Sunosi
Sunosi รจ mutuabile (prescrivibile SSN)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Sunosi: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Sunosi 75 mg compresse rivestite con film Sunosi 150 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Sunosi 75 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene solriamfetol cloridrato, equivalente a 75 mg di solriamfetol. Sunosi 150 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene solriamfetol cloridrato, equivalente a 150 mg di solriamfetol. Per lโelenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
a rivestita con film (compressa) Sunosi 75 mg compresse rivestite con film Compressa oblunga di colore da giallo a giallo scuro, 7,6 mm ๏ด 4,4 mm, con โ75โ impresso su un lato e una linea dโincisione sullโaltro.
La compressa puรฒ essere divisa in dosi uguali. Sunosi 150 mg compresse rivestite con film Compressa oblunga di colore giallo, 9,5 mm ๏ด 5,6 mm, con โ150โ impresso su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Sunosi รจ indicato per migliorare lo stato di veglia e ridurre la sonnolenza diurna eccessiva in pazienti adulti affetti da narcolessia (con o senza cataplessia).
Sunosi รจ indicato per migliorare lo stato di veglia e ridurre la sonnolenza diurna eccessiva (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) in pazienti adulti affetti da apnea ostruttiva del sonno (Obstructive Sleep Apnoea, OSA) nei quali lโEDS non รจ stata trattata in modo soddisfacente con la terapia primaria per lโOSA, ad esempio la pressione positiva continua nelle vie aeree (Continuous Positive Airway Pressure, CPAP).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato da un operatore sanitario esperto nel trattamento della narcolessia o dellโOSA.
Sunosi non รจ una terapia per la sottostante ostruzione delle vie aeree nei pazienti affetti da OSA. In questi pazienti deve essere mantenuta la terapia primaria per lโOSA.
La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca devono essere valutate prima di iniziare il trattamento con solriamfetol e monitorate periodicamente durante il trattamento, in particolare dopo un aumento della dose. Lโipertensione preesistente deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con solriamfetol e si deve usare cautela nel trattamento di pazienti che presentano un rischio piรน elevato di eventi avversi cardiovascolari maggiori (Major Adverse Cardiac Events, MACE), in particolare pazienti con ipertensione preesistente, pazienti con patologie cardiovascolari o cerebrovascolari note e pazienti anziani.
La necessitร di un trattamento continuato con solriamfetol deve essere rivalutata periodicamente. Se un paziente presenta aumenti della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca non gestibili con una riduzione della dose di solriamfetol o altro intervento medico appropriato, si deve considerare lโinterruzione del trattamento con solriamfetol. Si deve usare cautela in caso di somministrazione concomitante con altri medicinali che aumentano la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca (vedere paragrafo 4.5).
Posologia
La dose iniziale raccomandata รจ di 75 mg una volta al giorno, al risveglio. Se clinicamente indicato, nei pazienti con livelli piรน severi di sonnolenza puรฒ essere considerata una dose iniziale di 150 mg.
In base alla risposta clinica, la dose puรฒ essere titolata a un livello superiore, con un raddoppiamento della stessa a intervalli di almeno 3 giorni, fino a una dose giornaliera massima raccomandata di 150 mg una volta al giorno.
OSA La dose iniziale raccomandata รจ di 37,5 mg una volta al giorno, al risveglio. In base alla risposta clinica, la dose puรฒ essere titolata a un livello superiore, con un raddoppiamento della stessa a intervalli di almeno 3 giorni, fino a una dose giornaliera massima raccomandata di 150 mg una volta al giorno. Sunosi puรฒ essere assunto con o senza cibo.
Deve essere evitata lโassunzione di Sunosi meno di 9 ore prima di coricarsi, perchรฉ puรฒ influire sul sonno notturno.
Uso a lungo termine
Nei pazienti a cui viene prescritto solriamfetol, la necessitร di un trattamento continuato e la dose appropriata devono essere valutate periodicamente durante il trattamento prolungato.
Popolazioni speciali
Anziani (> 65 anni)
Sono disponibili dati limitati negli anziani. In questa popolazione si deve considerare lโuso di dosi inferiori e un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Solriamfetol viene eliminato prevalentemente per via renale e, data la maggiore probabilitร di riduzione della funzionalitร renale nei pazienti anziani, puรฒ essere necessario un aggiustamento della dose sulla base della clearance della creatinina in questi pazienti.
Compromissione renale
Compromissione renale lieve (clearance della creatinina di 60-89 mL/min): non รจ necessario alcun aggiustamento della dose.
Compromissione renale moderata (clearance della creatinina di 30-59 mL/min): la dose iniziale raccomandata รจ 37,5 mg una volta al giorno. Dopo 5 giorni la dose puรฒ essere aumentata fino a un massimo di 75 mg una volta al giorno.
Compromissione renale severa (clearance della creatinina di 15-29 mL/min): la dose raccomandata รจ 37,5 mg una volta al giorno.
Malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 mL/min): lโuso di solriamfetol non รจ raccomandato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e lโefficacia di Sunosi nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni di etร ) non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Sunosi รจ un medicinale per uso orale.
La somministrazione di una dose di 37,5 mg puรฒ essere realizzata dividendo a metร una compressa da 75 mg, seguendo la linea dโincisione.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilitร al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Infarto miocardico nellโultimo anno, angina pectoris instabile, ipertensione non controllata, aritmie cardiache gravi e altri problemi cardiaci gravi.
