Ultomiris 245
Ultomiris 245
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ultomiris 245: ultimo aggiornamento pagina: 21/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Ultomiris 245 mg soluzione iniettabile in cartuccia
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ultomiris è una formulazione a base di ravulizumab, prodotto in colture cellulari di ovaio di criceto cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Ogni cartuccia preriempita contiene 245 mg di ravulizumab in 3,5 mL di soluzione (70 mg/mL). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (iniettore on-body).
Soluzione traslucida, da limpida a colore giallastro, con pH 7,4.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ultomiris è indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN): in pazienti con emolisi e uno o più sintomi clinici indicativi di un’elevata attività di malattia in pazienti clinicamente stabili dopo trattamento con eculizumab per almeno gli ultimi 6 mesi.
Ultomiris è indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da sindrome emolitico uremica atipica (SEUa) che sono naïve agli inibitori del complemento o che sono stati trattati con eculizumab per almeno 3 mesi e hanno evidenziato una risposta a eculizumab.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Ravulizumab soluzione iniettabile è destinato all’uso sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti con patologie ematologiche o renali.
Posologia
Pazienti adulti con EPN e SEUa
Dose di carico di ravulizumab in formulazione endovenosa
Per i pazienti naïve al trattamento con inibitori del complemento o i pazienti che provengono dalla terapia con eculizumab, prima di iniziare la terapia di mantenimento con ravulizumab in formulazione sottocutanea è richiesta una dose di carico di ravulizumab in formulazione endovenosa in base al peso corporeo. Per informazioni sulla posologia in base al peso corporeo per la dose di carico endovenosa, vedere paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di Ultomiris concentrato per soluzione per infusione.
Dosi di mantenimento di ravulizumab in formulazione sottocutanea
La dose di mantenimento raccomandata in pazienti adulti con EPN o SEUa con peso corporeo pari o superiore a 40 kg è 490 mg, somministrata una volta alla settimana, a partire da 2 settimane dopo la dose di carico.
Lo schema di somministrazione di ravulizumab soluzione iniettabile può variare occasionalmente di ± 1 giorno rispetto al giorno della dose programmato, ma la dose successiva deve essere somministrata secondo lo schema originario.
Le istruzioni per l’inizio del trattamento in pazienti naïve al trattamento con inibitori del complemento o che provengono dalla terapia con ravulizumab in formulazione endovenosa o eculizumab sono riportate nella Tabella 1.
Tabella 1: Istruzioni per l’inizio del trattamento con ravulizumab
| Popolazione | Dose di carico di ravulizumab in formulazione endovenosa in base al peso corporeo | Tempistica della prima dose di mantenimento di ravulizumab in formulazione sottocutanea |
| Attualmente non in trattamento con ravulizumab in formulazione endovenosa o eculizumab | All’inizio del trattamento | 2 settimane dopo la dose di carico endovenosa di ravulizumab |
| Attualmente in trattamento con eculizumab | Al momento della dose successiva di eculizumab programmata | 2 settimane dopo la dose di carico per via endovenosa di ravulizumab |
| Attualmente in trattamento con ravulizumab in formulazione endovenosa | Non pertinente | 8 settimane dopo l’ultima dose di mantenimento endovenosa di ravulizumab |
a per la dose di carico per via endovenosa di ravulizumab in base al peso corporeo in pazienti con peso ≥ 40 kg, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di ravulizumab in formulazione endovenosa.
La somministrazione di PP/SP (plasmaferesi o scambio plasmatico, o infusione di plasma fresco congelato) o di immunoglobulina umana per via endovenosa (IVIg) può ridurre i livelli sierici di ravulizumab.
L’EPN è una malattia cronica e si raccomanda di continuare il trattamento con ravulizumab per tutta la vita del paziente, a meno che l’interruzione di ravulizumab non sia clinicamente indicata (vedere paragrafo 4.4).
Nella SEUa, il trattamento con ravulizumab per risolvere le manifestazioni di microangiopatia trombotica (MAT) deve avere una durata minima di 6 mesi, oltre la quale la durata del trattamento deve essere considerata singolarmente per ogni paziente. I pazienti che presentano un rischio più elevato di recidiva di MAT, come determinato dall’operatore sanitario curante (o come clinicamente indicato), possono richiedere una terapia cronica (vedere paragrafo 4.4).
Passaggio dal trattamento con ravulizumab in formulazione sottocutanea al trattamento con ravulizumab in formulazione endovenosa I pazienti in trattamento di mantenimento con ravulizumab in formulazione sottocutanea hanno la possibilità di passare a ravulizumab in formulazione endovenosa, in accordo con il medico curante. Per maggiori dettagli, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di Ultomiris concentrati per soluzione per infusione.
Le istruzioni per l’inizio del trattamento con ravulizumab in formulazione endovenosa nei pazienti trattati con ravulizumab in formulazione sottocutanea sono riportate nella Tabella 2.
Tabella 2: Istruzioni per l’inizio del trattamento con ravulizumab in formulazione endovenosa
| Popolazione | Dose di carico endovenosa di ravulizumab in base al peso corporeo | Tempistica della prima dose di mantenimento endovenosa di ravulizumab in base al peso corporeo |
|
Attualmente in trattamento con ravulizumab in formulazione sottocutanea |
Non pertinente |
1 settimana dopo l’ultima dose di mantenimento sottocutanea di ravulizumab |
Popolazioni speciali
Anziani
Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non esistono prove che indichino la necessità di adottare precauzioni particolari per il trattamento della popolazione geriatrica, sebbene l’esperienza con ravulizumab nei pazienti anziani sia limitata.
Compromissione renale
Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
La sicurezza e l’efficacia di ravulizumab non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica; tuttavia, i dati farmacocinetici suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di ravulizumab nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Ravulizumab in formulazione sottocutanea non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 18 anni.
Modo di somministrazione
Per iniezione sottocutanea.
Ravulizumab soluzione iniettabile può essere autosomministrato o somministrato da una da una persona che assiste il paziente (caregiver) o un operatore sanitario dopo un’adeguata formazione.
La soluzione iniettabile in cartuccia è somministrata con un dispositivo corporeo di iniezione monouso.
Questo medicinale è destinato alla somministrazione sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella zona esterna della parte superiore del braccio. Le sedi di iniezione devono essere alternate e le iniezioni non devono essere eseguite in zone in cui la cute presenta dolorabilità, lividi, arrossamento o indurimento. L’iniezione in aree con cicatrici o smagliature deve essere evitata.
La dose di ravulizumab di 490 mg viene erogata utilizzando due sistemi di somministrazione on-body. Ogni sistema di somministrazione on-body è costituito da un iniettore on-body e una cartuccia preriempita contenente 245 mg di ravulizumab. L’erogazione con i due sistemi di somministrazione on-body può essere eseguita in concomitanza o in sequenza. Ogni iniezione viene somministrata in circa 10 minuti.
Ogni cartuccia preriempita e iniettore on-body di Ultomiris è esclusivamente monouso. Ravulizumab soluzione iniettabile in cartuccia non è destinato alla somministrazione endovenosa.
Ultomiris 245 mg soluzione iniettabile in cartuccia non richiede diluizione prima della somministrazione.
Istruzioni dettagliate per la somministrazione:
Estrarre due confezioni dal frigorifero. Per una dose completa sono necessari due iniettori on-body e due cartucce.
Ispezionare la confezione. Gli iniettori on-body o le cartucce non devono essere usati se sono stati fatti cadere o appaiono rotti o danneggiati.
Attendere almeno 45 minuti perché gli iniettori on-body e le cartucce preriempite nelle confezioni raggiungano naturalmente la temperatura ambiente. Non rimettere in frigorifero. Eliminare il medicinale dopo 3 giorni a temperatura ambiente (20 °C – 25 °C).
