Solifenacina LM
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Solifenacina LM: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Solifenacina L M
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Solifenacina succinato 1 mg / ml soluzione orale:
Ogni ml di soluzione contiene 1 mg di Solifenacina succinato equivalente a 0,76 mg di solifenacina. Eccipienti con effetti noti: benzoato di sodio 0,2mg/ml e maltitolo liquido (0,4 g/ ml)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione orale
Liquido trasparente privo di colore con aroma di menta
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o aumento della frequenza urinaria e dell’urgenza che si possono verificare nei pazienti con sindrome della vescica iperattiva.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti, compresi gli anziani
La dose raccomandata di Solifenacina succinato è 5 mg (5 ml) una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 10 mg (10 ml) una volta al giorno.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Solifenacina L M soluzione orale nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. Per cui Solifenacina L M soluzione orale non deve essere somministrato a bambini ed adolescente di età inferiore a 18 anni. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2
Pazienti con alterazione della funzionalità renale
Per i pazienti con lieve e moderata alterazione della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose (clearance della creatinina > 30 ml/min). I pazienti con alterazione della funzionalità epatica grave (clearance della creatinina > ≤ 30 ml/min) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg (5 ml) una volta al giorno (vedere il paragrafo 5.2).
Pazienti con alterazione della funzionalità epatica
Per i pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti con alterazione della funzionalità epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9) devono essere trattati con cautela e ricevere una dose non superiore a 5 mg (5 ml) una volta al giorno (vedere il paragrafo 5.2).
Forti inibitori del citocromo P450 3A4
La dose massima di Solifenacina L M soluzione orale deve essere limitata a 5 mg (5 ml) quando il paziente è trattato in concomitanza con ketoconazolo o dosi terapeutiche di un altro forte inibitore del CYP3A4, ad es. ritonavir, nelfinavir, itraconazolo (vedere il paragrafo 4.5).
Modo di somministrazione
Solifenacina L M soluzione orale deve essere assunto con un bicchiere d’acqua per via orale, con o senza l’assunzione di cibo.
La siringa graduata da 5 ml deve essere utilizzata per misurare la dose appropriata. La siringa è inclusa nella confezione assieme all’adattatore (vedere il paragrafo 6.5).
04.3 Controindicazioni
La solifenacina è controindicata nei pazienti con ritenzione urinaria, gravi condizioni gastro- intestinali (tra cui megacolon tossico), miastenia grave o glaucoma ad angolo stretto e in pazienti a rischio di questi disordini.
Pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 61.1.
Pazienti sottoposti ad emodialisi (vedere il paragrafo 5.2).
Pazienti con alterazione della funzionalità epatica grave (vedere il paragrafo 5.2).
Pazienti con alterazione della funzionalità renale grave o insufficienza epatica moderata trattati in concomitanza con un forte inibitore del CYP3A4, ad es. il ketoconazolo (vedere il paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Le altre cause di minzione frequente (scompenso cardiaco o malattia renale) devono essere accertate prima del trattamento con Solifenacina L M soluzione orale. In presenza di infezione delle vie urinarie, deve essere attivata una appropriata terapia antibatterica.
Solifenacina L M soluzione orale deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano:
Ostruzione allo svuotamento vescicale clinicamente significativa con rischio di ritenzione urinaria.
Disturbi ostruttivi a carico dell’apparato gastrointestinale.
Rischio di ridotta motilità gastrointestinale.
Alterazione della funzionalità renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min; vedere i paragrafi 4.2 e 5.2); per questi pazienti la dose giornaliera non deve superare 5 mg (5 ml).
Alterazione della funzionalità epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9; vedere i paragrafi
4.2 e 5.2), e per questi pazienti la dose giornaliera non deve superare 5 mg (5 ml).
Somministrazione concomitante di un inibitore potente del CYP3A4, ad es. ketoconazolo (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).
Ernia iatale/ reflusso gastro-esofageo e/o in coloro che stanno assumendo farmaci (come i bifosfonati) che possono essere la causa o possono aggravare una esofagite.
Neuropatia su base autonomica.
Il prolungamento dell’intervallo QT e la torsione di punta sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio quali una sindrome del QT lungo e ipokaliemia preesistenti.
La sicurezza e l’efficacia non sono ancora state stabilite nei pazienti con iperattività del detrusore di origine neurogena
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo prodotto.