Uso concomitante di inibitori delle monoamminossidasi (IMAO) o nei 14 giorni successivi allโinterruzione del trattamento con IMAO (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sintomi psichiatrici
Solriamfetol non รจ stato valutato in pazienti con una storia clinica pre-esistente o concomitante di psicosi o disturbi bipolari. Il trattamento di questi pazienti richiede cautela, a causa delle reazioni avverse psichiatriche che possono esacerbare i sintomi (ad esempio episodi maniacali) delle patologie psichiatriche preesistenti.
I pazienti trattati con solriamfetol devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali reazioni avverse, quali ansia, insonnia e irritabilitร . Queste reazioni avverse sono state osservate con frequenza comune allโinizio del trattamento, ma tendevano a risolversi con la prosecuzione della terapia. In caso di persistenza o peggioramento di tali sintomi, si deve considerare una riduzione della dose o lโinterruzione del trattamento.
Pressione arteriosa e frequenza cardiaca
Le analisi dei dati derivati da studi clinici hanno evidenziato che il trattamento con solriamfetol aumenta la pressione arteriosa sistolica, la pressione arteriosa diastolica e la frequenza cardiaca in modo dose-dipendente.
I dati epidemiologici evidenziano che aumenti cronici della pressione arteriosa accrescono il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), inclusi ictus, attacco cardiaco e morte cardiovascolare. Lโentitร dellโaumento del rischio assoluto dipende dallโaumento della pressione arteriosa e dal rischio sottostante di MACE nella popolazione trattata. Molti pazienti affetti da narcolessia e OSA presentano fattori di rischio multipli per MACE, tra cui ipertensione, diabete, iperlipidemia e indice di massa corporea (IMC) elevato.
Lโuso nei pazienti con patologia cardiovascolare instabile, aritmie cardiache gravi e altri problemi cardiaci gravi รจ controindicato (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti con compromissione renale moderata o severa possono presentare un rischio piรน elevato di aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca a causa della prolungata emivita di solriamfetol.
Abuso
Sunosi รจ stato valutato in uno studio sul potenziale di abuso nellโuomo e ha dimostrato un basso potenziale di abuso. I risultati di questo studio clinico dimostrano che solriamfetol ha prodotto punteggi di Drug Liking piรน elevati rispetto al placebo, ma generalmente simili o inferiori rispetto a fentermina (un debole stimolante). Occorre usare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi positiva per abuso di stimolanti (ad esempio metilfenidato, amfetamina) o di alcol; tali pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali sintomi di uso improprio o abuso di solriamfetol.
Glaucoma ad angolo chiuso
Nei pazienti trattati con solriamfetol puรฒ verificarsi midriasi. Si consiglia cautela nei pazienti con aumentata pressione oculare o a rischio di glaucoma ad angolo chiuso.
Donne in etร fertile o loro partner
Le donne in etร fertile o i loro partner maschili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con solriamfetol (vedere paragrafo 4.6).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi dโinterazione (vedere paragrafo 5.2).
Solriamfetol non deve essere somministrato in concomitanza con IMAO o nei 14 giorni successivi allโinterruzione del trattamento con IMAO, perchรฉ puรฒ aumentare il rischio di una reazione ipertensiva (vedere paragrafo 4.3).
Lโuso concomitante di medicinali che aumentano la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca richiede cautela (vedere paragrafo 4.4).
I medicinali che aumentano i livelli di dopamina o che si legano direttamente ai recettori della dopamina possono provocare interazioni farmacodinamiche con solriamfetol. Lโuso concomitante di tali medicinali richiede cautela.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi allโuso di solriamfetol in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicitร riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sunosi non รจ raccomandato durante la gravidanza e in donne in etร fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
Non รจ noto se solriamfetol sia escreto nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato lโescrezione di solriamfetol nel latte. Il rischio per i neonati/lattanti non puรฒ essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere lโallattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Sunosi tenendo in considerazione il beneficio dellโallattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilitร
Non sono noti gli effetti di solriamfetol negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente alla fertilitร (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacitร di guidare veicoli e sullโuso di macchinari
ร prevista una trascurabile alterazione della capacitร di guidare veicoli nei pazienti trattati con dosi stabili di solriamfetol. Capogiro e disturbo dellโattenzione possono verificarsi in seguito alla somministrazione di solriamfetol (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti con livelli anomali di sonnolenza che assumono solriamfetol devono essere informati della possibilitร che il livello di veglia non ritorni a quello normale. Nei pazienti con sonnolenza diurna eccessiva, inclusi quelli che assumono solriamfetol, il grado di sonnolenza deve essere rivalutato frequentemente e, se opportuno, si deve raccomandare loro di evitare di guidare veicoli o di svolgere altre attivitร potenzialmente pericolose, in particolare allโinizio del trattamento o quando la dose viene modificata.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state cefalea (11,1%), nausea (6,6%) e appetito ridotto (6,8%).
