Skyrizi 360

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Skyrizi 360: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Skyrizi 360 mg soluzione iniettabile in cartuccia

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna cartuccia contiene 360 mg di risankizumab in 2,4 mL di soluzione.

Risankizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, costituito da una immunoglobulina G1 (IgG1), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile) L’aspetto della soluzione varia da incolore a giallo e da limpido a lievemente opalescente.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Skyrizi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo, che hanno manifestato una risposta inadeguata, una perdita di risposta o un’intolleranza alla terapia convenzionale o a una terapia biologica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Questo medicinale deve essere usato sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di condizioni per le quali Skyrizi è indicato.

Posologia

La dose raccomandata è di 600 mg da somministrare mediante infusione endovenosa alla settimana 0, alla settimana 4 e alla settimana 8, seguita da una dose di 360 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea alla settimana 12 e poi ogni 8 settimane. È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcun beneficio terapeutico alla settimana 24.

Per la posologia dei regimi di somministrazione endovenosa iniziale, vedere paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto di Skyrizi 600 mg concentrato per soluzione per infusione.

Mancata somministrazione di una dose

In caso di mancata somministrazione di una dose, è necessario effettuarla il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa seguendo lo schema prestabilito.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (65 anni di età e oltre)

Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Le informazioni disponibili su soggetti di età ≥ 65 anni sono limitate.

Compromissione renale o epatica

Non sono stati condotti studi specifici per determinare l’impatto della compromissione epatica o renale sulla farmacocinetica di Skyrizi. In generale, si ritiene che queste condizioni non modifichino significativamente la farmacocinetica degli anticorpi monoclonali e non si ritiene necessario un adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Skyrizi per il trattamento della malattia di Crohn nei pazienti al di sotto di 18 anni non sono state ancora stabilite.

Pazienti in sovrappeso

Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Skyrizi deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea.

L’iniezione deve essere somministrata nella coscia o nell’addome. I pazienti non devono somministrare l’iniezione in aree dove la cute è sensibile, sede di lividi, eritematosa, ispessita o danneggiata.

I pazienti possono somministrarsi da soli Skyrizi dopo aver ricevuto una adeguata formazione nella tecnica di iniezione sottocutanea con l’iniettore on-body. I pazienti devono essere informati di leggere le “Istruzioni per l’uso” riportate nel foglio illustrativo prima della somministrazione.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni attive clinicamente importanti (ad es. tubercolosi attiva, vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Infezioni

Risankizumab può aumentare il rischio di infezione.

Nei pazienti con un’infezione cronica, anamnesi di infezioni ricorrenti o noti fattori di rischio di infezione, risankizumab deve essere usato con cautela. Il trattamento con risankizumab non deve essere iniziato in pazienti con un’infezione attiva clinicamente importante fino a quando l’infezione non si sia risolta oppure non sia stata adeguatamente trattata.

I pazienti trattati con risankizumab devono essere istruiti a consultare un medico se compaiono segni o sintomi di infezione cronica o acuta clinicamente importanti. Se un paziente sviluppa tale infezione o non risponde alla terapia standard per l’infezione, deve essere strettamente monitorato e risankizumab non deve essere somministrato fino alla risoluzione dell’infezione.

Tubercolosi

Prima di iniziare il trattamento con risankizumab, i pazienti devono essere valutati per la tubercolosi (TB). I pazienti che ricevono risankizumab devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di una TB attiva. Una terapia anti-TB deve essere presa in considerazione prima di iniziare risankizumab nei pazienti con anamnesi di TB latente o attiva nei quali non è possibile confermare un adeguato percorso di trattamento.

Vaccinazioni

Prima di iniziare la terapia con risankizumab, deve essere considerato il completamento dell’intero programma di vaccinazioni secondo le attuali linee guida. Se un paziente ha ricevuto vaccini vivi (virali o batterici), si raccomanda di attendere almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con risankizumab. I pazienti trattati con risankizumab non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento e per almeno 21 settimane dopo il trattamento (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità

Se compare una reazione di ipersensibilità grave, la somministrazione di risankizumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per cartuccia, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non si ritiene che risankizumab sia metabolizzato attraverso gli enzimi epatici né che venga eliminato per via renale. Non sono attese interazioni tra risankizumab e gli inibitori, gli induttori o i substrati degli enzimi che metabolizzano i medicinali e non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Concomitante terapia immunosoppressiva

Non sono state ancora stabilite la sicurezza e l’efficacia di risankizumab in associazione con gli immunosoppressori, inclusi i biologici.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante e per almeno 21 settimane dopo il trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di risankizumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di risankizumab durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se risankizumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno nei primi giorni dopo il parto, riducendosi a basse concentrazioni poco dopo; di conseguenza, un rischio per i lattanti non può essere escluso durante questo breve periodo. Deve essere presa la decisione se interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con risankizumab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con risankizumab per la donna.

