo: da 0,1 a 342 settimane).
Le reazioni avverse osservate negli studi clinici (Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000).
Tabella 2 Reazioni avverse osservate con asciminib negli studi clinici
| Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza | Reazione avversa |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezione delle vie respiratorie superiori1 |
| Comune | Infezione delle vie respiratorie inferiori2, influenza | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Trombocitopenia3, neutropenia4, anemia5 |
| Non comune | Neutropenia febbrile | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Dislipidemia6 |
| Comune | Appetito ridotto, iperglicemia | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea, capogiro |
| Patologie dell’occhio | Comune | Occhio secco, visione offuscata |
| Patologie cardiache | Comune | Palpitazioni |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensione7 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Tosse |
| Comune | Versamento della pleura, dispnea, dolore toracico non cardiaco | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune |
Enzimi pancreatici aumentati8, vomito, diarrea, nausea, dolore addominale9 |
| Comune | Pancreatite10 | |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | Enzimi epatici aumentati11 |
| Comune | Bilirubina ematica aumentata12 | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Eruzione cutanea13 |
| Comune | Orticaria | |
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Molto comune | Dolore muscoloscheletrico14, artralgia |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Stanchezza15, prurito |
| Comune | Piressia16, edema17 | |
| Esami diagnostici | Comune | Creatinfosfochinasi ematica aumentata |
| Non comune | QT dell’elettrocardiogramma prolungato | |
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1 Infezione delle vie respiratorie superiori include: infezione delle vie respiratorie superiori, rinofaringite, faringite e rinite. 2 Infezioni delle vie respiratorie inferiori includono: polmonite, bronchite e tracheobronchite. 3 Trombocitopenia include: trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita. 4 Neutropenia include: neutropenia e conta dei neutrofili diminuita. 5 Anemia include: anemia, emoglobina diminuita e anemia normocitica. 6 Dislipidemia include: ipertrigliceridemia, colesterolo ematico aumentato, ipercolesterolemia, trigliceridi ematici aumentati, iperlipidemia e dislipidemia. 7 Ipertensione include: ipertensione e pressione arteriosa aumentata. 8 Enzimi pancreatici aumentati includono: lipasi aumentata, amilasi aumentata e iperlipasemia. 9 Dolore addominale include: dolore addominale e dolore addominale superiore. 10 Pancreatite include: pancreatite e pancreatite acuta. 11 Enzimi epatici aumentati includono: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata e transaminasi aumentate. 12 Bilirubina ematica aumentata include: bilirubina ematica aumentata, bilirubina coniugata aumentata e iperbilirubinemia. 13 Eruzione cutanea include: eruzione cutanea ed eruzione cutanea maculo-papulare. 14 Dolore muscoloscheletrico include: dolore alle estremità, mal di schiena, mialgia, dolore osseo, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico e fastidio muscoloscheletrico. 15 Stanchezza include: stanchezza e astenia. 16 Piressia include: piressia e temperatura corporea aumentata. 17 Edema include: edema ed edema periferico. |
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Descrizione di reazioni avverse selezionate
Mielosoppressione
La trombocitopenia si è verificata nel 27,5% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 riportate rispettivamente nel 6,7% e nell’11,8% dei pazienti. Tra i pazienti con trombocitopenia di grado ≥3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 6 settimane (intervallo: da 0,14 a 64 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 1,71 settimane (IC al 95%, intervallo: da 1,43 a 2 settimane). Il 2% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di trombocitopenia, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nel 12,6% dei pazienti.
La neutropenia si è verificata nel 19,4% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 riportate rispettivamente nel 7,3% e nell’8,4% dei pazienti. Tra i pazienti con neutropenia di grado ≥3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 6 settimane (intervallo: da 0,14 a 180 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 1,79 settimane (IC al 95%, intervallo: da 1,29 a 2 settimane). L’1,1% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di neutropenia, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nel 9,6% dei pazienti.
L’anemia si è verificata nel 12,9% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 che si sono verificate nel 5,3% dei pazienti. Tra i pazienti con anemia di grado ≥3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 30 settimane (intervallo: da 0,4 a 207 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 0,9 settimane (IC al 95%, intervallo: da 0,43 a 2,14 settimane). Asciminib è stato temporaneamente sospeso nello 0,6% dei pazienti a causa della reazione avversa.