Prima della somministrazione, ispezionare visivamente la soluzione. La soluzione non deve essere somministrata se contiene scaglie o particelle o se presenta torbidità o alterazione del colore.
Caricare la prima cartuccia pulita nel primo iniettore on-body e fissare in posizione prima di chiudere lo sportello della cartuccia sull’iniettore. Non inserire la cartuccia più di 5 minuti prima dell’iniezione per evitare che la soluzione si secchi.
Staccare il supporto adesivo del primo iniettore on-body e applicare l’iniettore sulla sede o sulle sedi di iniezione selezionate che devono essere pulite e asciutte (coscia, addome o parte superiore del braccio).
Iniziare l’iniezione premendo con decisione e rilasciando il pulsante di avvio blu.
Ripetere per il secondo iniettore on-body.
Non rimuovere fino al completamento dell’iniezione (si accende la spia di stato verde, vengono emessi 3 segnali acustici e lo stantuffo bianco riempie la finestra del medicinale).
Per istruzioni dettagliate sull’uso dell’iniettore on-body, vedere le istruzioni per l’uso fornite con l’iniettore on-body.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con infezione da Neisseria meningitidis non risolta all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti non attualmente vaccinati contro Neisseria meningitidis, a meno che non abbiano ricevuto un trattamento profilattico con antibiotici appropriati fino a 2 settimane dopo la vaccinazione (vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Infezione meningococcica grave
A causa del suo meccanismo d’azione, l’uso di ravulizumab aumenta la suscettibilità del paziente all’infezione/sepsi meningococcica (Neisseria meningitidis). Può verificarsi un’infezione meningococcica dovuta a qualsiasi sierogruppo. Per ridurre il rischio di infezione, tutti i pazienti devono essere vaccinati contro l’infezione meningococcica almeno due settimane prima di iniziare il trattamento con ravulizumab, a meno che il rischio di ritardare la terapia con ravulizumab non superi il rischio di sviluppare un’infezione meningococcica. I pazienti che iniziano il trattamento con ravulizumab prima che siano trascorse 2 settimane dalla somministrazione del vaccino contro il meningococco devono ricevere una profilassi antibiotica appropriata fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. Per prevenire i sierogruppi meningococcici comunemente patogeni, si raccomandano i vaccini contro i sierogruppi A, C, Y, W135 e B, ove disponibili. I pazienti devono essere vaccinati o rivaccinati in accordo alle linee guida nazionali sulla vaccinazione vigenti. Se il paziente passa dal trattamento con eculizumab a quello con ravulizumab, i medici devono verificare che la vaccinazione contro il meningococco sia ancora valida in base alle linee guida nazionali sulla vaccinazione.
La vaccinazione può non essere sufficiente a prevenire l’infezione meningococcica. Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici. Casi di infezione/sepsi meningococcica gravi o fatali sono stati segnalati in pazienti trattati con ravulizumab e in pazienti trattati con altri inibitori del complemento terminale. Tutti i pazienti devono essere monitorati per rilevare segni precoci di infezione e sepsi meningococcica, valutati immediatamente in caso di sospetta infezione e trattati con antibiotici appropriati. I pazienti devono essere informati di questi segni e sintomi e della necessità di consultare immediatamente il medico. I medici devono fornire ai pazienti un opuscolo informativo e una Scheda per il paziente.
Immunizzazione
Prima di iniziare la terapia con ravulizumab, si raccomanda di procedere alla vaccinazione dei pazienti con EPN e SEUa in accordo alle linee guida di vaccinazione vigenti.
La vaccinazione può attivare ulteriormente il complemento. Di conseguenza, i pazienti con malattie complemento-mediate possono manifestare un aumento di segni e sintomi della malattia sottostante, ad esempio emolisi. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati in relazione ai sintomi della malattia dopo la vaccinazione raccomandata.
Altre infezioni sistemiche
La terapia con ravulizumab deve essere somministrata con cautela in pazienti con infezioni sistemiche in fase attiva. Ravulizumab blocca l’attivazione del complemento terminale; pertanto, i pazienti possono manifestare una maggiore suscettibilità alle infezioni causate da batteri della specie Neisseria e da batteri capsulati. Sono state segnalate infezioni gravi da batteri della specie Neisseria (diversi da Neisseria meningitidis), incluse infezioni gonococciche disseminate.
Ai pazienti devono essere fornite informazioni (ad esempio, il foglio illustrativo) al fine di sensibilizzarli in merito alle potenziali infezioni gravi e ai relativi segni e sintomi. I medici devono fornire consulenza ai pazienti in merito alla prevenzione della gonorrea.
Reazioni correlate a infusione
La somministrazione di ravulizumab può provocare reazioni sistemiche correlate a infusione e reazioni allergiche o da ipersensibilità, inclusa anafilassi (vedere paragrafo 4.8).
In caso di reazione sistemica correlata a infusione se compaiono segni di instabilità cardiovascolare o compromissione respiratoria, la somministrazione di ravulizumab deve essere interrotta e devono essere istituite adeguate misure di supporto.
Allergie agli adesivi acrilici
L’iniettore on-body di ravulizumab in formulazione sottocutanea usa un adesivo acrilico. Nei pazienti con allergia nota agli adesivi acrilici, l’uso di questo prodotto può provocare una reazione allergica.
Può essere considerata una premedicazione e/o devono essere istituite misure di supporto se si manifestano segni di allergia.
Interruzione del trattamento per l’EPN
Se i pazienti affetti da EPN sospendono il trattamento con ravulizumab, devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di emolisi, identificata da livelli di LDH (lattato deidrogenasi) elevati accompagnati da un’improvvisa riduzione delle dimensioni del clone EPN o dell’emoglobina, oppure dalla ricomparsa di sintomi quali stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, respiro affannoso (dispnea), evento avverso vascolare importante (inclusa trombosi), disfagia o disfunzione erettile. I pazienti che interrompono il trattamento con ravulizumab devono essere monitorati per almeno 16 settimane al fine di rilevare emolisi e altre reazioni. Se compaiono segni e sintomi di emolisi dopo l’interruzione, inclusi elevati livelli di LDH, considerare la ripresa del trattamento con ravulizumab.
Interruzione del trattamento per la SEUa
Non esistono dati specifici sull’interruzione di ravulizumab. In uno studio osservazionale prospettico a lungo termine, l’interruzione del trattamento con inibitori della frazione C5 del complemento (eculizumab) ha determinato un tasso di recidiva di microangiopatia trombotica (MT) 13,5 volte superiore e ha evidenziato una tendenza alla riduzione della funzionalità renale, rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento.
Qualora sia necessario interrompere il trattamento con ravulizumab, i pazienti devono essere strettamente e continuativamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di MT. Tuttavia, il monitoraggio può essere insufficiente a prevedere o prevenire le complicanze gravi della MT.
Le complicanze della MT post-interruzione possono essere identificate da una delle seguenti osservazioni: Vengono osservati in concomitanza almeno due dei seguenti risultati di laboratorio: diminuzione della conta piastrinica del 25% o più rispetto al basale o alla conta piastrinica di picco durante il trattamento con ravulizumab; aumento della creatinina sierica del 25% o più rispetto al basale o al nadir durante il trattamento con ravulizumab; oppure aumento dell’LDH sierica del 25% o più rispetto al basale o al nadir durante il trattamento con ravulizumab; (i risultati devono essere confermati da una seconda misurazione) uno dei seguenti sintomi di MT: alterazione dello stato mentale o crisi convulsive, o altre manifestazioni extrarenali della MT, incluse anomalie cardiovascolari, pericardite, sintomi gastrointestinali/diarrea; o trombosi.