Fertilità

L’effetto di risankizumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Risankizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state le infezioni delle vie respiratorie superiori (dal 13,0 % nella psoriasi al 15,6 % nella malattia di Crohn).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse di risankizumab osservate negli studi clinici (Tabella 1) sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Elenco delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezioni delle vie respiratorie superiori^a
	Comune	Infezioni da Tinea^b
	Non comune	Follicolite
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea^c
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Prurito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non nota	Eruzione cutanea Orticaria
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Stanchezza^d Reazioni in sede di iniezione^e
a Comprende: infezione delle vie respiratorie (virale, batterica o non specificata), sinusite (anche acuta), rinite, nasofaringite, faringite (anche virale), tonsillite, laringite, tracheite b Comprende: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea versicolor, tinea manuum, onicomicosi, infezioni da Tinea c Comprende: cefalea, cefalea tensiva, cefalea sinusale d Comprende: stanchezza, astenia e Comprende: lividura in sede di iniezione, eritema, ematoma, emorragia, irritazione, dolore, prurito, reazione, tumefazione, indurimento, ipersensibilità, nodulo, eruzione cutanea, orticaria, vesciche, calore

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Infezioni Psoriasi

Nell’intero programma di studi sulla psoriasi comprendente l’esposizione a lungo termine a risankizumab, il tasso di infezioni è stato di 75,5 eventi per 100 anni/persona. La maggior parte dei casi è stata non grave e di intensità lieve o moderata e non ha causato interruzione di risankizumab. Il tasso di infezioni gravi è stato di 1,7 eventi per 100 anni/persona (vedere paragrafo 4.4).

Malattia di Crohn

Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato in pazienti con malattia di Crohn trattati con risankizumab è stato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con psoriasi a placche.

Il tasso di infezioni nei dati raggruppati derivati dagli studi di induzione di 12 settimane è stato di 83,3 eventi per 100 anni/persona in soggetti trattati con risankizumab 600 mg per via endovenosa, rispetto a 117,7 eventi per 100 anni/persona nel placebo. Il tasso di infezioni gravi è stato di 3,4 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 600 mg per via endovenosa, rispetto a 16,7 eventi per 100 anni/persona nel placebo (vedere paragrafo 4.4).

Il tasso di infezioni nello studio di mantenimento di 52 settimane è stato di 57,7 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 360 mg per via sottocutanea, dopo l’induzione con risankizumab, rispetto a 76,0 eventi per 100 anni/persona nei soggetti che hanno ricevuto il placebo dopo l’induzione con risankizumab. Il tasso di infezioni gravi è stato di 6,0 eventi per 100 anni/persona nei soggetti trattati con risankizumab 360 mg per via sottocutanea, dopo l’induzione con risankizumab, rispetto a 5,0 eventi per 100 anni/persona nei soggetti che hanno ricevuto il placebo dopo l’induzione con risankizumab (vedere paragrafo 4.4).

Immunogenicità

Come con tutte le proteine per uso terapeutico, con risankizumab esiste un potenziale di immunogenicità. L’identificazione della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test.

Per i soggetti con malattia di Crohn trattati con risankizumab alle dosi raccomandate di induzione per via endovenosa e di mantenimento per via sottocutanea per un massimo di 64 settimane negli studi clinici sulla malattia di Crohn, gli anticorpi anti-farmaco e gli anticorpi neutralizzanti associati al trattamento sono stati rilevati rispettivamente nel 3,4 % (2/58) e nello 0 % (0/58) dei soggetti valutati.

Gli anticorpi anti-risankizumab, tra cui anticorpi neutralizzanti, non erano associati a variazioni della risposta clinica o della sicurezza.

