Ticagrelor Pensa: Scheda tecnica e prescrivibilità

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Ticagrelor Pensa

Ticagrelor Pensa (Ticagrelor)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ticagrelor Pensa: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Ticagrelor Pensa

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

TICAGRELOR PENSA 60 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 60 mg di ticagrelor.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rotonde, biconvesse, di colore rosa con impresso ’60’ su un lato, con un diametro di 8 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

TICAGRELOR PENSA, in co-somministrazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi trombotici in pazienti adulti con

sindrome coronarica acuta (SCA) o
storia di infarto miocardico (IM) ed un alto rischio di sviluppare un evento aterotrombotico

(vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia I pazienti in trattamento con TICAGRELOR PENSA devono anche assumere quotidianamente una bassa dose di mantenimento di ASA compresa tra 75 e 150 mg, a meno che non sia specificatamente controindicato.

Sindromi coronariche acute Il trattamento con TICAGRELOR PENSA deve essere iniziato con una singola dose da carico da 180 mg (due compresse da 90 mg) e proseguito successivamente con 90 mg due volte al giorno. Il trattamento con TICAGRELOR PENSA 90 mg due volte al giorno è raccomandato per 12 mesi nei pazienti con SCA, a meno che l’interruzione della terapia non sia clinicamente indicata (vedere paragrafo 5.1).

Storia di infarto miocardico TICAGRELOR PENSA 60 mg due volte al giorno è la dose raccomandata quando è richiesto un trattamento prolungato dei pazienti con una storia di IM di almeno un anno e ad alto rischio di un evento aterotrombotico (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento può essere iniziato senza interruzione come terapia di continuazione dopo il trattamento iniziale di un anno con TICAGRELOR PENSA 90 mg o un’altra terapia con inibitori del recettore dell’adenosina difosfato (ADP) in pazienti con SCA ad alto rischio di evento aterotrombotico. Il trattamento può essere inoltre iniziato fino a 2 anni dall’IM o entro un anno dall’interruzione del precedente trattamento con un inibitore del recettore dell’ADP. Esistono dati limitati sull’efficacia e sulla sicurezza di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento prolungato.

Se è necessario un cambio di terapia, la prima dose di TICAGRELOR PENSA deve essere somministrata 24 ore dopo l’ultima dose dell’altro medicinale antiaggregante piastrinico. Dose dimenticata Devono essere evitate anche le interruzioni nella continuità della terapia. Un paziente che dimentica una dose di TICAGRELOR PENSA deve assumere solo una compressa (la dose successiva) all’orario stabilito.

Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica Ticagrelor non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa e il suo utilizzo in questi pazienti è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3). Sono disponibili solo informazioni limitate nei pazienti con compromissione epatica moderata. In questi pazienti non è raccomandato alcun aggiustamento della dose, ma ticagrelor deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ticagrelor nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non esiste un uso rilevante di ticagrelor nei bambini affetti da anemia falciforme (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Modo di somministrazione Per uso orale. TICAGRELOR PENSA può essere somministrato durante i pasti o lontano dai pasti. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire la(e) compressa(e) intera(e), le compresse possono essere frantumate in una polvere fine, mescolate in mezzo bicchiere d’acqua e bevute immediatamente. Il bicchiere deve essere sciacquato con un ulteriore mezzo bicchiere d’acqua ed il contenuto bevuto. La miscela può inoltre essere somministrata attraverso un sondino naso-gastrico (CH8 o più grande). Dopo la somministrazione della miscela e importante irrigare il sondino naso-gastrico con acqua.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

(vedere paragrafo 4.8).

Sanguinamento patologico in atto.
Anamnesi di emorragia intracranica (vedere paragrafo 4.8).
Compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Co-somministrazione di ticagrelor con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo,

claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir), poiché la co-somministrazione può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Rischio di sanguinamento L’utilizzo di ticagrelor in pazienti con noto aumento del rischio emorragico deve essere bilanciato rispetto al beneficio in termini di prevenzione di eventi aterotrombotici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Se clinicamente indicato, ticagrelor deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

Pazienti con predisposizione al sanguinamento (per es. a causa di traumi recenti, interventi

chirurgici recenti, disturbi della coagulazione, sanguinamento gastrointestinale in atto o recente) o che presentano un rischio aumentato di traumi. L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con sanguinamento patologico attivo, in quelli con anamnesi di emorragia intracranica e nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con somministrazione concomitante di medicinali che possono aumentare il rischio di

sanguinamento (per es. Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o fibrinolitici) entro 24 ore dalla somministrazione di ticagrelor.

La trasfusione piastrinica non ha invertito l’effetto antiaggregante di ticagrelor in volontari sani ed è improbabile che possa apportare un beneficio clinico nei pazienti con sanguinamento. Poiché la cosomministrazione di ticagrelor e desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento, è improbabile che la desmopressina sia efficace nel trattamento clinico degli eventi emorragici (vedere paragrafo 4.5).

La terapia antifibrinolitica (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o la terapia con fattore VIIa ricombinante possono aumentare l’emostasi. Ticagrelor può essere ripreso una volta che la causa del sanguinamento è stata identificata e controllata.

Interventi chirurgici I pazienti devono essere avvisati di informare i medici e i dentisti che stanno assumendo ticagrelor prima di programmare qualsiasi intervento chirurgico e prima di assumere qualsiasi nuovo medicinale.

Fra i pazienti dello studio PLATO sottoposti ad intervento di bypass coronarico (CABG), il braccio con ticagrelor ha mostrato più sanguinamenti rispetto a clopidogrel quando la terapia era sospesa entro 1 giorno prima dell’intervento chirurgico, ma un tasso simile di sanguinamenti maggiori rispetto a clopidogrel dopo l’interruzione della terapia 2 o più giorni prima dell’intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente deve essere sottoposto ad un intervento chirurgico elettivo e non si desidera un effetto antiaggregante piastrinico, il trattamento con ticagrelor deve essere interrotto 5 giorni prima dell’intervento (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti con precedente ictus ischemico I pazienti con SCA con precedente ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor fino a 12 mesi (studio PLATO).

Nello studio PEGASUS, i pazienti con storia di infarto miocardico con precedente ictus ischemico non sono stati inclusi. Pertanto, in assenza di dati, in questi pazienti il trattamento oltre l’anno non è raccomandato.

Compromissione epatica L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). L’esperienza con ticagrelor in pazienti con compromissione epatica moderata è limitata, pertanto, in questi pazienti deve essere usata cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti a rischio di eventi bradicardici Il monitoraggio Holter dell’ECG ha mostrato un aumento della frequenza di pause ventricolari per lo più asintomatiche durante il trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel. I pazienti con un aumentato rischio di eventi bradicardici (ad esempio pazienti senza pacemaker che presentano disfunzione del nodo del seno, blocco AV di 2° o 3° grado o sincope bradicardica) sono stati esclusi dai principali studi che valutavano la sicurezza e l’efficacia di ticagrelor. Pertanto, a causa della limitata esperienza clinica, ticagrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Inoltre, si deve prestare cautela quando si somministra ticagrelor in concomitanza con medicinali noti per indurre bradicardia. Tuttavia, nello studio PLATO non è stata osservata alcuna evidenza di reazioni avverse clinicamente significativa dopo la somministrazione concomitante con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia (per es. 96% beta-bloccanti, 33% calcio antagonisti diltiazem e verapamil e 4% digossina) (vedere sezione 4.5).

Durante il sottostudio con monitoraggio Holter nello studio PLATO, un numero maggiore di pazienti ha riportato pause ventricolari ≥ 3 secondi con ticagrelor rispetto a clopidogrel durante la fase acuta della SCA. L’aumento delle pause ventricolari rilevate tramite Holter, è stato maggiore con ticagrelor nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione totale dello studio durante la fase acuta della SCA, ma non si è verificato dopo un mese con ticagrelor o nel confronto con clopidogrel. Non ci sono state conseguenze cliniche negative associate a questo squilibrio (inclusa sincope o inserimento di pacemaker) in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Eventi bradiaritmici e blocchi AV sono stati segnalati nel contesto post-marketing in pazienti che assumevano ticagrelor (vedere paragrafo 4.8), principalmente in pazienti con SCA, in cui l’ischemia cardiaca e i farmaci concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca sono potenziali fattori confondenti. Le condizioni cliniche del paziente e i farmaci concomitanti devono essere valutati come potenziali cause prima di modificare il trattamento.

Dispnea Nei pazienti trattati con ticagrelor sono stati riportati episodi di dispnea. La dispnea è di solito di intensità da lieve a moderata e spesso si risolve senza richiedere l’interruzione del trattamento. I pazienti con asma/broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) possono presentare un aumentato rischio assoluto di insorgenza di dispnea con ticagrelor. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di asma e/o BPCO. Il meccanismo non è stato chiarito. Se un paziente sviluppa dispnea di nuova insorgenza, prolungata o aggravata, questa deve essere studiata in maniera approfondita e, se non tollerata, il trattamento con ticagrelor deve essere interrotto. Per ulteriori dettagli vedere la sezione 4.8.

Apnea centrale del sonno L’apnea centrale del sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, è stata riportata nel contesto postmarketing in pazienti che assumevano ticagrelor. Se si sospetta un’apnea centrale del sonno, è necessario prendere in considerazione un’ulteriore valutazione clinica.

Innalzamento della creatinina I livelli di creatinina possono aumentare durante il trattamento con ticagrelor. Il meccanismo non è stato chiarito. La funzionalità renale deve essere controllata secondo la pratica clinica di routine. Nei pazienti con SCA, si raccomanda inoltre di controllare la funzionalità renale un mese dopo l’inizio del trattamento con ticagrelor, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥ 75 anni, ai pazienti con compromissione renale moderata/severa e a quelli che ricevono un trattamento concomitante con un antagonista del recettore dell’angiotensina (ARB).

Aumento dell’acido urico Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi iperuricemia (vedere paragrafo 4.8). Si consiglia cautela nei pazienti con anamnesi di iperuricemia o artrite gottosa. Come misura precauzionale, l’uso di ticagrelor nei pazienti con nefropatia da acido urico è sconsigliato.

Porpora Trombotica Trombocitopenica (TTP) Porpora Trombotica Trombocitopenica (TTP) è stata riportata molto raramente con l’uso di ticagrelor. È caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associate a disturbi neurologici, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento tempestivo, inclusa la plasmaferesi.

Interferenza con i test di funzionalità piastrinica per diagnosticare la trombocitopenia indotta da eparina (HIT) Nel test di attivazione piastrinica indotta dall’eparina (HIPA) utilizzato per diagnosticare l’HIT, gli anticorpi anti-fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina. Sono stati riportati risultati falsi negativi in un test di funzionalità piastrinica (che include, ma non è limitato al test HIPA) per l’HIT in pazienti a cui è stato somministrato ticagrelor. Ciò è correlato all’inibizione del recettore P2Y sulle piastrine del donatore sano nel test con ticagrelor nel siero/plasma del paziente. Sono necessarie informazioni sul trattamento concomitante con ticagrelor per l’interpretazione dei test di funzionalità piastrinica HIT. Nei pazienti che hanno sviluppato HIT, deve essere valutato il rapporto rischio-beneficio del trattamento continuato con ticagrelor, prendendo in considerazione sia lo stato protrombotico dell’HIT sia l’aumentato rischio di sanguinamento con il trattamento concomitante di anticoagulanti e ticagrelor. Altro Sulla base della relazione osservata nello studio PLATO tra la dose di mantenimento dell’ASA e l’efficacia relativa di ticagrelor rispetto a clopidogrel, la co-somministrazione di ticagrelor e una dose di mantenimento elevata di ASA (> 300 mg) non è raccomandata (vedere paragrafo 5.1).

Interruzione prematura L’interruzione prematura di qualsiasi terapia antipiastrinica, compreso ticagrelor, potrebbe comportare un aumento del rischio di morte cardiovascolare (CV), infarto miocardico o ictus a causa della malattia di base del paziente. Pertanto, l’interruzione prematura del trattamento deve essere evitata.

Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un lieve inibitore del CYP3A4. Ticagrelor è anche un substrato della glicoproteina P (P-gp) e un debole inibitore della P-gp e può aumentare l’esposizione dei substrati della P-gp.

