Pubblicità

Vocabria 30 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Vocabria 30 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Vocabria 30 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni compressa contiene cabotegravir sodio equivalente a 30 mg di cabotegravir. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 155 mg di lattosio (come monoidrato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film (compresse).

Compresse di colore bianco, ovali, rivestite con film (di circa 8,0 mm per 14,3 mm) con inciso ”SV CTV” su un lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Vocabria compresse è indicato, in associazione con rilpivirina compresse, per il trattamento a breve termine dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti in soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL) con un regime antiretrovirale stabile, senza evidenza presente o passata di resistenza virale e di precedente fallimento virologico agli agenti della classe degli NNRTI e degli INI (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1) per: la fase di induzione orale, atta a determinare la tollerabilità di Vocabria e rilpivirina prima della somministrazione della formulazione iniettabile, a lunga durata d’azione, di cabotegravir e rilpivirina la terapia orale per coloro che non possono presentarsi alla visita pianificata per l’iniezione di cabotegravir e rilpivirina.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Vocabria deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Vocabria compresse è indicato per il trattamento a breve termine dell’infezione da HIV in associazione con rilpivirina compresse, pertanto, si deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di rilpivirina compresse per il dosaggio raccomandato.

Prima di iniziare Vocabria, gli operatori sanitari devono selezionare accuratamente i pazienti che accettano di impegnarsi a rispettare il calendario richiesto di somministrazione mensile e informarli circa l’importanza di rispettare le visite programmate al fine di contribuire a mantenere la soppressione virale, ridurre il rischio di rialzo viremico e il potenziale sviluppo di resistenza associati alla mancata assunzione delle dosi (vedere paragrafo 4.4).

L’operatore sanitario e il paziente possono decidere di usare Vocabria compresse per la fase di induzione orale prima dell’inizio dell’iniezione di cabotegravir, per valutare la tollerabilità di cabotegravir (vedere Tabella 1) o possono procedere direttamente con le iniezioni di cabotegravir (vedere RCP dì cabotegravìr ìnìettabìle).

Posologia

Adulti

Fase di induzione orale

Quando usato per la fase di induzione orale, Vocabria compresse e rilpivirina compresse devono essere assunti per circa un mese (almeno 28 giorni), per valutare la tollerabilità di cabotegravir e rilpivirina (vedere paragrafo 4.4). Una compressa di Vocabria da 30 mg deve essere assunta con una compressa di rilpivirina da 25 mg, una volta al giorno.

Tabella 1 Schema posologico raccomandato nei pazienti adulti

FASE DI INDUZIONE ORALE
Medicinale Durante il mese 1
Vocabria 30 mg una volta al giorno
Rilpivirina 25 mg una volta al giorno

Somministrazione orale nel caso di mancate iniezioni di cabotegravir

Se un paziente prevede di non potersi sottoporre alla visita programmata per l’iniezione entro il termine massimo di 7 giorni dalla data inizialmente stabilita, è possibile far ricorso alla terapia orale (una compressa di Vocabria da 30 mg e una compressa di rilpivirina da 25 mg, una volta al giorno) in sostituzione di un massimo di 2 visite consecutive di somministrazione mensile dell’iniezione o di una visita nel caso dell’iniezione ogni 2 mesi. Se la durata della terapia orale fosse superiore a due mesi, si raccomanda di scegliere un regime orale alternativo.

La prima dose della terapia orale deve essere assunta circa un mese (+/- 7 giorni) dopo l’ultima dose iniettiva di cabotegravir e rilpivirina per i pazienti che ricevono iniezioni mensili. Per i pazienti che ricevono iniezioni ogni 2 mesi, la prima dose di terapia orale deve essere assunta 2 mesi (+/- 7 giorni) dopo l’ultima iniezione di cabotegravir e rilpivirina. La somministrazione iniettabile deve essere ripresa il giorno in cui si termina l’assunzione orale.

Dosi dimenticate

Se dimentica una dose di Vocabria compresse, il paziente deve assumere al più presto possibile la dose dimenticata ma solo se mancano più di 12 ore dall’assunzione successiva. Se la dose successiva è prevista entro 12 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale, al momento stabilito.

Se un paziente vomita entro 4 ore dall’assunzione di Vocabria compresse, deve assumere un’altra compressa di Vocabria. Se un paziente vomita dopo più di 4 ore dall’assunzione di Vocabria compresse, non ha bisogno di prendere un’altra dose di Vocabria fino alla successiva dose normalmente programmata.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani. Sono disponibili dati limitati sull’uso di cabotegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale da lieve a severa (CrCl <30 mL/min e non in dialisi) (vedere paragrafo 5.2). Cabotegravir non è stato studiato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in terapia renale sostitutiva. Poiché cabotegravir è legato alle proteine per più del 99%, non si prevede che la dialisi alteri l’esposizione a cabotegravir. Se somministrato a un paziente in terapia renale sostitutiva, cabotegravir deve essere usato con cautela.

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B). Cabotegravir non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C [vedere paragrafo 5.2]). Se somministrato a un paziente con compromissione epatica severa, cabotegravir deve essere usato con cautela.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Vocabria nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale

Vocabria compresse può essere assunto con o senza cibo. Se assunto contemporaneamente a rilpivirina compresse, Vocabria compresse deve essere assunto con un pasto.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso concomitante con rifampicina, rifapentina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina o fenobarbital (vedere paragrafo 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Fattori basali associati al fallimento virologico

Prima di iniziare il regime, si deve tener conto del fatto che un’analisi multivariata ha indicato che una combinazione di almeno 2 dei seguenti fattori basali possa essere associata ad un aumento del rischio di fallimento virologico: mutazioni archiviate di resistenza a rilpivirina, sottotipo A6/A1 dell’HIV-1 o l’indice di massa corporea (Body Mass Index – BMI) 30 kg/m2. Nei pazienti con un’anamnesi di trattamento incompleta o incerta, senza analisi di resistenza pre-trattamento, è necessaria cautela in presenza di BMI 30 kg/m2 o di sottotipo A6/A1 dell’HIV-1 (vedere paragrafo 5.1). Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità sono state riportate in associazione con altri inibitori dell’integrasi. Queste reazioni erano caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo, incluso danno epatico. La somministrazione di una terapia di induzione orale con cabotegravir è stata utilizzata negli studi clinici per determinare se i pazienti possano essere a rischio di una reazione di ipersensibilità. Sebbene finora non siano state osservate reazioni di questo tipo associate a Vocabria, i medici devono prestare attenzione e interrompere immediatamente Vocabria e altri medicinali sospetti, qualora si sviluppino segni o sintomi di ipersensibilità (che comprendono, a titolo esemplificativo, eruzione cutanea severa o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia o angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e deve essere intrapresa una terapia appropriata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Epatotossicità Epatotossicità è stata segnalata in un numero limitato di pazienti trattati con Vocabria con o senza malattia epatica preesistente nota (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di una terapia di induzione orale con cabotegravir è stata utilizzata negli studi clinici per determinare se i pazienti possano essere a rischio di una reazione di epatotossicità. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici e il trattamento con Vocabria deve essere interrotto in caso di sospetta epatotossicità.