Anziani

Le informazioni sulla sicurezza in soggetti di età ≥ 65 anni sono limitate. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente alla ricerca di eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di avviare immediatamente il trattamento sintomatico appropriato.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC18 Meccanismo d’azione Risankizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, costituito da una immunoglobulina G1 (IgG1), che si lega selettivamente con elevata affinità alla subunità p19 della citochina umana interleuchina 23 (IL-23) senza legarsi a IL-12 e inibisce la sua interazione con il complesso del recettore IL-23. IL-23 è una citochina coinvolta nelle risposte infiammatorie e immunitarie. Bloccando il legame di IL-23 al suo recettore, risankizumab inibisce la segnalazione cellulare IL-23-dipendente e il rilascio di citochine proinfiammatorie.

Effetti farmacodinamici

In uno studio su soggetti con psoriasi, l’espressione dei geni associati alla via IL-23/IL-17 era diminuita nella cute dopo dosi singole di risankizumab. Nelle lesioni psoriasiche, si è osservata anche una riduzione dello spessore epidermico, dell’infiltrazione di cellule infiammatorie e dell’espressione di marcatori di malattia psoriasica.

In uno studio di fase 2 su soggetti con malattia di Crohn, l’espressione dei geni associati alla via IL-23/Th17 risultava diminuita nel tessuto intestinale dopo dosi ripetute di risankizumab. Riduzioni della calprotectina fecale (FCP), della proteina C-reattiva (CRP) sierica e di IL-22 sono state inoltre osservate dopo dosi ripetute negli studi di induzione di fase 3 in pazienti con malattia di Crohn. Le riduzioni di FCP, CRP e IL-22 sierica sono state mantenute fino alla settimana 52 dello studio di mantenimento.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di risankizumab sono state valutate in 1 419 soggetti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo in tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. I soggetti arruolati avevano un’età pari o superiore a 16 anni, con indice di attività della malattia di Crohn (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) compreso tra 220 e 450, una frequenza di evacuazione (Stool Frequency, SF) giornaliera media ≥ 4 e/o punteggio del dolore addominale giornaliero (Daily Abdominal Pain Score, APS) ≥ 2 e punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 o ≥ 4 per malattia ileale isolata, esclusa la componente stenosi, confermato da un revisore centrale.

Sono stati condotti due studi di induzione endovenosa della durata di 12 settimane (ADVANCE e MOTIVATE), che prevedevano un periodo di estensione di 12 settimane per i soggetti che non raggiungevano una risposta clinica SF/APS (riduzione ≥ 30 % del SF e/o riduzione ≥ 30 % del APS per entrambi nessun peggioramento rispetto al basale) alla settimana 12. Gli studi ADVANCE e MOTIVATE sono stati seguiti da uno studio di sospensione randomizzato della durata di 52 settimane, con trattamento di mantenimento sottocutaneo (FORTIFY), che ha arruolato i soggetti con risposta clinica SF/APS al trattamento di induzione e.v., costituendo almeno 64 settimane di terapia.

ADVANCE e MOTIVATE

Negli studi ADVANCE e MOTIVATE, i soggetti sono stati randomizzati a ricevere risankizumab alla dose di 600 mg (dose raccomandata) o 1 200 mg, o il placebo, alla settimana 0, settimana 4 e settimana 8.

Nello studio ADVANCE, il 58 % (491/850) dei soggetti aveva fallito o era intollerante al trattamento con una o più terapie biologiche (precedente fallimento biologico), mentre il 42 % (359/850) aveva fallito o era intollerante alle terapie convenzionali, ma non alle terapie biologiche (senza precedente fallimento biologico). Nello studio ADVANCE, tra i soggetti senza precedente fallimento biologico, l’87 % (314/359) era naïve alla terapia biologica, mentre il restante 13 % aveva ricevuto un medicinale biologico ma non aveva mai evidenziato fallimento terapeutico né dimostrato intolleranza. Tutti i pazienti nello studio MOTIVATE avevano evidenziato un precedente fallimento biologico.

In entrambi gli studi, una percentuale maggiore di soggetti trattati con risankizumab ha raggiunto gli endpoint co-primari di remissione clinica alla settimana 12 e di risposta endoscopica alla settimana 12, rispetto al placebo. La risposta clinica SF/APS potenziata e la remissione clinica erano significative già alla settimana 4 nei soggetti trattati con risankizumab e hanno continuato a migliorare fino alla settimana 12 (Tabella 2).