Tossicità pancreatica
La pancreatite si è verificata nel 2,5% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 che si sono verificate nell’1,1% dei pazienti. Tutte queste reazioni si sono verificate nello studio di fase I (X2101). Lo 0,6% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di pancreatite, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nell’1,1% dei pazienti. Aumenti asintomatici della lipasi e della amilasi sieriche si sono verificati nel 21,3% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 che si sono verificate rispettivamente nel 10,1% e nel 2,2% dei pazienti. Tra pazienti con aumento degli enzimi pancreatici, asciminib è stato interrotto definitivamente nel 2,2% dei pazienti a causa della reazione avversa.
Prolungamento del QT
Il QT dell’elettrocardiogramma prolungato si è verificato nello 0,8% dei pazienti trattati con asciminib. Nello studio clinico ASCEMBL, un paziente ha avuto un QTcF prolungato superiore a 500 millisecondi (ms) insieme a un aumento del QTcF superiore a 60 ms rispetto al basale, e un paziente ha avuto un QTcF prolungato con un aumento del QTcF superiore a 60 ms rispetto al basale.
Ipertensione
L’ipertensione si è verificata nel 18,5% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 che sono state riportate rispettivamente nell’8,4% e nello 0,3% dei pazienti. Tra i pazienti con ipertensione di grado ≥3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 14 settimane (intervallo: da 0,1 a 156 settimane). Asciminib è stato temporaneamente sospeso nello 0,8% dei pazienti a causa della reazione avversa.
Anomalie di laboratorio
La diminuzione dei livelli di fosfato si è verificata come anomalia di laboratorio nel 17,9% (tutti i gradi) e nel 6,4% (grado 3/4) dei 156 pazienti trattati con asciminib 40 mg due volte al giorno.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici, asciminib è stato somministrato a dosi fino a 280 mg due volte al giorno senza evidenza di aumento della tossicità.
Nei casi di sospetto sovradosaggio devono essere avviate misure di supporto generali e trattamento sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01EA06 Meccanismo d’azione
Asciminib è un potente inibitore della tirosin-chinasi ABL/BCR::ABL1. Asciminib inibisce l’attività della chinasi ABL1 della proteina di fusione BCR::ABL1 legando specificamente la tasca miristoilica di ABL.
Effetti farmacodinamici
In vitro, asciminib inibisce l’attività tirosin-chinasica di ABL1 a valori medi di IC50 inferiori a 3 nanomolare. Nelle cellule tumorali derivate dai pazienti, asciminib inibisce specificamente la proliferazione delle cellule che presentano BCR::ABL1 con una IC50 tra 1 e 25 nanomolare. Nelle cellule ingegnerizzate per esprimere la forma wild-type o la forma mutante T315I di BCR::ABL1, asciminib inibisce la crescita cellulare con valori medi di IC50 rispettivamente di 0,61 ± 0,21 e 7,64 ± 3,22 nanomolare.
Nei modelli murini di xenotrapianto di LMC, asciminib inibisce in modo dose-dipendente la crescita di tumori che presentavano la forma wild-type o la forma mutante T315I di BCR::ABL1, con una regressione tumorale osservata a dosi rispettivamente superiori a 7,5 mg/kg o a 30 mg/kg due volte al giorno.
Elettrofisiologia cardiaca
Il trattamento con asciminib è associato a un prolungamento dell’intervallo QT correlato all’esposizione.
La correlazione tra la concentrazione di asciminib e la variazione media stimata dal basale dell’intervallo QT con la correzione di Fridericia (ΔQTcF) è stata valutata in 239 pazienti con LMC Ph+ o leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ trattati con asciminib a dosi comprese tra 10 e 280 mg due volte al giorno e tra 80 e 200 mg una volta al giorno. Il ΔQTcF medio stimato era di 3,35 ms (limite superiore dell’IC al 90%: 4,43 ms) per la dose di asciminib 40 mg due volte al giorno. Vedere paragrafo 4.4.