Qualora si verifichino complicanze della MT dopo l’interruzione di ravulizumab, si deve considerare la ripresa di ravulizumab iniziando con la dose di carico e con la dose di mantenimento descritte al paragrafo 4.2.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità posologica, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Il trattamento cronico con immunoglobulina umana per via endovenosa (IVIg) può interferire con il meccanismo di riciclo endosomiale del recettore Fc neonatale (FcRn) degli anticorpi monoclonali come ravulizumab, riducendo cosi le concentrazioni sieriche di ravulizumab.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 8 mesi dopo il trattamento.
I dati clinici relativi all’uso di ravulizumab in donne in gravidanza non esistono.
Non sono stati condotti studi preclinici di tossicologia riproduttiva con ravulizumab (vedere paragrafo 5.3). Sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva nel topo utilizzando la molecola surrogata murina BB5.1, per valutare l’effetto del blocco di C5 sul sistema riproduttivo. In questi studi non sono state individuate tossicità riproduttive specifiche correlate alla sostanza in esame. È noto che le IgG umane attraversano la barriera placentare umana; di conseguenza, ravulizumab può provocare un’inibizione del complemento terminale nella circolazione fetale.
Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Nelle donne in gravidanza l’uso di ravulizumab può essere considerato dopo una valutazione dei rischi e dei benefici.
Allattamento
Non è noto se ravulizumab sia escreto nel latte materno. Studi preclinici di tossicologia riproduttiva, condotti nel topo con la molecola surrogata murina BB5.1, non hanno evidenziato sulla prole eventi avversi derivanti dal consumo di latte delle madri trattate.
Il rischio per i lattanti non può essere escluso.
Poiché molti medicinali e immunoglobuline sono escreti nel latte materno umano e a causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con ravulizumab e fino a 8 mesi dopo il trattamento.
Fertilità
Non sono stati condotti studi preclinici specifici sulla fertilità con ravulizumab.
Gli studi preclinici di tossicologia riproduttiva condotti nei topi con una molecola surrogata murina (BB5.1) non hanno individuato effetti avversi sulla fertilità per le femmine o i maschi trattati.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Ravulizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni con ravulizumab in formulazione endovenosa o sottocutanea sono cefalea (25,5%), reazioni in sede di iniezione (25%), nasofaringite (15,7%), infezione delle vie respiratorie superiori (15,6%), piressia (12,7%), diarrea (12,6%), nausea (10,3%) e dolore addominale (10,2%). Le reazioni avverse più gravi nei pazienti sono infezione meningococcica (0,3%) e sepsi meningococcica (0,1%).
Il profilo di sicurezza di ravulizumab in formulazione sottocutanea è apparso simile a quello di ravulizumab in formulazione endovenosa.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nell’esperienza post-commercializzazione (formulazione endovenosa o sottocutanea) sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e termine preferito nella Tabella 3 seguente, secondo la convenzione MedDRA sulla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 3: Reazioni avverse negli studi clinici e nell’esperienza post-commercializzazione
|
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
Molto comune (≥ 1/10) |
Comune (≥ 1/100, < 1/10) |
Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite | Infezione meningococcicaa, infezione gonococcicab | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilitàc | Reazione anafilatticad | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiro | |
| Patologie gastrointestinali |
Diarrea, dolore addominale, nauseae |
Vomito, dispepsia | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito, eruzione cutanea | Orticaria | |
| Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia, dolore dorsale mialgia, spasmi muscolari |
||
|
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Piressia, reazione in sede di iniezionee,f |
Malattia simil-influenzale, astenia, stanchezza |
Brividi |
|
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura |
Reazione correlata a infusione |
a Infezione meningococcica comprende i termini preferiti infezione meningococcica e sepsi meningococcica b Infezione gonococcica comprende infezione gonococcica disseminata
c Ipersensibilità è un termine di gruppo per il termine preferito ipersensibilità a farmaci con causalità correlata e termine preferito ipersensibilità d Stimata sulla base dell’esperienza post-commercializzazione con la formulazione endovenosa e Verificatasi con la somministrazione sottocutanea di ravulizumab.
f Reazioni in sede di iniezione comprendono i seguenti termini associati a iniezione durante o entro 24 ore post-iniezione sottocutanea: reazioni a iniezione (non altrimenti specificate), eritema, eruzione cutanea, tumefazione, prurito, ecchimosi, dolore, ematoma, indurimento, livido, orticaria e infiammazione.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Infezioni/sepsi meningococciche
La vaccinazione riduce, ma non elimina, il rischio di infezioni meningococciche. Negli studi clinici lo 0,4% dei pazienti ha sviluppato infezioni/sepsi meningococciche gravi durante il trattamento con ravulizumab. Tutti erano pazienti adulti affetti da EPN che erano stati vaccinati. In tutti i pazienti l’evento si è risolto senza interruzione del trattamento con ravulizumab. Per informazioni sulla prevenzione e sul trattamento di una sospetta infezione meningococcica, vedere il paragrafo 4.4. Nei pazienti trattati con ravulizumab, le infezioni meningococciche si sono presentate sotto forma di sepsi meningococcica. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di setticemia meningococcica e della necessità di consultare immediatamente il medico.
Reazioni correlate a infusione
Negli studi clinici le reazioni correlate a infusione sono state comuni (≥ 1%). Sono state di severità da lieve a moderata e transitorie (ad esempio, dolore dorso-lombare, riduzione della pressione arteriosa, aumento della pressione arteriosa, fastidio agli arti, ipersensibilità a farmaci [reazione allergica], disgeusia [gusto sgradevole] e sonnolenza. Queste reazioni non hanno richiesto l’interruzione di Ultomiris.
Immunogenicità
Negli studi condotti in pazienti adulti con EPN (n = 475), in uno studio condotto sull’EPN in pazienti pediatrici (n = 13) e negli studi condotti nella SEUa (n = 89), sono stati segnalati 2 casi (0,3%) di sviluppo di anticorpi anti-farmaco durante il trattamento con ravulizumab e.v. (1 paziente adulto affetto da EPN e 1 paziente adulto affetto da SEUa). Questi anticorpi sono stati di natura transitoria, a basso titolo e non correlati alla risposta clinica o ad eventi avversi.
Nello studio condotto con ravulizumab per via sottocutanea nell’EPN (n = 128), non sono stati osservati anticorpi anti-farmaco emergenti dal trattamento.
Reazioni in sede di iniezione
Negli studi clinici per l’EPN con somministrazione sottocutanea di ravulizumab tramite l’iniettore on-body, reazioni locali in sede di iniezione sono state segnalate nel 25% dei partecipanti. Le reazioni in sede di iniezione comprendevano eritema, eruzione cutanea, tumefazione, prurito, ecchimosi, dolore, ematoma, indurimento, livido, orticaria e infiammazione in sede di iniezione. Queste reazioni sono state di severità lieve e transitorie e non hanno richiesto l’interruzione di ravulizumab.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di ravulizumab in formulazione sottocutanea nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, l’iniezione deve essere immediatamente sospesa e i pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un trattamento sintomatico appropriato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA43 Meccanismo d’azione Ravulizumab è un anticorpo monoclonale IgG2/4k che si lega specificamente alla proteina C5 del complemento, inibendone cosi il clivaggio a C5a (l’anafilotossina proinfiammatoria) e a C5b (la subunità che avvia il complesso terminale del complemento [C5b-9]) e prevenendo la formazione del complesso C5b-9. Ravulizumab mantiene le componenti precoci dell’attivazione del complemento che sono essenziali per l’opsonizzazione dei microrganismi e la clearance degli immunocomplessi.