Tabella 2. Risultati di efficacia negli studi ADVANCE e MOTIVATE

	ADVANCE			MOTIVATE
	Placebo e.v. (N = 175) %	Risankizumab 600 mg e.v. (N = 336) %	Differenza di trattament o^d (IC al 95 %)	Placebo e.v. (N = 187) %	Risankizumab 600 mg e.v. (N = 191) %	Differenza di trattamento^d (IC al 95 %)
Endpoint co-primari
Remissione clinica alla settimana 12^e	²² %	⁴³ %	²² % [14 %; ³⁰ %]^a	¹⁹ %	³⁵ %	¹⁵ % [6 %; 24 %]^b
Risposta endoscopica alla settimana 12^f	¹² %	⁴⁰ %	²⁸ % [21 %; ³⁵ %]^a	¹¹ %	²⁹ %	¹⁸ % [10 %; ²⁵ %]^a
Endpoint supplementari
Risposta clinica SF/APS potenziata alla settimana 4^g	³¹ %	⁴⁶ %	¹⁵ % [6 %; ²³ %]^b	³² %	⁴⁵ %	¹⁴ % [4 %; 23 %]^c
Risposta clinica SF/APS potenziata alla settimana 12^g	⁴² %	⁶³ %	²¹ % [12 %; ³⁰ %]^a	³⁹ %	⁶² %	²³ % [13 %; ³³ %]^a
CDAI < 150 alla settimana 4	¹⁰ %	¹⁸ %	⁸ % [1 %; ¹⁴ %]^c	¹¹ %	²¹ %		¹⁰ % [2 %; ¹⁷ %]^c
CDAI < 150 alla settimana 12	²⁵ %	⁴⁵ %	²¹ % [12 %; ²⁹ %]^a	²⁰ %	⁴² %		²² % [13 %; ³¹ %]^a
Guarigione della mucosa alla settimana 12^h	(N = 173) ⁸ %	(N = 336) ²¹ %	¹⁴ % [8 %; ¹⁹ %]^a	(N = 186) ⁴ %	(N = 190) ¹⁴ %		⁹ % [4 %; ¹⁵ %]^b
Remissione endoscopica alla settimana 12ⁱ	⁹ %	²⁴ %	¹⁵ % [9 %; ²¹ %]^a	⁴ %	¹⁹ %		¹⁵ % [9 %; ²¹ %]^a
a Statisticamente significativo con controllo della molteplicità per il confronto risankizumab vs placebo (p < 0,001). b Statisticamente significativo con controllo della molteplicità per il confronto risankizumab vs placebo (p ≤ 0,01). c Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,05 nominale. d Differenza di trattamento aggiustata. e Remissione clinica basata su SF/APS: SF giornaliera media ≤ 2,8 senza peggioramento rispetto al basale e punteggio AP giornaliero medio ≤ 1 senza peggioramento rispetto al basale. f Risposta endoscopica: riduzione del SES-CD maggiore del 50% rispetto al basale, o riduzione di almeno 2 punti per punteggio al basale pari a 4 e malattia ileale isolata.

g Risposta clinica SF/APS potenziata: riduzione ≥ 60 % dell’SF giornaliera media e/o riduzione ≥ 35 % del punteggio AP giornaliero medio, per entrambi senza peggioramento rispetto al basale, e/o remissione clinica.

h Guarigione della mucosa: sottopunteggio superficie ulcerata SES-CD pari a 0 nei soggetti con sottopunteggio di ≥ 1 al basale.

i Remissione endoscopica: SES-CD ≤ 4 e riduzione di almeno 2 punti rispetto al basale e nessun sottopunteggio maggiore di 1 in alcuna variabile individuale.

Alla settimana 12, una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab ha conseguito una riduzione di almeno 100 punti nel CDAI al basale, rispetto al placebo (ADVANCE, risankizumab = 60 %, placebo = 37 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 60 %, placebo = 30 %, p < 0,001).

Alla settimana 12, una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab ha conseguito sia una risposta clinica SF/APS potenziata sia una risposta endoscopica, rispetto al placebo (ADVANCE, risankizumab = 31 %, placebo = 8 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 21 %, placebo = 7 %, p < 0,001).

I risultati degli endpoint co-primari per i sottogruppi (non aggiustati per molteplicità) dei soggetti con e senza precedente fallimento biologico sono presentati nella Tabella 3.

