Tiotepa Hikma
Tiotepa Hikma (Tiotepa)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Tiotepa Hikma: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Tiotepa Hikma
01.0 Denominazione del medicinale
Tiotepa Hikma 15 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Tiotepa Hikma 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Tiotepa Hikma 15 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Un flaconcino di polvere contiene 15 mg di tiotepa. Dopo la ricostituzione con 1,5 mL di acqua per iniezione, ogni mL di soluzione contiene 10 mg di tiotepa (10 mg/mL).
Tiotepa Hikma 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Un flaconcino di polvere contiene 100 mg di tiotepa. Dopo la ricostituzione con 10 mL di acqua per iniezione, ogni mL di soluzione contiene 10 mg di tiotepa (10 mg/mL).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere cristallina bianca. Osmolalità: 35 – 65 mOsm/kg
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Tiotepa Hikma è indicato, in associazione con altri medicinali chemioterapici:
- con o senza irradiazione corporea totale (total body irradiation, TBI), come regime di
condizionamento precedente al trapianto allogenico o autologo di cellule ematopoietiche progenitrici (haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) in pazienti adulti e pediatrici con patologie ematologiche;
- quando la chemioterapia ad alte dosi con il supporto di HPCT è adeguata al trattamento di tumori
solidi in pazienti adulti e pediatrici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La somministrazione di Tiotepa Hikma deve essere supervisionata da un medico esperto nel regime di condizionamento precedente al trapianto di cellule ematopoietiche progenitrici.
Posologia Tiotepa Hikma è somministrato a dosaggi diverse, in associazione con altri medicinali chemioterapici, prima dell’HPCT in pazienti con patologie ematologiche o tumori solidi.
La posologia indicata di Tiotepa Hikma, nei pazienti adulti e pediatrici, dipende dal tipo di HPCT (autologo o allogenico) e dalla patologia.
Adulti HPCT AUTOLOGO
Patologie ematologiche La dose raccomandata nelle patologie ematologiche varia da 125 mg/m2/giorno (3,38 mg/kg/giorno) a 300 mg/m2/giorno (8,10 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata da 2 a 4 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo, a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima di 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
LINFOMA La dose raccomandata varia da 125 mg/m2/giorno (3,38 mg/kg/giorno) a 300 mg/m2/giorno (8,10 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata da 2 a 4 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo, a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima di 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
LINFOMA DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE La dose raccomandata è 185 mg/m2/giorno (5 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata per 2 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo, senza superare la dose cumulativa massima di 370 mg/m2 (10 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
MIELOMA MULTIPLO La dose raccomandata varia da 150 mg/m2/giorno (4,05 mg/kg/giorno) a 250 mg/m2/giorno (6,76 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata per 3 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo, a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima di 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
Tumori solidi
La dose raccomandata nei tumori solidi varia da 120 mg/m2/giorno (3,24 mg/kg/giorno) a 250 mg/m2/giorno (6,76 mg/kg/giorno) suddivisa in una o due infusioni giornaliere, somministrate da 2 fino a 5 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo, a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
CARCINOMA MAMMARIO La dose raccomandata varia da 120 mg/m2/giorno (3,24 mg/kg/giorno) a 250 mg/m2/giorno (6,76 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata da 3 a 5 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
TUMORI CEREBRALI La dose raccomandata varia da 125 mg/m2/giorno (3,38 mg/kg/giorno) a 250 mg/m2/giorno (6,76 mg/kg/giorno) suddivisa in una o due infusioni giornaliere, somministrate da 3 a 4 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
CARCINOMA OVARICO La dose raccomandata è 250 mg/m2/giorno (6,76 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata per 2 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo, senza superare la dose cumulativa totale massima di 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
TUMORI A CELLULE GERMINALI La dose raccomandata varia da 150 mg/m2/giorno (4,05 mg/kg/giorno) a 250 mg/m2/giorno (6,76 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata per 3 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
HPCT ALLOGENICO
Patologie ematologiche La dose raccomandata nelle patologie ematologiche varia da 185 mg/m2/giorno (5 mg/kg/giorno) a 481 mg/m2/giorno (13 mg/kg/giorno) suddivisa in una o due infusioni giornaliere, somministrate da 1 a 3 giorni consecutivi prima dell’HPCT allogenico a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 555 mg/m2 (15 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
LINFOMA La dose raccomandata nel linfoma è 370 mg/m2/giorno (10 mg/kg/giorno) suddivisa in due infusioni giornaliere prima dell’HPCT allogenico, senza superare la dose cumulativa totale massima di 370 mg/m2 (10 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
MIELOMA MULTIPLO La dose raccomandata è 185 mg/m2/giorno (5 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera prima dell’HPCT allogenico, senza superare la dose cumulativa totale massima di 185 mg/m2 (5 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
LEUCEMIA La dose raccomandata varia da 185 mg/m2/giorno (5 mg/kg/giorno) a 481 mg/m2/giorno (13 mg/kg/giorno) suddivisa in una o due infusioni giornaliere, somministrate da 1 a 2 giorni consecutivi prima dell’HPCT allogenico a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 555 mg/m2 (15 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
TALASSEMIA La dose raccomandata è 370 mg/m2/giorno (10 mg/kg/giorno) suddivisa in due infusioni giornaliere, somministrate prima dell’HPCT allogenico, senza superare la dose cumulativa totale massima di 370 mg/m2 (10 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