Effetti dei medicinali e di altri prodotti su ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

Forti inibitori del CYP3A4 – La co-somministrazione di ketoconazolo e ticagrelor ha aumentato

C e AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. C e AUC del metabolita attivo sono max max risultati ridotti rispettivamente dell’89% e del 56%. Altri forti inibitori del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) possono produrre effetti simili e pertanto l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 con ticagrelor è controindicato (vedere paragrafi 4.3).

Inibitori moderati del CYP3A4 – La co-somministrazione di diltiazem e ticagrelor ha aumentato

la C del ticagrelor del 69% e l’AUC di 2,7 volte e ha diminuito la C del metabolita attivo del max max 38%, mentre l’AUC e rimasta invariata. Non ci sono effetti di ticagrelor sui livelli plasmatici del diltiazem. Altri inibitori moderati del CYP3A4 (per es. amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) possono produrre un effetto simile e possono essere somministrati insieme a ticagrelor.

Un aumento di 2 volte dell’esposizione a ticagrelor è stato osservato dopo il consumo giornaliero

di grandi quantità di succo di pompelmo (3 x 200 mL). Si ritiene che tale dimensione dell’aumento dell’esposizione non sia clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A La co-somministrazione di rifampicina e ticagrelor ha ridotto la C e l’AUC di ticagrelor max rispettivamente del 73% e dell’86%. La del metabolita attivo è rimasta invariata e l’AUC è diminuita Cmax rispettivamente del 46%. Ci si aspetta che anche altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) riducano l’esposizione a ticagrelor. La co-somministrazione di ticagrelor con potenti induttori del CYP3A può diminuire l’esposizione e l’efficacia di ticagrelor, pertanto, il loro uso concomitante con ticagrelor non è consigliato.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A) La co-somministrazione di ciclosporina (600 mg) con ticagrelor ha aumentato la C e l’AUC di max ticagrelor pari a 2,3 volte e 2,8 volte, rispettivamente. In presenza di ciclosporina l’AUC del metabolita attivo è aumentata del 32% e la C è diminuita del 15%. max

Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di ticagrelor con altri principi attivi che sono anche potenti inibitori della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (per es. verapamil, chinidina) che possono anch’essi aumentare l’esposizione a ticagrelor. Se tale associazione non può essere evitata, il loro uso concomitante deve essere effettuato con cautela. Altri Studi clinici di interazione farmacologica hanno dimostrato che la co-somministrazione di ticagrelor con eparina, enoxaparina e ASA o desmopressina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di ticagrelor o del metabolita attivo o sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP rispetto a ticagrelor da solo. Se clinicamente indicati, i medicinali che alterano l’emostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagrelor.

In pazienti con SCA trattati con morfina, è stata osservata un’esposizione ritardata e ridotta agli inibitori orali del P2Y , compreso ticagrelor e il suo metabolita attivo (riduzione del 35% nell’esposizione a ticagrelor). Questa interazione può essere correlata alla ridotta motilità gastrointestinale e riguardare altri oppioidi. La rilevanza clinica non è nota, ma i dati indicano la potenziale riduzione dell’efficacia di ticagrelor nei pazienti a cui vengono somministrati contemporaneamente ticagrelor e morfina. Nei pazienti con SCA, nei quali la morfina non può essere sospesa e la rapida inibizione del P2Y è ritenuta cruciale, può essere preso in considerazione l’uso di un inibitore parenterale del recettore P2Y .

Effetti di ticagrelor su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

Simvastatina – La co-somministrazione di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la C della

max simvastatina dell’81% e l’AUC del 56% e ha indotto l’aumento della C della simvastatina-acido max del 64% e l’AUC del 52% con alcuni incrementi individuali superiori di 2-3 volte. La cosomministrazione di ticagrelor e dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno potrebbe causare reazioni avverse dovute alla simvastatina e deve essere valutata rispetto ai potenziali benefici. Non è stato riscontrato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. Ticagrelor può avere un effetto simile sulla lovastatina. Non è raccomandato l’uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina o lovastatina superiori a 40 mg.

Atorvastatina – La co-somministrazione di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la C

max dell’atorvastatina-acido del 23% e l’AUC del 36%. Incrementi simili dell’AUC e della C sono max stati osservati per tutti i metaboliti dell’atorvastatina-acido. Questi aumenti non sono considerati clinicamente significativi.

Un effetto simile su altre statine metabolizzate dal CYP3A4 non può essere escluso. I pazienti

dello studio PLATO che hanno ricevuto ticagrelor assumevano svariati tipi di statine, in assenza di alcun problema associato alla sicurezza della statina nel 93% della coorte di pazienti dello studio PLATO che assumeva questi medicinali.

Ticagrelor è un lieve inibitore del CYP3A4. La co-somministrazione di ticagrelor e substrati del CYP3A4 con bassi indici terapeutici (ad esempio cisapride o alcaloidi dell’ergot) non è raccomandata, poiché ticagrelor può aumentare l’esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (incluse digossina, ciclosporina) La somministrazione concomitante di ticagrelor ha aumentato la C della digossina del75% e l’AUC max del 28%. La media dei livelli di digossina è aumentata di circa il 30% con la co-somministrazione di ticagrelor, con alcuni aumenti individuali massimi di 2 volte. In presenza di digossina, la C el’AUC max di ticagrelor e del suo metabolita attivo non sono state modificate. Pertanto, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico e/o dei parametri di laboratorio quando si somministrano medicinali con un basso indice terapeutico dipendenti alla P-gp, come la digossina, in concomitanza con ticagrelor.

Non è stato riscontrato alcun effetto di ticagrelor sui livelli ematici di ciclosporina. L’effetto di ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9 La co-somministrazione di ticagrelor e tolbutamide non ha comportato alcun cambiamento nei livelli plasmatici di entrambi i medicinali, il che suggerisce che ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 ed è improbabile che alteri il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide. Rosuvastatina (substrato della BCRP) È stato evidenziato che ticagrelor aumenta la Cmax della rosuvastatina di circa 2,5 volte e l’AUC di circa 2,4 volte, il che può comportare un aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Con l’uso di rosuvastatina, si devono considerare i benefici della prevenzione degli eventi avversi cardiovascolari maggiori, rispetto ai rischi dovuti all’aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina.

Contraccettivi orali La co-somministrazione di ticagrelor e levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l’esposizione all’etinilestradiolo di circa il 20% ma non ha alterato il profilo farmacocinetico del levonorgestrel. Non è atteso alcun effetto clinicamente rilevante sull’efficacia del contraccettivo orale quando levonorgestrel ed etinilestradiolo vengono co-somministrati con ticagrelor.

Medicinali noti per indurre bradicardia A causa dell’osservazione di pause ventricolari e bradicardia per lo più asintomatiche, si deve prestare cautela quando si somministra ticagrelor in concomitanza a medicinali noti per indurre bradicardia (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, nello studio PLATO non è stata osservata alcuna evidenza di reazioni avverse clinicamente significative dopo la somministrazione concomitante con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia (per es. 96% beta bloccanti, 33% calcio-antagonisti diltiazem e verapamil e 4% digossina).

Altre terapie concomitanti Negli studi clinici, ticagrelor è stato comunemente somministrato con ASA, inibitori della pompa protonica, statine, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e bloccanti del recettore dell’angiotensina, così come richiesto da condizioni cliniche concomitanti a lungo termine e anche con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori della GpIIb/IIIa per via endovenosa a breve termine (vedere paragrafo 5.1). Non è stata osservata alcuna evidenza di interazioni avverse clinicamente significative con questi medicinali.

La co-somministrazione di ticagrelor ed eparina, enoxaparina o desmopressina non ha avuto effetti sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), sul tempo di coagulazione attivata (ACT) o sui test del fattore Xa. Tuttavia, a causa delle potenziali interazioni farmacodinamiche, è necessario prestare cautela nella somministrazione concomitante di ticagrelor con medicinali noti per alterare l’emostasi.

A causa di segnalazioni di anormalità nei sanguinamenti cutanei con gli SSRI (per es. paroxetina, sertralina e citalopram), si consiglia cautela quando si somministrano SSRI e ticagrelor poiché ciò può aumentare il rischio di sanguinamento.

04.6 Gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili Le donne potenzialmente fertili devono adottare appropriate misure contraccettive per evitare possibili gravidanze durante la terapia con ticagrelor.

Gravidanza I dati relativi all’uso di ticagrelor in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Ticagrelor non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di ticagrelor e dei suoi metaboliti attivi nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ticagrelor tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Ticagrelor non produce alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile negli animali (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ticagrelor non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento con ticagrelor sono stati riportati capogiri e confusione. Pertanto, i pazienti che manifestano questi sintomi devono prestare attenzione durante la guida o l’utilizzo di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di ticagrelor è stato valutato in due ampi studi clinici di fase 3 (PLATO e PEGASUS) che hanno coinvolto più di 39 000 pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio PLATO, i pazienti in trattamento con ticagrelor hanno mostrato una maggiore incidenza di interruzione di terapia a causa di eventi avversi rispetto a clopidogrel (7,4% vs 5,4%). Nello studio PEGASUS, i pazienti in trattamento con ticagrelor hanno mostrato una maggiore incidenza di interruzione di terapia a causa di eventi avversi rispetto alla sola terapia con ASA (16,1% per ticagrelor 60 mg con ASA rispetto a 8,5% per la sola terapia con ASA). Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti trattati con ticagrelor sono state sanguinamento e dispnea (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state identificate a seguito degli studi effettuati con ticagrelor o sono state riportate nell’esperienza post-marketing (Tabella 1).

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. All’interno di ciascuna SOC le reazioni avverse sono raggruppate per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 – Reazioni avverse per frequenza e classificazione per sistemi e organi (SOC)

SOC	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi)			Sanguinamenti da tumorea
Patologie del sistema emolinfopoietico	Sanguinamenti da malattia del sangueb			Porpora trombotica trombocitopenicac
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità incluso angioedemac
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperuricemiad	Gotta/Artrite Gottosa
Disturbi psichiatrici			Confusione

SOC	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Patologie del sistema nervoso		Capogiri, Sincope, Cefalea	Emorragia intracranicam
Patologie dell’occhio			Emorragia ocularee
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigine	Otorragia
Patologie cardiache				Bradiaritmia, Blocco AVc
Patologie vascolari		Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Emorragie delle vie respiratorief
Patologie gastrointestinali		Emorragia gastrointestinaleg, Diarrea, Nausea, Dispepsia, Stipsi	Emorragia retroperitoneale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Sanguinamento sottocutaneo o cutaneoh, Eruzione cutanea, Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa			Emorragie muscolarii
Patologie renali e urinarie		Sanguinamento delle vie urinariej
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Emorragie dell’apparato riproduttivok
Esami diagnostici		Creatinina ematica aumentatad
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Emorragia post procedurale, Sanguinamenti traumaticil

a per es. sanguinamento per cancro alla vescica, cancro gastrico e cancro al colon b per es. maggiore tendenza alla contusione, ematoma spontaneo, diatesi emorragica c Identificato nell’esperienza post-marketing d Frequenza derivata da osservazioni di laboratorio (l’acido urico aumenta oltre il limite superiore normale rispetto al basale al di sotto ed entro il range di riferimento. La creatinina aumenta oltre il 50% rispetto al basale) e non dalla segnalazione dell’evento avverso. e per es. sanguinamento congiuntivale, retinico, intraoculare f per es. epistassi, emottisi g per es. sanguinamento gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica h per es. ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie i per es. emartrosi, emorragia muscolare j per es. ematuria, cistite emorragica k per es. emorragia vaginale, ematospermia, emorragia postmenopausa l per es. contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica m per es. emorragia intracranica spontanea, correlata alla procedura o traumatica

Descrizione di reazioni avverse selezionate Sanguinamento Eventi di sanguinamento nello studio PLATO

Gli esiti globali degli eventi di sanguinamento dello studio PLATO sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2 – Analisi degli eventi di sanguinamento complessivi, valutati secondo Kaplan-Meier riportati a 12 mesi (PLATO)

	Ticagrelor 90 mg due volte al giorno N=9 235	Clopidogrel N=9 186	p – value*
Totali Maggiori secondo i criteri PLATO	11.6	11.2	0.4336
Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, secondo i criteri PLATO	5.8	5.8	0.6988
Maggiori Non correlati a CABG, secondo i criteri PLATO	4.5	3.8	0.0264
Maggiori Non correlati alla Procedura, secondo i criteri PLATO	3.1	2.3	0.0058
Totali Maggiori + Minori, secondo i criteri PLATO	16.1	14.6	0.0084
Maggiori + Minori Non correlati alla Procedura, secondo i criteri PLATO	5.9	4.3	<0.0001
Maggiori, secondo la scala TIMI	7.9	7.7	0.5669
Maggiori + Minori, secondo la scala TIMI	11.4	10.9	0.3272

Definizioni delle categorie dei sanguinamenti:

Sanguinamento Maggiore Fatale/Pericoloso per la vita: Clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina > 50 g/L o trasfusione ≥ 4 unità di globuli rossi; o fatale; o intracranica; o intrapericardica con tamponamento cardiaco; o con shock ipovolemico o severa ipotensione che richiede trattamento ipertensivo o intervento chirurgico. Altro sanguinamento Maggiore: Clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina di 30-50 g/L o trasfusione di 2-3 unità di globuli rossi; o significativamente disabilitante. Sanguinamento Minore: Richiede l’intervento medico per l’arresto o il trattamento dell’emorragia. Sanguinamento Maggiore secondo la scala TIMI: Clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina > 50 g/L o emorragia intracranica. Sanguinamento Minore secondo la scala TIMI: Clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina di 3050 g/L. *p-value calcolato sulla base dal modello dei rischi proporzionali di Cox tenendo il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa.