Tabella 3. Risultati di efficacia alla settimana 12 nei sottogruppi di soggetti con precedente fallimento biologico e nei soggetti senza precedente fallimento biologico nello studio ADVANCE

	ADVANCE
	Placebo e.v.	Risankizumab 600 mg	Differenza di trattamento (IC al 95 %)
Remissione clinica secondo il punteggio SF/AP
Precedente fallimento biologico	²³ % (N = 97)	⁴¹ % (N = 195)	¹⁸ % [7 %; 29 %]
Senza precedente fallimento biologico	²¹ % (N = 78)	⁴⁸ % (N = 141)	²⁷ % [15 %; 39 %]
Risposta endoscopica
Precedente fallimento biologico	¹¹ % (N = 97)	³³ % (N = 195)	²¹ % [12 %; 31 %]
Senza precedente fallimento biologico	¹³ % (N = 78)	⁵⁰ % (N = 141)	³⁸ % [27 %; 49 %]

Nello studio ADVANCE, una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab con e senza precedente fallimento biologico ha conseguito un CDAI < 150 rispetto al placebo (con precedente fallimento biologico, risankizumab = 42 %, placebo = 26 %; senza precedente fallimento biologico, risankizumab = 49 %, placebo = 23 %).

Ricoveri ospedalieri correlati alla malattia di Crohn

I tassi di ricoveri ospedalieri correlati alla malattia di Crohn fino alla settimana 12 sono stati più bassi nei soggetti trattati con risankizumab rispetto al placebo (ADVANCE, risankizumab = 3 %, placebo = 12 %, p < 0,001; MOTIVATE, risankizumab = 3 %, placebo = 11 %, p ≤ 0,01).

FORTIFY

Lo studio di mantenimento FORTIFY ha valutato 462 soggetti con risposta clinica SF/APS a 12 settimane di trattamento di induzione con risankizumab per via endovenosa (e.v.) negli studi ADVANCE e MOTIVATE. I soggetti sono stati randomizzati a continuare a ricevere un regime di mantenimento di risankizumab 360 mg per via sottocutanea (s.c.) (dose raccomandata) o risankizumab 180 mg s.c. ogni 8 settimane, oppure a interrompere il trattamento di induzione con risankizumab e ricevere placebo s.c. ogni 8 settimane per un periodo fino a 52 settimane.

Gli endpoint co-primari erano la remissione clinica alla settimana 52 e la risposta endoscopica alla settimana 52. Gli endpoint co-primari sono stati misurati anche nei soggetti con e senza precedente fallimento biologico (vedere Tabella 4).

Tabella 4. Risultati di efficacia nello studio FORTIFY alla settimana 52 (64 settimane dall’inizio della dose di induzione)

	FORTIFY
	Induzione risankizumab e.v./placebo s.c.^f (N = 164) %	Induzione risankizumab e.v./risankizumab 360 mg s.c. (N = 141) %	Differenza di trattamento (IC al 95 %)
Endpoint co-primari
Remissione clinica	⁴⁰ %	⁵² %	¹⁵ % [5 %; 25 %]^a,g
Precedente fallimento biologico	³⁴ % (N = 123)	⁴⁸ % (N = 102)	¹⁴ % [1 %; 27 %]
Senza precedente fallimento biologico	⁵⁶ % (N = 41)	⁶² % (N = 39)	⁵ %[-16 %; 27 %]
Risposta endoscopica	²² %	⁴⁷ %	²⁸ % [19 %; 37 %]^b,g
Precedente fallimento biologico	²⁰ % (N = 123)	⁴⁴ % (N = 102)	²³ % [11 %; 35 %]
Senza precedente fallimento biologico	²⁷ % (N = 41)	⁵⁴ % (N = 39)	²⁷ % [6 %; 48 %]
Endpoint supplementari
Risposta clinica SF/APS potenziata	⁴⁹ %	⁵⁹ %	¹³ % [2 %; 23 %]^e,g
Mantenimento della remissione clinica^h	(N = 91) 51%	(N = 72) 69%	²¹ % [6 %; 35 %]^d,g
Remissione endoscopica	¹³ %	³⁹ %	²⁸ % [20 %; 37 %]^c,g
Guarigione della mucosa	(N = 162) ¹⁰ %	(N = 141) ³¹ %	²² % [14 %; 30 %]^c,g
a Statisticamente significativo con controllo della molteplicità per il confronto risankizumab vs placebo (p ≤ 0,01). b Statisticamente significativo con controllo della molteplicità per il confronto risankizumab vs placebo (p < 0,001). c Confronto risankizumab vs placebo p < 0,001 nominale senza controllo degli errori di tipo I. d Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,01 nominale senza controllo degli errori di tipo I. e Confronto risankizumab vs placebo p ≤ 0,05 nominale senza controllo degli errori di tipo I. f Il gruppo sottoposto al solo trattamento di induzione era composto dai soggetti che avevano conseguito una risposta clinica alla terapia di induzione con risankizumab e che sono stati randomizzati a ricevere il placebo nello studio di mantenimento (FORTIFY). g Differenza di trattamento aggiustata. h Mantenimento della remissione clinica: remissione clinica alla settimana 52 in soggetti con remissione clinica alla settimana 0.