Popolazione pediatrica
HPCT AUTOLOGO
Tumori solidi La dose raccomandata nei tumori solidi varia da 150 mg/m2/giorno (6 mg/kg/giorno) a 350 mg/m2/giorno (14 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata da 2 a 3 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 1 050 mg/m2 (42 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
TUMORI CEREBRALI La dose raccomandata varia da 250 mg/m2/giorno (10 mg/kg/giorno) a 350 mg/m2/giorno (14 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata per 3 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 1 050 mg/m2 (42 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
HPCT ALLOGENICO
Patologie ematologiche La dose raccomandata nelle patologie ematologiche varia da 125 mg/m2/giorno (5 mg/kg/giorno) a 250 mg/m2/giorno (10 mg/kg/giorno) suddivisa in una o due infusioni giornaliere, somministrate da 1 a 3 giorni consecutivi prima dell’HPCT allogenico, a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 375 mg/m2 (15 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
LEUCEMIA La dose raccomandata è 250 mg/m2/giorno (10 mg/kg/giorno) suddivisa in due infusioni giornaliere, somministrate prima dell’HPCT allogenico, senza superare la dose cumulativa totale massima di 250 mg/m2 (10 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
TALASSEMIA La dose raccomandata varia da 200 mg/m2/giorno (8 mg/kg/giorno) a 250 mg/m2/giorno (10 mg/kg/giorno) suddivisa in due infusioni giornaliere, somministrate prima dell’HPCT allogenico senza superare la dose cumulativa totale massima di 250 mg/m2 (10 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
CITOPENIA REFRATTARIA La dose raccomandata è 125 mg/m2/giorno (5 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata per 3 giorni consecutivi prima dell’HPCT allogenico, senza superare la dose cumulativa totale massima di 375 mg/m2 (15 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
MALATTIE GENETICHE La dose raccomandata è 125 mg/m2/giorno (5 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata per 2 giorni consecutivi prima dell’HPCT allogenico, senza superare la dose cumulativa totale massima di 250 mg/m2 (10 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
ANEMIA DREPANOCITICA La dose raccomandata è 250 mg/m2/giorno (10 mg/kg/giorno) suddivisa in due infusioni giornaliere, somministrate prima dell’HPCT allogenico senza superare la dose cumulativa totale massima di 250 mg/m2 (10 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.
Popolazioni speciali
Compromissione renale Non è stato effettuato alcuno studio su pazienti con compromissione renale. A causa della ridotta escrezione urinaria di tiotepa e dei suoi metaboliti, non si consiglia di modificare il dosaggio nei pazienti con lieve o moderata insufficienza renale. Si raccomanda comunque cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Tiotepa non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Poiché tiotepa viene metabolizzato principalmente attraverso il fegato, si raccomanda cautela al momento di usare tiotepa in pazienti con pregressa alterazione della funzionalità epatica, in particolare in quelli con compromissione epatica. Non si consiglia di modificare il dosaggio nel caso di alterazioni transitorie dei parametri epatici (vedere paragrafo 4.4).
Anziani La somministrazione di tiotepa non è stata specificamente studiata nei pazienti anziani. Negli studi clinici, tuttavia, a pazienti di età superiore ai 65 anni è stata somministrata la stessa dose cumulativa degli altri pazienti. Non è stato ritenuto necessario modificare il dosaggio.
Modo di somministrazione Tiotepa Hikma deve essere somministrato da un operatore sanitario qualificato esclusivamente per infusione endovenosa della durata di 2-4 ore attraverso un catetere venoso centrale. Ogni flaconcino di Tiotepa Hikma deve essere ricostituito con 1,5 mL (Tiotepa Hikma 15 mg) o 10 mL (Tiotepa Hikma 100 mg) di acqua per preparazioni iniettabili. Il volume totale da somministrare, contenuto nei flaconcini ricostituiti, dev’essere ulteriormente diluito in 500 mL di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per iniezioni prima della somministrazione (1 000 mL se la dose è maggiore di 500 mg). Nei bambini, se la dose è inferiore a 250 mg, dev’essere utilizzato un volume appropriato di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per iniezioni al fine di ottenere una concentrazione finale di Tiotepa Hikma tra 0,5 e 1 mg/mL. Per le istruzioni sulla ricostituzione e successiva diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Precauzioni da adottare prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Possono verificarsi reazioni topiche associate all’esposizione accidentale a tiotepa. Si consiglia quindi di indossare guanti prima di preparare la soluzione per infusione. Se la soluzione con tiotepa entra in contatto accidentalmente con la pelle, lavare accuratamente e immediatamente l’area esposta con acqua e sapone. In caso di contatto accidentale con le membrane della mucosa si raccomanda di lavare abbondantemente le stesse con acqua (vedere paragrafo 6.6).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Uso concomitante con il vaccino contro la febbre gialla, con vaccini a virus vivi e vaccini batterici (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
L’effetto del trattamento con tiotepa al dosaggio e secondo la posologia consigliati è una profonda mielosoppressione osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi severa granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una combinazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, inclusi la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici. Effettuare la terapia di supporto (piastrine e ed eritrociti) e utilizzare fattori di crescita come il fattore stimolante le colonie dei granulociti (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) secondo le indicazioni mediche. Si raccomanda di effettuare giornalmente il conteggio dei leucociti e delle piastrine durante la terapia con tiotepa e dopo il trapianto per almeno 30 giorni.