Effetti farmacodinamici
Dopo il trattamento sottocutaneo con ravulizumab, è stata osservata un’immediata e completa inibizione del complemento terminale in pazienti adulti già trattati con eculizumab affetti da EPN alla fine della prima dose; tale inibizione è stata mantenuta durante il periodo di trattamento di 1 anno.
I risultati di farmacodinamica in seguito al trattamento con ravulizumab per via sottocutanea sono coerenti con i risultati precedenti osservati in pazienti adulti affetti da EPN e SEUa trattati con ravulizumab per via endovenosa.
L’entità e la durata della risposta farmacodinamica sono state dipendenti dall’esposizione nei pazienti con EPN o SEUa dopo il trattamento con ravulizumab. Livelli di C5 libero < 0,5 µg/mL erano correlati al massimo controllo dell’emolisi intravascolare e alla completa inibizione del complemento terminale.
Efficacia e sicurezza clinica
Formulazione sottocutanea
Studio della somministrazione sottocutanea in pazienti adulti con EPN (ALXN1210-PNH-303)
La somministrazione sottocutanea di ravulizumab è stata valutata in uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in aperto, condotto in pazienti adulti con EPN clinicamente stabili (LDH ≤ 1,5 volte l’ULN) dopo il trattamento con eculizumab per almeno tre mesi prima dell’ingresso nello studio. Lo studio ha arruolato 136 pazienti, 129 dei quali sono stati inclusi nelle analisi di efficacia e sicurezza.
La misura di esito principale dello Studio ALXN1210-PNH-303 era la non inferiorità della Ctrough di ravulizumab somministrato per via sottocutanea (s.c.) con un iniettore on-body, rispetto a ravulizumab somministrato per via endovenosa (e.v.). Lo studio era stato concepito per collegare i dati di efficacia e sicurezza di ravulizumab somministrato per via endovenosa con quelli di ravulizumab somministrato per via sottocutanea.
I pazienti che hanno completato il periodo di trattamento randomizzato di 10 settimane sono stati seguiti per un massimo di 172 settimane nel periodo di estensione a lungo termine. Durante il periodo di trattamento randomizzato, i pazienti sono stati stratificati per gruppo di peso (da ≥ 40 kg a < 60 kg e da ≥ 60 kg a < 100 kg) e randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere ravulizumab in formulazione sottocutanea o in formulazione endovenosa. Il Giorno 1, tutti i pazienti hanno ricevuto una dose di carico endovenosa di ravulizumab in base al peso corporeo. Il Giorno 15, i pazienti randomizzati al gruppo ravulizumab in formulazione sottocutanea hanno ricevuto dosi di mantenimento sottocutanee (490 mg) una volta alla settimana, mentre i pazienti randomizzati al gruppo ravulizumab in formulazione endovenosa hanno ricevuto la dose di mantenimento endovenosa approvata in base al peso corporeo. Dopo il periodo di trattamento randomizzato (il Giorno 71), i pazienti randomizzati al gruppo formulazione endovenosa sono passati a ricevere 490 mg di ravulizumab in formulazione sottocutanea una volta alla settimana, fino al termine del periodo di estensione.
La dimensione media totale del clone EPN negli eritrociti era pari al 48,35%, con una dimensione media totale del clone EPN nei granulociti del 77,22% e una dimensione media totale del clone EPN nei monociti dell’80,18% al basale. Il novantadue percento dei pazienti aveva condizioni associate a EPN documentate, diagnosticate prima del consenso informato. Nel complesso, l’anamnesi patologica e le caratteristiche al basale erano ben equilibrate fra i due gruppi di trattamento. La Tabella 4 presenta le caratteristiche al basale dei pazienti con EPN arruolati nello Studio ALXN1210-PNH 303.
Tabella 4: Caratteristiche al basale (Studio ALXN1210-PNH 303)
| Variabile |
Ravulizumab (e.v.) (n = 45) |
Ravulizumab (s.c.) (n = 84) | Totale (n = 129) |
|
Sesso, n (%) Maschio Femmina |
20 (44,4) 25 (55,6) |
40 (47,6) 44 (52,4) |
60 (46,5) 69 (53,5) |
| Origine etnica, n (%) |
| Variabile |
Ravulizumab (e.v.) (n = 45) |
Ravulizumab (s.c.) (n = 84) | Totale (n = 129) |
|
Bianchi Non segnalata Neri o afroamericani Asiatici Non nota o altro Nativi americani o dell’Alaska |
29 (64,4) 6 (13,3) 4 (8,9) 2 (4,4) 3 (6,7) 1 (2,2) |
63 (75,0) 13 (15,5) 3 (3,6) 05 (6,0) 0 |
92 (71,3) 19 (14,7) 7 (5,4) 2 (1,6) 8 (6,2) 1 (0,8) |
|
Età (anni) al consenso informato Media (DS) Mediana Min, max |
46,4 (13,22) 44,0 24; 77 |
45,3 (14,47) 42,5 18; 79 |
45,7 (14,00) 44,0 18; 79 |
|
Categoria di età (anni) al consenso informato, n (%) > 65 |
4 (8,9) | 9 (10,7) | 13 (10,1) |
|
Peso al basale (kg) Media (DS) Mediana Min, max |
73,68 (12,655) 73,00 52,0; 98,4 |
72,52 (12,611) 72,15 43,5; 98,0 |
72,92 (12,589) 72,30 43,5; 98,4 |
|
Categoria di peso al basale (kg), n (%) da ≥ 40 a < 60 |
8 (17,8) | 13 (15,5) | 21 (16,3) |
| da ≥ 60 a < 100 | 37 (82,2) | 71 (84,5) | 108 (83,7) |
|
LDH al basale (U/L) Media (DS) Mediana Min, max |
267,4 (83,47) 253,0 90; 519 |
270,0 (174,53) 236,0 125; 1 260 |
269,1 (148,83) 240,0 90; 1 260 |
Le percentuali si basano sul numero totale di pazienti. I pazienti possono essere conteggiati in più di una categoria per l’origine etnica. In totale 7 pazienti sono stati esclusi dalle analisi a causa di deviazioni nei documenti originali.
Nello Studio ALXN1210-PNH-303, il trattamento con ravulizumab in formulazione sottocutanea ha raggiunto la non inferiorità farmacocinetica, rispetto al trattamento con ravulizumab in formulazione endovenosa, per la Ctrough sierica di ravulizumab al Giorno 71, con un rapporto della media geometrica dei minimi quadrati di 1,257 (IC al 90%: 1,160; 1,361). Le concentrazioni sieriche di C5 libero si sono mantenute al di sotto della soglia target (< 0,5 µg/mL) in tutti i pazienti.