In alcuni pazienti in terapia con Solifenacina succinato è stato osservato angioedema con ostruzione delle vie respiratorie. Se l’angioedema si manifesta, la terapia con Solifenacina succinato deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.
Per alcuni pazienti in terapia con Solifenacina succinato è stata segnalata reazione anafilattica. In pazienti che sviluppano reazioni anafilattiche, la terapia con Solifenacina succinato deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.
Il massimo effetto di Solifenacina L M soluzione orale può essere determinato non prima di 4 settimane di trattamento.
Eccipienti
Solifenacina L M soluzione orale contiene maltitolo liquido; i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo prodotto medicinale.
Solifenacina L M soluzione orale contiene benzoato di sodio che può provocare l’ittero (colorazione gialla della pelle e della sclera degli occhi) nei neonati prematuri e nati a termine
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La terapia concomitante con altri medicinali con proprietà anticolinergiche può dare origine a effetti terapeutici ed effetti indesiderati più pronunciati. In caso di sospensione del trattamento con Solifenacina L M soluzione orale, occorre aspettare circa una settimana prima di cominciare un’altra terapia anticolinergica. L’effetto terapeutico della solifenacina può essere ridotto in caso di somministrazione concomitante di farmaci agonisti dei recettori colinergici.
La solifenacina può ridurre l’effetto dei medicinali che stimolano la motilità dell’apparato gastrointestinale, quali la metoclopramide e la cisapride.
Interazioni farmacocinetiche
Gli studi in vitro hanno dimostrato che alle concentrazioni terapeutiche, la solifenacina non inibisce gli isoenzimi CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 derivati dai microsomi epatici umani. Pertanto, non si ritiene che la solifenacina possa alterare la clearance dei farmaci metabolizzati da questi enzimi CYP.
Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica della solifenacina
La solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di ketoconazolo (200 mg/die), un forte inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento di due volte dell’AUC della solifenacina, mentre una dose di ketoconazolo di 400 mg al giorno ha determinato un aumento tre volte maggiore dell’AUC di solifenacina. Per cui la dose massima di Solifenacina L M soluzione orale deve essere limitata a 5 mg quando viene utilizzata in concomitanza con il ketaconazolo o a dosi terapeutiche di altri forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ritonavir, nelfinavir, itraconazolo) (vedere il paragrafo 4.2).
Il trattamento concomitante con solifenacina e un inibitore potente del CYP3A4 è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave o con insufficienza epatica moderata.
Gli effetti dell’induzione enzimatica sulla farmacocinetica della solifenacina e dei suoi metaboliti,
cosi come l’effetto di substrati ad alta affinità per CYP3A4 sull’esposizione alla solifenacina, non sono stati studiati. Poiché la solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con altri substrati del CYP3A4 ad alta affinità (ad es. verapamil, diltiazem) e induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina).
Effetti della solifenacina sulla farmacocinetica di altri medicinali
L’assunzione di Solifenacina non ha dimostrato interazioni farmacocinetiche tra la solifenacina e i contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel).
L’assunzione di Solifenacina non ha alterato la farmacocinetica degli isomeri R-warfarin o S- warfarin, né del loro effetto sul tempo di protrombina.
L’assunzione di Solifenacina non ha dimostrato alcun effetto sulla farmacocinetica della digossina.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati clinici sulle donne che sono entrate in gravidanza durante l’assunzione di solifenacina. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale/ fetale o sul parto (vedere il paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per gli esseri umani non è noto. Bisogna usare cautela, quando si prescrive la solifenacina alle donne in stato di gravidanza.
Allattamento
Non sono disponibili dati sull’escrezione della solifenacina nel latte umano. Nei topi la solifenacina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte, e hanno provocato una riduzione dose dipendente della crescita dei topi neonati (vedere il paragrafo 5.3). Per cui la somministrazione di Solifenacina L M soluzione orale durante l’allattamento deve essere evitata.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sui possibili effetti della solifenacina sulla fertilità di uomini e donne. Gli studi condotti sugli animali non dimostrano alcun danno diretto sulla fertilità. Il potenziale di rischio nell’uomo non è noto. Per cui come misura precauzionale è preferibile evitare l’uso di Solifenacina L M nei pazienti che stanno pianificando una gravidanza.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Poiché la solifenacina, come altri anticolinergici, può provocare l’annebbiamento della vista, e raramente la sonnolenza e l’affaticamento (vedere il paragrafo 4.8. Effetti indesiderati), la capacità di guidare veicoli e usare i macchinari possono essere compromessi.