Tabella delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse รจ definita usando la seguente convenzione MedDRA sulla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puรฒ essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
|---|---|---|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto | Comune |
| Disturbi psichiatrici | Ansia | Comune |
| Insonnia | Comune | |
| Irritabilitร | Comune | |
| Bruxismo | Comune | |
| Agitazione | Non comune | |
| Irrequietezza | Non comune | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Molto comune |
| Capogiro | Comune | |
|
Alterazione dellโattenzione |
Non comune | |
| Tremore | Non comune | |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Comune |
| Tachicardia | Non comune | |
| Patologie vascolari | Ipertensione | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Comune |
| Dispnea | Non comune | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Comune |
| Diarrea | Comune | |
| Bocca secca | Comune | |
| Dolore addominale | Comune | |
| Stipsi | Comune | |
| Vomito | Comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Iperidrosi | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Sensazione di agitazione | Comune |
| Fastidio al torace | Comune | |
| Dolore toracico | Non comune | |
| Sete | Non comune | |
| Esami diagnostici | Frequenza cardiaca aumentata | Non comune |
|
Pressione arteriosa aumentata |
Comune | |
| Peso diminuito | Non comune |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Inizio del trattamento
La maggior parte delle reazioni avverse segnalate piรน frequentemente si รจ verificata nelle prime 2 settimane dallโinizio del trattamento e si รจ risolta, per la maggioranza dei pazienti, con una durata mediana inferiore a 2 settimane.
Reazioni da ipersensibilitร
Nellโesperienza post-marketing, sono stati segnalati casi di reazioni da ipersensibilitร che si sono manifestati con uno o piรน dei seguenti effetti: esantema eritematoso, eruzione cutanea, orticaria (vedere paragrafo 4.3).
Reazioni avverse dose-dipendenti
Negli studi clinici della durata di 12 settimane che hanno confrontato dosi di 37,5 mg, 75 mg e 150 mg/die di solriamfetol rispetto al placebo, le seguenti reazioni avverse sono state correlate alla dose: cefalea, nausea, appetito ridotto, ansia, diarrea e bocca secca. Le relazioni con la dose sono risultate in genere simili nei pazienti affetti da OSA e in quelli con narcolessia. Alcuni eventi, quali ansia, insonnia, irritabilitร e agitazione, sono stati osservati con frequenza comune allโinizio del trattamento, ma tendevano a risolversi con la prosecuzione della terapia. Se questi sintomi persistono o peggiorano, si deve considerare una riduzione della dose o lโinterruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Interruzione del trattamento
Negli studi clinici controllati verso placebo della durata di 12 settimane, 11 dei 396 pazienti (3%) che ricevevano solriamfetol hanno interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa, rispetto a 1 dei 226 pazienti (< 1%) trattati con placebo. Le reazioni avverse che hanno comportato lโinterruzione del trattamento, verificatesi in piรน di un paziente trattato con solriamfetol e in percentuale superiore rispetto al placebo, sono state ansia, palpitazioni e irrequietezza, tutte manifestatesi con una frequenza inferiore allโ1%. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lโautorizzazione del medicinale รจ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari รจ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nellโallegato V
.
04.9 Sovradosaggio
Non vi sono state segnalazioni di sovradosaggio di solriamfetol negli studi clinici.
In volontari sani sono state osservate una reazione avversa di discinesia tardiva lieve e una reazione avversa di acatisia moderata, verificatesi a una dose sovraterapeutica di 900 mg; i sintomi si sono risolti dopo lโinterruzione del trattamento.
Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio involontario, deve essere prevista unโassistenza medica sintomatica e di supporto e i pazienti devono essere attentamente monitorati, come opportuno.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, simpaticomimetici ad azione centrale, codice ATC: N06BA14 Meccanismo dโazione Il meccanismo o i meccanismi attraverso cui solriamfetol migliora lo stato di veglia nei pazienti con sonnolenza diurna eccessiva associata a narcolessia o apnea ostruttiva del sonno non sono stati pienamente definiti. Tuttavia, lโefficacia potrebbe essere mediata attraverso la sua attivitร come inibitore della ricaptazione della dopamina e della norepinefrina (noradrenalina) (DNRI).
Effetti farmacodinamici
Dati in vitro
In esperimenti di legame al radioligando con cellule esprimenti recettori/trasportatori umani clonati, solriamfetol ha mostrato affinitร per il trasportatore della dopamina (Ki replicato = 6,3 e 14,2 ยตM) e della norepinefrina (noradrenalina) (Ki replicato = 3,7 e > 10 ยตM), ma non unโaffinitร apprezzabile con il trasportatore della serotonina. Solriamfetol ha inibito la ricaptazione della dopamina (IC50 replicato = 2,9 e 6,4 ยตM) e della norepinefrina (noradrenalina) (IC50 = 4,4 ยตM), ma non della serotonina, da parte di queste cellule.
Dati sugli animali in vivo
In dosi parenterali che producono chiari effetti di promozione della veglia nei ratti, solriamfetol ha aumentato i livelli individuali di dopamina nel corpo striato e i livelli di norepinefrina (noradrenalina) nella corteccia prefrontale; in un esperimento di autoradiografia, solriamfetol non ha evidenziato un legame apprezzabile con il trasportatore della dopamina e della norepinefrina (noradrenalina) nei ratti.
Efficacia e sicurezza clinica
Narcolessia
Lo Studio 1, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, della durata di 12 settimane, ha valutato lโefficacia di solriamfetol in pazienti adulti affetti da narcolessia (con o senza cataplessia).
Per partecipare a questo studio, i pazienti dovevano avere sonnolenza diurna eccessiva (punteggio alla scala Epworth Sleepiness Scale [ESS] pari o superiore a 10) e difficoltร a mantenere lo stato di veglia (latenza del sonno media inferiore a 25 minuti), documentate dalla media delle prime 4 prove del test di mantenimento della veglia (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) di 40 minuti al basale.