Deve essere considerato l’impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico.
Tiotepa non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Poiché tiotepa è metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento con tiotepa in pazienti con pregressa alterazione della funzionalità epatica, in particolare in quelli con compromissione epatica severa. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi sieriche, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente l’epatotossicità.
I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, superiore o pari a tre cicli di chemioterapia, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore di sindromi veno-occlusive epatiche (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di malattia cardiaca, e di monitorare regolarmente la funzionalità cardiaca nei pazienti trattati con tiotepa.
Durante la terapia con tiotepa, si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di patologie renali ed è opportuno considerare un monitoraggio periodico della funzionalità renale.
Tiotepa potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici (busulfan, fludarabina e ciclofosfamide) (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti trattati in precedenza con irradiazione cerebrale o cranio spinale sono a rischio di gravi reazioni tossiche (per es. encefalopatia).
Il paziente deve essere informato dell’aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno provocato dall’uso di tiotepa, noto carcinogeno per l’uomo. L’uso concomitante con vaccini vivi attenuati (ad eccezione dei vaccini contro la febbre gialla), fenitoina e fosfenitoina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Tiotepa non deve essere somministrato in concomitanza con la ciclofosfamide se entrambi i medicinali sono presenti nello stesso regime di condizionamento. Tiotepa Hikma deve essere somministrato dopo il completamento di ogni infusione di ciclofosfamide (vedere paragrafo 4.5).
Durante l’uso concomitante di tiotepa e di inibitori del CYP2B6 o del CYP3A4, è necessario effettuare un accurato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere paragrafo 4.5).
Come gran parte degli agenti alchilanti, tiotepa può compromettere la fertilità maschile o femminile. Si raccomanda ai pazienti uomini di effettuare la crioconservazione dello sperma prima di iniziare la terapia, e di non procreare durante il trattamento e nell’anno successivo alla sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Interazioni specifiche con tiotepa I vaccini a virus vivi e batterici non devono essere somministrati a un paziente trattato con agenti chemioterapici immunosoppressori, e devono passare almeno tre mesi tra la sospensione della terapia e la vaccinazione.
Tiotepa sembra essere metabolizzato attraverso il CYP2B6 e il CYP3A4. La somministrazione in concomitanza a inibitori del CYP2B6 (ad esempio clopidogrel e ticlopidina) o del CYP3A4 (ad esempio antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina, claritromicina, telitromicina e inibitori della proteasi) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tiotepa e potenzialmente ridurre le concentrazioni del metabolita attivo TEPA. La somministrazione in concomitanza a induttori del citocromo P450 (come rifampicina, carbamazepina, fenobarbital) può aumentare il metabolismo di tiotepa producendo un incremento delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo. Quindi è necessario un attento monitoraggio clinico dei pazienti durante l’uso concomitante di tiotepa e di questi medicinali.
Tiotepa è un debole inibitore del CYP2B6 e quindi potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il CYP2B6, come ifosfamide, tamoxifene, bupropione, efavirenz e ciclofosfamide. Il CYP2B6 catalizza la conversione metabolica della ciclofosfamide nella sua forma attiva 4-idrossiciclofosfamide (4-OHCP) e la somministrazione in concomitanza a tiotepa potrebbe quindi ridurre le concentrazioni della 4-OHCP attiva. E’ perciò necessario svolgere un monitoraggio clinico durante l’uso concomitante di tiotepa e di questi medicinali.
Controindicazioni dell’uso concomitante Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata ad esito fatale indotta da vaccino.
Più in generale, i vaccini a virus vivi e batterici non devono essere somministrati a un paziente trattato con agenti chemioterapici immunosoppressori, e devono passare almeno tre mesi tra la sospensione della terapia e la vaccinazione.
Impiego concomitante controindicato Vaccini vivi attenuati (eccezion fatta per il vaccino contro la febbre gialla): rischio di malattia sistemica, potenzialmente fatale. Il rischio è più alto nei pazienti già immunocompromessi a causa della malattia di base.
In alternativa usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite).
Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni dovuto ad un minor assorbimento gastrointestinale della fenitoina indotto da medicinali citotossici oppure rischio di potenziamento della tossicità e di perdita di efficacia dei medicinali citotossici a causa del maggiore metabolismo epatico indotto dalla fenitoina. Impiego concomitante da valutare Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di malattia linfoproliferativa.
Gli agenti chemioterapici alchilanti, tiotepa compreso, inibiscono le pseudocolinesterasi plasmatiche del 35%-70%. L’azione della succinilcolina può essere prolungata da 5 a 15 minuti.
Tiotepa non deve essere somministrato in concomitanza con la ciclofosfamide quando entrambi i medicinali sono presenti nello stesso regime di condizionamento. Tiotepa Hikma deve essere somministrato dopo il completamento di ogni infusione di ciclofosfamide.
L’impiego concomitante di tiotepa e altri agenti mielosoppressori o mielotossici (cioè ciclofosfamide, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) può potenziare il rischio di reazioni ematologiche avverse a causa della sovrapposizione dei profili di tossicità di questi medicinali.
Interazioni comuni a tutti gli agenti citotossici Visto l’aumento del rischio di trombosi nei pazienti con malattie maligne, l’impiego di trattamenti anticoagulanti è piuttosto frequente. L’alta variabilità interindividuale dello stato di coagulazione nel corso di malattie maligne, e la potenziale interazione tra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale richiedono, se si decide di trattare il paziente con anticoagulanti orali, un più frequente monitoraggio dell’INR (Rapporto internazionale normalizzato).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento; è necessario effettuare un test di gravidanza prima di cominciare il trattamento. I pazienti di sesso maschile non devono procreare durante il trattamento e nell’anno successivo all’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 5.3).
Gravidanza Non vi sono dati riguardanti l’uso di tiotepa in gravidanza. Negli studi preclinici, come gran parte degli agenti alchilanti, tiotepa ha dimostrato di provocare letalità embriofetale e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, tiotepa è controindicato in gravidanza.
Allattamento Non è noto se tiotepa sia secreto nel latte materno. A causa delle sue proprietà farmacologiche e della sua potenziale tossicità nei neonati/nei bambini allattati al seno, l’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con tiotepa.
Fertilità Come gran parte degli agenti alchilanti, tiotepa può compromettere la fertilità maschile o femminile. Si raccomanda ai pazienti di sesso maschile di effettuare la crioconservazione dello sperma prima di iniziare la terapia (vedere paragrafo 5.3)
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Tiotepa Hikma compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. E’ probabile che alcune reazioni avverse di tiotepa come vertigini, cefalea e visione offuscata possano alterare tale capacità.
04.8 Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
La sicurezza di tiotepa è stata esaminata analizzando gli eventi avversi segnalati dai dati pubblicati in studi clinici. In questi studi, a un totale di 6 588 pazienti adulti e 902 pazienti pediatrici è stato somministrato tiotepa per il regime di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. Sono state prese in considerazione gravi tossicità a livello ematologico, epatico e respiratorio come previste conseguenze del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Queste comprendono infezioni e Graft Versus Host Disease (GVHD) che, pur non essendo strettamente correlate, sono state le cause principali di morbilità e mortalità, soprattutto nell’HPCT allogenico. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate nei vari regimi di condizionamento con tiotepa sono: infezioni, citopenia, GvHD acuta e GvHD cronica, patologie gastrointestinali, cistite emorragica e infiammazione delle mucose.
Leucoencefalopatia In seguito a trattamento con tiotepa sono stati osservati casi di leucoencefalopatia sia nel paziente adulto che nel paziente pediatrico precedentemente sottoposto a multiple linee di chemioterapia, inclusi il metotressato e la radioterapia. Alcuni casi hanno avuto esito fatale.