Pubblicità

Co-infezione da HBV/HCV

I pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B sono stati esclusi dagli studi con Vocabria. Non è raccomandato iniziare il trattamento con Vocabria nei pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento per la gestione dell’infezione da HIV nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B.

Sono disponibili dati limitati nei pazienti con co-infezione da virus dell’epatite C. Il monitoraggio della funzione epatica è raccomandato nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite C.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Occorre prestare attenzione nel prescrivere Vocabria compresse con medicinali che possono ridurne l’esposizione (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda di assumere gli antiacidi contenenti cationi polivalenti almeno 2 ore prima e 4 ore dopo l’assunzione di Vocabria compresse (vedere paragrafo 4.5).

Trasmissione dell’HIV

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy – CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali che può causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Solitamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi indicativi sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Infezioni opportunistiche

I pazienti devono essere avvisati che Vocabria o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte dei medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’ Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vocabria compresse in associazione con rilpivirina compresse è indicato per il trattamento dell’HIV-1, pertanto, è necessario consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di rilpivirina compresse per le interazioni associate.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di cabotegravir

Cabotegravir è metabolizzato principalmente dall’enzima uridina difosfato glucuronosil transferasi (UGT) 1A1 e in misura minore da UGT1A9. Si prevede che i medicinali che sono potenti induttori di UGT1A1 o UGT1A9 riducano le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir, con conseguente mancanza di efficacia (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2 dì seguìto). Nei lenti metabolizzatori di UGT1A1, che esprimono una inibizione clinica massima di UGT1A1, l’AUC, la Cmax e la Ctau medie di cabotegravir orale sono aumentate fino a 1,5 volte. L’impatto di un inibitore UGT1A1 può essere leggermente più marcato, tuttavia, considerando i margini di sicurezza di cabotegravir, questo aumento non dovrebbe essere clinicamente rilevante. Non sono pertanto raccomandati aggiustamenti del dosaggio per Vocabria in presenza di inibitori UGT1A1 (ad esempio, atazanavir, erlotinib, sorafenib).

Cabotegravir è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della breast cancer resistance protein (BCRP), tuttavia, a causa della sua elevata permeabilità, non è prevista alcuna alterazione nell’assorbimento quando co-somministrato con inibitori di P-gp o BCRP.

Effetto di cabotegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo, cabotegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del citocromoP450 (CYP) 3A4. In vitro, cabotegravir non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, o CYP3A4.

In vitro cabotegravir ha inibito i trasportatori degli anioni organici (OAT)1 (IC50=0,81 µM) e OAT3 (IC50=0,41 µM). Pertanto si consiglia cautela nella co-somministrazione con medicinali substrati di OAT1/3 con scarso indice terapeutico (ad esempio metotrexato).

Sulla base del profilo di interazione farmacologica in vitro e clinico, non ci si aspetta che cabotegravir alteri le concentrazioni di altri farmaci antiretrovirali, compresi gli inibitori della proteasi, gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori dell’integrasi, gli inibitori dell’entrata o ibalizumab.

I dati di interazione farmacologica forniti nella Tabella 2 sono stati ottenuti da studi con cabotegravir orale (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”).

Tabella 2 Interazioni farmacologiche

Medicinali per aree terapeutiche Interazione
Variazione della media geometrica (%)
Raccomandazioni relative alla co- somministrazione
Medicinali antivirali contro l’HIV-1
Inibitore non nucleosidico della
trascrittasi inversa: Etravirina
Cabotegravir 
AUC  1%
Cmax
4%
Cτ  0%
Etravirina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di
cabotegravir. Nessun aggiustamento della dose di Vocabria compresse è necessario.
Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa:
Rilpivirina
Cabotegravir 
AUC  12%
Cmax
5%
Cτ  14%
Rilpivirina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir. Nessun aggiustamento della dose
Rilpivirina 
AUC  1%
Cmax
4%
Cτ  8%
di Vocabria compresse è necessario quando co- somministrato con rilpivirina.
Anticonvulsivanti
Carbamazepina Oxcarbazepina
Fenitoina Fenobarbital
Cabotegravir  Induttori metabolici possono ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di
cabotegravir, la co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antiacidi
Antiacidi (ad es. magnesio, alluminio o calcio) Cabotegravir  La co-somministrazione di integratori antiacidi potrebbe diminuire l’assorbimento di cabotegravir orale e non è stata studiata.
Si raccomanda la somministrazione di prodotti antiacidi contenenti cationi polivalenti almeno
2 ore prima o 4 ore dopo Vocabria orale (vedere paragrafo 4.4).
Antimicobatterici
Rifampicina Cabotegravir 
AUC  59%
Cmax
6%
Rifampicina ha significativamente diminuito la concentrazione plasmatica di cabotegravir, che probabilmente comporta una perdita di effetto terapeutico. Non sono state stabilite raccomandazioni di dosaggio per la co- somministrazione di Vocabria con rifampicina e la co-somministrazione di Vocabria con rifampicina è controindicata (vedere
paragrafo 4.3).
Rifapentina Cabotegravir  Rifapentina può diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir, la
co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina Cabotegravir 
AUC  21%
Cmax
17%
Cτ  8%
Rifabutina non ha modificato significativamente le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Prima di iniziare la terapia orale con cabotegravir, è necessario consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di
cabotegravir iniettabile per quanto riguarda la co-somministrazione con rifabutina.
Contraccettivi orali
Etinil estradiolo (EE) e Levonorgestrel (LNG) EE 
AUC  2%
Cmax
8%
Cτ  0%
LNG 
AUC  12%
Cmax
5%
Cτ  7%
Cabotegravir non ha modificato significativamente le concentrazioni plasmatiche di etinil estradiolo e levonorgestrel in misura clinicamente rilevante. Nessun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali è necessario quando co-somministrati con Vocabria compresse.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

I dati relativi all’uso di cabotegravir in donne in gravidanza sono in numero limitato. L’effetto di Vocabria sulla gravidanza umana è sconosciuto.

Cabotegravir non è risultato teratogeno quando studiato in femmine gravide di ratto e coniglio, ma esposizioni superiori alla dose terapeutica hanno mostrato tossicità riproduttiva negli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per la gravidanza umana non è nota.

Vocabria compresse non è raccomandato durante la gravidanza a meno che il beneficio atteso giustifichi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Sulla base dei dati negli animali, si prevede che cabotegravir venga secreto nel latte umano, anche se ciò non è stato confermato negli esseri umani.

Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno in nessuna circostanza, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di cabotegravir sulla fertilità umana maschile o femminile. Gli studi sugli animali non indicano effetti di cabotegravir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

I pazienti devono essere informati che sono stati osservati capogiri, stanchezza e sonnolenza durante il trattamento con Vocabria. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di Vocabria devono essere tenuti in considerazione quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse (AR) segnalate più frequentemente dagli studi sul dosaggio mensile sono state cefalea (fino al 12%) e piressia4(10%).

Le AR segnalate più frequentemente, considerate dallo sperimentatore come causalmente correlate, dallo studio ATLAS-2M, al dosaggio ogni 2 mesi, sono state cefalea (7%) e piressia4 (7%).

Tabella delle reazioni avverse

Le AR identificate per cabotegravir e rilpivirina sono elencate nella Tabella 3 della classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Tabella 3 Sintesi in forma tabellare delle reazioni avverse1

Classificazione per sistemi e
organi (System Organ Class- SOC) secondo MedDRA
Categoria di frequenza AR per il regime Vocabria + rilpivirina
Disturbi psichiatrici: Comune Depressione Ansia
Sogni anomali Insonnia
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea
Comune Capogiro
Non comune Sonnolenza
Patologie gastrointestinali Comune Nausea Vomito
Dolore addominale2 Flatulenza
Diarrea
Patologie epatobiliari: Non comune Epatotossicità
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea3
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia4
Comune Stanchezza Astenia Malessere
Esami diagnostici Comune Peso aumentato
Non comune Transaminasi aumentate Bilirubina ematica aumentata

1 La frequenza delle AR identificate si basa su tutti i casi segnalati di eventi e non si limita a quelli considerati dall’investigatore come almeno possibilmente correlati.

2 Il dolore addominale include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: dolore addominale superiore 3 Eruzione cutanea include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa.

4 Piressia include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: sensazione di caldo, temperatura corporea aumentata.

Il profilo di sicurezza complessivo alla settimana 96 e alla settimana 124 nello studio FLAIR è stato coerente con quello osservato alla settimana 48, senza che siano state identificate nuove segnalazioni relative al profilo di sicurezza. Nella fase di estensione dello studio FLAIR, iniziando la somministrazione di CAB LA (cabotegravir long acting) + RPV LA (rilpivirina long acting) direttamente con la fase iniettiva, non sono stati identificati nuovi segnali relativi al profilo di sicurezza legati all’omissione della fase di induzione orale (vedere sezìone 5.1).

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Aumento del peso

Alla settimana 48, negli studi FLAIR e ATLAS, i soggetti trattati con Vocabria più rilpivirina hanno presentato un aumento mediano di peso di 1,5 kg; i soggetti del gruppo che continuavano il regime antiretrovirale in corso (CAR) presentavano un aumento mediano di peso pari a 1,0 kg (nell’analisi aggregata). Nei singoli studi FLAIR e ATLAS, gli aumenti mediani di peso nei bracci Vocabria più rilpivirina sono stati rispettivamente di 1,3 kg e 1,8 kg, a fronte di 1,5 kg e 0,3 kg nei bracci CAR.

Alla settimana 48, nello studio ATLAS-2M l’aumento mediano di peso in entrambi i bracci di Vocabria più rilpivirina con somministrazione mensile e 2 volte al mese è stato di 1,0 kg.

Variazioni dei parametri chimici di laboratorio

Piccoli aumenti non progressivi della bilirubina totale (senza ittero clinico) sono stati osservati con il trattamento con Vocabria più rilpivirina. Queste alterazioni non sono considerate clinicamente rilevanti in quanto probabilmente riflettono la competizione tra cabotegravir e bilirubina non coniugata per una comune via di eliminazione (UGT1A1).

Durante gli studi clinici, sono stati osservati livelli elevati di transaminasi (AST/ALT) nei soggetti trattati con Vocabria più rilpivirina. Questi aumenti sono stati principalmente attribuiti ad epatiti virali acute. Alcuni soggetti in terapia orale hanno presentato un innalzamento delle transaminasi attribuito a sospetta epatotossicità correlata al farmaco; tali alterazioni si sono dimostrate reversibili con l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Durante gli studi clinici con Vocabria più rilpivirina sono stati osservati livelli elevati di lipasi; aumenti delle lipasi di grado 3 e 4 si sono verificati con una maggiore incidenza con Vocabria più rilpivirina rispetto alla CAR. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici e non hanno portato alla sospensione di Vocabria più rilpivirina. Un caso di pancreatite ad esito fatale con lipasi di grado 4 e presenza di fattori confondenti (compresa un’anamnesi di pancreatite) è stato riportato nello studio ATLAS-2M, per il quale non può essere escluso il nesso di causalità col regime iniettabile.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di Vocabria. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato, se necessario, con terapie di supporto con un appropriato monitoraggio.

È noto che cabotegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, quindi, è improbabile che la dialisi determini una significativa riduzione del medicinale dall’organismo.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore dell’integrasi, codice, ATC: J05AJ04 Meccanismo d’azione Cabotegravir inibisce l’integrasi dell’HIV legandosi al sito attivo dell’integrasi e bloccando la fase di trasferimento del filamento (strand transfer) dell’integrazione dell’acido desossiribonucleico (DNA) retrovirale, essenziale per il ciclo di replicazione dell’HIV.

Effetti farmacodinamici

Attività antivirale in coltura cellulare

Cabotegravir ha mostrato un’attività antivirale verso ceppi wild-type HIV-1 di laboratorio ad una concentrazione media di cabotegravir di 0,22 nM, valori necessari a ridurre la replicazione virale del 50% (EC50) nelle cellule della frazione mononucleata del sangue periferico (PBMC), di 0,74 nM nelle cellule 293Te di 0,57 nM nelle cellule MT-4. Cabotegravir ha mostrato attività antivirale in coltura cellulare verso un gruppo di 24 isolati clinici di HIV-1 (tre per ogni isolato del gruppo M nei sottotipi A, B, C, D, E, F, e G, e 3 del gruppo O) con valori di EC50 che variavano da 0,02 nM a 1,06 nM, per HIV-1. I valori di EC50 di cabotegravir contro tre isolati clinici di HIV-2 variavano da 0,10 nM a 0,14 nM. Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con HIV-2.

Attività antivirale in associazione con altri medicinali antivirali

Nessun medicinale con attività anti-HIV intrinseca è risultato antagonista all’attività antiretrovirale di cabotegravir (le analisi in vitro sono state condotte in associazione con rilpivirina, lamivudina, tenofovir ed emtricitabina).