04.8 Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
A causa degli effetti farmacologici della solifenacina, Solifenacina L M soluzione orale può generare degli effetti indesiderati anticolinergici in forma (generalmente) lieve o moderata. La frequenza degli
effetti indesiderati anticolinergici è dose dipendente.
La reazione avversa riferita più frequentemente in seguito alla somministrazione di Solifenacina è stata la secchezza delle fauci, che si è verificata nell’ 11% dei pazienti trattati con la dose di 5 mg una volta al giorno, nel 22% dei pazienti trattati con la dose di 10 mg una volta al giorno e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. La secchezza delle fauci è stata generalmente lieve e ha comportato la sospensione del trattamento solo occasionalmente. In generale, la compliance del farmaco si è rivelata molto elevata (pari a circa il 99%) e quasi il 90% dei pazienti trattati con solifenacina ha completato tutto il periodo dello studio di 12 settimane di trattamento.
Tabella delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
Molto comune ≥1/10 |
Comune ≥1/100, <1/10 |
Non comune ≥1/1000, <1/100 |
Raro ≥ 1/10000, <1/1000 |
Molto raro <1/10000 |
Non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni |
Infezione delle vie urinarie Cistite |
|||||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica* | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Diminuzione dell’appetito* Iperkaliemia* |
|||||
| Disturbi psichiatrici |
Allucinazioni* Stato confusionale* |
Delirio* | ||||
| Disturbi del sistema nervoso | Sonnolenza Disgeusia | Capogiri*, Cefalea* | ||||
| Disturbi dell’occhio | Visione annebbiata | Secchezza oculare | Glaucoma* | |||
| Disturbi cardiaci |
Torsione di punta* Prolungamento dell’intervallo QT* Fibrillazione atriale* Palpitazioni* Tachicardia* |
|||||
| Disturbi | Secchezza nasale | Disfonia* |
| respiratori, toracici e mediastinici | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Disturbi gastrointestinali | Secchezza delle fauci |
Stipsi Nausea Dispepsia Dolori addominali |
Reflusso gastroesofageo Secchezza della gola |
Ostruzione del colon Occlusione delle feci Vomito* |
Ileo* Fastidio addominale* |
|
| Disturbi epatobiliari |
Disturbi epatici* Test anomalo della funzionalità epatica* |
|||||
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo | Secchezza cutanea | Prurito*, Eruzione cutanea* | Eritema multiforme*, Orticaria*, Angioedema* | Dermatite esfoliativa* | ||
| Disturbi del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo | Debolezza muscolare* | |||||
| Disturbi renali e urinari | Difficoltà di minzione | Ritenzione urinaria | Insufficienza renale* | |||
| Disturbi sistemici e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento Edema periferico |
*Osservazione post-marketing
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Il sovradosaggio di Solifenacina succinato può potenzialmente provocare gravi effetti anticolinergici. La dose più alta di Solifenacina succinato somministrata accidentalmente ad un paziente è stata di 280 mg nell’arco di 5 ore ed ha provocato alterazioni dello stato mentale senza però richiedere l’ospedalizzazione.
Trattamento
In caso di sovradosaggio da Solifenacina succinato, il paziente deve essere trattato con carbone attivo. La lavanda gastrica è utile, se effettuata entro 1 ora, evitando tuttavia di indurre il vomito.
Gli altri sintomi anticolinergici possono essere trattati come segue:
Gravi effetti anticolinergici centrali, quali allucinazioni o marcata eccitazione: trattare con fisostigmina o carbacolo.
Convulsioni o marcata eccitazione: trattare con benzodiazepine.
Insufficienza respiratoria: trattare con respirazione artificiale.
Tachicardia: trattare con beta-bloccanti.
Ritenzione urinaria: trattare con cateterizzazione.
Midriasi: trattare con pilocarpina collirio e/o porre il paziente in ambiente buio.
Come per gli altri antimuscarinici, in caso di sovradosaggio, bisogna valutare con particolare attenzione i pazienti a rischio noto di un prolungamento dell’intervallo QT (vale a dire ipopotassiemia, bradicardia e somministrazione concomitante di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT) e con notevoli disturbi cardiaci preesistenti (vale a dire ischemia del miocardio, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: urologici, farmaci per la frequenza urinaria e l’incontinenza, codice ATC: G04B D08.