Elenco tabulato delle reazioni avverse
Adulti Le reazioni avverse considerate almeno potenzialmente correlate al regime di condizionamento con tiotepa, segnalate nei pazienti adulti in più di un caso isolato, sono elencate di seguito attraverso la classificazione per sistemi e organi e la loro frequenza. Nell’ambito di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono classificate come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
| Infezioni e infestazioni | Sensibilità alle infezioni aumentata Sepsi | Sindrome da shock tossico | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Tumore maligno secondario correlato al trattamento | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia Trombocitopenia Neutropenia febbrile Anemia Pancitopenia Granulocitopenia | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Malattia acuta del trapianto contro l’ospite Malattia cronica del trapianto contro l’ospite | Ipersensibilità | ||
| Patologie endocrine | Ipopituitarismo | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia Appetito ridotto Iperglicemia |
| Disturbi psichiatrici | Stato confusionale Alterazioni dello stato mentale | Ansia | Delirio Nervosismo Allucinazioni Agitazione | |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro Cefalea Visione offuscata Encefalopatia Convulsioni Parestesia | Aneurisma intracranico Disturbo extrapiramidale Disturbo cognitivo Emorragia cerebrale | Leucoencefalopatia | |
| Patologie dell’occhio | Congiuntivite | Cataratta | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Udito compromesso Ototossicità Tinnito | |||
| Patologie cardiache | Aritmia | Tachicardia Insufficienza cardiaca | Cardiomiopatia Miocardite | |
| Patologie vascolari | Linfedema Ipertensione | Emorragia Embolia | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Sindrome della polmonite idiopatica Epistassi | Edema polmonare Tosse Polmonite | Ipossia | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea Stomatite Esofagite Vomito Diarrea Dispepsia Dolore addominale Enterite Colite | Stipsi Perforazione gastrointestinale Ileo | Ulcera gastrointestinale | |
| Patologie epatobiliari | Malattia epatica veno- occlusiva Epatomegalia Ittero | |||
| Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea Prurito Alopecia | Eritema | Disturbo della pigmentazione Psoriasi eritrodermica | Reazioni cutanee tossiche severe, inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore dorsale Mialgia Artralgia |
| Patologie renali ed urinarie | Cistite emorragica | Disuria Oliguria Insufficienza renale Cistite Ematuria | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Azoospermia Amenorrea Emorragia vaginale | Sintomi della menopausa Infertilità femminile Infertilità maschile | ||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia Astenia Brividi Edema generalizzato Infiammazione in sede di iniezione Dolore in sede di iniezione Infiammazione delle mucose | Insufficienza multi- organo Dolore | ||
| Esami diagnostici | Peso aumentato Bilirubina ematica aumentata Transaminasi aumentate Amilasi ematica aumentata | Creatinina ematica aumentata Urea ematica aumentata Gamma- glutamiltransferasi aumentata Fosfatasi alcalina ematica aumentata Aspartato aminotransferasi aumentata |
Popolazione pediatrica Le reazioni avverse considerate almeno potenzialmente correlate al regime di condizionamento con tiotepa, segnalate nei pazienti pediatrici in più di un caso isolato, sono elencate di seguito attraverso la classificazione per sistemi e organi e la loro frequenza. Nell’ambito di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono classificate come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non nota |
| Infezioni e infestazioni | Sensibilità alle infezioni aumentata Sepsi | Porpora trombocitopenica |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Tumore maligno secondario correlato al trattamento | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia Neutropenia febbrile Anemia Pancitopenia Granulocitopenia | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Malattia acuta da trapianto contro l’ospite Malattia cronica da trapianto contro l’ospite | ||
| Patologie endocrine | Ipopituitarismo Ipogonadismo Ipotiroidismo | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia Iperglicemia | ||
| Disturbi psichiatrici | Alterazioni dello stato mentale | Disturbo mentale dovuto a una condizione medica generale | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea Encefalopatia Convulsioni Emorragia cerebrale Compromissione della memoria Paresi | Atassia | Leucoencefalopatia |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Udito compromesso | ||
| Patologie cardiache | Arresto cardiaco | Insufficienza cardiovascolare Insufficienza cardiaca | |
| Patologie vascolari | Emorragia | Ipertensione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Polmonite | Sindrome idiopatica di polmonite Emorragia polmonare Edema polmonare Epistassi Ipossia Arresto respiratorio | Ipertensione arteriosa polmonare |
| Patologie gastrointestinali | Nausea Stomatite Vomito Diarrea Dolore addominale | Enterite Ostruzione intestinale | |
| Patologie epatobiliari | Malattia veno- occlusiva epatica | Insufficienza epatica | |
| Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea Eritema Desquamazione Disturbo della pigmentazione | Reazioni cutanee tossiche severe, inclusi casi di sindrome di Stevens- Johnson e necrolisi epidermica tossica | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto | Ritardo della crescita | ||
| cPoantonleotgtiiveo r enali ed urinarie | Disturbi della vescica | Insufficienza renale Cistite emorragica | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia Infiammazione delle mucose Dolore Insufficienza multi- organo | ||
| Esami diagnostici | Bilirubina ematica aumentata Transaminasi aumentate Creatinina ematica aumentata Aspartato aminotransferasi aumentata Alanina aminotransferasi aumentata | Urea ematica aumentata Elettroliti ematici anomali Rapporto del tempo di protrombina aumentato |
Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non vi sono esperienze di sovradosaggio di tiotepa. Le reazioni avverse più importanti attese in caso di sovradosaggio sono la mieloablazione e la pancitopenia. Non esiste un antidoto noto per tiotepa. Effettuare un attento monitoraggio della situazione ematologica e adottare efficaci misure di supporto secondo le indicazioni mediche.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, agenti alchilanti, codice ATC: L01AC01 Meccanismo d’azione Tiotepa è un agente citotossico polifunzionale correlato chimicamente e farmacologicamente alla mostarda azotata. L’azione radiomimetica del tiotepa si esplica molto verosimilmente attraverso il rilascio di radicali etilenimminici i quali, come nel caso della terapia di irradiazione, provocano la rottura dei legami del DNA, ad esempio mediante l’alchilazione della guanina all’N-7, con separazione della base purinica dallo zucchero e liberazione di guanine alchilate.