Resistenza in vitro

Attività verso il ceppo wild-type HIV-1 e verso ceppi resistenti: nel corso di passaggi seriali fino a 112 giorni con ceppo HIV-1 IIIB, non sono stati osservati virus che abbiano prodotto un aumento dell’EC50 di cabotegravir > di 10 volte. Nel corso di passaggio seriale con HIV-1 wild-type (con polimorfismo T124A), in presenza di cabotegravir, sono emerse le seguenti mutazioni nell’integrasi (IN): Q146L (intervallo del fold- change [FC]: 1,3-4,6), S153Y (intervallo del FC: 2,8-8,4) e I162M (FC: 2,8).

Come sopra riportato, l’identificazione della T124A è da considerarsi la selezione di una variante minoritaria preesistente che non comporta diversa suscettibilità a cabotegravir. Non sono state selezionate sostituzioni amminoacidiche nella regione dell’integrasi durante passaggio seriale con ceppo wild-type HIV-1 NL-432, in presenza di cabotegravir 6,4 nM, fino a 56 giorni In presenza di mutanti con sostituzioni multiple è stato osservato un FC più elevato in mutanti contenenti la Q148K o Q148R. La E138K/Q148H ha comportato una diminuzione di 0,92 volte della sensibilità a cabotegravir, ma la E138K/Q148R ha comportato una diminuzione della sensibilità di 12 volte e la E138K/Q148K ha comportato una diminuzione di 81 volte della sensibilità a cabotegravir. Le G140C/Q148R e G140S/Q148R hanno determinato rispettivamente una diminuzione di 22 e 12 volte della sensibilità a cabotegravir. Mentre la N155H non ha alterato la sensibilità a cabotegravir, la N155H/Q148R ha comportato una diminuzione di 61 volte della sensibilità a cabotegravir. Altre mutazioni multiple che hanno comportato una variazione del FC tra 5 e 10 sono: T66K/L74M (FC=6,3), G140S/Q148K (FC=5,6), G140S/Q148H (FC=6,1) e E92Q/N155H (FC=5,3).

Resistenza in vivo

Il numero dei soggetti che hanno soddisfatto i criteri di fallimento virologico confermato (Confirmed Virologic Failure – CVF) è risultato basso nell’analisi aggregata degli studi FLAIR e ATLAS. Nell’analisi aggregata, si sono osservati 7 CVF nel regime cabotegravir più rilpivirina (7/591, 1,2%) e 7 CVF nel regime antiretrovirale in corso (7/591, 1,2%). I tre CVF nel regime cabotegravir più rilpivirina nello studio FLAIR con analisi di resistenza presentavano un sottotipo A1. Inoltre, 2 dei 3 CVF presentavano una sostituzione emergente Q148R associata a resistenza agli inibitori dell’integrasi mentre uno dei tre presentava una G140R con ridotta sensibilità fenotipica a cabotegravir. Tutti e 3 i CVF avevano una sostituzione associata alla resistenza a rilpivirina: K101E, E138E/A/K/T o E138K, e due dei tre hanno mostrato una ridotta sensibilità fenotipica a rilpivirina. I 3 CVF nello studio ATLAS appartenevano al sottotipo A, A1 e AG. Uno dei tre CVF aveva la sostituzione N155H associata alla resistenza agli inibitori dell’integrasi al fallimento con ridotta sensibilità fenotipica a cabotegravir. Tutti e tre i CVF avevano una sostituzione associata alla resistenza a rilpivirina al fallimento: E138A, E138E/K o E138K, e mostravano una ridotta sensibilità fenotipica a rilpivirina. In due di questi tre CVF, le sostituzioni associate a resistenza a rilpivirina osservate al fallimento sono state osservate anche al basale nel PBMC HIV-1 DNA. Il settimo CVF (FLAIR) è relativo ad un partecipante che non ha mai ricevuto un’iniezione.

Le sostituzioni associate alla resistenza a cabotegravir iniettabile a lunga durata d’azione, osservate nell’analisi aggregata degli studi ATLAS e FLAIR, sono state G140R (n=1), Q148R (n=2) e N155H (n=1).

Nello studio ATLAS-2M, 10 soggetti hanno soddisfatto i criteri del CVF alla settimana 48: 8 soggetti (1,5%) nel braccio Q8W e 2 soggetti (0,4%) nel braccio Q4W. Otto soggetti hanno soddisfatto i criteri del CVF prima o al timepoint della settimana 24.

Al basale nel braccio Q8W, 5 soggetti presentavano mutazioni associate alla resistenza a rilpivirina Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A o E138E/A e 1 soggetto aveva una mutazione di resistenza a cabotegravir, G140G/R (oltre alla suddetta mutazione associata alla resistenza a rilpivirina Y188Y/F/H/L). Al timepoint di sospetto fallimento virologico (SVF), nel braccio Q8W, 6 soggetti avevano mutazioni associate alla resistenza a rilpivirina, di cui 2 soggetti avevano anche la K101E e 1 soggetto aveva anche la E138E/K dal basale al timepoint SVF. Il FC di rilpivirina era al di sopra del cut-off biologico per 7 soggetti e variava da 2,4 a 15. Cinque dei 6 soggetti con sostituzione associata a resistenza a rilpivirina, avevano anche sostituzioni associate a resistenza agli INSTI (integrase strand-transfer inhibitors), N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R + N155N/H (n=2). La sostituzione INSTI, L74I, è stata osservata in 4 soggetti su 7. Il test genotipico e fenotipico per integrasi non ha dato esito per un soggetto, mentre per un altro soggetto il test fenotipico per cabotegravir non è stato disponibile. I FC per i soggetti del braccio Q8W variavano da 0,6 a 9,1 per cabotegravir, da 0,8 a 2,2 per dolutegravir e da 0,8 a 1,7 per bictegravir.

Nel braccio Q4W, nessuno presentava sostituzioni associate a resistenza a rilpivirina o a INSTI, al basale. Un soggetto presentava la sostituzione NNRTI, G190Q, in combinazione con il polimorfismo NNRTI, V189I. Al timepoint di SVF, un soggetto ha sviluppato mutazioni associate a resistenza a rilpivirina, K101E + M230L, mentre l’altro manteneva le sostituzioni NNRTI G190Q + V189I con l’aggiunta di V179V/I. Entrambi i soggetti hanno mostrato una ridotta sensibilità fenotipica a rilpivirina. Entrambi i soggetti avevano anche mutazioni associate alla resistenza agli INSTI, sia la Q148R + E138E/K o la N155N/H alla SVF e 1 soggetto aveva una ridotta sensibilità a cabotegravir. Nessuno dei soggetti aveva la sostituzione INSTI, L74I. I FC per i soggetti del braccio Q4W erano 1,8 e 4,6 per cabotegravir, 1,0 e 1,4 per dolutegravir e 1,1 e 1,5 per bictegravir.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Vocabria più rilpivirina è stata valutata in due studi di non inferiorità di Fase III, randomizzati, multicentrici, con controllo attivo, a bracci paralleli, in aperto, FLAIR (studio 201584) e ATLAS (studio 201585). L’analisi primaria è stata condotta dopo che tutti i soggetti avevano completato la loro visita alla settimana 48 o interrotto prematuramente lo studio.