Le misure di efficacia sono state la variazione rispetto al basale alla Settimana 12 in termini di: capacitร di restare svegli misurata dalla latenza media del sonno al test MWT, sonnolenza diurna eccessiva misurata mediante ESS e miglioramento delle condizioni cliniche generali valutato mediante la scala PGIc (Patient Global Impression of Change). LโESS รจ una scala a 8 item, riportata dal paziente, che misura la probabilitร di addormentarsi durante le attivitร abituali della vita quotidiana. Il PGIc รจ una scala a 7 punti, variabile da โmassimo miglioramentoโ a โmassimo peggioramentoโ, che valuta il cambiamento della condizione clinica riferito dal paziente.
I pazienti con narcolessia erano caratterizzati da compromissione dello stato di veglia e da sonnolenza diurna eccessiva, come indicato rispettivamente dalla latenza media del sonno al test MWT e dai punteggi ESS al basale (Tabella 1). La maggior parte dei pazienti aveva utilizzato in precedenza psicostimolanti. La cataplessia era presente nel complesso in circa metร dei pazienti; le caratteristiche demografiche e al basale erano simili tra i pazienti con cataplessia e quelli senza cataplessia.
In questo studio, i pazienti con narcolessia sono stati randomizzati al trattamento con solriamfetol a 75 mg, 150 mg o 300 mg (due volte la dose giornaliera massima raccomandata) o placebo una volta al giorno. Alla Settimana 12, i pazienti randomizzati alla dose da 150 mg hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi al test MWT ed ESS (endpoint co-primari), e al PGIc (endpoint secondario chiave), rispetto al placebo. I pazienti randomizzati a ricevere la dose di 75 mg hanno evidenziato un miglioramento statisticamente significativo allโESS, ma non allโMWT o al PGIc (Tabella 1). Questi effetti sono risultati dose-dipendenti, sono stati osservati alla Settimana 1 e mantenuti per tutta la durata dello studio (Figura 1). In generale, alle stesse dosi, un effetto di entitร minore รจ stato osservato nei pazienti con livelli di sonnolenza piรน severi al basale, rispetto a quelli con livelli meno severi. Alla Settimana 12 i pazienti randomizzati a ricevere 150 mg di solriamfetol hanno dimostrato miglioramenti sostenuti dello stato di veglia per tutta la giornata, statisticamente significativi rispetto al placebo per ciascuna delle 5 prove MWT, in un arco di circa 9 ore dopo la somministrazione. Sono stati osservati miglioramenti dose-dipendenti della capacitร di svolgere le attivitร quotidiane, valutati attraverso il questionario Functional Outcomes of Sleep Questionnaire, versione abbreviata (FOSQ-10). Posologie superiori a 150 mg/die non determinano un aumento dellโefficacia sufficiente a superare il rischio di reazioni avverse correlate alla dose.
Il sonno notturno misurato mediante polisonnografia non รจ stato influenzato dallโuso di solriamfetol.
Tabella 1. Panoramica dei risultati di efficacia alla Settimana 12 nei pazienti con narcolessia nello Studio 1
| Gruppi di trattamento (n) |
Punteggio medio al basale (DS) |
Variazione media rispetto al basale |
Differenza rispetto al placebo (IC al 95%) |
Valore p | |
|---|---|---|---|---|---|
| Studio 1 | Media MQ (SE) | ||||
| Placebo (58) | 6,15 (5,68) | 2,12 (1,29) | |||
| MWT | Sunosi 75 mg (59) | 7,50 (5,39) | 4,74 (1,34) | 2,62 (-1,04; 6,28) | 0,1595 |
| (min) | Sunosi 150 mg (55) | 7,85 (5,74) | 9,77 (1,33) | 7,65 (3,99; 11,31) | < 0,0001 |
| Studio 1 | Media MQ (SE) | ||||
| Placebo (58) | 17,3 (2,86) | -1,6 (0,65) | |||
| ESS |
Sunosi 75 mg (59) Sunosi 150 mg (55) |
17,3 (3,53) 17,0 (3,55) |
-3,8 (0,67) -5,4 (0,66) |
-2,2 (-4,0; -0,3) -3,8 (-5,6; -2,0) |
0,0211 < 0,0001 |
| Percentuale di pazienti | Differenza | Valore p | |||
| migliorati* | percentuale | ||||
| rispetto al placebo | |||||
| (IC al 95%) | |||||
| Studio 1 | |||||
| PGIc |
Placebo (58) Sunosi 75 mg (59) |
39,7% 67,8% |
– 28,1 (10,8; 45,5) |
– 0,00235 |
|
| Sunosi 150 mg (55) | 78,2% | 38,5 (21,9; 55,2) | < 0,0001 | ||
DS = deviazione standard; SE = errore standard; Media MQ = media dei minimi quadrati; Differenza rispetto al placebo = differenza della media MQ nella variazione rispetto al basale tra farmaco attivo e placebo. I risultati dellโMWT sono derivati dalle prime 4 prove del test, e una variazione positiva rispetto al basale rappresenta un miglioramento del tempo di latenza del sonno. AllโESS, una variazione negativa rispetto al basale rappresenta un miglioramento della sonnolenza diurna eccessiva. *La percentuale di pazienti che presentavano un miglioramento al PGIc comprende coloro che hanno riportato un miglioramento massimo, grande e minimo; โ Valore p nominale.