Remissione profonda (remissione clinica e remissione endoscopica) alla settimana 52 è stata osservata in percentuali più elevate nei soggetti trattati con risankizumab e.v./risankizumab s.c., rispetto ai soggetti che avevano ricevuto risankizumab e.v./placebo s.c. (rispettivamente 28 % vs 10 %, p < 0,001 nominale).

Alla settimana 52 una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab e.v./risankizumab s.c. ha conseguito un CDAI < 150, rispetto a risankizumab e.v./placebo s.c. (rispettivamente 52 % vs 41 %, p < 0,01 nominale).Una percentuale più elevata di soggetti trattati con risankizumab e.v./risankizumab s.c. ha conseguito una riduzione di almeno 100 punti del punteggio CDAI basale, rispetto ai soggetti trattati con risankizumab e.v./placebo s.c. (rispettivamente 62 % vs 48 %, p < 0,01 nominale).

91 soggetti che non avevano evidenziato una risposta clinica SF/APS 12 settimane dopo l’induzione con risankizumab negli studi ADVANCE e MOTIVATE hanno ricevuto una dose di 360 mg di risankizumab per via sottocutanea alla settimana 12 e alla settimana 20. Di questi soggetti, il 64 % (58/91) ha conseguito una risposta clinica SF/APS alla settimana 24; 33 dei soggetti con risposta clinica SF/APS sono stati arruolati nello studio FORTIFY e hanno continuato a ricevere risankizumab 360 mg s.c. ogni 8 settimane per un periodo fino a 52 settimane. Tra questi soggetti, il 55 % (18/33) ha conseguito la remissione clinica e il 45 % (15/33) la risposta endoscopica alla settimana 52.

Nel corso dello studio FORTIFY, 30 soggetti hanno avuto una perdita della risposta al trattamento con risankizumab 360 mg s.c. e sono stati sottoposti a trattamento di salvataggio con risankizumab (dose singola di 1 200 mg e.v., seguita da 360 mg s.c. ogni 8 settimane). Di questi soggetti, il 57 % (17/30) ha conseguito la risposta clinica SF/APS alla settimana 52. Inoltre, il 20 % (6/30) e il 34 % (10/29) dei soggetti hanno conseguito rispettivamente la remissione clinica e la risposta endoscopica alla settimana 52.

Esiti correlati alla salute e alla qualità della vita

La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata mediante il questionario per le malattie infiammatorie intestinali (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) e il questionario breve sullo stato di salute a 36 voci (36-Item Short Form Health Survey, SF-36). Il miglioramento della stanchezza è stato valutato mediante la scala di valutazione funzionale del trattamento nelle patologie croniche relativa alla stanchezza (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue). La capacità lavorativa è stata valutata mediante il questionario sulla capacità di lavorare e svolgere le normali attività quotidiane nella malattia di Crohn (Work Productivity and Activity Impairment CD, WPAI-CD, Questionnaire).

Alla settimana 12 degli studi ADVANCE e MOTIVATE, i soggetti trattati con risankizumab hanno conseguito miglioramenti clinicamente significativi rispetto al basale del punteggio totale IBDQ, di tutti i punteggi dei domini IBDQ (sintomi intestinali, funzione sistemica, funzione emotiva e funzione sociale), del punteggio riassuntivo delle componenti fisiche e psichiche SF-36, di FACIT-stanchezza e WPAI-CD, in confronto al placebo.

Per WPAI-CD,maggiori riduzioni della compromissione durante l’attività lavorativa, della compromissione della capacità lavorativa generale e compromissione dell’attività sono state dimostrate nello studio ADVANCE, e una maggiore riduzione della compromissione dell’attività è stata dimostrata nello studio MOTIVATE. Tali miglioramenti sono stati mantenuti nei soggetti trattati con risankizumab e.v./risankizumab s.c. nello studio FORTIFY fino alla settimana 52.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con risankizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Risankizumab ha presentato una farmacocinetica lineare con un aumento dell’esposizione proporzionale alla dose in un range di dose da 18 a 360 mg e da 0,25 a 1 800 mg/kg quando somministrato per via sottocutanea, e in un range di dose da 200 a 1 mg e da 0,01 a 5 mg/kg quando somministrato per via endovenosa.