Pazienti virologicamente soppressi (che hanno ricevuto un precedente regime a base di dolutegravir per 20 settimane) Nello studio FLAIR, 629 soggetti con infezione da HIV-1, naive al trattamento antiretrovirale (ART), hanno ricevuto un regime di trattamento contenente dolutegravir, un inibitore di strand transfer dell’integrasi (INSTI), per 20 settimane (dolutegravir/abacavir/lamivudina o dolutegravir più altri 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa se i soggetti erano HLA-B*5701 positivi). I soggetti che erano in soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie per mL, n=566) sono stati successivamente randomizzati (1:1) a ricevere il regime Vocabria più rilpivirina o a rimanere nel regime antivirale corrente (CAR). I soggetti randomizzati a ricevere il regime Vocabria più rilpivirina, iniziavano il trattamento con una fase di induzione orale costituita da una compressa di Vocabria da 30 mg più una compressa di rilpivirina da 25 mg, al giorno, per almeno 4 settimane, cui ha fatto seguito un trattamento con un iniezione di Vocabria (mese 1: iniezione da 600 mg, dal mese 2 in poi: iniezione da 400 mg) più un’iniezione di rilpivirina (mese 1: iniezione da 900 mg, dal mese 2 in poi: iniezione da 600 mg), ogni mese per ulteriori 44 settimane. Questo studio è stato esteso fino a 96 settimane.

Pazienti virologicamente soppressi (in un regime antiretrovirale stabile da almeno 6 mesi)

Nello studio ATLAS, 616 soggetti con infezione da HIV-1, già trattati con ART, in soppressione virologica (da almeno 6 mesi) (HIV-1 RNA <50 copie per mL) sono stati randomizzati (1:1) a ricevere un regime con Vocabria più rilpivirina oppure a mantenere il regime CAR. I soggetti randomizzati a ricevere il regime Vocabria più rilpivirina iniziavano il trattamento con una fase di induzione orale con una compressa di Vocabria da 30 mg più una compressa di rilpivirina da 25 mg, al giorno per almeno 4 settimane, cui ha fatto seguito un trattamento con un’iniezione di Vocabria (mese 1: iniezione da 600 mg, dal mese 2 in poi: iniezione da 400 mg) più un’iniezione di rilpivirina (mese 1: iniezione da 900 mg, dal mese 2 in poi: iniezione da 600 mg) ogni mese per ulteriori 44 settimane. In ATLAS, il 50%, il 17% e il 33% dei soggetti erano stati trattati rispettivamente con un NNRTI, PI o INI come classe del loro terzo farmaco di trattamento basale prima della randomizzazione e questa disposizione è stata simile tra i bracci di trattamento.

Dati aggregati

Al basale, nell’analisi aggregata, per il braccio Vocabria più rilpivirina, l’età mediana dei soggetti era di 38 anni, il 27% era di genere femminile, il 27% non era di etnia bianca, l’1% aveva  65 anni e il 7% aveva una conta di cellule CD4+ inferiore a 350 cellule per mm3; queste caratteristiche erano simili tra i bracci di trattamento.

L’endpoint primario di entrambi gli studi è stato la percentuale di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico ≥50 copie/mL alla settimana 48 (snapshot algorithm per la popolazione ITT-E).

In un’analisi aggregata di due studi pivotal, Vocabria più rilpivirina è risultato non inferiore alla CAR nella percentuale di soggetti che presentavano livelli plasmatici di HIV-1 RNA ≥50 copie/mL (1,9% e 1,7%, rispettivamente) alla settimana 48. La differenza aggiustata di trattamento tra Vocabria più rilpivirina e la CAR (0,2; IC al 95%: -1,4, 1,7) per l’analisi aggregata ha soddisfatto il criterio di non inferiorità (limite superiore del dell’IC al 95% inferiore al 4%).

L’endpoint primario e gli altri outcome a 48 settimane, compresi gli outcome per i fattori chiave al basale, per FLAIR e ATLAS, sono mostrati nelle Tabelle 4 e 5.

Tabella 4 Outcome virologici del trattamento randomizzato degli studi FLAIR e ATLAS a 48 settimane (Snapshot analysis)

FLAIR ATLAS Dati aggregati
Vocabria
+ RPV N=283
CAR N=283 Vocabria
+ RPV N=308
CAR N=308 Vocabria
+RPV N=591
CAR N=591
HIV-1 RNA
≥50 copie/mL† (%)
6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7)
Differenza di
trattamento % (IC al 95% )*
-0,4 (-2,8, 2,1) 0,7 (-1,2, 2,5) 0,2 (-1,4, 1,7)
HIV-1 RNA
<50 copie/mL (%)
265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4)
Differenza di trattamento %
(IC al 95% )*
0,4 (-3,7, 4,5) -3,0 (-6,7, 0,7) -1,4 (-4,1, 1,4)
Nessun dato virologico
nella finestra alla settimana 48 (%)
12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9)
Motivazioni
Interruzione dallo studio/dal farmaco a causa di evento avverso o morte (%) Interruzione dallo studio/dal farmaco per altre ragioni (%)
Dati mancanti nel periodo di finestra, ma
ancora in studio (%)
8 (2,8)
4 (1,4)
0
2 (0,7)
10 (3,5)
0
11 (3,6)
7 (2,3)
0
5 (1,6)
6 (1,9)
0
19 (3,2)
11 (1,9)
0
7 (1,2)
16 (2,7)
0

* Aggiustato per i fattori di stratificazione basale

† Sono inclusi i soggetti che hanno interrotto per mancanza di efficacia, interrotto mentre non erano in soppressione virologica.

N = Numero di soggetti in ciascun gruppo di trattamento, IC = intervallo di confidenza, CAR = current antiviral regimen- regime antivirale in corso Tabella 5 Percentuale di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico ≥50 copie/mL alla 48asettimana per i fattori chiave al basale (Snapshot Outcomes).

Fattori al basale Dati aggregati dagli studi FLAIR e ATLAS
Vocabria + RPV N=591
n/N (%)
CAR N=591
n/N (%)
CD4+ (cell./mm3) al basale <350
da 350 a <500
500
0/42
5/120 (4,2)
6/429 (1,4)
2/54 (3,7)
0/117
8/420 (1,9)
Genere Maschio 6/429 (1,4) 9/423 (2,1)
Femmina 5/162 (3,1) 1/168 (0,6)
Etnia Bianca 9/430 (2,1) 7/408 (1,7)
Afro/Americana Nera 2/109 (1,8) 3/133 (2,3)
Asiatica/Altra 0/52 0/48
BMI <30 kg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6)
≥30 kg/m2 5/100 (5,0) 2/103 (1,9)
Età (anni) <50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7)
50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6)
Terapia antivirale basale alla randomizzazione PI INI
NNRTIs
1/51 (2,0)
6/385 (1,6)
4/155 (2,6)
0/54
9/382 (2,4)
1/155 (0,6)

BMI= body mass index indice di massa corporea PI= Protease inhibitor – inibitore della proteasi INI= Integrase inhibitor – inibitore dell’integrasi NNRTI= Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor – inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa In entrambi gli studi FLAIR e ATLAS, le differenze di trattamento tra le caratteristiche al basale (conta CD4+, genere, etnia, BMI, età, classe del terzo agente terapeutico al basale) erano comparabili.