Ticagrelor e clopidogrel non differiscono nelle percentuali di sanguinamenti Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, secondo i criteri PLATO, sanguinamenti totali Maggiori secondo i criteri PLATO, sanguinamenti Maggiori secondo la scala TIMI o Minori secondo la scala TIMI (Tabella 2). Tuttavia, piu sanguinamenti Maggiori + Minori combinati secondo i criteri PLATO si sono verificati con ticagrelor rispetto a clopidogrel. Pochi pazienti nello studio PLATO hanno avuto sanguinamenti fatali:

20 (0,2%) per ticagrelor e 23 (0,3%) per clopidogrel (vedere paragrafo 4.4).

Fattori quali età, sesso, peso, razza, posizione geografica, condizioni fisiche concomitanti, terapia concomitante e storia clinica, compresi precedenti ictus o attacco ischemico transitorio, non sono risultati predittivi né di sanguinamenti Totali, nè di sanguinamenti Maggiori non correlati alla procedura, definiti secondo i criteri PLATO. Conseguentemente, nessun gruppo particolare è stato identificato come a rischio per una specifica categoria di sanguinamento.

Sanguinamento correlato a CABG:

Nello studio PLATO, il 42% dei 1 584 pazienti (12% della coorte) sottoposti ad intervento di impianto di bypass aorto-coronarico (CABG) ha avuto un sanguinamento Maggiore Fatale/Pericoloso per la Vita, secondo i criteri PLATO, senza differenze tra i gruppi di trattamento. Un sanguinamento Fatale correlato a CABG si e verificato in 6 pazienti in ogni gruppo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Sanguinamento non correlato al CABG e sanguinamento non correlato alla procedura:

Ticagrelor e clopidogrel non differiscono per i sanguinamenti non correlati a CABG maggiori fatali/pericolosi per la vita, non definiti secondo i criteri PLATO, ma i sanguinamenti totali maggiori definiti secondo i criteri PLATO, Maggiori secondo la scala TIMI e Maggiori + Minori secondo la scala TIMI erano più comuni con ticagrelor. Allo stesso modo, rimuovendo tutti i sanguinamenti correlati alla procedura, si sono verificati più sanguinamenti con ticagrelor che con clopidogrel (Tabella 2). L’interruzione del trattamento a causa di sanguinamento non procedurale è stata più comune per ticagrelor (2,9%) che per clopidogrel (1, 2%; p < 0,001).

Emorragia intracranica:

Si e verificato un numero maggiore di sanguinamenti intracranici non-procedurali con ticagrelor (n= 27 sanguinamenti in 26 pazienti, 0,3%) che con clopidogrel (n=14 sanguinamenti, 0,2%), di cui 11 sanguinamenti con ticagrelor ed 1 con clopidogrel hanno avuto esito fatale. Non ci sono state differenze nei sanguinamenti fatali globali.

Eventi di sanguinamento nello studio PEGASUS

L’esito globale degli eventi di sanguinamento nello studio PEGASUS sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3 – Analisi degli eventi di sanguinamento complessivi, valutati secondo Kaplan-Meier riportati a 36 mesi (PEGASUS)

	Ticagrelo 60 mg due volte al giorno + ASA N=6 958		Solo ASA N=6 996
Endpoint di Sicurezza	KM%	Rapporto di rischio (IC 95%)	KM %	p- value
Categorie di sanguinamento secondo i criteri TIMI
TIMI Maggiori	2.3	2.32 (1.68, 3.21)	1.1	< 0.0001
Fatali	0.3	1.00 (0.44, 2.27)	0.3	1.0000
Emorragie Intracraniche (ICH)	0.6	1.33 (0.77, 2.31)	0.5	0.3130
TIMI Maggiori – Altro	1.6	3.61 (2.31, 5.65)	0.5	< 0.0001
TIMI Maggiori o Minori	3.4	2.54 (1.93, 3.35)	1.4	< 0.0001
TIMI Maggiori o Minori o che richiedono cure mediche	16.6	2.64 (2.35, 2.97)	7.0	< 0.0001
Categorie di sanguinamento secondo i criteri PLATO
PLATO Maggiori	3.5	2.57 (1.95, 3.37)	1.4	< 0.0001

	Ticagrelo 60 mg due volte al giorno + ASA N=6 958		Solo ASA N=6 996
Endpoint di Sicurezza	KM%	Rapporto di rischio (IC 95%)	KM %	p- value
Fatali/Pericolosi per la vita	2.4	2.38 (1.73, 3.26)	1.1	< 0.0001
PLATO Maggiori – Altro	1.1	3.37 (1.95, 5.83)	0.3	< 0.0001
PLATO Maggiori o Minori _ _	15.2	2.71 (2.40, 3.08)	6.2	< 0.0001

Definizioni delle categorie di sanguinamento:

TIMI Maggiore: sanguinamento fatale, O qualsiasi sanguinamento intracranico, O segni clinicamente evidenti di emorragia associati a un calo dell’emoglobina (Hgb) ≥ 50 g/L, o quando l’Hgb non è disponibile, un calo dell’ematocrito (Hct) del 15% . Fatale: un evento emorragico che ha portato direttamente alla morte entro 7 giorni. ICH: emorragia intracranica. Altro TIMI Maggiore: sanguinamento TIMI Maggiore non fatale non ICH. TIMI Minore: clinicamente evidente con diminuzione di 30 – 50 g/L dell’emoglobina. TIMI che richiede l’attenzione medica: richiede un intervento, O comporta il ricovero ospedaliero, O richiede una valutazione. PLATO Maggiore Fatale/pericoloso per la vita: sanguinamento fatale, OPPURE qualsiasi sanguinamento intracranico, OPPURE intrapericardico con tamponamento cardiaco, OPPURE con shock ipovolemico o ipotensione grave che richiede pressori/inotropi o intervento chirurgico OPPURE clinicamente evidente con diminuzione dell’emoglobina > 50 g/L o ≥ 4 unità di globuli rossi trasfuse. PLATO Maggiore Altro: Significativamente invalidante, OPPURE clinicamente evidente con diminuzione di 30 – 50 g/L dell’emoglobina, OPPURE 2 – 3 unità di globuli rossi trasfuse. PLATO Minore: richiede l’intervento medico per arrestare o trattare il sanguinamento.

Nello studio PEGASUS, il sanguinamento TIMI Maggiore per ticagrelor 60 mg due volte al giorno è stato più elevato rispetto al solo ASA. Non è stato osservato alcun aumento del rischio di sanguinamento fatale e solo un aumento minore è stato osservato nelle emorragie intracraniche, rispetto alla sola terapia con ASA. Nello studio si sono verificati pochi eventi emorragici fatali, 11 (0,3%) per ticagrelor 60 mg e 12 (0,3%) per la sola terapia con ASA. L’aumento del rischio di sanguinamento Maggiore TIMI osservato con ticagrelor 60 mg è dovuto principalmente ad una maggiore frequenza di Altri sanguinamenti Maggiori secondo il criterio TIMI dovuti ad eventi gastrointestinali secondo la classificazione SOC.

Un aumentato sanguinamento con caratteristiche simili ai sanguinamenti TIMI Maggiore è stato osservato per le categorie di sanguinamento TIMI Maggiore o Minore, PLATO Maggiore e PLATO Maggiore o Minore (vedere Tabella 3). L’interruzione del trattamento a causa di sanguinamento è stata più comune con ticagrelor 60 mg rispetto alla sola terapia con ASA (rispettivamente 6,2% e 1,5%). La maggior parte di questi sanguinamenti erano di minore gravità (classificati come TIMI che richiedono attenzione medica), ad esempio epistassi, lividi ed ematomi.

Il profilo di sanguinamento di ticagrelor 60 mg è risultato coerente in più sottogruppi predefiniti (ad es. per età, sesso, peso, razza, regione geografica, condizioni concomitanti, terapia concomitante e anamnesi medica) per gli eventi di sanguinamento TIMI Maggiore, TIMI Maggiore o Minore e PLATO Maggiore.

Emorragia intracranica:

Le emorragie intracraniche (ICH) spontanee sono state riportate con tassi simili per ticagrelor 60 mg e per la sola terapia con ASA (n= 13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). ICH traumatiche e procedurali hanno mostrato un aumento minore con il trattamento con ticagrelor 60 mg (n= 15, 0,2%) rispetto alla sola terapia con ASA (n= 10, 0,1%). Si sono verificati 6 ICH fatali con ticagrelor 60 mg e 5 ICH fatali con la sola terapia con ASA. L’incidenza di sanguinamento intracranico è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, data la significativa comorbidità e i fattori di rischio CV della popolazione in studio. Dispnea Nei pazienti trattati con ticagrelor è stata riportata dispnea, una sensazione di mancanza di respiro. Nello studio PLATO, gli eventi avversi (EA) di tipo dispnoico (dispnea, dispnea a riposo, dispnea da sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna), quando combinati, sono stati riportati dal 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e dal 7,8% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nel 2,2% dei pazienti che assumevano ticagrelor e nello 0,6% che assumevano clopidogrel gli sperimentatori hanno considerato la dispnea causalmente correlata al trattamento nello studio PLATO e pochi erano di grado severo (0,14% ticagrelor; 0,02% clopidogrel) (vedere paragrafo 4.4). La maggior parte dei sintomi di dispnea segnalati erano di intensità da lieve a moderata e la maggior parte è stata segnalata come un singolo episodio subito dopo l’inizio del trattamento.

Rispetto a clopidogrel, i pazienti con asma/BPCO trattati con ticagrelor possono avere un rischio maggiore di manifestare dispnea non grave (3,29% ticagrelor rispetto a 0,53% clopidogrel) e dispnea grave (0,38% ticagrelor rispetto a 0,00% clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio era più elevato rispetto alla popolazione complessiva PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO (vedere paragrafo 4.4).

Circa il 30% degli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO includeva pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, BPCO o asma al basale; questi pazienti, e gli anziani, avevano maggiori probabilità di riferire dispnea. Per quanto riguarda ticagrelor, lo 0,9% dei pazienti ha interrotto il medicinale in studio a causa della dispnea rispetto allo 0,1% dei pazienti trattati con clopidogrel. La maggiore incidenza di dispnea con ticagrelor non è associata all’insorgenza o al peggioramento di malattie cardiache o polmonari (vedere paragrafo 4.4). Ticagrelor non influenza i test di funzionalità polmonare.

Nello studio PEGASUS, la dispnea è stata segnalata nel 14,2% dei pazienti che assumevano ticagrelor 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti trattati con solo ASA. Come nello studio PLATO, la maggior parte della dispnea segnalata è stata di intensità da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che riferivano dispnea tendevano ad essere più anziani e più frequentemente presentavano dispnea, BPCO o asma al basale.