Dopo somministrazione sottocutanea di risankizumab, il picco di concentrazione plasmatica è stato raggiunto fra 3 e 14 giorni dopo la somministrazione, con una biodisponibilità assoluta stimata del 74-89 %. Con la somministrazione di 150 mg alla settimana 0, alla settimana 4 e poi ogni 12 settimane, le concentrazioni plasmatiche di picco e di valle stimate allo stato stazionario sono rispettivamente di 12 e di 2 µg/mL.

Nei soggetti con malattia di Crohn trattati con una dose di induzione di 600 mg per via endovenosa (e.v.) alle settimane 0, 4 e 8, seguita da una dose di mantenimento di 360 mg per via sottocutanea (s.c.) alla settimana 12 e poi ogni 8 settimane, le concentrazioni di picco e di valle mediane massime sono stimate rispettivamente in 156 e 38,8 µg/mL durante il periodo di induzione (settimane 8-12), mentre le concentrazioni di picco e di valle mediane allo stato stazionario sono stimate rispettivamente in 28,0 e 8,13 µg/mL durante il periodo di mantenimento (settimane 40-48).

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) medio (± deviazione standard) di risankizumab era di 11,4 (± 2,7) L negli studi di fase 3 nei soggetti con psoriasi, indicando che risankizumab si distribuisce principalmente negli spazi vascolari e interstiziali. In un soggetto tipico di 70 kg con malattia di Crohn, il Vss era di 7,68 L.

Biotrasformazione

Gli anticorpi terapeutici monoclonali IgG vengono di regola degradati in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche cosi come avviene per le IgG endogene. Si ritiene che risankizumab non venga metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

La clearance (CL) sistemica media (± deviazione standard) di risankizumab era di 0,3 (± 0,1) L/giorno negli studi di fase 3 nei soggetti con psoriasi. L’emivita media di eliminazione finale di risankizumab variava da 28 a 29 giorni negli studi di fase 3 nei soggetti con psoriasi. Per un soggetto tipico di 70 kg con malattia di Crohn, la CL era di 0,30 L/giorno e l’emivita di eliminazione finale era di 21 giorni.

Quale anticorpo monoclonale IgG1, non si ritiene che risankizumab venga filtrato mediante filtrazione glomerulare nei reni o che venga escreto come molecola intatta nelle urine.

Linearità/Non linearità

Risankizumab ha presentato una farmacocinetica lineare con aumento dell’esposizione sistemica (Cmax e AUC) approssimativamente dose-proporzionale negli intervalli di dose valutati da 18 a 360 mg o da 0,25 a 1 mg/kg somministrati per via sottocutanea, e da 200 a 1 800 mg e da 0,01 a 5 mg/kg somministrati per via endovenosa, in soggetti sani o in soggetti con psoriasi o malattia di Crohn.

Interazioni

È stato condotto uno studio di interazione in soggetti con psoriasi a placche, per valutare l’effetto della somministrazione ripetuta di risankizumab sulla farmacocinetica dei substrati sensibili del citocromo P450 (CYP). L’esposizione a caffeina (substrato del CYP1A2), warfarin (substrato del CYP2C9), omeprazolo (substrato del CYP2C19), metoprololo (substrato del CYP2D6) e midazolam (substrato di CYP3A) dopo il trattamento con risankizumab era comparabile a quella prima del trattamento con risankizumab, indicando l’assenza di interazioni clinicamente significative attraverso questi enzimi.

Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno indicato che l’esposizione a risankizumab non è stata influenzata da medicinali concomitanti utilizzati da alcuni soggetti con psoriasi a placche durante gli studi clinici. Una simile assenza di impatto da parte dei medicinali concomitanti è stata osservata nella malattia di Crohn, sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di risankizumab nei soggetti pediatrici di età inferiore a 16 anni non è stata stabilita. Dei 1 574 soggetti con malattia di Crohn esposti a risankizumab, 12 avevano un’età compresa tra 16 e 17 anni. L’esposizione a risankizumab nei soggetti con malattia di Crohn di età compresa tra 16 e 17 anni è risultata simile a quella degli adulti. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è stato rilevato alcun impatto significativo dell’età sull’esposizione a risankizumab.