Settimana 96 studio FLAIR

Nello studio FLAIR a 96 settimane, i risultati sono rimasti coerenti con quelli a 48 settimane. La percentuale di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico ≥50 copie/mL in Vocabria più rilpivirina (n=283) e CAR (n=283) è stata rispettivamente del 3,2% e del 3,2% (differenza di trattamento aggiustata tra Vocabria più rilpivirina e CAR [0,0; IC al 95% : -2,9, 2,9]). La percentuale di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/mL in Vocabria più rilpivirina e CAR era rispettivamente dell’87% e dell’89% (differenza di trattamento aggiustata tra Vocabria più rilpivirina e CAR [-2,8; IC al 95% : -8,2, 2,5]).

Settimana 124 studio FLAIR Direttamente all’iniezione vs Induzione orale.

Nello studio FLAIR, è stata effettuata una valutazione della sicurezza e dell’efficacia alla settimana 124 per i pazienti eleggibili a passare (alla settimana 100) da abacavir/dolutegravir/lamivudina a Vocabria più rilpivirina nella fase di estensione. Ai partecipanti è stata data la possibilità di cominciare il nuovo trattamento con o senza una fase di induzione orale, determinando due gruppi: uno che ha effettuato la fase di induzione orale (OLI) (n=121) e un gruppo che ha iniziato direttamente l’iniezione (DTI) (n=111).

Alla settimana 124, la percentuale di soggetti con HIV-1 RNA ≥50 copie/mL è stata dello 0,8% e dello 0,9% per i gruppi con la fase di induzione orale e che hanno iniziato direttamente l’iniezione, rispettivamente. I tassi di soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL) erano simili in entrambi i gruppi OLI (93,4%) e DTI (99,1%).

Somministrazione ogni 2 mesi

Pazienti virologicamente soppressi (in un regime antiretrovirale stabile da almeno 6 mesi)

L’efficacia e la sicurezza di Vocabria iniettabile, somministrato ogni 2 mesi, sono state valutate in uno studio di non inferiorità, randomizzato di Fase IIIb, multicentrico, a bracci paralleli, in aperto, ATLAS-2M (207966). L’analisi primaria è stata condotta dopo che tutti i soggetti avevano completato la visita della settimana 48 o avevano interrotto prematuramente lo studio.

Nello studio ATLAS-2M, 1045 soggetti con infezione da HIV-1, già trattati con ART, in soppressione virologica, sono stati randomizzati (1:1) e hanno ricevuto un regime di Vocabria più rilpivirina iniettabili somministrati ogni 2 mesi o mensilmente. I soggetti inizialmente in trattamento non-cabotegravir/rilpivirina, hanno ricevuto un trattamento orale di induzione che prevede una compressa di Vocabria da 30 mg più una compressa di rilpivirina da 25 mg, al giorno, per almeno 4 settimane. I soggetti randomizzati con iniezioni mensili di Vocabria (mese1: iniezione da 600 mg, dal mese 2 in poi: iniezione da 400 mg) e rilpivirina (mese 1: iniezione da 900 mg, dal mese 2 in poi: iniezione da 600 mg) sono stati trattati per altre 44 settimane. I soggetti randomizzati con iniezioni ogni 2 mesi di Vocabria (iniezione da 600 mg al mese 1, 2, 4 e successivamente ogni 2 mesi) e rilpivirina (iniezione da 900 mg al mese 1, 2, 4 e successivamente ogni 2 mesi) venivano trattati per ulteriori 44 settimane. Prima della randomizzazione, il 63%, il 13% e il 24% dei soggetti ha ricevuto Vocabria più rilpivirina per 0 settimane, da 1 a 24 settimane e più di 24 settimane, rispettivamente.

Al basale, l’età mediana dei soggetti era di 42 anni, il 27% era di sesso femminile, il 27% non bianco, il 4% era  65 anni e il 6% aveva una conta di cellule CD4+ inferiore a 350 cellule per mm3; queste caratteristiche erano simili tra i bracci di trattamento.

L’endpoint primario in ATLAS-2M era la percentuale di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico  50 copie/mL alla settimana 48 (snapshot algorithm per la popolazione ITT-E).

In ATLAS-2M, Vocabria e rilpivirina somministrati ogni 2 mesi non erano inferiori a Vocabria e rilpivirina somministrati mensilmente sulla percentuale dei soggetti con HIV-1 RNA plasmatico ≥50 copie/mL (1,7% e 1,0% rispettivamente) alla settimana 48. La differenza di trattamento aggiustata tra Vocabria e rilpivirina somministrati ogni 2 mesi e mensilmente (0,8;IC al 95% : -0,6, 2,2) ha soddisfatto il criterio di non inferiorità (limite superiore dell’IC al 95% inferiore al 4%).

Tabella 6 Outcome virologici del trattamento randomizzato di ATLAS-2M a 48 settimane (Snapshot analysis)

Somministrazione ogni 2 mesi (Q8W) Somministrazione mensile (Q4W)
N=522 (%) N=523 (%)
HIV-1 RNA≥50 copie/mL (%) 9 (1,7) 5 (1,0)
Differenza di trattamento % (IC al 95% )* 0,8 (-0,6, 2,2)
HIV-1 RNA <50 copie/mL (%) 492 (94,3) 489 (93,5)
Differenza di trattamento % (IC al 95%)* 0,8 (-2,1, 3,7)
Nessun dato virologico nella
finestra alla settimana 48
21 (4,0) 29 (5,5)
Motivazioni:
Studio interrotto a causa di evento avverso o morte (%) 9 (1,7) 13 (2,5)
Studio interrotto per altre ragioni (%) 12 (2,3) 16 (3,1)
Dati mancanti nel periodo di
finestra, ma in studio (%)
0 0

* Aggiustato per i fattori di stratificazione al basale

† Sono inclusi i soggetti che hanno interrotto per mancanza di efficacia, interrotto mentre non erano in soppressione.