Efficacia e sicurezza clinica
LMC-CP Ph+
L’efficacia e la sicurezza clinica di asciminib nel trattamento di pazienti affetti da leucemia mieloide con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica (LMC-CP Ph+) che hanno fallito il trattamento o intolleranti a due o più inibitori tirosin-chinasici sono state valutate nello studio di fase III multicentrico, randomizzato, con controllo attivo e in aperto ASCEMBL. La resistenza all’ultimo TKI è stata definita come una qualsiasi delle seguenti condizioni: mancato raggiungimento della risposta ematologica o citogenetica a 3 mesi; BCR::ABL1 >10% (sulla scala internazionale, IS) a 6 mesi o successivamente; >65% di metafasi Ph+ a 6 mesi o >35% a 12 mesi o successivamente; perdita della risposta ematologica completa (CHR), della risposta citogenetica parziale (PCyR), della risposta citogenetica completa (CCyR) o della risposta molecolare maggiore (MMR) in qualsiasi momento; nuove mutazioni di BCR::ABL1 che potenzialmente causano in qualsiasi momento resistenza al medicinale in studio o evoluzione clonale nelle metafasi Ph+. L’intolleranza all’ultimo TKI è stata definita come tossicità non ematologiche non responsive a una gestione ottimale o come tossicità ematologiche ricorrenti dopo la riduzione della dose alla più bassa dose raccomandata.
In questo studio, un totale di 233 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 2:1 e stratificato in base allo stato di risposta citogenetica maggiore (MCyR) al basale per ricevere asciminib 40 mg due volte al giorno (N= 157) o bosutinib 500 mg una volta al giorno (N= 76). I pazienti con presenza nota di mutazioni T315I e/o V299L in qualsiasi momento prima dell’ingresso nello studio non sono stati inclusi nello studio ASCEMBL. I pazienti hanno continuato il trattamento fino a quando non si sono verificati tossicità inaccettabile o fallimento del trattamento.
I pazienti con LMC-CP Ph+ erano di sesso femminile per il 51,5% e di sesso maschile per il 48,5%, con età mediana di 52 anni (intervallo: 19-83 anni). Dei 233 pazienti, il 18,9% era di età pari o superiore a 65 anni, mentre il 2,6% era di età pari o superiore a 75 anni. I pazienti erano caucasici (74,7%), asiatici (14,2%) e neri (4,3%). Dei 233 pazienti, l’80,7% e il 18% presentava un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) rispettivamente di 0 o 1. I pazienti che avevano già ricevuto 2, 3, 4, 5 o più linee precedenti di TKI erano rispettivamente il 48,1%, il 31,3%, il 14,6% e il 6%.
La durata mediana del trattamento randomizzato è stata di 103 settimane (intervallo: da 0,1 a 201 settimane) per i pazienti trattati con asciminib e 31 settimane (intervallo: da 1 a 188 settimane) per i pazienti trattati con bosutinib.
Risultati
L’endpoint primario dello studio era il tasso di MMR a 24 settimane e l’endpoint secondario principale era il tasso di MMR a 96 settimane. La MMR è definita come il rapporto BCR::ABL1 ≤0,1% IS. Altri endpoint secondari erano il tasso di CCyR a 24 e 96 settimane, definita come nessuna metafase Ph+ nel midollo osseo con un minimo di 20 metafasi esaminate.
I principali risultati di efficacia dello studio ASCEMBL sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3 Risultati di efficacia in pazienti trattati con due o più inibitori della tirosin-chinasi (ASCEMBL) Asciminib 40 mg
due volte al giorno N=157
Bosutinib 500 mg
una volta al giorno N=76
Differenza (IC al 95%)1
12,24
Valore p
Tasso di MMR, % (IC
al 95%) a 24 settimane
25,48
(18,87; 33,04)
13,16
(6,49; 22,87)
(2,19; 22,30) 0,029
2
Tasso di MMR, % (IC al 95%) a 96 settimane
Tasso di CCyR, % (IC
37,58
(29,99; 45,65) N=1033 40,78 15,79
(8,43; 25,96) N=623 24,19 21,74
(10,53; 32,95)
17,30
| al 95%) a 24 settimane | (31,20; 50,90) | (14,22; 36,74) | testato | |
|---|---|---|---|---|
| Tasso di CCyR, % (IC | 39,81 | 16,13 | 23,87 | Non |
| al 95%) a 96 settimane | (30,29; 49,92) | (8,02; 27,67) | (10,3; 37,43) | formalmente testato |
(3,62; 30,99)
0,0012
Non formalmente
1 Al momento dell’aggiustamento per lo stato di risposta citogenetica maggiore al basale
2 Test bilaterale di Cochran‐Mantel‐Haenszel stratificato per stato di risposta citogenetica maggiore al basale 3 Analisi della CCyR basata su pazienti che non erano in CCyR al basale
Gli endpoints primario e secondario principale sono stati gli unici endpoints formalmente testati per la significatività statistica secondo protocollo.