Tabella 5: Esiti di efficacia a 10 settimane (Giorno 71) del periodo di trattamento randomizzato e fino a 1 anno di trattamento con ravulizumab in formulazione sottocutanea
| Esiti di efficacia a 10 settimane del periodo di trattamento randomizzato | |||
| Endpoint | Statistica | Ravulizumab (e.v.) (n = 45) | Ravulizumab (s.c.) (n = 84) |
| LDH – variazione percentuale rispetto al basale | Media (DS) Intervallo |
(n = 43) 5,73% (29,716) -42,6; 174,1 |
(n = 82) 2,57% (33,883) -82,6; 179,5 |
| Emolisi episodica a | n (%) | 1 (2,2) | 1 (1,2) |
| IC al 95% | 0,06; 11,77 | 0,03; 6,46 | |
| Assenza di necessità di | n (%) | 39 (86,7) | 79 (94,0) |
| trasfusioni | IC al 95% | 73,21; 94,95 | 86,65; 98,04 |
| (n = 44) | (n = 78) | ||
| Stabilizzazione dell’emoglobina | n (%) | 36 (81,8) | 73 (93,6) |
| IC al 95% | 67,29; 91,81 | 85,67; 97,89 | |
| FACIT-Fatigue – variazione | (n = 44) | (n = 80) | |
| rispetto al basale | Media (DS) | -0,83 (7,378) | 1,21 (7,882) |
| Esiti di efficacia a 10 settimane del periodo di trattamento randomizzato | |||
| Endpoint | Statistica |
Ravulizumab (e.v.) (n = 45) |
Ravulizumab (s.c.) (n = 84) |
| Intervallo | -26,0; 15,4 | -32,0; 33,0 | |
| Esiti di efficacia fino a 1 anno di trattamento con ravulizumab in formulazione sottocutanea | |||
| Endpoint | Totale | Statistica | Ravulizumab (sc) |
|
LDH – variazione percentuale rispetto al basale |
107 |
Media (DS) IC al 95% |
0,92 (20,49) -3,004; 4,85 |
| Emolisi intercorrentea | 128 |
n (%) IC al 95% |
5 (3,9) 1,28; 8,88 |
|
Assenza di necessità di trasfusioni |
128 |
n (%) IC al 95% |
107 (83,6) 76,02; 89,55 |
| Stabilizzazione dell’emoglobina | 123 |
n (%) IC al 95% |
98 (79,7) 71,48; 86,39 |
|
FACIT-Fatigue – variazione rispetto al basale |
70 |
Media (DS) IC al 95% |
2,6 (7,18) 0,86; 4,28 |
a Emolisi intercorrente (breakthrough haemolysis, BTH) è definita come almeno 1 sintomo o segno nuovo o in aggravamento di emolisi intravascolare (stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, respiro affannoso [dispnea], anemia [emoglobina < 10 g/dL], evento avverso cardiovascolare maggiore (MAVE) incluse trombosi, disfagia o disfunzione erettile) in presenza di LDH elevata ≥ 2 volte l’ULN, valutata dal laboratorio centrale. Un paziente nel gruppo e.v. ha manifestato BTH il Giorno 57. Per questo paziente non è stato ottenuto un campione di C5 libero alla visita del Giorno 57; tuttavia, un controllo del C5 completo è stato dimostrato in tutti gli altri punti temporali di campionamento.
Sigle: IC = intervallo di confidenza; LDH = lattato deidrogenasi; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy; s.c. = sottocutaneo; e.v. = endovenoso.
Nel complesso, l’efficacia di ravulizumab in formulazione sottocutanea è risultata simile a quella di ravulizumab in formulazione endovenosa durante il periodo di valutazione primaria. Al Giorno 71, tutti i pazienti nel gruppo ravulizumab in formulazione endovenosa sono passati alla somministrazione sottocutanea per la restante parte dello studio. L’efficacia è stata mantenuta per 1 anno di trattamento e non vi sono state differenze significative nella sicurezza fra i bracci trattati con ravulizumab in formulazione sottocutanea e ravulizumab in formulazione endovenosa, a parte le reazioni in sede di iniezione associate alla via di somministrazione sottocutanea (vedere paragrafo 4.8).
I risultati del questionario TASQ (Treatment Administration Satisfaction Questionnaire), un questionario sugli esiti riferiti dai pazienti che valuta la soddisfazione rispetto alla somministrazione del trattamento, ha indicato nei pazienti trattati con ravulizumab in formulazione sottocutanea una maggiore soddisfazione per la via di somministrazione sottocutanea rispetto alla via di somministrazione endovenosa per eculizumab.
Formulazione endovenosa
Emoglobinuria parossistica notturna (EPN)
La sicurezza e l’efficacia di ravulizumab in pazienti adulti con EPN sono state valutate in due studi di fase 3 in aperto, randomizzati, con controllo attivo: uno studio in pazienti adulti con EPN naïve agli inibitori del complemento (Studio ALX1210-PNH-301), uno studio in pazienti con EPN già trattati con eculizumab, clinicamente stabili in trattamento con eculizumab per almeno i 6 mesi precedenti (Studio ALX1210-PNH-302),.
Ravulizumab è stato somministrato in conformità allo schema posologico descritto nel regime approvato di Ultomiris (4 infusioni di ravulizumab nell’arco di 26 settimane), mentre eculizumab è stato somministrato secondo il regime posologico approvato di eculizumab di 600 mg ogni settimana per le prime 4 settimane e di 900 mg ogni 2 settimane (15 infusioni nell’arco di 26 settimane).
I pazienti sono stati vaccinati contro l’infezione meningococcica prima o al momento di iniziare il trattamento con ravulizumab o eculizumab, oppure sono stati sottoposti a una profilassi antibiotica appropriata per un periodo fino a 2 settimane dopo la vaccinazione.
Non vi erano differenze rilevanti nelle caratteristiche demografiche o al basale tra i gruppi di trattamento con ravulizumab o eculizumab in nessuno dei due studi di fase 3. L’anamnesi trasfusionale a 12 mesi era simile tra i gruppi di trattamento con ravulizumab ed eculizumab all’interno di ciascuno degli studi di fase 3.
Studio in pazienti adulti affetti da EPN naïve agli inibitori del complemento (ALXN1210-PNH-301) Lo studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento era uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo, della durata di 26 settimane, condotto in 246 pazienti naïve al trattamento con inibitori del complemento prima dell’ingresso nello studio. I pazienti eleggibili allo studio dovevano dimostrare un’elevata attività di malattia, definita come livello di LDH ≥ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening unitamente alla presenza di 1 o più dei seguenti segni o sintomi correlati a EPN entro i 3 mesi precedenti lo screening: stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, respiro affannoso (dispnea), anemia (emoglobina < 10 g/dL), anamnesi positiva per evento avverso vascolare importante (inclusa trombosi), disfagia o disfunzione erettile; oppure storia di trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) dovuta a EPN.
Più dell’80% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento aveva ricevuto una trasfusione nei 12 mesi precedenti l’ingresso nello studio. La maggioranza della popolazione dello studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento presentava elevata emolisi al basale; l’86,2% dei pazienti arruolati presentava LDH elevata ≥ 3 volte l’ULN, che è una misura diretta dell’emolisi intravascolare, nel contesto dell’EPN.
La Tabella 6 presenta le caratteristiche al basale dei pazienti con EPN arruolati nello studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento, senza evidenti differenze clinicamente significative osservate fra i bracci di trattamento.
Tabella 6: Caratteristiche al basale nello Studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento
| Parametro | Statistica | Ravulizumab (n = 125) | Eculizumab (n = 121) |
| Età (anni) alla diagnosi di EPN | Media (DS) | 37,9 (14,90) | 39,6 (16,65) |
| Mediana | 34,0 | 36,5 | |
| Min, max | 15; 81 | 13; 82 | |
| Età (anni) alla prima infusione nello | Media (DS) | 44,8 (15,16) | 46,2 (16,24) |
| studio | Mediana | 43,0 | 45,0 |
| Min, max | 18; 83 | 18; 86 | |
| Sesso, n (%) | Maschio | 65 (52,0) | 69 (57,0) |
| Femmina | 60 (48,0) | 52 (43,0) | |
| Livelli di LDH pre-trattamento | Media (DS) | 1 633,5 (778,75) | 1 578,3 (727,06) |
| Mediana | 1 513,5 | 1 445,0 | |
| Numero di pazienti con trasfusioni di globuli rossi concentrati (pRBC) nei 12 mesi precedenti la prima dose | n (%) | 103 (82,4) | 100 (82,6) |
| Unità di pRBC trasfuse nei 12 mesi | Totale | 925 | 861 |
| precedenti la prima dose | Media (DS) | 9,0 (7,74) | 8,6 (7,90) |
| Mediana | 6,0 | 6,0 | |
| Dimensioni totali del clone EPN negli eritrociti | Mediana | 33,6 | 34,2 |
| Dimensioni totali del clone EPN nei granulociti | Mediana | 93,8 | 92,4 |
| Parametro | Statistica |
Ravulizumab (n = 125) |
Eculizumab (n = 121) |
| Pazienti con qualsiasi condizione di | n (%) | 121 (96,8) | 120 (99,2) |
| EPNa prima del consenso informato | |||
| Anemia | 103 (82,4) | 105 (86,8) | |
| Ematuria o emoglobinuria | 81 (64,8) | 75 (62,0) | |
| Anemia aplastica | 41 (32,8) | 38 (31,4) | |
| Insufficienza renale | 19 (15,2) | 11 (9,1) | |
| Sindrome mielodisplastica | 7 (5,6) | 6 (5,0) | |
| Complicazioni della gravidanza | 3 (2,4) | 4 (3,3) | |
| Altrob | 27 (21,6) | 13 (10,7) |
a In base all’anamnesi medica.