MWT: Variazione rispetto al basale alle visite dello studio (Settimane)
ESS: Variazione rispetto al basale alle visite dello studio (Settimane)
Basale
1 4 Settimana
12 Basale
1 4 Settimana
8 12 Significativamente diversi rispetto al placebo (** p < 0,001, * p< 0,05)
Placebo
<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> Media MQ (SE) variazione rispetto al basale
Media MQ (SE) variazione rispetto al basale
Figura 1: Endpoint di efficacia co-primari nei pazienti con narcolessia nello Studio 1
OSA Lo Studio 2, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, della durata di 12 settimane, ha valutato lโefficacia di solriamfetol in pazienti adulti affetti da OSA. Gli endpoint co-primari e secondari chiave in questo studio erano identici a quelli dello Studio 1. Lo Studio 3 era uno studio di sospensione randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 6 settimane, per valutare lโefficacia di solriamfetol in pazienti adulti affetti da OSA. Le misure di efficacia nel periodo di sospensione randomizzato erano la variazione dallโinizio alla fine di tale periodo al test MWT, allโESS e il peggioramento della condizione clinica generale valutato mediante PGIc.
Per partecipare a entrambi questi studi, i pazienti dovevano avere sonnolenza diurna eccessiva (punteggio ESS ≥ 10) e difficoltร a mantenere lo stato di veglia (latenza del sonno media < 30 minuti, documentate dalla media delle prime 4 prove del test MWT) al basale. I pazienti erano eleggibili se: 1) stavano seguendo una terapia primaria per lโOSA (a qualsiasi livello di aderenza); 2) avevano seguito in precedenza una terapia primaria per almeno un mese, con almeno un aggiustamento documentato della terapia; oppure 3) avevano subito un intervento chirurgico nel tentativo di trattare lโostruzione di base. I pazienti sono stati incoraggiati a continuare la terapia primaria per lโOSA in corso, allo stesso livello di utilizzo, per tutta la durata dello studio. I pazienti sono stati esclusi solo sulla base del precedente utilizzo di terapia primaria, se si erano rifiutati di tentare una terapia primaria, come la CPAP, un apparecchio orale o un intervento chirurgico, per trattare lโostruzione di base.
Nello Studio 2, i pazienti con OSA erano caratterizzati da compromissione dello stato di veglia e da sonnolenza diurna eccessiva (Excessive Daytime Sleepiness, EDS), come indicato rispettivamente dalla latenza media del sonno al test MWT e dai punteggi ESS al basale (Tabella 2). Circa il 71% dei pazienti era aderente (ad esempio ≥ 4 ore per notte in ≥ 70% delle notti); le caratteristiche demografiche e al basale erano simili tra i pazienti, indipendentemente dallโaderenza alla terapia primaria per lโOSA. Al basale, la terapia primaria per lโOSA era utilizzata da circa il 73% dei pazienti; di questi, il 92% utilizzava la pressione positiva nelle vie aeree (PAP).
I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con solriamfetol 37,5 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg (due volte la dose giornaliera massima raccomandata) o placebo una volta al giorno. Alla Settimana 12, i pazienti randomizzati alle dosi di 75 mg e 150 mg hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi allโMWT ed ESS (endpoint co-primari), e al PGIc (endpoint secondario chiave), rispetto al placebo (Tabella 2). I pazienti randomizzati alla dose di 37,5 mg di solriamfetol hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi allโMWT e allโESS. Questi effetti sono stati osservati alla Settimana 1, mantenuti per tutta la durata dello studio e sono risultati dose-dipendenti (Figura 2). Alla Settimana 12 i pazienti randomizzati a ricevere 75 mg e 150 mg di Sunosi hanno dimostrato miglioramenti sostenuti dello stato di veglia per tutta la giornata, statisticamente significativi rispetto al placebo per ciascuna delle 5 prove MWT, in un arco di circa 9 ore dopo la somministrazione. Sono stati osservati miglioramenti dose-dipendenti della capacitร di svolgere le attivitร quotidiane, valutati attraverso il questionario FOSQ-10. Posologie superiori a 150 mg/die non determinano un aumento dellโefficacia sufficiente a superare il rischio di reazioni avverse correlate alla dose.
Nello Studio 2 il sonno notturno misurato mediante polisonnografia non รจ stato influenzato dallโuso di solriamfetol. Nel periodo di studio di 12 settimane non sono state osservate variazioni clinicamente significative nellโuso della terapia primaria per lโOSA da parte dei pazienti in alcun gruppo di trattamento. Lโaderenza/mancata aderenza alla terapia primaria per lโOSA non hanno determinato differenze di efficacia clinica.
Nello Studio 3, le caratteristiche demografiche e patologiche al basale erano simili a quelle della popolazione dello Studio 2. La dose iniziale era 75 mg una volta al giorno e poteva essere titolata a un livello di dose superiore a intervalli di almeno 3 giorni, secondo lโefficacia e la tollerabilitร , a 150 mg o 300 mg. Era possibile anche ridurre la dose dei pazienti a 75 mg o 150 mg. I pazienti trattati con solriamfetol hanno mantenuto il miglioramento, mentre i pazienti trattati con placebo sono peggiorati (differenza della media dei minimi quadrati di 11,2 minuti al test MWT e -4,6 allโESS; entrambi con p < 0,0001), durante il periodo di sospensione randomizzato dopo 4 settimane di trattamento in aperto. Un numero minore di pazienti trattati con solriamfetol ha riportato un peggioramento al PGIc (differenza percentuale di -30%; p = 0,0005).