Efficacia e sicurezza clinica Il regime di condizionamento deve assicurare la citoriduzione e teoricamente l’eradicazione della malattia. L’ablazione del midollo rappresenta la tossicità limitante la dose di tiotepa, consentendo una significativa intensificazione del dosaggio con l’infusione nell’HPCT autologo. Nell’HPCT allogenico, il regime di condizionamento dev’essere sufficientemente immunosoppressivo e mieloablativo per evitare il rigetto del trapianto. Per le sue caratteristiche altamente mieloablative, tiotepa potenzia l’immunosoppressione e la mieloablazione del ricevente, rafforzando così l’attecchimento; ciò compensa la perdita degli effetti GvL correlati a GvHD. In qualità di agente alchilante, tiotepa causa una maggiore inibizione della crescita di cellule tumorali in vitro con il minimo aumento nella concentrazione del medicinale. Per la sua mancanza di tossicità extramidollare, benché l’intensificazione del dosaggio superi le dosi mielotossiche, tiotepa viene usato da decenni in associazione con altri medicinali chemioterapici prima di HPCT autologhi e allogenici. Si riassumono i risultati degli studi clinici pubblicati a sostegno dell’efficacia di tiotepa:
HPCT autologo
Patologie ematologiche Attecchimento: I regimi di condizionamento che comprendono tiotepa si sono dimostrati mieloablativi. Sopravvivenza libera da malattia (DFS): La percentuale di sopravvivenza libera da malattia stimata a cinque anni è stata del 43%, a conferma che i trattamenti condizionanti con tiotepa, in seguito a un HPCT autologo, sono strategie terapeutiche efficaci per trattare i pazienti con patologie ematologiche. Recidiva: In tutti i regimi di condizionamento con tiotepa, sono stati riscontrati tassi di recidiva dopo più di un anno pari al 60% o inferiori, che a parere dei medici rappresentava la soglia per dimostrare l’efficacia. In alcuni dei regimi di condizionamento valutati, sono stati riscontrati anche tassi di recidiva inferiori al 60% dopo 5 anni. Sopravvivenza globale (OS): L’OS variava dal 29% all’87% con un follow-up compreso tra i 22 e i 63 mesi. Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori di RRM varianti dal 2,5% al 29%. I valori di TRM variavano dallo 0% al 21% dopo 1 anno, confermando la sicurezza del regime di condizionamento con tiotepa per l’HPCT autologo nei pazienti adulti affetti da patologie ematologiche. Tumori solidi Attecchimento: I regimi di condizionamento, tra cui tiotepa, si sono dimostrati mieloablativi. Sopravvivenza senza malattia (DFS): Le percentuali riferite con periodi di follow-up superiori a un anno confermano che i regimi di condizionamento con tiotepa in seguito a HPCT autologo sono una scelta efficace per il trattamento di pazienti con tumori solidi. Recidiva: In tutti i regimi di condizionamento con tiotepa, sono stati riscontrati tassi di recidiva dopo più di un anno inferiori al 60%, che a parere dei medici rappresentava la soglia per dimostrare l’efficacia. In alcuni casi, sono stati riscontrati tassi di recidiva pari al 35% e al 45% rispettivamente dopo 5 anni e dopo 6 anni. Sopravvivenza globale (OS): L’OS variava dal 30% all’87% con un follow-up compreso tra gli 11,7 e gli 87 mesi. Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori di RRM varianti dallo 0% al 2%. I valori di TRM variavano dallo 0% al 7,4% confermando la sicurezza del regime di condizionamento con tiotepa per l’HPCT autologo nei pazienti adulti con tumori solidi.
HPCT allogenico
Patologie ematologiche Attecchimento: L’attecchimento è stato ottenuto (92%-100%) in tutti i regimi di condizionamento e si è ritenuto che esso si sia verificato nei tempi previsti. Si può quindi concludere che i regimi di condizionamento con tiotepa sono mieloablativi. GvHD (Malattia del trapianto contro l’ospite): tutti i regimi di condizionamento valutati hanno assicurato una bassa incidenza di GvHD acuta, grado III-IV (dal 4% al 24%). Sopravvivenza libera da malattia (DFS): Le percentuali riferite con periodi di follow-up superiori a un anno e fino a 5 anni confermano che i regimi di condizionamento con tiotepa in seguito a HPCT allogenico sono una scelta efficace per il trattamento di pazienti affetti da patologie ematologiche. Recidiva: In tutti i regimi di condizionamento con tiotepa, sono stati riscontrati tassi di recidiva dopo più di un anno inferiori al 40% (che a parere dei medici rappresentava la soglia per dimostrare l’efficacia). In alcuni casi, sono stati riscontrati tassi di recidiva inferiori al 40% dopo 5 anni e 10 anni. Sopravvivenza globale (OS): L’OS variava dal 31% all’81% con un follow-up compreso fra i 7,3 e i 120 mesi. Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori bassi, confermando la sicurezza del regime di condizionamento con tiotepa per l’HPCT allogenico nei pazienti adulti affetti da patologie ematologiche.