Esami diagnostici Innalzamento dell’acido urico: nello studio PLATO, l’acido urico sierico è aumentato oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor rispetto al 13% dei pazienti trattati con clopidogrel. I numeri corrispondenti nello studio PEGASUS erano 9,1%, 8,8% e 5,5% rispettivamente per ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo. La concentrazione medica di acido urico sierico è aumentato di circa il 15% con ticagrelor rispetto a circa il 7,5% con clopidogrel e, dopo l’interruzione del trattamento, è diminuito a circa il 7% con ticagrelor ma senza alcuna diminuzione osservata per clopidogrel. Nello studio PEGASUS è stato riscontrato un aumento reversibile dei livelli medi di acido urico sierico del 6,3% e del 5,6% rispettivamente per ticagrelor 90 mg e 60 mg, rispetto ad una diminuzione dell’1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, la frequenza dell’artrite gottosa è stata dello 0,2% per ticagrelor rispetto al 0,1% per clopidogrel. I numeri corrispondenti per la gotta/artrite gottosa nello studio PEGASUS erano 1,6%, 1,5% e 1,1% rispettivamente per ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo.

Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

04.9 Sovradosaggio

Ticagrelor è ben tollerato in dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata doselimitante in uno studio con aumento progressivo della dose. Altre reazioni avverse clinicamente significative che possono verificarsi con il sovradosaggio comprendono dispnea e pause ventricolari (vedere paragrafo 4.8). In caso di sovradosaggio, potrebbero verificarsi le potenziali reazioni avverse sopra indicate e si deve prendere in considerazione il monitoraggio dell’ECG.

Attualmente non è noto un antidoto in grado di contrastare gli effetti di ticagrelor e si presume che ticagrelor non è dializzabile (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento del sovradosaggio deve seguire la pratica standard medica locale. L’effetto atteso di un dosaggio eccessivo di ticagrelor è il prolungamento del rischio di sanguinamento associato all’inibizione piastrinica. È improbabile che la trasfusione di piastrine possa apportare benefici clinici nei pazienti con sanguinamento (vedere sezione 4.4). Se si verifica sanguinamento, devono essere adottate altre misure di supporto adeguate.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori dell’aggregazione piastrinica esclusa l’eparina Codice ATC: B01AC24

Meccanismo di azione TICAGRELOR PENSA contiene ticagrelor, appartenente alla classe chimica delle ciclopentiltriazolopirimidine (CPTP), che è un antagonista orale, ad azione diretta, selettivo e con legame reversibile del recettore P2Y che previene l’attivazione e l’aggregazione piastrinica P2Y 12 12 dipendente dall’ADP. Ticagrelor non impedisce il legame dell’ADP ma, quando si lega al recettore P2Y , impedisce la trasduzione del segnale indotta dall’ADP. Poiché le piastrine partecipano all’inizio e/o all’evoluzione delle complicanze trombotiche della malattia aterosclerotica, è stato dimostrato che l’inibizione della funzione piastrinica riduce il rischio di eventi CV come morte, infarto miocardico o ictus.

Ticagrelor aumenta anche i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo-1 (ENT -1).

È stato documentato che il ticagrelor aumenta i seguenti effetti indotti dall’adenosina in soggetti sani e in pazienti con SCA: vasodilatazione (misurata dall’aumento del flusso sanguigno coronarico in volontari sani e pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (nel sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, non è stato chiaramente chiarito il legame tra gli aumenti osservati di adenosina e gli esiti clinici (ad esempio morbilità-mortalità).

Effetti farmacodinamici Insorgenza dell’azione (Onset) Nei pazienti con coronaropatia stabile (CAD) in trattamento con ASA, ticagrelor induce una rapida insorgenza dell’effetto farmacologico, come dimostrato da un’inibizione media dell’aggregazione piastrinica (IPA) per ticagrelor 0,5 ore dopo la dose di carico di 180 mg di circa il 41%, con un effetto IPA massimo dell’89% entro 2-4 ore dopo la dose e mantenuto tra 2-8 ore. Il 90% dei pazienti presentava un’IPA finale > 70 % entro 2 ore dalla dose.

Reversibilità dell’azione (Offset) Se viene pianificata una procedura di CABG, il rischio di sanguinamento con ticagrelor aumenta rispetto a clopidogrel quando interrotto entro meno di 96 ore prima dell’intervento.

Dati relativi al cambio di terapia Il passaggio da clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell’IPA del 26,4% e il passaggio da ticagrelor a clopidogrel determina una diminuzione assoluta dell’IPA del 24,5%. I pazienti possono passare da clopidogrel a ticagrelor senza alcuna interruzione dell’effetto antiaggregante piastrinico (vedere paragrafo 4.2). Efficacia e sicurezza clinica L’evidenza clinica sull’efficacia e sulla sicurezza di ticagrelor deriva da due studi di fase 3:

Lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], un confronto tra ticagrelor e

clopidogrel, entrambi somministrati in combinazione con ASA e altre terapie standard.

Lo studio PEGASUS TIMI -54 [ PrEvention with TicaGrelor of Second Ary Thrombotic Events

in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], un confronto tra ticagrelor combinato con ASA e la sola terapia con ASA.

Studio PLATO (Sindrome Coronarica Acuta) Lo studio PLATO ha incluso 18 624 pazienti che si presentavano entro 24 ore dall’esordio dei sintomi di angina instabile (UA), infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (NSTEMI) o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) e sono stati inizialmente gestiti con terapia medica o con intervento coronarico percutaneo (PCI) o con CABG.

Efficacia clinica A parità di dose giornaliera di ASA, ticagrelor 90 mg due volte al giorno è risultato superiore a clopidogrel 75 mg/die nella prevenzione dell’endpoint composito di morte per cause CV, IM o ictus, con la differenza guidata dalla riduzione di morti CV e IM. I pazienti ricevevano una dose da carico di clopidogrel da 300 mg (era possibile una dose da 600 mg in caso di PCI) oppure di ticagrelor da 180 mg.

Il risultato e stato raggiunto precocemente (riduzione del rischio assoluto [ARR] 0,6% e riduzione del rischio relativo [RRR] del 12% a 30 giorni), con un effetto del trattamento che si e mantenuto costante nei 12 mesi, ottenendo un’ARR dell’1,9% all’anno ed una RRR del 16%. Questi dati suggeriscono che è opportuno trattare i pazienti con ticagrelor 90 mg due volte al giorno per 12 mesi (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento di 54 pazienti affetti da SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel eviterebbe l’insorgenza di 1 evento aterotrombotico; il trattamento di 91 pazienti eviterebbe 1 morte CV (vedere Figura 1 e Tabella 4).

L’effetto del trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel risulta coerente in tutti i sottogruppi di pazienti suddivisi per caratteristiche comprendenti peso, sesso, storia clinica di diabete mellito, attacco ischemico transitorio o ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapie concomitanti comprendenti eparine, inibitori GpIIb/IIIa ed inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5), diagnosi finale dell’evento (STEMI, NSTEMI o UA) e percorso di trattamento assegnato alla randomizzazione (invasivo o medico).

È stata osservata un’interazione debolmente significativa fra il trattamento e la regione geografica, per cui l’Hazard Ratio (HR) per l’endpoint primario favorisce ticagrelor nel resto del mondo, mentre favorisce clopidogrel in Nord America, che rappresenta approssimativamente il 10% della popolazione globale studiata (p-value di interazione= 0,045). Analisi esplorative suggeriscono una possibile associazione con la dose di ASA, dal momento che e stata osservata un’efficacia ridotta con ticagrelor associata a dosi crescenti di ASA. La dose cronica giornaliera di ASA, somministrato insieme a ticagrelor, deve essere compresa tra 75-150 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La Figura 1 mostra la stima del rischio al primo verificarsi di qualsiasi evento nell’endpoint composito di efficacia. Figura 1 – Analisi dell’endpoint clinico composito primario di morte CV, IM e ictus (PLATO)

Ticagrelor ha ridotto l’insorgenza dell’endpoint composito primario rispetto al clopidogrel in entrambe le popolazioni UA/NSTEMI e STEMI (Tabella 4). Perciò, Ticagrelor Zentiva 90 mg due volte al giorno in associazione ad un basso dosaggio di ASA può essere usato in pazienti con SCA (angina instabile, infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST [NSTEMI] o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST [STEMI]); compresi i pazienti trattati farmacologicamente e quelli sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) o ad impianto di by-pass aorto-coronarico (CABG).

Tabella 4 – Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PLATO)

	Ticagrelor 90 mg due volte (% pazienti con evento) N=9 333	Clopidogrel 75 mg una volta e quotidiano (% pazienti con evento ) N=9 291	ARR a (%/anno)	RRR a (%) (IC 95%)	p-value
Morte CV, IM (escluso IM silente) o ictus	9.3	10.9	1.9	16 (8, 23)	0.0003
Intenzione di trattamento invasivo	8.5	10.0	1.7	16 (6, 25)	0.0025
Intenzione di trattamento medico	11.3	13.2	2.3	15 (0.3, 27)	0.0444 d
Morte CV	3.8	4.8	1.1	21 (9, 31)	0.0013
IM (escluso IM silente)b	5.4	6.4	1.1	16 (5, 25)	0.0045
Ictus	1.3	1.1	– 0.2	– 17 (-52, 9)	0.2249
Mortalità per tutte le cause, IM (escluso IM	9.7	11.5	2.1	16 (8, 23)	0.0001

	Ticagrelor 90 mg due volte (% pazienti con evento) N=9 333	Clopidogrel 75 mg una volta e quotidiano (% pazienti con evento ) N=9 291	ARR a (%/anno)	RRR a (%) (IC 95%)	p-value
silente) o ictus
Morte CV, IM totale, ictus, SRI, RI, TIA o altri ATEc	13.8	15.7	2.1	12 (5, 19)	0.0006
Mortalità per tutte le cause	4.3	5.4	1.4	22 (11, 31)	0.0003 d
Trombosi da stent definita	1.2	1.7	0.6	32 (8, 49)	0.0123 d

a ARR = riduzione del rischio assoluto; RRR = riduzione del rischio relativo = (1-Hazard ratio) x 100%. Una RRR negativa indica un aumento del rischio relativo. b Escluso IM silente. c SRI = ischemia ricorrente grave; RI = ischemia ricorrente; TIA = attacco ischemico transitorio; ATE = evento aterotrombotico. L’ IM totale comprende l’IM silente, con data dell’evento fissata alla data della diagnosi. d Valore di significatività nominale; tutti gli altri valori sono formalmente statisticamente significativi in base a test gerarchico predefinito.

Sottostudio di genetica dello studio PLATO La genotipizzazione di CYP2C19 e ABCB1 di 10 285 pazienti dello studio PLATO ha permesso di associare i risultati clinici dello studio con la distribuzione genotipica. La superiorità di ticagrelor nei confronti del clopidogrel nel ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori non ha subito l’influenza del genotipo CYP2C19 o ABCB1 del paziente. Come riportano i dati complessivi dello studio PLATO, l’incidenza dei sanguinamenti Maggiori Totali secondo i criteri PLATO non differisce tra ticagrelor e clopidogrel, a prescindere dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. L’incidenza dei sanguinamenti Maggiori Non correlati a CABG secondo PLATO era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti con uno o più alleli del CYP2C19 a funzione ridotta, ma simile a clopidogrel nei pazienti senza alleli a funzione ridotta.

Associazione composita di efficacia e sicurezza L’associazione composita di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus, o sanguinamenti Totali Maggiori secondo i criteri PLATO) indica che il beneficio in termini di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non e annullato dagli eventi di sanguinamento Maggiore (ARR 1,4%; RRR 8%; HR 0,92; p= 0,0257) nei 12 mesi successivi alla SCA.