Tabella 2. Riassunto dei risultati di efficacia alla Settimana 12 nei pazienti con OSA nello Studio 2
| Gruppo di trattamento (n) |
Punteggio medio al basale (DS) |
Variazione media rispetto al basale |
Differenza rispetto al placebo (IC al 95%) |
Valore p | |
|---|---|---|---|---|---|
| Media MQ (SE) | |||||
| Placebo (114) | 12,58 (7,14) | 0,21 (1,0) | |||
| MWT | Sunosi 37,5 mg (56) | 13,6 (8,15) | 4,74 (1,42) | 4,53 (1,16, 7,90) | 0,0086 |
| (min) | Sunosi 75 mg (58) | 12,44 (6,91) | 9,08 (1,36) | 8,87 (5,59; 12,14) | < 0,0001 |
| Sunosi 150 mg (116) | 12,54 (7,18) | 10,96 (0,97) | 10,74 (8,05; 13,44) | < 0,0001 | |
| Media MQ (SE) | |||||
| Placebo (114) | 15,6 (3,32) | -3,3 (0,45) | |||
| ESS |
Sunosi 37,5 mg (56) Sunosi 75 mg (58) |
15,1 (3,53) 15,0 (3,51) |
-5,1 (0, 64) -5,0 (0,62) |
-1,9 (-3,4; -0,3) -1,7 (-3,2, -0,2) |
0,0161 0,0233 |
| Sunosi 150 mg (116) | 15,1 (3,37) | -7,7 (0,44) | -4,5 (-5,7, -3,2) | < 0,0001 | |
| Differenza | Valore p | ||||
| Percentuale di pazienti | percentuale | ||||
| migliorati* | rispetto al placebo | ||||
| (IC al 95%) | |||||
| Placebo (114) | 49,1% | ||||
| Sunosi 37,5 mg (56) | 55,4% | 6,2 (-9,69, -22,16) | 0,4447 | ||
| PGIc | Sunosi 75 mg (58) | 72,4% | 23,3 (8,58, 38,01) | 0,0035 | |
| Sunosi 150 mg (116) | 89,7% | 40,5 (29,81, 51,25) | < 0,0001 | ||
DS = deviazione standard; SE = errore standard; Media MQ = media dei minimi quadrati; Differenza rispetto al placebo = differenza della media MQ nella variazione rispetto al basale tra farmaco attivo e placebo. I risultati dellโMWT sono derivati dalle prime 4 prove del test, e una variazione positiva rispetto al basale rappresenta un miglioramento del tempo di latenza del sonno. AllโESS, una variazione negativa rispetto al basale rappresenta un miglioramento della sonnolenza diurna eccessiva. *La percentuale di pazienti che presentavano un miglioramento al PGIc comprende coloro che hanno riportato un miglioramento massimo, grande e minimo.
MWT: Variazione rispetto al basale alle visite dello studio (Settimane)
ESS: Variazione rispetto al basale alle visite dello studio (Settimane)
Basale
1 4 Settimana
12 Basale
1 4 Settimana
8 12 Significativamente diversi rispetto al placebo (** p < 0,001, *p < 0,05)
Placebo
<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> Media MQ (SE) variazione rispetto al basale
Media MQ (SE) variazione rispetto al basale
Figura 2: Endpoint di efficacia co-primari nei pazienti con OSA nello Studio 2
Efficacia a lungo termine nella narcolessia e nellโOSA
Lo Studio 4 รจ stato uno studio sulla sicurezza a lungo termine e sul mantenimento dellโefficacia per un periodo fino a un anno di trattamento con solriamfetol, compreso un periodo di sospensione randomizzato di 2 settimane, controllato verso placebo, dopo almeno 6 mesi di trattamento con solriamfetol, in pazienti adulti affetti da narcolessia o OSA che avevano completato una sperimentazione precedente.
Le misure di efficacia nel periodo di sospensione randomizzato sono state la variazione allโESS dallโinizio alla fine di tale periodo e il peggioramento della condizione clinica generale valutato mediante PGIc. La dose iniziale e la titolazione della dose erano identiche a quelle dello Studio 3.
I pazienti trattati con solriamfetol hanno mantenuto il miglioramento, mentre i pazienti trattati con placebo sono peggiorati (differenza della media dei minimi quadrati di -3,7 allโESS; p < 0,0001), durante il periodo di sospensione randomizzato dopo almeno 6 mesi di trattamento in aperto. Un numero minore di pazienti trattati con solriamfetol ha riportato un peggioramento al PGIc (differenza percentuale di -36,2%; p = 0,0001). Questi risultati dimostrano il mantenimento dellโefficacia a lungo termine con il trattamento continuato con solriamfetol, e unโinversione del beneficio in caso di interruzione di tale trattamento.
Per i pazienti che utilizzavano una terapia primaria per lโOSA allโinizio dello studio, questโultima non รจ stata modificata nel corso dello studio a lungo termine.
Popolazione pediatrica
LโAgenzia europea dei medicinali ha rinviato lโobbligo di presentare i risultati degli studi con Sunosi in uno o piรน sottogruppi della popolazione pediatrica da 6 a < 18 anni di etร per il trattamento sintomatico della sonnolenza diurna eccessiva nella narcolessia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sullโuso pediatrico).