Popolazione pediatrica
HPCT autologo
Tumori solidi Attecchimento: L’ attecchimento è stato ottenuto in tutti i regimi di condizionamento con tiotepa. Sopravvivenza libera da malattia (DFS): Con un follow-up da 36 a 57 mesi, la DFS variava dal 46% al 70% negli studi riportati. Dal momento che tutti i pazienti sono stati trattati per tumori solidi ad alto rischio, i risultati della DFS confermano che i regimi di condizionamento con tiotepa in seguito ad HPCT autologo costituiscono strategie terapeutiche efficaci per trattare pazienti pediatrici con tumori solidi. Recidiva: In tutti i regimi di condizionamento riscontrati con tiotepa, i tassi di recidiva dopo 1257 mesi variavano dal 33% al 57%. Dal momento che tutti i pazienti soffrono di tumori solidi a prognosi sfavorevole o in recidiva, questi tassi sostengono l’efficacia dei regimi di condizionamento basati su tiotepa. Sopravvivenza globale (OS): La OS variava dal 17% all’84% con un follow-up da 12,3 a 99,6 mesi. Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori di RRM compresi tra lo 0% e il 26,7%. I valori di TRM oscillavano tra lo 0% e il 18%, a conferma della sicurezza dei regimi di condizionamento con tiotepa per l’HPCT autologo nei pazienti pediatrici con tumori solidi.
HPCT allogenico
Patologie ematologiche Attecchimento: L’attecchimento è stato ottenuto con tutti i regimi di condizionamento con tiotepa valutati, con un tasso di successo pari al 96% – 100%. Il recupero ematologico avviene nei tempi previsti. Sopravvivenza libera da malattia (DFS): Sono state riportate percentuali del 40% – 75% con follow-up superiore a 1 anno. I risultati della DFS confermano che il regime di condizionamento con tiotepa in seguito a HPCT allogenico rappresenta una strategia terapeutica efficace per trattare pazienti pediatrici affetti da patologie ematologiche. Recidiva: In tutti i regimi di condizionamento con tiotepa, i tassi di recidiva variavano dal 15% al 44%. Questi dati supportano l’efficacia dei regimi di condizionamento basati su tiotepa in tutte le patologie ematologiche. Sopravvivenza globale (OS): La OS variava dal 50% al 100% con un follow-up compreso tra 9,4 e 121 mesi. Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori di RRM compresi tra lo 0% e il 2,5%. I valori di TRM variavano dallo 0% al 30%, a conferma della sicurezza dei regimi di condizionamento con tiotepa per l’HPCT allogenico nei pazienti pediatrici affetti da patologie ematologiche.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Tiotepa è assorbito dal tratto gastrointestinale in modo incerto: l’instabilità acida impedisce la somministrazione orale di tiotepa.
Distribuzione Tiotepa è un composto altamente lipofilo. Dopo la somministrazione endovenosa, le concentrazioni plasmatiche del principio attivo seguono un modello a due compartimenti con una rapida fase di distribuzione. Tiotepa è caratterizzata da un alto volume di distribuzione che, secondo i dati riscontrati, varia da 40,8 L/m2 a 75 L/m2, che indica la distribuzione nell’acqua totale corporea. Il volume di distribuzione apparente di tiotepa sembra indipendente dalla dose somministrata. La frazione non legata alle proteine plasmatiche è pari al 70-90%; è stato riscontrato un legame non significativo di tiotepa alle gammaglobuline e un minimo legame albuminico (10-30%). In seguito alla somministrazione endovenosa, l’esposizione del medicinale nel LCR è quasi equivalente a quella ottenuta nel plasma; il rapporto medio delle AUC LCR/plasma per tiotepa è 0,93. Le concentrazioni LCR e plasmatiche di TEPA, il principale metabolita attivo di tiotepa, superano le concentrazioni del tiotepa stesso.
Biotrasformazione Tiotepa è soggetto a un metabolismo epatico rapido e ampio e, entro un’ora dall’infusione, è stato possibile individuare i metaboliti nelle urine. I metaboliti sono agenti alchilanti attivi ma il ruolo che svolgono nell’attività antitumorale di tiotepa rimane da chiarire. Tiotepa è soggetto a desolforazione ossidativa attraverso le famiglie isoenzimatiche CYP2B e CYP3A del citocromo P450 fino al principale metabolita attivo TEPA (trietilenefosforamide). La quantità totale escreta di tiotepa e dei suoi metaboliti identificati rappresenta il 54-100% dell’attività alchilante totale, a dimostrazione della presenza di altri metaboliti alchilanti. Durante la conversione dei GSH-coniugati in N-acetilcisteina coniugati, si formano GSH-, cisteinilglicina- e cisteina- coniugati. Questi metaboliti non si trovano nell’urina e, se si formano, sono probabilmente escreti nella bile o come metaboliti intermedi rapidamente convertiti in tiotepa mercapturato.