Meccanismo d’azione
La solifenacina è un antagonista competitivo specifico dei recettori colinergici.
La vescica è innervata da nervi parasimpatici colinergici. L’acetilcolina provoca la contrazione del muscolo liscio del detrusore attraverso i recettori muscarinici, di cui M3 ne è il sottotipo primariamente coinvolto. Gli studi farmacologici in vitro e in vivo indicano che la solifenacina è un inibitore competitivo dei recettori muscarinici M3. Inoltre la solifenacina ha mostrato di essere un antagonista specifico dei recettori muscarinici, avendo dimostrato un’affinità bassa o assente con diversi altri recettori e canali ionici testati.
Effetti farmacodinamici
Adulti:
Il trattamento con Solifenacina succinato alle dosi giornaliere rispettivamente di 5 mg e 10 mg è stato osservato in numerosi studi clinici controllati, randomizzati in doppio cieco, condotti su uomini e donne con vescica iperattiva.
Come riportato nella tabella di seguito, entrambe le dosi da 5 mg e 10 mg di Solifenacina succinato hanno determinato miglioramenti statisticamente significativi degli endpoint primari e secondari rispetto al placebo. L’efficacia del farmaco si è osservata entro una settimana dall’inizio del trattamento e si stabilizza nel corso di 12 settimane. Uno studio in aperto a lungo termine ha dimostrato il mantenimento dell’efficacia per almeno 12 mesi.
Dopo 12 settimane di trattamento, circa il 50% dei pazienti affetti da incontinenza prima del trattamento non presentava più episodi d’incontinenza e inoltre, nel 35% dei pazienti la frequenza giornaliera delle minzioni era scesa a meno di 8 al giorno. Il trattamento dei
sintomi della vescica iperattiva è stato favorevole per diversi indici di qualità della vita, quali la percezione generale della salute, l’impatto dell’incontinenza, i limiti di ruolo, i limiti fisici, i limiti sociali, le emozioni, la gravità dei sintomi, le misure di gravità e il rapporto tra riposo ed energia.
Risultati (dati cumulati) di quattro studi controllati di Fase 3 con durata del trattamento di 12 settimane
| Placebo | Solifenacina succinato sospensione orale 5 mg o.d. | Solifenacina succinato sospensione orale 10 mg o.d. | Tolterodina 2 mg b.i.d. | |
|---|---|---|---|---|
|
N. di minzioni/ 24 h |
||||
| Media basale | 11,9 | 12,1 | 11,9 | 12,1 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 1,4 | 2,3 | 2,7 | 1,9 |
| Variazione di % rispetto ai valori basali | (12%) | (19%) | (23%) | (16%) |
| n | 1138 | 552 | 1158 | 250 |
| Valore p* | <0,001 | <0,001 | 0,004 | |
|
N. di episodi di tenesmo vescicale/ 24 h |
||||
| Media basale | 6,3 | 5,9 | 6,2 | 5,4 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 2,0 | 2,9 | 3,4 | 2,1 |
| Variazione di % rispetto ai valori basali | (32%) | (49%) | (55%) | (39%) |
| n | 1124 | 548 | 1151 | 250 |
| Valore p* | <0,001 | <0,001 | 0,031 | |
|
N. di episodi di incontinenza/ 24 h |
||||
| Media basale | 2,9 | 2,6 | 2,9 | 2,3 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 1,1 | 1,5 | 1,8 | 1,1 |
| Variazione di % rispetto ai valori basali | (38%) | (58%) | (62%) | (48%) |
| n | 781 | 314 | 778 | 157 |
| Valore p* | <0,001 | <0,001 | 0,009 | |
|
N. di episodi di nicturia/ 24 h |
||||
| Media basale | 1,8 | 2,0 | 1,8 | 1,9 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 0,4 | 0,6 | 0,6 | 0,5 |
| Variazione di % rispetto ai valori basali | (22%) | (30%) | (33%) | (26%) |
| n | 1005 | 494 | 1035 | 232 |
| Valore p* | 0,025 | <0,001 | 0,199 | |
| Volume evacuato/ minzione | ||||
| Media basale | 166 ml | 146 ml | 163 ml | 147 ml |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 9 ml | 32 ml | 43 ml | 24 ml |
| Variazione di % rispetto ai valori basali | (5%) | (21%) | (26%) | (16%) |
| n | 1135 | 552 | 1156 | 250 |
| Valore p* | <0,001 | <0,001 | <0,001 | |
|---|---|---|---|---|
|
N. di assorbenti/ 24 h |
||||
| Media basale | 3,0 | 2,8 | 2,7 | 2,7 |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 0,8 | 1,3 | 1,3 | 1,0 |
| Variazione di % rispetto ai valori basali | (27%) | (46%) | (48%) | (37%) |
| n | 238 | 236 | 242 | 250 |
| Valore p* | <0,001 | <0,001 | 0,010 | |
Nota: In 4 studi pilota sono stati somministrati solifenacina succinato 10 mg e placebo. In 2 dei 4 studi è stato utilizzato anche solifenacina succinato 5 mg e in uno è stata usata tolterodina 2 mg b.i.d.