Nello studio ASCEMBL, il 12,7% dei pazienti trattati con asciminib e il 13,2% dei pazienti trattati con bosutinib presentava al basale una o più mutazioni di BCR::ABL1. La MMR a 24 settimane è stata osservata nel 35,3% e nel 24,8% dei pazienti trattati con asciminib rispettivamente con o senza qualsiasi mutazione di BCR::ABL1 al basale. La MMR a 24 settimane è stata osservata nel 25% e nell’11,1% dei pazienti trattati con bosutinib rispettivamente con o senza qualsiasi mutazione al basale. Il tasso di MMR a 24 settimane nei pazienti in cui il trattamento randomizzato rappresentava la terza, quarta o quinta o più linea di TKI è stato rispettivamente del 29,3%, 25% e 16,1% nei pazienti trattati con asciminib e del 20%, 13,8% e 0% nei pazienti trattati con bosutinib.
La percentuale stimata mediante Kaplan-Meier di pazienti che hanno ricevuto asciminib e mantenuto la MMR per almeno 72 settimane è stata del 96,7% (IC al 95%: 87,4; 99,2).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Scemblix in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per LMC (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Asciminib viene assorbito rapidamente, con un livello plasmatico massimo mediano (Tmax) raggiunto da 2 a 3 ore dopo la somministrazione orale, indipendentemente dalla dose. La media geometrica (geoCV%) della Cmax e dell’AUCtau allo stato stazionario è rispettivamente di 793 ng/ml (49%) e di 5262 ng*h/ml (48%) dopo la somministrazione di asciminib alla dose di 40 mg due volte al giorno. I modelli di PBPK prevedono che l’assorbimento di asciminib sia di circa il 100%, mentre la biodisponibilità sia di circa il 73%.
La biodisponibilità di asciminib può essere ridotta dalla somministrazione concomitante di medicinali orali contenenti idrossipropil‐β‐ciclodestrina come eccipiente. In soggetti sani la somministrazione concomitante di dosi multiple di una soluzione orale di itraconazolo contenente idrossipropil‐β‐ ciclodestrina per un totale di 8 g per dose con una dose di asciminib di 40 mg ha diminuito l’AUCinf di asciminib del 40,2%.
Effetto del cibo
Il consumo di cibo diminuisce la biodisponibilità di asciminib, un pasto ad alto contenuto di grassi ha un impatto maggiore sulla farmacocinetica di asciminib rispetto a un pasto a basso contenuto di grassi. L’AUC di asciminib è diminuita del 62,3% con un pasto ad alto contenuto di grassi e del 30% con un pasto a basso contenuto di grassi rispetto allo stato a digiuno (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente di asciminib allo stato stazionario è di 111 litri in base all’analisi farmacocinetica di popolazione. Asciminib si distribuisce principalmente nel plasma, con un rapporto medio sangue/plasma di 0,58, indipendentemente dalla dose sulla base di dati in vitro. Asciminib si lega per il 97,3% alle proteine plasmatiche umane, indipendentemente dalla dose.
Biotrasformazione
Asciminib viene metabolizzato principalmente tramite ossidazione mediata da CYP3A4 e glucuronidazione mediata da UGT2B7 e UGT2B17. Asciminib è il principale componente circolante nel plasma (92,7% della dose somministrata).
Eliminazione
Asciminib viene eliminato principalmente tramite escrezione fecale, con un contributo minore della via renale. L’ottanta e l’11% della dose di asciminib sono stati recuperati rispettivamente nelle feci e nelle urine di soggetti sani dopo somministrazione orale di una dose singola di 80 mg di asciminib marcato-[14C]. L’eliminazione fecale di asciminib immodificato rappresenta il 56,7% della dose somministrata.