Eliminazione La clearance totale del tiotepa variava da 11,4 a 23,2 L/h/m2. L’emivita di eliminazione variava da 1,5 a 4,1 ore. I metaboliti identificati TEPA, monoclorotepa e tiotepa-mercapturato vengono tutti escreti nell’urina. L’escrezione urinaria di tiotepa e TEPA è quasi completa dopo 6 e 8 ore rispettivamente. Il recupero urinario medio del tiotepa e dei suoi metaboliti è dello 0,5% per il medicinale inalterato e il monoclorotepa e dell’11% per TEPA e tiotepa mercapturato.
Linearità/non linearità Non vi sono chiare prove di saturazione dei meccanismi di clearance metabolica ad alti dosi di tiotepa.
Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La farmacocinetica di tiotepa ad alte dosi nei bambini di età compresa fra 2 e 12 anni di età non sembra variare rispetto a quella riportata nei bambini a cui vengono somministrati 75 mg/m2 o negli adulti a cui si somministrano simili dosaggi.
Compromissione renale Gli effetti della compromissione renale sull’eliminazione di tiotepa non sono stati valutati. Compromissione epatica Gli effetti della compromissione epatica sul metabolismo e l’eliminazione di tiotepa non sono stati valutati.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non sono stati effettuati studi convenzionali di tossicità acuta e a dosi ripetute. È stata dimostrata la genotossicità di tiotepa in vitro e in vivo e la sua carcinogenicità nei topi e nei ratti. È stato inoltre dimostrato che tiotepa compromette la fertilità e interferisce con la spermatogenesi nei topi maschi e compromette la funzione ovarica nei topi femmina. È teratogeno nei topi e nei ratti, e letale per il feto nei conigli. Questi effetti sono stati osservati a dosaggi inferiori rispetto a quelli impiegati negli esseri umani.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Non presenti.
06.2 Incompatibilità
Tiotepa Hikma è instabile in ambiente acido. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino non aperto 2 anni.
Dopo la ricostituzione La stabilità chimica e fisica in uso dopo la ricostituzione è stata dimostrata per 8 ore se conservato a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.
Dopo la diluizione La stabilità chimica e fisica in uso dopo la diluizione è stata dimostrata per 24 ore se conservato a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e per 4 ore se conservato a 25 °C.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso e prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le condizioni sopra menzionate quando la diluizione è avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Flaconcino non aperto Conservare e trasportare in condizioni refrigerate (2 °C – 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Dopo la ricostituzione e la diluizione Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino di vetro di tipo I con tappo in gomma e sigillo di alluminio a strappo, contenente 15 mg o 100 mg di tiotepa. Confezione da 1 flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Preparazione di Tiotepa Hikma È necessario applicare le procedure per la corretta manipolazione e lo smaltimento dei medicinali antitumorali. Tutte le procedure di trasferimento richiedono la rigorosa aderenza alle tecniche asettiche, preferibilmente utilizzando una cappa di sicurezza a flusso laminare verticale. Come per altri composti citotossici, è necessario prestare attenzione nella manipolazione e nella preparazione delle soluzioni di Tiotepa Hikma per evitare il contatto accidentale con la pelle o le mucose. Possono verificarsi reazioni topiche associate all’esposizione accidentale al tiotepa. Si raccomanda pertanto l’uso di guanti durante la preparazione della soluzione per infusione. Se la soluzione di tiotepa entra accidentalmente in contatto con la pelle, questa deve essere immediatamente lavata accuratamente con acqua e sapone. Se tiotepa entra accidentalmente in contatto con le mucose, queste devono essere lavate accuratamente con acqua.
Ricostituzione Tiotepa Hikma deve essere ricostituito con 1,5 mL di acqua sterile per iniezioni. Con una siringa dotata di ago, prelevare asetticamente 1,5 mL di acqua sterile per iniezioni. Iniettare il contenuto della siringa nel flaconcino attraverso il tappo di gomma. Rimuovere la siringa e l’ago e mescolare manualmente capovolgendo ripetutamente. Devono essere utilizzate solo soluzioni incolori, prive di particolato. Le soluzioni ricostituite possono occasionalmente presentare opalescenza; tali soluzioni possono comunque essere somministrate.
Ulteriore diluizione nella sacca per infusione La soluzione ricostituita è ipotonica e deve essere ulteriormente diluita prima della somministrazione con 500 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) (1000 mL se la dose è superiore a 500 mg) o con un volume appropriato di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per ottenere una concentrazione finale di Tiotepa Hikma compresa tra 0,5 e 1 mg/mL.
Somministrazione La soluzione per infusione di Tiotepa Hikma deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particolato prima della somministrazione. Le soluzioni contenenti precipitato devono essere eliminate. Prima e dopo ogni infusione, la linea del catetere a permanenza deve essere lavata con circa 5 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). La soluzione per infusione deve essere somministrata ai pazienti utilizzando un set per infusione dotato di filtro in linea da 0,2 µm. Il filtraggio non altera la potenza della soluzione.
Smaltimento Tiotepa Hikma è esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó, nº8, 8A/8B, Fervença 2705-906 Terrugem SNT Portogallo
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
049037017 – “15 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO 049037029 – “100 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