Sicurezza clinica Sottostudio Holter:

Al fine di studiare l’insorgenza di pause ventricolari ed altri episodi di aritmia durante lo studio PLATO, gli sperimentatori hanno eseguito un monitoraggio Holter in un sottogruppo di quasi 3 000 pazienti, dei quali circa 2 000 disponevano di registrazioni relative sia alla fase acuta della SCA, sia dopo un mese. La variabile primaria di interesse era rappresentata dall’insorgenza di pause ventricolari ≥ 3 secondi. Nella fase acuta più pazienti trattati con ticagrelor (6,0%) hanno avuto pause ventricolari rispetto a quelli trattati con clopidogrel (3,5%); dopo 1 mese il 2,2% e 1,6%, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). L’aumento delle pause ventricolari nella fase acuta della SCA è stato più pronunciato nei pazienti trattati con ticagrelor con storia clinica di ICC (9,2% verso 5,4% nei pazienti senza storia clinica di ICC; per i pazienti trattati con clopidogrel, 4,0% nei pazienti con storia clinica di ICC verso 3,6% in quelli senza storia clinica di ICC). Questa differenza non è stata osservata dopo un mese: 2,0% verso 2,1% per i pazienti trattati con ticagrelor con e senza storia clinica di ICC, rispettivamente; e 3,8% verso 1,4% con clopidogrel. In questa popolazione di pazienti non sono state rilevate conseguenze cliniche avverse associate a questa differenza (comprese le applicazioni di pacemaker). Studio PEGASUS (Storia di infarto miocardico) Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio di 21 162 pazienti, randomizzato, doppio cieco, placebocontrollato, guidato dagli eventi, a gruppi paralleli, internazionale e multicentrico disegnato per valutare la prevenzione di eventi aterotrombotici con ticagrelor somministrato in 2 dosi (sia 90 mg due volte al giorno che 60 mg due volte al giorno) associato ad una bassa dose di ASA (75-150 mg), rispetto alla terapia con solo ASA in pazienti con storia clinica di IM e un fattore di rischio addizionale per l’aterotrombosi.

I pazienti erano eleggibili a partecipare allo studio se avevano un’età pari o superiore a 50 anni, con una storia clinica di IM (da 1 a 3 anni prima della randomizzazione), e avevano almeno uno dei seguenti fattori di rischio aterotrombotici: età ≥65 anni, diabete mellito in terapia, un ulteriore precedente IM, evidenza di malattia multivasale CAD o disfunzione renale cronica non terminale.

I pazienti non eleggibili al trattamento erano quelli per cui era previsto l’uso di un antagonista del recettore P2Y , di dipiridamolo, di cilostazolo o di una terapia anticoagulante durante il periodo di studio; i pazienti che avevano un disturbo della coagulazione o storia clinica di ictus ischemico o sanguinamento intracranico, un tumore al sistema nervoso centrale, o un’anormalita intracranica vascolare; i pazienti che avevano avuto un sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi precedenti o un intervento maggiore nei 30 giorni precedenti.

Efficacia clinica

Figura 2 – Analisi dell’endpoint composito clinico primario di morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus (PEGASUS) Tabella 5 – Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PEGASUS)

	Ticagrelor 60 mg due volte al giorno + ASA N=7 045			Solo ASA N=7 067		p – value
Caratteristica	Pazienti con eventi	KM%	HR (IC 95%)	Pazienti con eventi	KM %
Endpoint primari
Composito di Morte CV/IM/Ictus	487 (6.9%)	7.8%	0.84 (0.74, 0.95)	578 (8.2%)	9.0%	0.0043 (s)
Morte CV	174 (2.5%)	2.9%	0.83 (0.68, 1.01)	210 (3.0%)	3.4%	0.0676
IM	285 (4.0%)	4.5%	0.84 (0.72, 0.98)	338 (4.8%)	5.2%	0.0314
Ictus	91 (1.3%)	1.5%	0.75 (0.57, 0.98)	122 (1.7%)	1.9%	0.0337
Endpoint secondari
Morte CV	174 (2.5%)	2.9%	0.83 (0.68, 1.01)	210 (3.0%)	3.4%	–
Tutte le cause di mortalità	289 (4.1%)	4.7%	0.89 (0.76, 1.04)	326 (4.6%)	5.2%	–

Gli hazard ratio e i p-values sono calcolati separatamente per ticagrelor vs la terapia con solo ASA sulla base del modello dei rischi proporzionali di Cox (Cox proportional hazard model) con il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa. KM percentuale calcolata a 36 mesi. Nota: il numero di primi eventi per le componenti morte CV, IM e ictus sono il numero attuale di primi eventi per ogni componente e non si aggiungono al numero di eventi nell’endpoint composito (s) indica significatività statistica IC = Intervallo di confidenza; CV = Cardiovascolare; HR = Hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; IM = Infarto miocardico; N = Numero di pazienti.

Sia il trattamento con ticagrelor 60 mg due volte al giorno che con ticagrelor 90 mg due volte al giorno in associazione ad ASA sono risultati superiori a solo ASA nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (endpoint composito: morte CV, IM e ictus), con un effetto consistente per l’intero periodo di studio, raggiungendo una RRR del 16% e una ARR dell’1,27% per ticagrelor 60 mg e una RRR del 15% e una ARR del 1,19% per ticagrelor 90 mg.

Nonostante i profili di efficacia di 90 mg e 60 mg siano risultati simili, vi e evidenza che la dose piu bassa abbia un migliore profilo di tollerabilità e sicurezza in relazione al rischio di sanguinamento e dispnea. Pertanto ticagrelor 60 mg due volte al giorno co-somministrato con ASA è raccomandato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) in pazienti con una storia di IM e un alto rischio di sviluppare un evento aterotrombotico.

Rispetto a solo ASA, ticagrelor 60 mg due volte al giorno riduce significativamente l’endpoint composito primario di morte CV, IM e ictus. Ognuno dei componenti ha contribuito alla riduzione dell’endpoint composito primario (RRR del 17% per la morte CV, RRR del 16% per IM e RRR del 25% per ictus).

La RRR per l’endpoint composito da 1 a 360 giorni (RRR del 17%) e da 361 giorni in poi (RRR del 16%) è risultata simile. Esistono dati limitati sull’efficacia e sicurezza di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento prolungato. Non è stato riscontrato alcun beneficio (nessuna riduzione nell’endpoint composito primario di morte CV, IM e ictus, ma un aumento di sanguinamenti maggiori) quando ticagrelor 60 mg due volte al giorno, è stato somministrato in pazienti clinicamente stabili per un periodo > 2 anni dall’ IM o per più di un anno dall’interruzione del precedente trattamento con un inibitore del recettore per l’ADP (vedere anche paragrafo 4.2).

Sicurezza clinica Il tasso di interruzione del trattamento con ticagrelor 60 mg dovuto a sanguinamento e dispnea è stato più elevato nei pazienti di età superiore a 75 anni (42%) rispetto ai pazienti più giovani (range: 23-31%), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10 % (42% vs. 29%) in pazienti > 75 anni.

Popolazione pediatrica In uno studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, a gruppi paralleli (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e meno di 18 anni) affetti da anemia falciforme sono stati randomizzati a ricevere placebo o ticagrelor a dosi comprese tra 15 mg e 45 mg due volte al giorno a seconda del peso corporeo. Ticagrelor ha determinato un’inibizione piastrinica mediana del 35% prima della dose e del 56% 2 ore dopo la dose allo stato stazionario.

Rispetto al placebo, non vi è stato alcun beneficio terapeutico con ticagrelor sul tasso di crisi vasoocclusive.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente ticagrelor in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con sindrome coronarica acuta (SCA) e storia di infarto miocardico (IM) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Ticagrelor mostra una farmacocinetica lineare e l’esposizione al ticagrelor e al metabolita attivo (ARC124910XX) sono approssimativamente proporzionali alla dose fino a 1 260 mg.

Assorbimento L’assorbimento di ticagrelor è rapido, con un t mediano di circa 1,5 ore. La formazione del principale max metabolita circolante, AR-C124910XX (anch’esso attivo), derivato dal ticagrelor, è rapida, con un t max mediano di circa 2,5 ore. A seguito della somministrazione orale di ticagrelor 90 mg, in dose singola in pazienti sani in condizioni di digiuno, la C è pari a 529 ng/ml e l’AUC è 3 451 ng*h/mL. Il rapporto max metabolita precursore è di 0,28 per la C e 0,42 per l’AUC. La farmacocinetica di ticagrelor e di ARmax C124910XX nei pazienti con storia clinica di IM è stata generalmente simile a quella della popolazione con SCA. Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione nello studio PEGASUS, la C max mediana di ticagrelor è stata di 391 ng/ml e l’AUC è stata di 3 801 ng*h/mL allo stato stazionario per ticagrelor 60 mg. Per ticagrelor 90 mg la C è stata di 627 ng/mL e l’AUC è stata di 6 255 ng*h/mL max allo stato stazionario.

La biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è stata stimata essere del 36%. L’ingestione di un pasto ad alto contenuto di grassi ha causato un incremento del 21 % dell’AUC del ticagrelor ed una riduzione del 22% della C del metabolita attivo, ma non ha prodotto effetti sulla C di ticagrelor né sull’AUC del max max metabolita attivo. Queste lievi variazioni sono considerate di minima rilevanza clinica; pertanto, ticagrelor può essere somministrato sia durante che lontano dai pasti. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.

Ticagrelor come compresse frantumate miscelate in acqua, somministrate oralmente o attraverso un sondino naso-gastrico nello stomaco, ha una biodisponibilita comparabile alle compresse intere per quanto riguarda l’AUC e C sia per ticagrelor che per il metabolita attivo. L’esposizione iniziale (0,5 max e 1 ora dopo la dose) alle compresse frantumate di ticagrelor mescolate in acqua è risultata più elevata rispetto alle compresse intere, con un profilo di concentrazione nelle ore successive generalmente identico (da 2 a 48 ore). Distribuzione Il volume di distribuzione di ticagrelor allo stato stazionario è di 87,5 L. Ticagrelor ed il suo metabolita attivo sono largamente legati alle proteine plasmatiche (> 99,0%).

Biotrasformazione Il CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo e le loro interazioni con altri substrati del CYP3A variano dall’attivazione all’inibizione.

Il metabolita principale di ticagrelor è l’AR-C124910XX, dotato anch’esso di attività farmacologica, come dimostrato in vitro dal legame con il recettore piastrinico P2Y dell’ADP. L’esposizione sistemica al metabolita attivo è pari a circa il 30-40% di quella osservata con ticagrelor.

Eliminazione La via primaria di eliminazione di ticagrelor è rappresentata dal metabolismo epatico. Quando si somministra ticagrelor radiomarcato, il recupero medio di radioattività è di circa l’84% (57,8% nelle feci, 26,5% nelle urine). Le quote recuperate sia di ticagrelor, sia del metabolita attivo, presenti nelle urine, erano inferiori all’1% della dose. La via primaria di eliminazione del metabolita attivo è verosimilmente la secrezione biliare. Il t medio era circa 7 ore per ticagrelor e 8,5 ore per il metabolita 1/2 attivo.

Popolazioni speciali Anziani Esposizioni più elevate a ticagrelor (circa 25% sia per C sia per AUC) ed al metabolita attivo sono max state osservate nei pazienti anziani (≥ 75 anni) con SCA rispetto ai pazienti più giovani, tramite un’analisi farmacocinetica di popolazione. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica Sono disponibili dati limitati nei bambini affetti da anemia falciforme (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Nello studio HESTIA 3, ai pazienti di età compresa tra 2 e meno di 18 anni con peso compreso tra ≥ 12 e ≤ 24 kg, tra > 24 e ≤ 48 kg e > 48 kg, è stato somministrato ticagrelor sotto forma di compresse dispersibili pediatriche da 15 mg a dosi rispettivamente di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’AUC media variava da 1 095 ng*h/mL a 1 458 ng*h/mL e la C media variavada 143 ng/mL a 206 ng/Ll allo stato stazionario. max

Sesso Esposizioni più elevate a ticagrelor e al metabolita attivo sono state osservate nelle donne rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Compromissione renale L’esposizione a ticagrelor è stata inferiore di circa il 20% e l’esposizione al metabolita attivo è stata superiore di circa il 17% nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.

Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi, l’AUC e la C di ticagrelor 90 mg max somministrati in un giorno senza dialisi erano più elevate del 38% e del 51% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Un aumento simile nell’esposizione è stato osservato quando ticagrelor è stato somministrato immediatamente prima della dialisi (rispettivamente 49% e 61%), dimostrando che ticagrelor non è dializzabile. L’esposizione al metabolita attivo è aumentata in misura minore (AUC 13-14% e C 17-36%). L’effetto di inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) di ticagrelor è max risultato indipendente dalla dialisi nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale ed è simile a quello dei soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica La C el’AUC di ticagrelor sono risultate rispettivamente più alte del 12% e del 23% nei pazienti con max compromissione epatica lieve rispetto a soggetti sani comparabili, tuttavia, l’effetto IPA di ticagrelor era simile tra i due gruppi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con lieve compromissione epatica. Ticagrelor non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa e non sono disponibili informazioni di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti che presentavano un aumento moderato o grave in uno o più test di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagrelor erano in media simili o leggermente più alte rispetto a quelle senza aumenti al basale. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Etnia I pazienti di discendenza asiatica mostrano una biodisponibilità media superiore del 39% rispetto ai pazienti caucasici. I pazienti autoidentificatisi come neri hanno mostrano una biodisponibilità di ticagrelor inferiore del 18% rispetto ai pazienti caucasici. Negli studi di farmacologia clinica, l’esposizione (C AUC) a ticagrelor nei soggetti giapponesi era di circa il 40% (20% dopo max e aggiustamento in base al peso corporeo) più alto rispetto a quello dei caucasici. L’esposizione nei pazienti autoidentificatisi come ispanici o latini era simile a quella dei caucasici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici di ticagrelor e del suo principale metabolita non hanno dimostrato un rischio inaccettabile di effetti avversi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose singola e ripetuta e potenziale genotossico.

Per livelli di esposizione clinicamente rilevanti è stata osservata irritazione gastrointestinale in diverse specie animali (vedere paragrafo 4.8).

Nei ratti femmina, ticagrelor ad alte dosi ha mostrato un aumento dell’incidenza di tumori uterini (adenocarcinomi) e un aumento dell’incidenza di adenomi epatici. Il meccanismo alla base dei tumori uterini è probabilmente uno squilibrio ormonale che può portare alla formazione di tumori nei ratti. Il meccanismo degli adenomi epatici è probabilmente dovuto ad un’induzione enzimatica epatica specifica dei roditori. Pertanto, si ritiene improbabile che i risultati sulla cancerogenicità siano rilevanti per l’uomo.

Nei ratti sono state osservate anomalie minori dello sviluppo ad una dose tossica per la madre (margine di sicurezza di 5,1). Nei conigli, è stato osservato un leggero ritardo nella maturità epatica e nello sviluppo scheletrico nei feti di madri trattate con dosi elevate senza mostrare tossicità materna (margine di sicurezza di 4,5).

Studi su ratti e conigli hanno mostrato tossicità riproduttiva, con aumento di peso corporeo materno leggermente ridotto e ridotta vitalità neonatale e peso alla nascita, con ritardo nella crescita. Ticagrelor ha causato cicli irregolari (prevalentemente cicli più prolungati)) nei ratti femmina, ma non ha influenzato la fertilità generale nei ratti maschio e femmina. Studi di farmacocinetica condotti con ticagrelor radiomarcato hanno dimostrato che il composto originario e i suoi metaboliti sono escreti nel latte dei ratti (vedere paragrafo 4.6).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa Mannitolo (E421) Calcio idrogeno fosfato diidrato (E341) Sodio amido glicolato Ipromellosa Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento della compressa Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172)

06.2 Incompatibilità

Non applicabile.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Scatola di cartone contenente blister in PVC-PVDC/Al trasparente da 10 o 14 compresse rivestite con film. Confezione da 56 o 60 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

TOWA PHARMACEUTICAL S.p.A. Via Enrico Tazzoli, 6 20154 Milano Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

050616010 – “60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050616022 – “60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27 novembre 2024 Data dell’ultimo rinnovo: {GG mese AAAA}

10.0 Data di revisione del testo

Giugno 2026 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

TICAGRELOR PENSA 90 compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di ticagrelor.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rotonde, biconvesse, gialle con impresso ’90’ su un lato, con un diametro di 9 mm.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

TICAGRELOR PENSA, in co-somministrazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi trombotici in pazienti adulti con

sindrome coronarica acuta (SCA) o
storia di infarto miocardico (IM) ed un alto rischio di sviluppare un evento aterotrombotico

(vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia I pazienti in trattamento con TICAGRELOR PENSA devono anche assumere quotidianamente una bassa dose giornaliera di mantenimento di ASA compresa tra 75 e 150 mg, a meno che non sia specificatamente controindicato.

Storia di infarto miocardico TICAGRELOR PENSA 60 mg due volte al giorno è la dose raccomandata quando è richiesto un trattamento prolungato dei pazienti con una storia di IM di almeno un anno e ad alto rischio di evento aterotrombotico (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento può essere iniziato senza interruzione come terapia di continuazione dopo il trattamento iniziale di un anno con TICAGRELOR PENSA 90 mg o un’altra terapia con inibitori del recettore dell’adenosina difosfato (ADP) in pazienti con SCA ad alto rischio di evento aterotrombotico. Il trattamento può essere inoltre iniziato fino a 2 anni dall’IM o entro un anno dall’interruzione del precedente trattamento con un inibitore del recettore dell’ADP. Esistono dati limitati sull’efficacia e sulla sicurezza di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento prolungato.

Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione Per uso orale. TICAGRELOR PENSA può essere somministrato durante i pasti o lontano dai pasti. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire la(e) compressa(e) intera(e), le compresse possono essere frantumate in una polvere fine, mescolate in mezzo bicchiere d’acqua e bevute immediatamente. Il bicchiere deve essere sciacquato con un ulteriore mezzo bicchiere d’acqua ed il contenuto bevuto. La miscela puo inoltre essere somministrata attraverso un sondino naso-gastrico (CH8 o piu grande). Dopo la somministrazione della miscela e importante irrigare il sondino naso-gastrico con acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

(vedere paragrafo 4.8).

Sanguinamento patologico in atto.
Anamnesi di emorragia intracranica (vedere paragrafo 4.8).
Compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Co-somministrazione di ticagrelor con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo,

claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir), poiché la co-somministrazione può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Pazienti con predisposizione al sanguinamento (ad esempio a causa di traumi recenti, interventi

Pazienti con somministrazione concomitante di medicinali che possono aumentare il rischio di

sanguinamento (ad esempio Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o fibrinolitici) entro 24 ore dalla somministrazione di ticagrelor.

Fra i pazienti dello studio PLATO sottoposti ad intervento di bypass coronarico (CABG), il braccio con ticagrelor ha mostrato più sanguinamenti rispetto a clopidogrel quando interrotto entro 1 giorno prima dell’intervento chirurgico, ma un tasso simile di sanguinamenti maggiori rispetto a clopidogrel dopo l’interruzione della terapia 2 o più giorni prima dell’intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente deve essere sottoposto ad un intervento chirurgico elettivo e non si desidera un effetto antiaggregante piastrinico, il trattamento con ticagrelor deve essere interrotto 5 giorni prima dell’intervento (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti con precedente ictus ischemico I pazienti con SCA con precedente ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor fino a 12 mesi (studio PLATO).

Compromissione epatica L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con ì compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). L’esperienza con ticagrelor in pazienti con compromissione epatica moderata è limitata, pertanto, in questi pazienti deve essere usata cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Inoltre, si deve prestare cautela quando si somministra ticagrelor in concomitanza con medicinali noti per indurre bradicardia. Tuttavia, nello studio PLATO non è stata osservata alcuna evidenza di reazioni avverse clinicamente significativa dopo la somministrazione concomitante con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia (per es. 96% beta-bloccanti, 33 % calcio antagonisti diltiazem e verapamil e 4% digossina) (vedere sezione 4.5).

Interferenza con i test di funzionalità piastrinica per diagnosticare la trombocitopenia indotta da eparina (HIT) Nel test di attivazione piastrinica indotta dall’eparina (HIPA) utilizzato per diagnosticare l’HIT, gli anticorpi anti-fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina. Sono stati riportati risultati falsi negativi in un test di funzionalità piastrinica (che include, ma non è limitato al test HIPA) per l’HIT in pazienti a cui è stato somministrato ticagrelor. Ciò è correlato all’inibizione del recettore P2Y sulle piastrine del donatore sano nel test con ticagrelor nel siero/plasma del paziente. Sono necessarie informazioni sul trattamento concomitante con ticagrelor per l’interpretazione dei test di funzionalità piastrinica HIT. Nei pazienti che hanno sviluppato HIT, deve essere valutato il rapporto rischio-beneficio del trattamento continuato con ticagrelor, prendendo in considerazione sia lo stato protrombotico dell’HIT sia l’aumentato rischio di sanguinamento con il trattamento concomitante di anticoagulanti e ticagrelor. Altro Sulla base della relazione osservata nello studio PLATO tra la dose di mantenimento dell’ASA e l’efficacia relativa di ticagrelor rispetto a clopidogrel, la co-somministrazione di ticagrelor e una dose elevata di mantenimento di ASA (> 300 mg) non è raccomandata (vedere paragrafo 5.1).

Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti dei medicinali e di altri prodotti su ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

Forti inibitori del CYP3A4 – La co-somministrazione di ketoconazolo e ticagrelor ha aumentato

Inibitori moderati del CYP3A4 – La co-somministrazione di diltiazem e ticagrelor ha aumentato

la C del ticagrelor del 69% e l’AUC di 2,7 volte e ha diminuito la C del metabolita attivo del max max 38%, mentre l’AUC è rimasta invariata. Non ci sono effetti di ticagrelor sui livelli plasmatici del diltiazem. Altri inibitori moderati del CYP3A4 (per es. amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) possono produrre un effetto simile e possono essere somministrati insieme a ticagrelor.

Un aumento di 2 volte dell’esposizione a ticagrelor è stato osservato dopo il consumo giornaliero

di grandi quantita di succo di pompelmo (3 x 200 mL). Si ritiene che tale dimensione dell’aumento dell’esposizione non sia clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A La co-somministrazione di rifampicina e ticagrelor ha ridotto la C e l’AUC di ticagrelor max rispettivamente del 73% e dell’86%. La C del metabolita attivo è rimasta invariata e l’AUC è diminuita max rispettivamente del 46%. Ci si aspetta che anche altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) riducano l’esposizione a ticagrelor. La co-somministrazione di ticagrelor con potenti induttori del CYP3A può diminuire l’esposizione e l’efficacia di ticagrelor, pertanto, il loro uso concomitante con ticagrelor non è consigliato.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A) La co-somministrazione di ciclosporina (600 mg) con ticagrelor ha aumentato la C e l’AUC di max ticagrelor pari a 2-3 volte e 2-8 volte, rispettivamente. In presenza di ciclosporina l’AUC del metabolita attivo è aumentata del 32% e la C è diminuita del 15%. max

Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di ticagrelor con altri principi attivi che sono anche potenti inibitori della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (per es. verapamil, chinidina) che possono anch’essi aumentare l’esposizione a ticagrelor. Se tale associazione non può essere evitata, il loro uso concomitante deve essere effettuato con cautela. Altri Studi clinici di interazione farmacologica hanno dimostrato che la co-somministrazione di ticagrelor con eparina, enoxaparina e ASA o desmopressina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di ticagrelor o del metabolita attivo o sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP rispetto a ticagrelor da solo. Se clinicamente indicato, i medicinali che alterano l’emostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagrelor.

Effetti di ticagrelor su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

Simvastatina – La co-somministrazione di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la C della

Atorvastatina – La co-somministrazione di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la C

max dell’atorvastatina-acido del 23% e l’AUC del 36%. Aumenti simili dell’AUC e della C sono max stati osservati per tutti i metaboliti acidi dell’atorvastatina. Questi aumenti non sono considerati clinicamente significativi.

Un effetto simile su altre statine metabolizzate dal CYP3A4 non può essere escluso. I pazienti

Non è stato riscontrato alcun effetto di ticagrelor sui livelli ematici di ciclosporina. L’effetto di ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Altre terapie concomitanti Negli studi clinici, ticagrelor è stato comunemente somministrato con ASA, inibitori della pompa protonica, statine, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e bloccanti del recettore dell’angiotensina, così come richiesto da condizioni cliniche concomitanti a a lungo termine e anche con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori della GpIIb/IIIa per via endovenosa a breve termine (vedere paragrafo 5.1). Non è stata osservata alcuna evidenza di interazioni avverse clinicamente significative con questi medicinali.