Asciminib viene eliminato attraverso secrezione biliare tramite la proteina di resistenza cancro al seno (BCRP).
La clearance totale orale (CL/F) di asciminib è di 6,31 l/ora, in base all’analisi farmacocinetica di popolazione. L’emivita di eliminazione di asciminib è di 5,2 ore a 40 mg due volte al giorno.
Linearità/Non linearità
Asciminib mostra un lieve aumento sovra-proporzionale della dose nell’esposizione allo stato stazionario (AUC e Cmax) nell’intervallo di dose compreso tra 10 e 200 mg somministrata una o due volte al giorno.
La media geometrica del tasso di accumulo è di circa 2 volte. Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte entro 3 giorni alla dose di 40 mg due volte al giorno.
Valutazione in vitro del potenziale di interazione farmacologica Enzimi CYP450 e UGT
In vitro, asciminib inibisce reversibilmente CYP3A4/5, CYP2C9 e UGT1A1 alle concentrazioni plasmatiche raggiunte con una dose di 40 mg due volte al giorno.
Trasportatori
Asciminib è un substrato di BCRP e P-gp.
Asciminib inibisce BCRP e P-gp con valori Ki rispettivamente di 24,3 e 21,7 micromolare.
Vie molteplici
Asciminib è metabolizzato da diverse vie, che includono gli enzimi CYP3A4, UGT2B7 e UGT2B17 e la secrezione biliare tramite il trasportatore BCRP. I medicinali che inibiscono o inducono le vie di CYP3A4, UGT e BCRP possono alterare l’esposizione ad asciminib.
Popolazioni speciali
Sesso, razza, peso corporeo
L’esposizione sistemica ad asciminib non è influenzata da sesso, razza o peso corporeo in alcuna misura clinicamente rilevante.
Compromissione renale
È stato condotto uno studio dedicato sulla compromissione renale che ha incluso 6 soggetti con funzionalità renale normale (velocità di filtrazione glomerulare assoluta [aGFR] ≥90 ml/min) e 8 soggetti con compromissione renale grave non richiedente dialisi (aGFR da 15 a <30 ml/min). Dopo la somministrazione orale di una dose singola di asciminib da 40 mg, l’AUCinf e la Cmax di asciminib erano aumentate rispettivamente del 56% e dell’8% nei soggetti con compromissione renale grave rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2). I modelli di farmacocinetica di popolazione indicano un aumento dell’11,5% dell’AUC0-24h mediana allo stato stazionario di asciminib nei soggetti con compromissione renale da lieve a moderata, rispetto ai soggetti con funzionalita renale normale.
Compromissione epatica
È stato condotto uno studio dedicato sulla compromissione epatica che ha incluso 8 soggetti ciascuno con funzionalità epatica normale, compromissione epatica lieve (punteggio Child‐Pugh A 5‐6), compromissione epatica moderata (punteggio Child‐Pugh B 7‐9) o compromissione epatica grave (punteggio Child‐Pugh C 10‐15). Dopo la somministrazione orale di una dose singola di asciminib da 40 mg l’AUCinf di asciminib era aumentata rispettivamente del 22%, del 3% e del 66% nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Sicurezza farmacologica
Effetti cardiovascolari moderati (aumento della frequenza cardiaca, diminuzione della pressione sistolica, diminuzione della pressione arteriosa media e diminuzione della pressione arteriosa del polso) sono stati osservati in studi in vivo di sicurezza cardiaca nei cani, probabilmente a esposizioni AUC 12 volte superiori rispetto a quelle raggiunte nei pazienti alla dose raccomandata (DR) di 40 mg due volte al giorno.
Tossicità a dosi ripetute
Nei cani si sono verificati effetti pancreatici (aumenti dell’amilasi e della lipasi sieriche, lesioni delle cellule acinose) con esposizioni AUC inferiori a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 40 mg due volte al giorno. È stata osservata una tendenza al recupero.