Non tutti i parametri e i gruppi terapeutici sono stati valutati in ogni studio. Per cui, il numero di pazienti elencati può differire a seconda del parametro e del gruppo di trattamento.
* Valore di p per la valutazione su base comparativa con placebo.
Popolazioni speciali:
Bambini e adolescenti (da 5 anni di età in poi):
Il trattamento con Solifenacina succinato sospensione è stato osservato in due studi clinici. Uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (905-CL-076) di 12 settimane è stato condotto su 189 pazienti pediatrici con vescica iperattiva (73 bambini di età compresa tra 5 e 11 anni e 22 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati trattati con solifenacina).
Dopodiché è stato condotto uno studio in aperto a lungo termine di 40 settimane (905-CL-077) su 148 pazienti pediatrici (119 bambini e 29 adolescenti trattati con solifenacina). In entrambi gli studi, la titolazione è stata incrementata in base al peso per la maggior parte dei pazienti ad un equivalente di 10 mg negli adulti.
Nello studio 905-CL-076, Solifenacina succinato sospensione orale non ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dell’endpoint primario del volume medio evacuato per minzione rispetto al placebo nella popolazione generale.
Nei bambini (età compresa tra 5 e 11 anni) si è osservata una differenza statisticamente significativa per tale endpoint primario. Non è stato inoltre osservato un miglioramento statisticamente significativo per gli endpoint secondari di frequenza della minzione, numero di episodi di incontinenza al giorno e numero di giorni asciutti alla settimana. Non sono stati osservati eventi avversi imprevisti o non inclusi nell’elenco per tutte le dosi testate.
Nello studio aperto a lungo termine, non sono stati osservati degli eventi avversi imprevisti o non inclusi nell’elenco. Il profilo di sicurezza della solifenacina nei pazienti pediatrici durante l’esposizione a lungo termine è stato paragonabile a quello osservato negli adulti.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
In seguito all’assunzione orale di Solifenacina succinato, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di solifenacina vengono raggiunte dopo 3-8 ore. Il tmax è indipendente dalla dose. La Cmax e l’AUC aumentano in proporzione alla dose tra 5 e 40 mg. La biodisponibilità assoluta è pari a circa il 90%.
L’assunzione di cibo non ha alcun effetto sulla Cmax e sulla AUC della solifenacina.
Distribuzione
In seguito all’inoculazione endovenosa di solifenacina, il volume apparente di distribuzione è circa 600 litri. La solifenacina si lega in gran parte (circa il 98%) alle proteine plasmatiche, principalmente alla glicoproteina α1-acida.
Biotrasformazione
La solifenacina viene ampiamente metabolizzata dal fegato, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Tuttavia esistono delle vie metaboliche alternative, che possono contribuire al metabolismo della solifenacina. La clearance sistemica della solifenacina è pari a circa 9,5 litri/h, mentre la sua emivita terminale varia tra 45 e 68 ore. Dopo somministrazione orale, nel plasma sono stati identificati, oltre alla solifenacina, un metabolita farmacologicamente attivo (4R-idrossi solifenacina) e tre metaboliti inattivi della solifenacina (N-glucuronide, N-ossido e 4R-idrossi-N- ossido).
Eliminazione
Dopo una singola somministrazione di 10 mg di solifenacina (marcata 14C), è stata rilevata la presenza di radioattività per circa il 70% nell’urina e per il 23% nelle feci nel corso di 26 giorni. Nell’urina, circa l’11% della radioattività è stata recuperata come sostanza attiva non modificata, circa il 18% come metabolita N-ossido, il 9% come metabolita 4R-idrossi-N-ossido e l’8% come metabolita 4R-idrossi (metabolita attivo).