Anziani

Dei 2 234 soggetti con psoriasi a placche esposti a risankizumab, 243 avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 24 soggetti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Dei 1 574 soggetti con malattia di Crohn esposti a risankizumab, 72 avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 5 soggetti avevano un’età pari o superiore a 75 anni. Complessivamente non sono state osservate differenze nell’esposizione a risankizumab tra soggetti anziani e giovani che ricevevano risankizumab.

Pazienti con compromissione renale o epatica

Non sono stati effettuati studi specifici per determinare l’effetto della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di risankizumab. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, i livelli sierici di creatinina, la clearance della creatinina o i marker di funzione epatica (ALT/AST/bilirubina) non hanno avuto alcun impatto significativo sulla clearance di risankizumab nei soggetti con psoriasi o malattia di Crohn.

Quale anticorpo monoclonale IgG1, risankizumab viene eliminato principalmente attraverso il catabolismo cellulare e non si ritiene che venga sottoposto al metabolismo attraverso gli enzimi epatici del citocromo P450 né che venga eliminato per via renale.

Peso corporeo

La clearance e il volume di distribuzione di risankizumab aumentano al crescere del peso corporeo, pertanto potrebbe verificarsi una riduzione dell’efficacia in soggetti con peso corporeo elevato (> 130 kg). Tuttavia, questa osservazione è basata su un numero limitato di soggetti con psoriasi a placche. Non sono attualmente raccomandati aggiustamenti della dose in base al peso corporeo.

Sesso o razza

La clearance di risankizumab non è stata significativamente influenzata dal sesso o dalla razza nei soggetti adulti con psoriasi a placche o malattia di Crohn. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione a risankizumab in soggetti cinesi o giapponesi rispetto a soggetti caucasici in studi clinici di farmacocinetica condotti in volontari sani.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute con valutazioni della sicurezza farmacologica, e di uno studio di tossicità dello sviluppo pre- e post-natale potenziato condotto su scimmie Cynomolgus a dosi fino a 50 mg/kg/settimana, che producevano esposizioni di 10 volte l’esposizione clinica durante l’induzione a una dose di 600 mg e.v. ogni 4 settimane e di 39 volte l’esposizione clinica per il mantenimento con dosi di 360 mg s.c. ogni 8 settimane.

Nessuno studio è stato condotto con risankizumab sulla mutagenicità o sulla carcinogenicità. In uno studio di tossicità cronica di 26 settimane sulle scimmie Cynomolgus a dosi fino a 50 mg/kg/settimana (7 volte l’esposizione clinica durante l’induzione a una dose di 600 mg e.v. ogni 4 settimane e 28 volte l’esposizione clinica per il mantenimento con dosi di 360 mg s.c. ogni 8 settimane), non sono state osservate lesioni pre-neoplastiche o neoplastiche, né effetti avversi cardiovascolari o di immunotossicità.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio acetato triidrato Acido acetico Trealosio diidrato Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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24 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Tenere la cartuccia nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Soluzione da 360 mg in una cartuccia monouso realizzata in resina olefinica ciclica con setto e pistone in gomma come materiali a contatto con il prodotto e tappo in resina. La cartuccia è assemblata con una vite telescopica. Il gruppo cartuccia è confezionato insieme a un iniettore on-body (dispositivo di somministrazione). Il percorso del liquido all’interno dell’iniettore on-body contiene tubi in cloruro di polivinile e un ago calibro 29 in acciaio inox. L’iniettore on-body contiene batterie zinco-ossido di argento e un cerotto cutaneo realizzato in poliestere con adesivo acrilico. Il dispositivo di somministrazione è progettato per l’uso con la cartuccia da 360 mg fornita.

Skyrizi 360 mg è disponibile in confezioni contenenti 1 cartuccia e 1 iniettore on-body.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Skyrizi deve essere usato sotto la guida e la supervisione di un operatore sanitario.

Prima dell’uso, si raccomanda un’ispezione visiva della cartuccia. La soluzione è priva di particelle estranee e praticamente priva di particelle correlate al prodotto. Skyrizi non deve essere usato se la soluzione è torbida o ha cambiato colore o contiene particelle di grandi dimensioni.

La soluzione deve essere da incolore a gialla e da limpida a lievemente opalescente.

Prima dell’iniezione, i pazienti devono togliere la confezione dal frigorifero e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente, al riparo dalla luce solare diretta, per 45-90 minuti senza estrarre la cartuccia dalla confezione.

Le istruzioni complete per l’uso sono riportate nel foglio illustrativo. Ogni iniettore on-body con cartuccia è esclusivamente monouso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.