Nei ratti, nei cani e nelle scimmie sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici e/o della bilirubina. Nei ratti e nelle scimmie sono state osservate alterazioni epatiche istopatologiche (ipertrofia epatocitaria centrilobulare, lieve iperplasia dei dotti biliari, aumento della necrosi epatocitaria individuale e ipertrofia epatocellulare diffusa). Queste variazioni si sono verificate a esposizioni AUC equivalenti a (ratti) o da 12 a 18 volte superiori (rispettivamente cani e scimmie) rispetto a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 40 mg due volte al giorno. Questi cambiamenti erano completamente reversibili.
In tutte le specie gli effetti sul sistema ematopoietico (riduzione della massa dei globuli rossi, aumento del pigmento splenico o del midollo osseo e aumento dei reticolociti) erano coerenti con un’anemia emolitica lieve e rigenerativa, extravascolare. Queste variazioni si sono verificate a esposizioni AUC equivalenti a (ratti) o da 12 a 14 volte superiori (rispettivamente cani e scimmie) rispetto a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 40 mg due volte al giorno. Questi cambiamenti erano completamente reversibili.
Una ipertrofia/iperplasia minima della mucosa (aumento dello spessore della mucosa con frequente allungamento dei villi) era presente nel duodeno dei ratti a esposizioni AUC di 30 volte superiori rispetto a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 40 mg due volte al giorno. Questo cambiamento era completamente reversibile.
Un’ipertrofia minima o lieve della ghiandola surrenale e una riduzione da lieve a moderata della vacuolizzazione nella zona fasciculata si sono verificate a esposizioni AUC equivalenti a (scimmie) o 19 volte superiori (ratti) a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 40 mg due volte al giorno. Questi cambiamenti erano completamente reversibili.
Cancerogenicità e mutagenicità
Asciminib non ha mostrato potenziale mutageno, clastogenico o aneugenico né in vitro né in vivo. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con asciminib.
Tossicità riproduttiva
Studi sulla riproduzione animale in femmine di ratto e coniglio gravide hanno dimostrato che la somministrazione orale di asciminib durante l’organogenesi ha indotto embriotossicità, fetotossicità e teratogenicità.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale, nei ratti sono stati osservati un lieve aumento delle malformazioni fetali (anasarca e malformazioni cardiache) e un aumento delle varianti viscerali e scheletriche. Nei conigli è stata osservata una maggiore incidenza di riassorbimenti indicativi di mortalità embrio-fetale e una bassa incidenza di malformazioni cardiache indicative di teratogenicità. Nei ratti, al livello senza osservazione di effetto avverso (NOAEL) fetale di 25 mg/kg/die, le esposizioni AUC erano equivalenti a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 40 mg due volte al giorno. Nei conigli, al NOAEL fetale di 15 mg/kg/die, le esposizioni AUC erano equivalenti a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 40 mg due volte al giorno.
Nello studio di fertilità condotto nei ratti, asciminib non ha alterato la funzione riproduttiva nei ratti maschi e femmine. Un lieve effetto sulla motilità degli spermatozoi maschili e sulla conta spermatica è stato osservato a dosi di 200 mg/kg/die, probabilmente a esposizioni AUC 19 volte superiori rispetto a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 40 mg due volte al giorno.
Non è stato condotto uno studio di tossicità sullo sviluppo pre e postnatale. Fototossicità Nei topi, asciminib ha mostrato effetti fototossici dose dipendenti a partire da 200 mg/kg/die. Al NOAEL di 60 mg/kg/die, l’esposizione basata sulla Cmax plasmatica era 15 volte superiore rispetto all’esposizione nei pazienti alla DR di 40 mg due volte al giorno.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Scemblix 20 mg e 40 mg compresse rivestite con film
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina (E460i) Idrossipropilcellulosa (E463) Carbossimetilcellulosa sodica reticolata (E468) Alcol polivinilico (E1203) Titanio diossido (E171) Magnesio stearato Talco (E553b)
Silice colloidale anidra Lecitina (E322) Gomma xantana (E415)
Ossido di ferro rosso (E172)
Solo Scemblix 20 mg compresse rivestite con film
Ossido di ferro giallo (E172)
Solo Scemblix 40 mg compresse rivestite con film
Ossido di ferro nero (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 25°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Scemblix è fornito in blister di PCTFE/PVC/Alu contenenti 10 compresse rivestite con film. Sono disponibili le seguenti confezioni: Confezioni contenenti 20 o 60 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublino 4 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/22/1670/001-004
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/10/2022