05.2 Proprietร farmacocinetiche
Assorbimento
La biodisponibilitร di solriamfetol รจ di circa il 95%, con picco di concentrazione plasmatica che si verifica a un Tmax mediano di 2 ore (intervallo da 1,25 a 3 ore) in condizioni di digiuno.
Lโassunzione di solriamfetol con un pasto ad alto contenuto di grassi ha prodotto variazioni minime della Cmax e dellโAUC; tuttavia, un ritardo di circa 1 ora รจ stato osservato nel Tmax. I risultati dimostrano che solriamfetol puรฒ essere assunto indipendentemente dal cibo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente di solriamfetol รจ circa 198,7 L, indicando unโampia distribuzione nei tessuti oltre il comparto vascolare. Il legame alle proteine plasmatiche variava dal 13,3% al 19,4% nel range di concentrazione di solriamfetol da 0,059 a 10,1 ยตg/mL nel plasma umano. Il rapporto di concentrazione sangue-plasma medio era compreso tra 1,16 e 1,29, suggerendo un legame di minima entitร di solriamfetol alle cellule ematiche.
Biotrasformazione
Solriamfetol viene metabolizzato in misura minima nellโuomo.
Ad eccezione di una debole inibizione del CYP2D6 (IC50 di 360 ยตM), solriamfetol non รจ un substrato nรฉ un inibitore dei principali enzimi del CYP e non induce gli enzimi CYP1A2, 2B6, 3A4 o UGT1A1 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Solriamfetol non sembra essere un substrato nรฉ un inibitore dei trasportatori di membrana P-glicoproteina (P-gp), proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), polipeptidi trasportatori di anioni organici OATP1B1 e OATP1B3 o trasportatori degli anioni organici OAT1 o OAT3. Solriamfetol รจ principalmente escreto in forma immodificata nelle urine ed รจ un substrato a bassa affinitร di diversi trasportatori di principi attivi cationici renali, senza forte affinitร per alcuno dei singoli trasportatori testati (OCT2, MATE1, OCTN1 e OCTN2). Solriamfetol non รจ un inibitore dei trasportatori renali OCT1, MATE2K, OCTN1 o OCTN2, ma รจ un debole inibitore di OCT2 (IC50 di 146 ยตM) e MATE1 (IC50 di 211 ยตM). Nel complesso, questi risultati evidenziano lโimprobabilitร che si verifichino interazioni farmacologiche farmacocinetiche di rilevanza clinica nei pazienti trattati con solriamfetol.
Eliminazione
Lโemivita di eliminazione media apparente di solriamfetol รจ di circa 7,1 ore, mentre la clearance totale apparente รจ pari a 19,5 L/h. La clearance renale di solriamfetol รจ circa 18,2 L/h.
In uno studio del bilancio di massa nellโuomo, circa il 95% della dose รจ stato recuperato nelle urine come solriamfetol immodificato, mentre lโ1% o meno della dose รจ stato recuperato sotto forma del metabolita inattivo minore N-acetil solriamfetol. La clearance renale ha rappresentato la maggior parte della clearance totale apparente e ha superato la clearance della creatinina di circa 3 volte, indicando che la secrezione tubulare attiva del farmaco progenitore รจ probabilmente la via di eliminazione principale.
Linearitร /Non linearitร
Solriamfetol presenta una farmacocinetica lineare nellโintervallo di dosaggio clinico. Lo steady state (stato stazionario) si raggiunge in 3 giorni e si prevede che la mono-somministrazione giornaliera di 150 mg produca un accumulo di solriamfetol minimo (1,06 volte lโesposizione a dose singola).
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Rispetto ai soggetti con funzionalitร renale nella norma (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m2), lโAUC di solriamfetol รจ risultata piรน elevata di circa 1,5, 2,3 e 4,4 volte e il t1/2 รจ aumentato di circa 1,2, 1,9 e 3,9 volte nei pazienti con compromissione renale rispettivamente lieve (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m2), moderata (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m2) o severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2). In generale, i valori medi di Cmax e mediani di Tmax non erano influenzati dalla compromissione renale.
Rispetto ai soggetti con funzionalitร renale nella norma (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m2), lโAUC di solriamfetol รจ risultata piรน elevata rispettivamente di circa 6,2 e 4,6 volte nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) senza emodialisi e nei pazienti con ESRD sottoposti a emodialisi, mentre il t1/2 รจ aumentato di almeno 13 volte. Lโuso di solriamfetol non รจ raccomandato nei pazienti con ESRD. Nei pazienti con ESRD, in media il 21% di solriamfetol รจ stato eliminato mediante emodialisi.
Etร , sesso e razza
Lโanalisi di farmacocinetica di popolazione ha indicato che le covariate intrinseche di etร , sesso e razza non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di solriamfetol.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per lโuomo sulla base di studi convenzionali di genotossicitร e fertilitร maschile e femminile.
Studi di tossicitร a dosi ripetute con applicazione orale giornaliera sono stati condotti nei topi (durata 3 mesi, NOAEL 17 mg/kg/die), nei ratti (durata 6 mesi con un periodo di recupero di 3 mesi, NOAEL non stabilito, LOAEL 29 mg/kg/die) e nei cani (durata 12 mesi con un periodo di recupero di 3 mesi, NOAEL non stabilito, LOAEL 8 mg/kg/die). I fattori di sicurezza per solriamfetol basati sullโAUC, derivati da questi studi (sulla base di un confronto con lโAUC clinica alla dose umana massima raccomandata di 150 mg/die), erano < 1 per i topi (sulla base del NOAEL) e < 2 per i ratti e i cani (sulla base del LOAEL), principalmente a causa degli accentuati effetti farmacologici di solriamfetol sullโattivitร del sistema nervoso centrale (SNC).