b “Altro” come specificato nella scheda di raccolta dati comprendeva trombocitopenia, malattia renale cronica e pancitopenia, oltre ad una serie di altre condizioni cliniche.
Gli endpoint co-primari erano assenza di necessità di trasfusioni ed emolisi, misurata direttamente dalla normalizzazione dei livelli di LDH (livelli di LDH 1 volta l’ULN; l’ULN per LDH è 246 U/L). Gli endpoint chiave secondari comprendevano la variazione percentuale dei livelli di LDH rispetto al basale, il cambiamento della qualità della vita (FACIT-Fatigue), la percentuale di pazienti con emolisi intercorrente (breakthrough) e la percentuale di pazienti con livelli stabili di emoglobina.
Ravulizumab è risultato non inferiore rispetto a eculizumab per entrambi gli endpoint co-primari, assenza di necessità di trasfusioni di pRBC secondo le linee guida specificate dal protocollo e normalizzazione del livello di LDH dal giorno 29 al giorno 183, e per tutti i 4 endpoint chiave secondari (Figura 1).
<.. image removed ..> Figura 1: Analisi degli endpoint co-primari e secondari – Set di dati per l’analisi completa (studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento)
| Assenza di |
Ravulizu mab e.v. (n = 125 ) 73,6 |
Eculizu mab (n = 121 ) 66,1 |
Differenza (IC al 95%) 6,8 (-4,7; |
||
| necessità di trasfusioni (%) | 18,1) | ||||
|
Normalizzazione dell’LDH (odds ratio) |
53,6 | 49,4 |
Odds ratio (IC al 95%) 1,19 (0,80; |
||
| 1,77) | |||||
| Variazione | -76,8 | -76,0 |
Differenza (IC al 95%) 0,8 (-3,6; |
||
|
dell’LDH rispetto al basale (%) Variazione nel |
7,1 | 6,4 |
5,2) 0,7 (-1,2; |
||
|
punteggio FACIT-Fatigue Emolisi |
4,0 | 10,7 |
2,6) 6,7 (-0,2; |
||
|
intercorrente (%) Stabilizzazione |
68,0 | 64,5 |
14,2) 2,9 (-8,8; |
||
| dell’emoglobina (%) | 14,6) | ||||
| A favore di Eculizumab | A favore di Ravulizumab e.v. |
Nota: il triangolo nero indica i margini di non inferiorità, mentre i puntini grigi indicano le stime puntuali.
Nota: LDH = lattato deidrogenasi; IC = intervallo di confidenza; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.
Studio in pazienti adulti affetti da EPN precedentemente trattati con eculizumab (ALXN1210-PNH-302) Lo studio in soggetti già trattati con eculizumab era uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo, della durata di 26 settimane, condotto in 195 pazienti con EPN clinicamente stabili (LDH 1,5 volte l’ULN) in trattamento con eculizumab per almeno i 6 mesi precedenti.
L’anamnesi medica per EPN era simile tra i gruppi in trattamento con ravulizumab e.v. ed eculizumab. L’anamnesi trasfusionale a 12 mesi era simile tra i gruppi in trattamento con ravulizumab e.v. ed eculizumab e più dell’87% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento non aveva ricevuto una trasfusione nei 12 mesi precedenti l’arruolamento nello studio. La dimensione media totale del clone EPN negli eritrociti era pari al 60,05%, la dimensione media totale del clone EPN nei granulociti era pari all’83,30%, mentre la dimensione media totale del clone EPN nei monociti era dell’85,86%.
La Tabella 7 presenta le caratteristiche al basale dei pazienti con EPN arruolati nello studio in soggetti già trattati con eculizumab, senza evidenti differenze clinicamente significative osservate fra i bracci di trattamento.
Tabella 7: Caratteristiche al basale nello studio in soggetti già trattati con eculizumab
| Parametro | Statistica | Ravulizumab (n = 97) | Eculizumab (n = 98) |
| Età (anni) alla diagnosi di EPN | Media (DS) | 34,1 (14,41) | 36,8 (14,14) |
| Mediana | 32,0 | 35,0 | |
| Min, max | 6; 73 | 11; 74 | |
| Età (anni) alla prima infusione | Media (DS) | 46,6 (14,41) | 48,8 (13,97) |
| nello studio | Mediana | 45,0 | 49,0 |
| Min, max | 18; 79 | 23; 77 | |
| Sesso, n (%) | Maschio | 50 (51,5) | 48 (49,0) |
| Femmina | 47 (48,5) | 50 (51,0) | |
| Livelli di LDH pre-trattamento | Media (DS) | 228,0 (48,71) | 235,2 (49,71) |
| Mediana | 224,0 | 234,0 | |
|
Numero di pazienti con trasfusioni di pRBC/sangue intero nei 12 mesi precedenti la prima dose |
n (%) | 13 (13,4) | 12 (12,2) |
| Unità di pRBC/sangue intero | Totale | 103 | 50 |
| trasfuse nei 12 mesi precedenti la | Media (DS) | 7,9 (8,78) | 4,2 (3,83) |
| prima dose | Mediana | 4,0 | 2,5 |
| Pazienti con qualsiasi condizione | n (%) | 90 (92,8) | 96 (98,0) |
| clinica di EPN a prima del consenso | |||
| informato | |||
| Anemia | 64 (66,0) | 67 (68,4) | |
| Ematuria o emoglobinuria | 47 (48,5) | 48 (49,0) | |
| Anemia aplastica | 34 (35,1) | 39 (39,8) | |
| Insufficienza renale | 11 (11,3) | 7 (7,1) | |
| Sindrome mielodisplastica | 3 (3,1) | 6 (6,1) | |
| Complicazioni della gravidanza | 4 (4,1) | 9 (9,2) | |
| Altrob | 14 (14,4) | 14 (14,3) |
a In base all’anamnesi medica.
b La categoria “Altro” comprendeva neutropenia, disfunzione renale e trombocitopenia, oltre a una serie di altre condizioni cliniche.
L’endpoint primario era l’emolisi, misurata dalla variazione percentuale dell’LDH rispetto al basale. Gli endpoint secondari comprendevano la percentuale di pazienti con emolisi intercorrente, la qualità della vita (FACIT-Fatigue), l’assenza di necessità di trasfusioni (TA) e la percentuale di pazienti con livelli stabili di emoglobina.
Ravulizumab è risultato non inferiore rispetto a eculizumab per l’endpoint primario, variazione percentuale dell’LDH dal basale al giorno 183, e per tutti i 4 endpoint chiave secondari (Figura 2).