N = Numero di soggetti in ciascun gruppo di trattamento, IC = intervallo di confidenza, CAR = current antiviral regimen- regime antivirale in corso Tabella 7 Percentuale di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico ≥50 copie/mL alla settimana 48 per i fattori basali chiave (Snapshot Outcome)

Fattori al basale Numero di HIV-1 RNA ≥50 copie/mL/Totale analizzato (%)
Somministrazione ogni 2 mesi (Q8W) Somministrazione mensile (Q4W)
Conta delle cellule CD4+ (cell./mm3) al basale <350 1/ 35 (2,9) 1/ 27 (3,7)
da 350 a <500 1/ 96 (1,0) 0/ 89
≥500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)
Genere Maschio 4/385 (1,0) 5/380 (1,3)
Femmina 5/137 (3,5) 0/143
Etnia Bianca 5/370 (1,4) 5/393 (1,3)
Non-Bianca 4/152 (2,6) 0/130
Nera
/Afro/Americana
4/101 (4,0) 0/ 90
Non-Nera /Afro Americana 5/421 (1,2) 5/421 (1,2)
BMI <30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7)
≥30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0)
Età (anni) <35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7)
da 35 a <50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8)
>50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4)
Esposizione precedente a CAB/RPV Nessuna 5/327 (1,5) 5/327 (1,5)
1-24 settimane 3/69 (4,3) 0/68
>24 settimane 1/126 (0,8) 0/128

BMI= body mass index

Nello studio ATLAS-2M, le differenze di trattamento per l’endpoint primario tra le caratteristiche al basale (conta dei linfociti CD4+, genere, etnia, BMI, età e precedente esposizione a cabotegravir/rilpivirina) non sono risultate clinicamente significative.

Analisi post-hoc

L’ analisi multivariata degli studi aggregati di Fase 3 (ATLAS, FLAIR e ATLAS-2M), inclusi i dati provenienti da 1039 adulti con infezione da HIV senza nessuna precedente esposizione a Vocabria più rilpivirina, hanno esaminato l’influenza della carica virale al basale e le caratteristiche dei partecipanti, il regime posologico e le concentrazioni plasmatiche dei farmaci post-basale sul fallimento virologico confermato (CVF) utilizzando modelli di regressione con una procedura di selezione covariata. Fino alla settimana 48 in questi studi, 13 su 1039 (1,25%) partecipanti hanno avuto un CVF mentre ricevevano cabotegravir e rilpivirina.

Quattro covariate sono state associate in modo significativo (P<0,05 per ogni odds ratio aggiustato) ad un aumento del rischio di CVF: mutazioni associate a resistenza a rilpivirina al basale identificate mediante test genotipico del DNA provirale, HIV-1 sottotipo A6/A1 (associata al polimorfismo dell’integrasi L74I), concentrazione al minimo di rilpivirina 4 settimane dopo l’iniezione iniziale, indice di massa corporea di almeno 30 kg/m2 (associato alla farmacocinetica di cabotegravir). Altre covariate, tra cui la somministrazione Q4W o Q8W, il genere femminile o altri sottotipi virali (non A6/A1) non hanno avuto alcuna associazione significativa con la CVF. Nessun fattore basale, se presente nell’isolato, era predittivo di fallimento virologico. Tuttavia, una combinazione di almeno 2 dei seguenti fattori basali era associata ad un aumento del rischio di CVF: mutazioni associate alla resistenza a rilpivirina, sottotipo A6/A1 dell’HIV-1, o BMI 30 kg/m2 (vedere Tabella 8).

Tabella 8 Outcome alla settimana 48 considerando la presenza dei fattori chiave al basale: mutazioni associate a resistenza a rilpivirina, sottotipo A6/A11 e BMI ≥30 kg/m2

Fattori al basale (numero) Successo virologico (%)2 Fallimento virologico confermato (%)3
0 694/732 (94,8) 3/732 (0,41)
1 261/272 (96,0) 1/272 (0,37)4
2 25/35 (71,4) 9/35 (25,7)5
TOTALE
(Intervallo di confidenza al 95%
980/1039 (94,3)
(92,74%, 95,65%)
13/1039 (1,25)
(0,67%, 2,13%)

1 HIV-1 sottotipo A1 o A6 classificazione basata sul Los Alamos National Library panel dall’HIV Sequence database (Giugno 2020) 2 Basato su FDA Snapshot algorithm di RNA <50 copie/mL.

3 Definita come due misurazioni consecutive di HIV RNA ≥200 copie/mL.

4 Positive Predictive Value (PPV) <1%; Negative Predictive Value (NPV) 98%; sensibilità 8%; specificità 74% 5 PPV 26%; NPV 99,6%; sensibilità 69%; specificità 97,5%

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Vocabria compresse per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di cabotegravir è simile tra i soggetti sani e quelli con infezione da HIV. La variabilità della farmacocinetica di cabotegravir è moderata. Negli studi di Fase I su soggetti sani, il coefficiente di variabilità between-subject (CVb%) per AUC, Cmax e Ctau variava dal 26 al 34% in studi su soggetti sani e dal 28 al 56% in studi su soggetti con infezione da HIV-1. Il coefficiente di variabilità within-subject

(CVw%) è inferiore al coefficiente di variabilità

between-subject.

Tabella 9. Parametri farmacocinetici dopo somministrazione orale di cabotegravir una volta al giorno

Fase di somministrazione Regime posologico Media geometrica (5o 95opercentile)a
AUC(0-tau)
b
(µ•h/mL)
Cmax
(µ/mL)
Ctau
(µ/mL)
Induzione oralec 30 mg
una volta al giorno
145
(93,5, 224)
8,0
(5,3, 11,9)
4,6
(2,8, 7,5)

a I valori dei parametri farmacocinetici (PK) erano basati su stime individuali post-hoc degli studi aggregati FLAIR e ATLAS dai modelli di PK di popolazione di cabotegravir (n = 581) b tau è l’intervallo di somministrazione: 24 ore per la somministrazione orale;

c I valori dei parametri farmacocinetici dell’induzione orale rappresentano lo stato stazionario.

Assorbimento

Cabotegravir viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale, con Tmax mediana a 3 ore dopo la dose per la formulazione in compressa. Con un dosaggio una volta al giorno, lo steady-state

farmacocinetico è raggiunto entro 7 giorni.

Cabotegravir può essere somministrato con o senza cibo. Il cibo ha aumentato il grado di assorbimento di cabotegravir. La biodisponibilità di cabotegravir è indipendente dal contenuto del pasto: pasti ricchi di grassi hanno aumentato l’AUC(0-) di cabotegravir del 14% e aumentato la Cmax del 14% rispetto alle condizioni di digiuno. Questi aumenti non sono clinicamente significativi.