Studi di carcinogenicitร a lungo termine sono stati condotti nei topi, trattati con dosi orali di solriamfetol di 20, 65 e 200 mg/kg/die per un periodo fino a 104 settimane, e nei ratti, trattati con dosi orali di solriamfetol di 35, 80 e 200 mg/kg/die per un periodo fino a 101 settimane. Solriamfetol non ha aumentato lโincidenza di reperti neoplastici in questi test di carcinogenicitร a lungo termine. I margini di sicurezza basati sullโAUC alla dose elevata alla dose umana massima raccomandata (Maximal Recommended Human Dose, MRHD), 150 mg/die) sono stati pari a circa 7,8 nei topi e a circa 20,7 nei ratti. Alla luce della genotossicitร negativa e dellโassenza di aumento dellโincidenza di tumori in entrambi gli studi di carcinogenicitร , si puรฒ concludere che solriamfetol non costituisce un rischio cancerogeno per lโuomo. Rispetto ai controlli, il tasso di sopravvivenza รจ risultato ridotto nei topi (maschi) trattati con solriamfetol, al massimo a una dose di 65 mg/kg/die (margine di sicurezza basato sullโAUC alla MRHD pari a circa 2,9), ma non nei ratti trattati con solriamfetol.
Sviluppo embriofetale
I possibili effetti sullo sviluppo embriofetale sono stati studiati in femmine di ratto e di coniglio gravide. La tossicitร embrio-fetale (aumento della perdita post-impianto nei ratti, aumento dellโincidenza di alterazioni scheletriche, che comprendevano malallineamento delle sternebre nei ratti e nei conigli, rotazione degli arti posteriori e curvatura delle ossa nei ratti e diminuzione del peso fetale in entrambe le specie) e situs inversus nei ratti era evidente solo in presenza di tossicitร materna (diminuzione del peso corporeo). Non รจ possibile determinare se lโembriotossicitร fosse una conseguenza della tossicitร materna o un effetto diretto di solriamfetol. In uno studio di distribuzione condotto in femmine di ratto gravide, 14C-solriamfetol รจ stato rilevato nella membrana fetale (a un livello circa due volte piรน elevato rispetto al sangue), nella placenta e nel feto intero (a un livello quasi simile alla concentrazione ematica); pertanto, non si puรฒ escludere un effetto tossico diretto sul feto. Nei ratti, i margini di esposizione al NOAEL materno e in fase di sviluppo sono inferiori allโesposizione umana (0,6-0,7 sulla base dellโAUC) alla MRHD, mentre nei conigli i margini di esposizione al NOAEL materno e in fase di sviluppo sono < 6 (sulla base di mg/m2 di superficie corporea).
Sviluppo prenatale e postnatale
Nei ratti, livelli di esposizione (AUC) superiori a 0,6-0,7 volte lโesposizione umana (AUC) alla MRHD durante la gravidanza e lโallattamento hanno provocato tossicitร materna ed effetti avversi sulla crescita e sullo sviluppo nella prole. A livelli di esposizione (AUC) da 8 a 12 volte lโesposizione umana (AUC) alla MRHD, non sono stati osservati effetti a lungo termine sullโapprendimento e sulla memoria, tuttavia gli indici di accoppiamento e gravidanza della prole risultavano ridotti.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Idrossipropilcellulosa Magnesio stearato Film di rivestimento Alcol polivinilico Macrogol Talco Titanio biossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
5 anni Flaconi dopo la prima apertura: 120 giorni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Blister: questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Flaconi: una volta aperti, utilizzare entro 4 mesi. Tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dallโumiditร .
06.5 Natura e contenuto della confezione
7 x 1 compresse rivestite con film in blister perforati a dose unitaria in cloruro di polivinile (PVC)/policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/alluminio.
Blister in cloruro di polivinile (PVC)/policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/alluminio. Confezioni contenenti 28 o 56 compresse rivestite con film.
Flacone in polietilene ad alta densitร (HDPE), dotato di capsula di chiusura a prova di bambino in polipropilene (PP) con gel di silice integrato come essiccante. Ogni flacone contiene 30 o 100 compresse rivestite con film.
ร possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Atnahs Pharma Netherlands B. V. Copenhagen Towers รrestads Boulevard 108, 5.tv DK-2300 Kรธbenhavn S Danimarca
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/19/1408/001 EU/1/19/1408/002 EU/1/19/1408/003 EU/1/19/1408/004 EU/1/19/1408/005 EU/1/19/1408/006 EU/1/19/1408/007 EU/1/19/1408/008 EU/1/19/1408/009 EU/1/19/1408/010
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 16 gennaio 2020
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 13/02/2024
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 03/03/2024
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Sunosi – 28 cp rivest 150 mg (Solriamfetolo Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: DDSN, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP, Piano Terapeutico per una o piu indicazioni ATC: N06BA14 AIC: 048446076 Prezzo: 502,26 Ditta: Atnahs Pharma Netherlands Bv
Sunosi – 28 cp rivest 75 mg (Solriamfetolo Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: DDSN, Piano Terapeutico per una o piu indicazioni, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: N06BA14 AIC: 048446025 Prezzo: 358,75 Ditta: Atnahs Pharma Netherlands Bv