Figura 2: Analisi degli endpoint primari e secondari – Set di dati per l’analisi completa (studio in soggetti già trattati con eculizumab) Ravulizu mab e.v. (n = 97) Eculizu mab
(n = 98)
Differenza (IC al 95%)
<.. image removed ..> Variazione dell’LDH rispetto al basale (%)
Emolisi intercorrente (%) Variazione nel punteggio FACIT-Fatigue
Assenza di necessità di trasfusioni (%) Stabilizzazione dell’emoglobina (%)
-0,8 8,4 9,2 (-0,4;
18,8)
0 5,1 5,1 (-8,9;
19,0)
2,0 0,5 1,5 (-0,2;
3,2)
87,6 82,7 5,5 (-4,3;
15,7)
76,3 75,5 1,4 (-10,4;
13,3)
A favore di Eculizumab
A favore di Ravulizumab e.v.
Nota: il triangolo nero indica i margini di non inferiorità, mentre il puntino grigio indica le stime puntuali. Nota: LDH = lattato deidrogenasi; IC = intervallo di confidenza.
Sindrome emolitico uremica atipica (SEUa)
Studio in pazienti adulti con SEUa (ALXN1210-aHUS-311)
Lo studio negli adulti era uno studio di fase 3 multicentrico, a braccio singolo, condotto in pazienti con SEUa documentata che erano naïve al trattamento con inibitori del complemento prima dell’ingresso nello studio e presentavano evidenza di MAT. Lo studio consisteva in un periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, con la possibilità per i pazienti di partecipare a un periodo di estensione fino a 4,5 anni.
Sono stati arruolati in totale 58 pazienti con SEUa documentata. I criteri di arruolamento prevedevano l’esclusione di pazienti con MT dovuta a porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitico uremica correlata a Escherichia coli producente la tossina Shiga (SEU da STEC). Due pazienti sono stati esclusi dal set di dati per l’analisi completa a causa di una diagnosi confermata di SEU da STEC. Il novantatré percento dei pazienti presentava segni extrarenali (cardiovascolari, polmonari, del sistema nervoso centrale, gastrointestinali, cutanei, muscoloscheletrici) o sintomi di SEUa al basale.
La Tabella 8 presenta le caratteristiche demografiche e al basale dei 56 pazienti adulti arruolati nello Studio ALXN1210-aHUS-311 che hanno costituito il set di dati per l’analisi completa.
Tabella 8: Caratteristiche al basale nello studio in pazienti adulti
| Parametro | Statistica | Ravulizumab (n = 56) |
| Età al momento della prima infusione (anni) | Media (DS) | 42,2 (14,98) |
| Min, max | 19,5; 76,6 | |
| Sesso Maschio | n (%) | 19 (33,9) |
|
Origine etnica a Asiatici Bianchi Altro |
n (%) |
15 (26,8) 29 (51,8) 12 (21,4) |
| Anamnesi positiva per trapianto | n (%) | 8 (14,3) |
| Piastrine (109/L), sangue | n | 56 |
| Mediana (min, max) | 95,25 (18; 473) | |
| Emoglobina (g/L), sangue | n | 56 |
| Mediana (min, max) | 85,00 (60,5; 140) | |
| LDH (U/L), siero | n | 56 |
| Mediana (min, max) | 508,00 (229,5; 3 249) | |
| eGFR (mL/min/1,73 m2) | n (%) | 55 |
| Mediana (min, max) | 10,00 (4; 80) | |
| Pazienti dializzati | n (%) | 29 (51,8) |
| Pazienti post-partum | n (%) | 8 (14,3) |
Nota: le percentuali si basano sul numero totale di pazienti.
Sigle: eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; LDH = lattato deidrogenasi; max = massimo; min = minimo.
L’endpoint primario era la Risposta completa alla MT durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, evidenziata dalla normalizzazione dei parametri ematologici (conta piastrinica ≥ 150 x 109/L e LDH ≤ 246 U/L) e dal miglioramento ≥ 25% della creatinina sierica rispetto al basale. I pazienti dovevano soddisfare ciascuno dei criteri di Risposta completa alla MT in 2 valutazioni separate, eseguite a distanza di almeno 4 settimane (28 giorni), e in un’eventuale misurazione intermedia.
La Risposta completa alla MT è stata osservata in 30 dei 56 pazienti (53,6%) durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane, come riportato nella Tabella 9.
Tabella 9: Analisi della Risposta completa alla MT e dei componenti della Risposta completa alla MT durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane (ALXN1210-aHUS-311)
| Totale | Responder | ||
| n | Percentuale (IC al 95%)a | ||
| Risposta completa alla MT | 56 | 30 | 0,536 (0,396; 0,675) |
|
Componenti della Risposta completa alla MT Normalizzazione della conta piastrinica Normalizzazione dell’LDH |
5656 | 4743 |
0,839 (0,734; 0,944) 0,768 (0,648; 0,887) |
| Miglioramento ≥ 25% della creatinina sierica rispetto al basale | 56 | 33 | 0,589 (0,452; 0,727) |
| Normalizzazione ematologica | 56 | 41 | 0,732 (0,607; 0,857) |
a Gli IC al 95% per la percentuale si basavano sul metodo di approssimazione gaussiana asintotico con una correzione di continuità.
Sigle: IC = intervallo di confidenza; LDH = lattato deidrogenasi; MAT = microangiopatia trombotica.
Altri quattro pazienti hanno avuto una Risposta completa alla MT, confermata dopo il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane (con una Risposta completa alla MT conseguita ai giorni 169, 302, 401 e 407), con conseguente Risposta completa alla MT complessiva in 34 dei 56 pazienti (60,7%, IC al 95%: 47,0%; 74,4%). La risposta dei singoli componenti risultò aumentata a 48 pazienti (85,7%; IC al 95%: 75,7%; 95,8%) per la normalizzazione della conta piastrinica, a 47 pazienti (83,9%; IC al 95%: 73,4%; 94,4%) per la normalizzazione dell’LDH e a 35 pazienti (62,5%; IC al 95%: 48,9%; 76,1%) per il miglioramento della funzionalità renale.
La Risposta completa alla MT è stata conseguita a un tempo mediano di 86 giorni (da 7 a 169 giorni). Un aumento della conta piastrinica media è stato osservato rapidamente dopo l’inizio di ravulizumab, con un incremento da 118,52 × 109/L al basale a 240,34 × 109/L al giorno 8 e un mantenimento oltre 227 × 109/L in tutte le visite successive nel periodo di valutazione iniziale (26 settimane).
Analogamente, il valore medio di LDH è diminuito rispetto al basale nell’arco dei primi 2 mesi di trattamento ed è stato mantenuto per l’intera durata del periodo di valutazione iniziale (26 settimane).
Dei pazienti che presentavano CKD di stadio 5, il 67,6% (23/34) ha evidenziato un miglioramento di 1 o più stadi della CKD. Lo stadio della malattia renale cronica ha continuato a migliorare per molti pazienti (19/30) dopo il conseguimento della Risposta completa alla MT durante il periodo di valutazione iniziale di 26 settimane. 17 dei 29 pazienti che necessitavano di dialisi all’ingresso nello studio hanno potuto interromperla al termine del follow-up disponibile, mentre 6 dei 27 pazienti non dializzati al basale erano in dialisi all’ultimo follow-up disponibile. La Tabella 10 riassume gli endpoint di efficacia secondari per lo Studio ALXN1210-aHUS-311.