Linearità/ non-linearità
La farmacocinetica risulta lineare nell’intervallo di dosi terapeutico. Altre popolazioni speciali
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’età dei pazienti. Gli studi sugli anziani hanno dimostrato che l’esposizione alla solifenacina, espressa come AUC, dopo la somministrazione di Solifenacina succinato (5 mg e 10 mg una volta al giorno), è stata simile tra i soggetti anziani sani (età compresa tra 65 e 80 anni) e i soggetti giovani sani (età inferiore a 55 anni). La velocità media di assorbimento espressa come tmax è risultata leggermente inferiore negli anziani, mentre l’emivita terminale nei soggetti anziani presentava una durata superiore di circa il 20%. Queste lievi differenze non sono state considerate clinicamente significative.
La farmacocinetica della solifenacina nei bambini e negli adolescenti non è stata ancora definita.
Bambini e adolescenti (da 5 anni di età in poi):
Nei bambini e negli adolescenti con vescica iperattiva, la farmacocinetica della solifenacina in seguito ad aggiustamento in base al peso è risultata simile a quella osservata negli adulti, con t max e t1/2 leggermente più brevi; queste differenze non sono state considerate clinicamente significative.
Sesso
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dal sesso.
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dalla razza.
Alterazione della funzionalità renale
La AUC e la Cmax della solifenacina nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità renale non differiscono significativamente da quelle rilevate nei volontari sani. Nei pazienti con alterazione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l’esposizione alla solifenacina è stata significativamente maggiore rispetto ai controlli con aumenti della Cmax di circa del 30%, della AUC oltre il 100% e del t½ oltre il 60%. Tra la clearance della creatinina e la
clearance della solifenacina è stata osservata una correlazione statisticamente significativa. Nei pazienti in emodialisi la farmacocinetica non è stata ancora studiata.
Alterazione della funzionalità epatica
Nei pazienti con alterazione moderata della funzionalità epatica (valori di Child-Pugh da 7 a 9) la Cmax rimane invariata, mentre la AUC è aumentata del 60% e il t½ è raddoppiato. La farmacocinetica della solifenacina nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata ancora studiata.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non mostrano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, fertilità, sviluppo embriofetale, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi sullo sviluppo pre- e postnatale nei topi, il trattamento con solifenacina delle madri durante l’allattamento ha provocato una riduzione dose- dipendente della sopravvivenza dei nati vivi, una riduzione di peso dei cuccioli e un ritardo dello sviluppo fisico valutato su base clinica. Si è verificato un incremento della mortalità in assenza di segni clinici nei topi giovani trattati a partire dal 10° o 21° giorno dalla nascita con dosi di efficacia farmacologica ed entrambi i gruppi hanno presentato una maggiore mortalità rispetto al gruppo dei topi adulti. Nei topi giovani trattati a partire dal 10° giorno dopo la nascita, l’esposizione plasmatica era maggiore che nei topi adulti; a partire dal 21° giorno l’esposizione sistemica era paragonabile a quella dei topi adulti. Le implicazioni cliniche dell’aumentata mortalità nei topi giovani non è nota. La solifenacina succinato non ha mostrato alcun potenziale di irritazione degli occhi quando testata sui conigli.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Benzoato di sodio (E211) Acido citrico monoidrato Sucralosio (E955) Maltitolo liquido (E965) Aroma di menta
Acqua purificata
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali o alimenti.
06.3 Periodo di validità
18 mesi
Dopo la prima apertura, la soluzione orale può essere conservata per 30 giorni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare ad una temperatura inferiore a 30oC. Conservare nella confezione originale.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Solifenacina L M soluzione orale in flacone di polietilene tereftalato (PET) color ambra da 150 ml,
con un tappo antimanomissione ed a prova di bambino, confezionato in scatola.
Ogni confezione contiene 1 flacone e una siringa dosatrice da 5 ml con adattatore (graduata a ogni 0,5 ml equivalente a 0,5 mg).
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
Smaltire il medicinale non utilizzato dopo 30 giorni dall’apertura del flacone. Smaltire il medicinale non utilizzato o materiale di scarto in conformità delle normative locali. Non gettare alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Questi provvedimenti contribuiscono a proteggere l’ambiente
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Manufacturing Limited,
Cavendish House, 369 Burnt Oak Broadway, Edgware,
HA8 5AW, Regno Unito
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}>
<Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 20/04/2021