La co-somministrazione di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha avuto effetti sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), sul tempo di coagulazione attivata (ACT) o sui test del fattore Xa. Tuttavia, a causa delle potenziali interazioni farmacodinamiche, è necessario prestare cautela nella somministrazione concomitante di ticagrelor con medicinali noti per alterare l’emostasi.

A causa di segnalazioni di anormalità nei sanguinamenti cutanei con gli SSRI (per es. paroxetina, sertralina e citalopram), si consiglia cautela quando si somministrano SSRI con ticagrelor poiché ciò può aumentare il rischio di sanguinamento.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili Le donne potenzialmente fertili devono adottare appropriate misure contraccettive per evitare possibili gravidanze durante la terapia con ticagrelor.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4.8 Effetti indesiderati

Tabella 1 – Reazioni avverse per frequenza e classificazione per sistemi e organi (SOC)

SOC	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi)			Sanguinamenti da tumorea
Patologie del sistema emolinfopoietico	Sanguinamenti da malattia del sangueb			Porpora trombotica trombocitopenicac
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità incluso angioedemac
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperuricemiad	Gotta/Artrite Gottosa
Disturbi psichiatrici			Confusione

SOC	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Patologie del sistema nervoso		Capogiri, Sincope, Cefalea	Emorragia intracranicam
Patologie dell’occhio			Emorragia ocularee
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigine	Otorragia
Patologie cardiache				Bradiaritmia, Blocco AVc
Patologie vascolari		Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Emorragie delle vie respiratorief
Patologie gastrointestinali		Emorragia gastrointestinaleg, Diarrea, Nausea, Dispepsia, Stipsi	Emorragia retroperitoneale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Sanguinamento sottocutaneo o cutaneoh, Eruzione cutanea, Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa			Emorragie muscolarii
Patologie renali e urinarie		Sanguinamento delle vie urinariej
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Emorragie dell’apparato riproduttivok
Esami diagnostici		Creatinina ematica aumentatad
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Emorragia post procedurale, Sanguinamenti traumaticil

a per es. sanguinamento per cancro alla vescica, cancro gastrico e cancro al colon b per es. maggiore tendenza alla contusione, ematoma spontaneo, diatesi emorragica c Identificato nell’esperienza post-marketing d Frequenza derivata da osservazioni di laboratorio (L’acido urico aumenta oltre il limite superiore normale rispetto al basale al di sotto ed entro il range di riferimento. La creatinina aumenta oltre il 50% rispetto al basale) e non dalla segnalazione dell’evento avverso. e per es. sanguinamento congiuntivale, retinico, intraoculare f per es. epistassi, emottisi g per es. sanguinamento gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica h per es. ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie i per es. emartrosi, emorragia muscolare j per es. ematuria, cistite emorragica k per es. emorragia vaginale, ematospermia, emorragia postmenopausa l per es. contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica m per es. emorragia intracranica spontanea, correlata alla procedura o traumatica

Descrizione di reazioni avverse selezionate Sanguinamento Eventi di sanguinamento nello studio PLATO

Gli esiti globali degli eventi di sanguinamento dello studio PLATO sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2 – Analisi degli eventi di sanguinamento complessivi, valutati secondo Kaplan-Meier riportati a 12 mesi (PLATO)

	Ticagrelor 90 mg due volte quotidiano N=9 235	Clopidogrel N=9 186	p – valore e *
Totali Maggiori secondo i criteri PLATO	11.6	11.2	0.4336
Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, secondo i criteri PLATO	5.8	5.8	0,6988
Maggiori Non correlati a CABG, secondo i criteri PLATO	4.5	3.8	0.0264
Maggiori Non correlati alla Procedura, secondo i criteri PLATO	3.1	2.3	0.0058
Totali Maggiori + Minori, secondo i criteri PLATO	16.1	14.6	0.0084
Maggiori + Minori Non correlati alla Procedura, secondo i criteri PLATO	5.9	4.3	< 0.0001
Maggiori, secondo la scala TIMI	7.9	7.7	0.5669
Maggiori + Minori, secondo la scala TIMI	11.4	10.9	0.3272

Definizioni delle categorie dei sanguinamenti:

20 (0,2%) per ticagrelor e 23 (0,3%) per clopidogrel (vedere paragrafo 4.4).

Fattori quali età, sesso, peso, razza, posizione geografica, condizioni fisiche concomitanti, terapia concomitante e storia clinica, compresi precedenti ictus o attacco ischemico transitorio, non sono risultati predittivi né di sanguinamenti Totali, né di sanguinamenti Maggiori non correlati alla procedura, definiti secondo i criteri PLATO. Conseguentemente, nessun gruppo particolare è stato identificato come a rischio per una specifica categoria di sanguinamento.

Sanguinamento correlato a CABG:

Nello studio PLATO, il 42% dei 1584 pazienti (12% della coorte) sottoposti ad intervento di impianto di bypass aorto-coronarico (CABG) ha avuto un sanguinamento Maggiore Fatale/Pericoloso per la Vita, secondo i criteri PLATO, senza differenze tra i gruppi di trattamento. Un sanguinamento Fatale correlato a CABG si è verificato in 6 pazienti in ogni gruppo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Sanguinamento non correlato al CABG e sanguinamento non correlato alla procedura:

Ticagrelor e clopidogrel non differiscono per i sanguinamenti non correlati a CABG maggiori definiti secondo i criteri PLATO, ma i sanguinamenti totali maggiori definiti secondo i criteri PLATO, maggiori secondo la scala TIMI e maggiori secondo la scala TIMI + minori erano più comuni con ticagrelor. Allo stesso modo, rimuovendo tutti i sanguinamenti correlati alla procedura, si sono verificati più sanguinamenti con ticagrelor che con clopidogrel (Tabella 2). L’interruzione del trattamento a causa di sanguinamento non procedurale è stata più comune per ticagrelor (2,9%) che per clopidogrel (1,2%; p < 0,001).

Emorragia intracranica:

Eventi di sanguinamento nello studio PEGASUS

L’esito globale degli eventi di sanguinamento nello studio PEGASUS sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3 – Analisi degli eventi di sanguinamento complessivi, valutati secondo Kaplan-Meier riportati a 36 mesi (PEGASUS)

	Ticagrelo 60 mg due volte al giorno + ASA N=6 958		Solo ASA N=6 996
Endpoint di Sicurezza	KM%	Rapporto di rischio (IC 95%)	KM %	p- value
Categorie di sanguinamento secondo i criteri TIMI
TIMI Maggiori	2.3	2.32 (1.68, 3.21)	1.1	< 0.0001
Fatali	0.3	1.00 (0.44, 2.27)	0.3	1.0000
Emorragie Intracraniche (ICH)	0.6	1.33 (0.77, 2.31)	0.5	0.3130
TIMI Maggiori – Altro	1.6	3.61 (2.31, 5.65)	0.5	< 0.0001
TIMI Maggiori o Minori	3.4	2.54 (1.93, 3.35)	1.4	< 0.0001
TIMI Maggiori o Minori o che richiedono cure mediche	16.6	2.64 (2.35, 2.97)	7.0	< 0.0001
Categorie di sanguinamento secondo i criteri PLATO
PLATO Maggiori	3.5	257 (1.95, 3.37)	1.4	< 0.0001

	Ticagrelo 60 mg due volte al giorno + ASA N=6 958		Solo ASA N=6 996
Endpoint di Sicurezza	KM%	Rapporto di rischio (IC 95%)	KM %	p- value
Fatali/Pericolosi per la vita	2.4	2.38 (173, 3.26)	1.1	< 0.0001
PLATO Maggiori – Altro	1.1	3.37 (1.95, 5.83)	0,3	< 0.0001
PLATO Maggiori o Minori _ _	15.2	2.71 (2.40, 3.08)	6.2	< 0.0001

Definizioni delle categorie di sanguinamento:

TIMI Maggiore: sanguinamento fatale, O qualsiasi sanguinamento intracranico, O segni clinicamente evidenti di emorragia associati a un calo dell’emoglobina (Hgb) ≥ 50 g/L, o quando l’Hgb non è disponibile, un calo dell’ematocrito (Hct) del 15%. Fatale: un evento emorragico che ha portato direttamente alla morte entro 7 giorni. ICH: emorragia intracranica. Altro TIMI Maggiore: sanguinamento TIMI Maggiore non fatale non ICH. TIMI Minore: clinicamente evidente con diminuzione di 30 -50 g/L dell’emoglobina. TIMI che richiede l’attenzione medica:: richiede un intervento, O comporta il ricovero ospedaliero, O richiede una valutazione. PLATO Maggiore Fatale/pericoloso per la vita: sanguinamento fatale, OPPURE qualsiasi sanguinamento intracranico, OPPURE intrapericardico con tamponamento cardiaco, OPPURE con shock ipovolemico o ipotensione grave che richiede pressori/inotropi o intervento chirurgico OPPURE clinicamente evidente con diminuzione dell’emoglobina > 50 g/L o ≥ 4 unità di globuli rossi trasfuse. PLATO Maggiore Altro: Significativamente invalidante, OPPURE clinicamente evidente con diminuzione di 30 – 50 g/L dell’emoglobina, OPPURE 2 – 3 unità di globuli rossi trasfuse. PLATO Minore: richiede l’intervento medico per arrestare o trattare il sanguinamento.

Nello studio PEGASUS, il sanguinamento TIMI Maggiore per ticagrelor 60 mg due volte al giorno è stato più elevato rispetto al solo ASA. Non è stato osservato alcun aumento del rischio di sanguinamento fatale e solo un aumento minore è stato osservato nelle emorragie intracraniche, rispetto alla sola terapia con ASA. Nello studio si sono verificati pochi eventi emorragici fatali, 11 (0,3%) per ticagrelor 60 mg e 12 (0,3 %) per la sola terapia con ASA. L’aumento del rischio di sanguinamento Maggiore TIMI osservato con ticagrelor 60 mg è dovuto principalmente ad una maggiore frequenza di Altri sanguinamenti Maggiori secondo il criterio TIMI dovuti ad eventi gastrointestinali secondo la classificazione SOC.

Emorragia intracranica:

Le emorragie intracraniche (ICH) spontanee sono state riportate con tassi simili per ticagrelor 60 mg e per la sola terapia con ASA (n= 13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). ICH traumatiche e procedurali hanno mostrato un aumento minore con il trattamento con ticagrelor 60 mg (n= 15, 0,2%) rispetto alla sola terapia con ASA (n= 10, 0,1%). Si sono verificati 6 ICH fatali con ticagrelor 60 mg e 5 ICH fatali con la sola terapia con ASA. L’incidenza di sanguinamento intracranico è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, data la significativa comorbidità e i fattori di rischio CV della popolazione in studio. Dispnea Nei pazienti trattati con ticagrelor è stata riportata dispnea, una sensazione di mancanza di respiro. Nello studio PLATO, gli eventi avversi (EA) di tipo dispnoico (dispnea, dispnea a riposo, dispnea da sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna), quando combinati, sono stati riportati dal 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e dal 7,8% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nel 2,2% dei pazienti che assumevano ticagrelor e nello 0,6% che assumevano clopidogrel gli sperimentatori hanno considerato la dispnea causalmente correlata al trattamento nello studio PLATO e pochi erano gravi (0,14% ticagrelor; 0,02% clopidogrel) (vedere paragrafo 4.4). La maggior parte dei sintomi di dispnea segnalati erano di intensità da lieve a moderata e la maggior parte è stata segnalata come un singolo episodio subito dopo l’inizio del trattamento.

Esami diagnostici Innalzamento dell’acido urico: nello studio PLATO, l’acido urico sierico è aumentato oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor rispetto al 13% dei pazienti trattati con clopidogrel. I numeri corrispondenti nello studio PEGASUS erano 9,1%, 8,8% e 5,5% rispettivamente per ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo. La concentrazione medica di acido urico sierico è aumentato di circa il 15% con ticagrelor rispetto a circa il 7,5% con clopidogrel e, dopo l’interruzione del trattamento, è diminuito a circa il 7% con ticagrelor ma senza alcuna diminuzione osservata per clopidogrel. Nello studio PEGASUS è stato riscontrato un aumento reversibile dei livelli medi di acido urico sierico del 6,3% e del 5,6% rispettivamente per ticagrelor 90 mg e 60 mg, rispetto ad una diminuzione dell’1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, la frequenza dell’artrite gottosa è stata dello 0,2% per ticagrelor rispetto a 0,1% per clopidogrel. I numeri corrispondenti per la gotta/artrite gottosa nello studio PEGASUS erano 1,6%, 1,5% e 1,1% rispettivamente per ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo.