Tabella 10: Endpoint di efficacia secondari per lo Studio ALXN1210-aHUS-311
| Parametri | Studio ALXN1210-aHUS-311 (n = 56) | |
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Parametri ematologici della MT, giorno 183 Piastrine (109/L), sangue Media (DS) Mediana LDH (U/L), siero Media (DS) Mediana |
Valore osservato (n = 48) | Variazione rispetto al basale |
| (n = 48) | ||
| 237,96 (73,528) | ||
| 232,00 | 114,79 (105,568) | |
| 125,00 | ||
| 194,46 (58,099) | ||
| 176,50 | -519,83 (572,467) | |
| -310,75 | ||
| Aumento dell’emoglobina ≥ 20 g/L | ||
| rispetto al basale, con risultato confermato | ||
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per tutto il periodo di valutazione iniziale m/n percentuale (IC al 95%)** |
40/56 0,714 (0,587; 0,842) |
|
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Variazione dello stadio della CKD rispetto al basale, giorno 183 Miglioratoa m/n Percentuale (IC al 95%)* Peggioratob m/n Percentuale (IC al 95%)* |
32/47 | |
| 0,681 (0,529; 0,809) | ||
| 2/13 | ||
| 0,154 (0,019; 0,454) | ||
| eGFR (mL/min/1,73 m2), giorno 183 | Valore osservato (n = 48) | Variazione rispetto al basale |
| (n = 47) | ||
| Media (DS) | 51,83 (39,162) | 34,80 (35,454) |
| Mediana | 40,00 | 29,00 |
Nota: n: numero di pazienti con dati disponibili per la valutazione specifica alla visita del giorno 183. m: numero di pazienti che soddisfano un criterio specifico. Lo stadio della malattia renale cronica (CKD) è determinato sulla base del Chronic Kidney Disease Stage della National Kidney Foundation. Lo stadio 5 è considerato lo stadio peggiore, mentre lo stadio 1 è considerato il migliore. Il valore al basale è derivato sulla scorta dell’ultima eGFR disponibile prima di iniziare il trattamento. Migliorato/Peggiorato: rispetto allo stadio della CKD al basale. *Gli intervalli di confidenza al 95% (IC al 95%) si basano sui limiti di confidenza esatti utilizzando il metodo di Clopper-Pearson. aEsclude i pazienti con CKD di stadio 1 al basale, data l’impossibilità di miglioramento. bEsclude i pazienti con CKD di stadio 5 al basale, data l’impossibilità di peggioramento.
Sigle: eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; LDH = lattato deidrogenasi; MAT = microangiopatia trombotica.
Popolazione pediatrica
Ravulizumab s.c. non è stato valutato in pazienti pediatrici.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La biodisponibilità stimata di ravulizumab in formulazione sottocutanea è di circa il 79% nei pazienti adulti con EPN. Le concentrazioni terapeutiche si raggiungono immediatamente dopo la prima dose del trattamento con ravulizumab.
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio (deviazione standard [DS]) allo stato stazionario (steady-state) per i pazienti trattati con ravulizumab per via endovenosa (ossia pazienti con EPN; pazienti adulti e pediatrici con SEUa) e per i pazienti trattati con ravulizumab per via sottocutanea (ossia pazienti adulti con EPN) sono presentati nella Tabella 11.
Biotrasformazione ed eliminazione
Trattandosi di un anticorpo monoclonale immunoglobulina gamma (IgG), il metabolismo di ravulizumab è prevedibilmente identico a quello delle IgG endogene (degradazione in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche) ed è soggetto a un’eliminazione simile. Ravulizumab contiene solo aminoacidi naturalmente presenti e non ha metaboliti attivi noti. I valori medi (DS) per l’emivita di eliminazione terminale e la clearance di ravulizumab in pazienti trattati con ravulizumab per via endovenosa (ossia pazienti adulti con EPN; pazienti adulti e pediatrici con SEUa) e in pazienti trattati con ravulizumab per via sottocutanea (ossia pazienti adulti con EPN) sono presentati nella Tabella 11.
Tabella 11: Parametri di distribuzione, biotrasformazione ed eliminazione successivamente al trattamento con ravulizumab
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Pazienti adulti con EPN (e.v.) |
Pazienti adulti con EPN (s.c.) |
Pazienti adulti e pediatrici con SEUa (e.v.) |
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Volume di distribuzione allo steady-state (litri) Media (DS) |
5,35 (0,92) | 5,30 (0,95) | 5,22 (1,85) |
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Emivita di eliminazione terminale (giorni) Media (DS) |
49,7 (9,0) | 52,4 (9,72) | 51,8 (16,2) |
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Clearance (litri/die) Media (DS) |
0,08 (0,022) | 0,07 (0,02) | 0,08 (0,04) |
Linearità/Non linearità
Nell’ambito dell’intervallo di dose e regime studiati, ravulizumab ha presentato una farmacocinetica proporzionale alla dose e lineare nel tempo.
Popolazioni speciali
Peso
Il peso corporeo è una covariata significativa sulla farmacocinetica di ravulizumab nei pazienti con EPN e SEUa.
Non sono stati condotti studi formali dell’effetto di sesso, etnia, età (geriatrica), compromissione epatica o renale sulla farmacocinetica di ravulizumab. Tuttavia, in base a una valutazione di farmacocinetica di popolazione, non è stato individuato alcun impatto di sesso, età, etnia e funzionalità epatica o renale sulla farmacocinetica di ravulizumab, nei pazienti con EPN o SEUa; di conseguenza, non si ritiene necessario un aggiustamento della dose.
La farmacocinetica di ravulizumab e.v. è stata studiata nei pazienti affetti da SEUa con diversi livelli di compromissione renale ed età, inclusi pazienti dializzati. Non si sono osservate differenze nei parametri farmacocinetici in queste sottopopolazioni, inclusi pazienti con proteinuria.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non sono stati condotti studi di tossicologia riproduttiva con ravulizumab negli animali, ma sono stati effettuati degli studi con un anticorpo murino surrogato inibitore del complemento, BB5.1, nel topo. Negli studi di tossicologia riproduttiva condotti nel topo con il surrogato murino, non sono stati osservati chiari effetti correlati al trattamento o eventi avversi. Quando si è verificata l’esposizione materna all’anticorpo durante l’organogenesi, su una prole di 230 animali nati da madri esposte a una dose anticorpale maggiore (circa 4 volte la dose massima di ravulizumab raccomandata nell’uomo, calcolata in base a un confronto del peso corporeo) si sono osservati due casi di displasia retinica e un caso di ernia ombelicale; l’esposizione, tuttavia, non ha aumentato il numero degli aborti o delle morti neonatali.
Non sono stati condotti studi negli animali per valutare il potenziale genotossico e cancerogeno di ravulizumab.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi preclinici nel topo con molecola surrogata murina, BB5.1.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio fosfato dibasico eptaidrato Sodio fosfato monobasico monoidrato Polisorbato 80 Arginina Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C) Non congelare.
La soluzione iniettabile in cartuccia preriempita non deve essere agitata o fatta cadere.
Tenere la cartuccia preriempita nell’imballaggio originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Una volta estratto dal frigorifero, Ultomiris può essere conservato nella confezione di cartone originale a temperatura ambiente compresa tra 20 °C e 25 °C per un massimo di 3 giorni. Non rimettere in frigorifero. Se non utilizzato, gettare il medicinale dopo 3 giorni.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Confezione da una cartuccia preriempita e un iniettore on-body per confezione di cartone.
3,5 mL di soluzione sterile in una cartuccia preriempita monodose (polimero di olefina ciclica con setto e stantuffo di elastomero) con cappuccio in resina. La cartuccia preriempita è assemblata con una vite telescopica.
La cartuccia preriempita è confezionata insieme a un iniettore on-body. L’iniettore on-body è destinato esclusivamente all’uso con la cartuccia preriempita da 3,5 mL fornita.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Alexion Europe SAS 103-105, rue Anatole France 92300 Levallois-Perret FRANCIA
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/19/1371/004
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 02 luglio 2019
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 30/08/2023