4.9 Sovradosaggio

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori dell’aggregazione piastrinica esclusa l’eparina Codice ATC: B01AC24

Ticagrelor aumenta anche i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo-1 (ENT -1).

È stato documentato che il ticagrelor aumenta i seguenti effetti indotti dall’adenosina in soggetti sani e in pazienti con SCA: vasodilatazione (misurata dall’aumento del flusso sanguigno coronarico in volontari sani e pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (nel sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, il legame tra gli aumenti osservati di adenosina e gli esiti clinici (ad esempio morbilità-mortalità) non è stato chiaramente chiarito.

Effetti farmacodinamici Insorgenza dell’azione (Onset) Nei pazienti con malattia coronarica stabile (CAD) in trattamento con ASA, ticagrelor induce una rapida insorgenza dell’effetto farmacologico, come dimostrato da un’inibizione media dell’aggregazione piastrinica (IPA) per ticagrelor 0,5 ore dopo la dose di carico di 180 mg di circa il 41%, con un effetto IPA massimo dell’89% entro 2-4 ore dopo la dose e mantenuto tra 2-8 ore. Il 90% dei pazienti presentava un’IPA finale > 70% entro 2 ore dalla dose.

Lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], un confronto tra ticagrelor e

clopidogrel, entrambi somministrati in combinazione con ASA e altre terapie standard.

Lo studio PEGASUS TIMI -54 [PrEvention with TicaGrelor of Second Ary Thrombotic Events

in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], un confronto tra ticagrelor combinato con ASA e la sola terapia con ASA.

Efficacia clinica A parità di dose giornaliera di ASA, ticagrelor 90 mg due volte al giorno e risultato superiore a clopidogrel 75 mg/die nella prevenzione dell’endpoint composito di morte per cause CV, IM o ictus, con la differenza guidata dalla riduzione di morti CV e IM. I pazienti ricevevano una dose da carico di clopidogrel da 300 mg (era possibile una dose da 600 mg in caso di PCI) oppure di ticagrelor da 180 mg.

Tabella 4 – Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PLATO)

	Ticagrelor 90 mg due volte (% pazienti con evento) N=9 333	Clopidogrel 75 mg una volta e quotidiano (% pazienti con evento ) N=9 291	ARR a (%/anno)	RRR a (%) (IC 95%)	p-value
Morte CV, IM (escluso IM silente) o ictus	9.3	10.9	1.9	16 (8, 23)	0.0003
Intenzione di trattamento invasivo	8.5	10.0	1.7	16 (6, 25)	0.0025
Intenzione di trattamento medico	11.3	13.2	2.3	15 (0.3, 27)	0.0444 d
Morte CV	3.8	4.8	1.1	21 (9, 31)	0.0013
IM (escluso IM silente)b	5.4	6.4	1.1	16 (5, 25)	0.0045
Ictus	1.3	1.1	– 0.2	– 17 ( -52, 9)	0.2249
Mortalità per tutte le cause, IM (escluso IM	9.7	11.5	2.1	16 (8, 23)	0.0001

	Ticagrelor 90 mg due volte (% pazienti con evento) N=9 333	Clopidogrel 75 mg una volta e quotidiano (% pazienti con evento ) N=9 291	ARR a (%/anno)	RRR a (%) (IC 95%)	p-value
silente) o ictus
Morte CV, IM totale, ictus, SRI, RI, TIA o altri ATEc	13.8	15.7	2.1	12 (5, 19)	0.0006
Mortalità per tutte le cause	4.3	5.4	1.4	22 (11, 31)	0.0003 d
Trombosi da stent definita	1.2	1.7	0,6	32 (8, 49)	0.0123 d

Sicurezza clinica Sottostudio Holter:

I pazienti erano eleggibili a partecipare allo studio se avevano un’età pari o superiore a 50 anni, con una storia clinica di IM (da 1 a 3 anni prima della randomizzazione), e avevano almeno uno dei seguenti fattori di rischio aterotrombotici: età ≥ 65 anni, diabete mellito in terapia, un ulteriore precedente IM, evidenza di malattia multivasale CAD o disfunzione renale cronica non terminale.

I pazienti non eleggibili al trattamento erano quelli per cui era previsto l’uso di un antagonista del recettore P2Y , di dipiridamolo, di cilostazolo o di una terapia anticoagulante durante il periodo di studio; i pazienti che avevano un disturbo della coagulazione o storia clinica di ictus ischemico o sanguinamento intracranico, un tumore al sistema nervoso centrale, o un’anormalità intracranica vascolare; i pazienti che avevano avuto un sanguinamento gastrointestinale nei 6 mesi precedenti o un intervento maggiore nei 30 giorni precedenti.

Efficacia clinica

	Ticagrelor 60 mg due volte al giorno + ASA N=7 045			Solo ASA N=7 067		p – value
Caratteristica	Pazienti con eventi	KM%	HR (IC 95%)	Pazienti con eventi	KM%
Endpoint primari
Composito di Morte CV/IM/Ictus	487 (6.9%)	7,8%	0.84 (0.74, 0.95)	578 (8.2%)	9.0%	0.0043 (s)
Morte CV	174 (2.5%)	2,9%	0.83 (0.68, 1.01)	210 (3.0%)	3.4%	0.0676
IM	285 (4.0%)	4,5%	0.84 (0.72, 0.98)	338 (4.8%)	5.2%	0.0314
Ictus	91 (1.3%)	1,5%	0.75 (0.57, 0.98)	122 (1.7%)	1.9%	0.0337
Endpoint secondari
Morte CV	174 (2.5%)	2.9%	0.83 (0.68, 1.01)	210 (3.0%)	3.4%	–
Tutte le cause di mortalità	289 (4.1%)	4.7%	0.89 (0.76, 1.04)	326 (4.6%)	5.2%	–

Nonostante i profili di efficacia di 90 mg e 60 mg siano risultati simili, vi e evidenza che la dose più bassa abbia un migliore profilo di tollerabilità e sicurezza in relazione al rischio di sanguinamento e dispnea. Pertanto ticagrelor 60 mg due volte al giorno co-somministrato con ASA e raccomandato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) in pazienti con una storia di IM e un alto rischio di sviluppare un evento aterotrombotico.

Rispetto al placebo, non vi è stato alcun beneficio terapeutico con ticagrelor sul tasso di crisi vasoocclusive.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Ticagrelor mostra una farmacocinetica lineare e l’esposizione al ticagrelor e al metabolita attivo (ARC124910XX) sono approssimativamente proporzionali alla dose fino a 1 260 mg.

Assorbimento L’assorbimento di ticagrelor è rapido, con un t mediano di circa 1,5 ore. La formazione del principale max metabolita circolante, AR-C124910XX (anch’esso attivo), derivato dal ticagrelor, è rapida, con un t max mediano di circa 2,5 ore. A seguito della somministrazione orale di ticagrelor 90 mg, in dose singola in pazienti sani in condizioni di digiuno, la C è pari a 529 ng/mL e l’AUC è 3.451 ng*h/Ml. Il rapporto max metabolita precursore è di 0,28 per la C e 0,42 per l’AUC. La farmacocinetica di ticagrelor e di ARmax C124910XX nei pazienti con storia clinica di IM è stata generalmente simile a quella della popolazione con SCA. Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione nello studio PEGASUS, la C max mediana di ticagrelor è stata di 391 ng/ml e l’AUC è stata di 3.801 ng*h/ml allo stato stazionario per ticagrelor 60 mg. Per ticagrelor 90 mg la C è stata di 627 ng/ml e l’AUC è stata di 6.255 ng*h/ml allo max stato stazionario.

La biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è stata stimata essere del 36%. L’ingestione di un pasto ad alto contenuto di grassi ha causato un incremento del 21% dell’AUC del ticagrelor ed una riduzione del 22% della C del metabolita attivo, ma non ha prodotto effetti sulla C di ticagrelor nè sull’AUC del max max metabolita attivo. Queste lievi variazioni sono considerate di minima rilevanza clinica; pertanto, ticagrelor può essere somministrato sia durante che lontano dai pasti. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.

Ticagrelor come compresse frantumate miscelate in acqua, somministrate oralmente o attraverso un sondino naso-gastrico nello stomaco, ha una biodisponibilita comparabile alle compresse intere per quanto riguarda l’AUC e C sia per ticagrelor che per il metabolita attivo. L’esposizione iniziale (0,5 max e 1 ora dopo la dose) alle compresse frantumate di ticagrelor mescolate in acqua è risultata più elevata rispetto alle compresse intere, con un profilo di concentrazione nelle ore successive generalmente identico (da 2 a 48 ore). Distribuzione Il volume di distribuzione di ticagrelor allo stato stazionario è di 87,5 l. Ticagrelor ed il suo metabolita attivo sono largamente legati alle proteine plasmatiche (> 99,0%).

Popolazione pediatrica Sono disponibili dati limitati nei bambini affetti da anemia falciforme (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Sesso Esposizioni più elevate a ticagrelor e al metabolita attivo sono state osservate nelle donne rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi, l’AUC e la C di ticagrelor 90 mg max somministrati in un giorno senza dialisi erano più elevate del 38% e del 51% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Un aumento simile nell’esposizione è stato osservato quando ticagrelor è stato somministrato immediatamente prima della dialisi (rispettivamente 4 9% e 61%), dimostrando che ticagrelor non è dializzabile. L’esposizione al metabolita attivo è aumentata in misura minore (AUC 13-14% e C 17-36%). L’effetto di inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) di ticagrelor è max risultato indipendente dalla dialisi nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale ed è simile a quello dei soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica La C el’AUC di ticagrelor sono risultate rispettivamente più alte del 12% e del 23% nei pazienti con max compromissione epatica lieve rispetto a soggetti sani comparabili, tuttavia, l’effetto IPA di ticagrelor era simile tra i due gruppi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con lieve compromissione epatica. Ticagrelor non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa e non sono disponibili informazioni di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti che presentavano un aumento moderato o grave in uno o più test di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagrelor erano in media simili o leggermente più alte rispetto a quelle senza aumenti al basale. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Etnia I pazienti di discendenza asiatica mostrano una biodisponibilità media superiore del 39% rispetto ai pazienti caucasici. I pazienti autoidentificatisi come neri hanno mostrato una biodisponibilità di ticagrelor inferiore del 18% rispetto ai pazienti caucasici. Negli studi di farmacologia clinica, l’esposizione (C AUC) a ticagrelor nei soggetti giapponesi era di circa il 40% (20% dopo max e aggiustamento in base al peso corporeo) più alto rispetto a quello dei caucasici. L’esposizione nei pazienti autoidentificatisi come ispanici o latini era simile a quella dei caucasici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Per livelli di esposizione clinicamente rilevanti è stata osservata irritazione gastrointestinale in diverse specie animali (vedere paragrafo 4.8).

Studi su ratti e conigli hanno mostrato tossicità riproduttiva, con aumento di peso corporeo materno leggermente ridotto e ridotta vitalità neonatale e peso alla nascita, con ritardo nella crescita. Ticagrelor ha causato cicli irregolari (prevalentemente cicli più prolungati)nei ratti femmina, ma non ha influenzato la fertilità generale nei ratti maschio e femmina. Studi di farmacocinetica condotti con ticagrelor radiomarcato hanno dimostrato che il composto originario e i suoi metaboliti sono escreti nel latte dei ratti (vedere paragrafo 4.6).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Mannitolo (E421) Calcio idrogeno fosfato diidrato (E341) Sodio amido glicolato Ipromellosa Magnesio Stearato (E470b)

Rivestimento della compressa Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol Ossido di ferro giallo (E172) Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Scatola di cartone contenente blister in PVC-PVDC/Al trasparente da 10 e 14 compresse rivestite con film. Confezione da 56 o 60 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

TOWA PHARMACEUTICAL S.p.A. Via Enrico Tazzoli, 6 20154 Milano Italia

8. NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

050616034 – “90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 050616046 – “90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 27 novembre 2024 Data dell’ultimo rinnovo: {GG mese AAAA}

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Giugno 2026