La biodisponibilità assoluta di cabotegravir non è stata stabilita. Distribuzione Cabotegravir è altamente legato (>99%) alle proteine plasmatiche umane, sulla base dei dati in vitro. Dopo somministrazione di compresse per via orale, il volume apparente di distribuzione (Vz/F) medio nel plasma era di 12,3 litri. Negli esseri umani, la stima del Vc/F di cabotegravir nel plasma è stata di 5,27 litri e Vp/F era di 2,43 litri. Queste stime sul volume, insieme all’ipotesi di elevata biodisponibilità, suggeriscono una certa distribuzione di cabotegravir nello spazio extracellulare.

Cabotegravir è presente nel tratto genitale femminile e maschile. La mediana del rapporto tra tessuto cervicale e vaginale: plasma variava da 0,16 a 0,28 e la mediana del rapporto tra tessuto rettale: plasma era  0.08 dopo una singola iniezione IM da 400 mg a 4, 8 e 12 settimane dopo la somministrazione.

Cabotegravir è presente nel liquido cerebrospinale (CSF). Nei soggetti con infezione da HIV trattati con un regime di cabotegravir iniettabile più rilpivirina iniettabile, il rapporto tra la concentrazione di cabotegravir nel CSF e nel plasma [mediana (range)] (n=16) era di 0,003 (range: da 0,002 a 0,004) una settimana dopo un’iniezione di cabotegravir a lunga durata d’azione (Q4W o Q8W) allo stato stazionario. In linea con le concentrazioni terapeutiche di cabotegravir nel CSF, l’HIV-1 RNA nel CSF (n=16) era <50 copie/mL nel 100% dei soggetti e <2 copie/mL in 15/16 soggetti (94%). Al medesimo time point, il livello plasmatico di HIV-1 RNA (n=18) era <50 copie/mL nel 100% e <2 copie/mL in 12/18 soggetti (66.7%).

In vitro, cabotegravir non è stato un substrato del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 o del trasportatore di cationi organici (OCT1).

Biotrasformazione

Cabotegravir è metabolizzato principalmente da mediante UGT1A1 e con un componente minoritaria, mediante UGT1A9. Cabotegravir è il principale composto circolante nel plasma, rappresentando > 90% del radiocarbonio totale del plasma. Dopo somministrazione orale nell’uomo, cabotegravir viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo; l’eliminazione renale di cabotegravir immodificato è bassa (<1% della dose). Il quarantasette per cento della dose orale totale viene escreta come cabotegravir immodificato nelle feci. Non è noto se tutto o parte di questo è dovuto al farmaco non assorbito o all’escrezione biliare del coniugato-glucuronide che può essere ulteriormente degradato a formare il composto principale nel lume intestinale. È stato osservato che cabotegravir è presente nei campioni di bile duodenale. Il metabolita glucuronide era presente anche in alcuni, ma non in tutti, i campioni biliari duodenali. Il 27 per cento della dose orale totale viene escreta nelle urine, principalmente come metabolita glucuronide (75% della radioattività urinaria, 20% della dose totale).

Cabotegravir non è un inibitore clinicamente rilevante dei seguenti enzimi e trasportatori: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, e UGT2B17, P-gp, BCRP, Bile salt export pump

(BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multidrug and toxin extrusion (MATE) 1, MATE 2-K, multidrug resistance protein (MRP) 2 o MRP4. Eliminazione

Cabotegravir ha un’emivita terminale media di 41 ore e una clearance apparente (CL/F) di 0,21 L.

Polimorfismo

In una meta-analisi degli studi condotti su soggetti sani e con infezione da HIV, nei soggetti con genotipi UGT1A1 che conferisce lento metabolismo a cabotegravir è stato rilevato un aumento medio da 1,3 a 1,5 volte di AUC, Cmax e Ctau di cabotegravir allo steady-state rispetto ai soggetti con genotipi associati a un metabolismo normale UGT1A1.Queste differenze non sono ritenute clinicamente rilevanti. Nei soggetti con polimorfismi UGT1A1 non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio.

Popolazioni speciali di pazienti

Genere

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante del genere sull’esposizione a cabotegravir, pertanto non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in base al genere.

Etnia

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell’etnia sull’esposizione a cabotegravir, pertanto non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in base all’etnia.

Body Mass Index (BMI)

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante del BMI sull’esposizione a cabotegravir, pertanto non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in base al BMI.

Anziani

Le analisi di farmacocinetica di popolazione di cabotegravir non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età sull’esposizione a cabotegravir. I dati di farmacocinetica di cabotegravir nei soggetti di età > 65 anni sono limitati.

Compromissione renale

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra soggetti con compromissione renale severa (CrCL <30 mL/min e non in dialisi) e i corrispondenti soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale da lieve a severa (non in dialisi). Cabotegravir non è stato studiato nei pazienti in dialisi.

Compromissione epatica

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra soggetti con compromissione epatica moderata e i corrispondenti soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (grado A o B della classificazione Child-Pugh). L’effetto di una compromissione epatica severa (grado C della classificazione Child-Pugh) sulla farmacocinetica di cabotegravir non è stato studiato.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Cancerogenesi e mutagenesi

Cabotegravir non è risultato mutageno o clastogeno usando i test in vitro nei batteri e nelle colture cellulari di mammifero e, in vivo nei roditori, nel test del micronucleo. Cabotegravir non è risultato cancerogeno negli studi a lungo termine condotti nel topo e nel ratto.

Studi di tossicologia riproduttiva

Nessun effetto è stato osservato sulla fertilità maschile o femminile nei ratti trattati con cabotegravir a dosi orali fino a 1.000 mg/kg/die (>20 volte l’esposizione alla dose massima raccomandata nell’uomo).

In uno studio di sviluppo embrione-fetale non ci sono stati esiti negativi sullo sviluppo dopo somministrazione orale di cabotegravir a femmine gravide di coniglio fino a una dose tossica per la madre di 2.000 mg/kg/giorno (0,66 volte l’esposizione nell’uomo alla MRHD Maximum Recommended Human Dose) o a femmine gravide di ratto a dosi fino a 1.000 mg/kg/die (>30 volte l’esposizione nell’uomo alla MRHD). Nei ratti sono state osservate alterazioni della crescita fetale (diminuzione del peso corporeo) alla dose di 1.000 mg/kg/die. Studi su femmine gravide di ratto hanno dimostrato che cabotegravir attraversa la placenta e può essere ritrovato nel tessuto fetale.

Negli studi pre e post-natali (PPN) nei ratti, cabotegravir induceva in modo riproducibile un ritardo nell’inizio del parto, e un aumento del numero dei nati morti e della mortalità neonatale alla dose di 1.000 mg/kg/die (> 30 volte l’esposizione negli esseri umani alla MRHD). Ad una dose più bassa di mg/kg/die (circa 10 volte l’esposizione nell’uomo alla MRHD) cabotegravir non è stato associato con parto ritardato o mortalità neonatale. Negli studi su conigli e ratti non vi è stato alcun effetto sulla sopravvivenza quando i feti sono stati partoriti con taglio cesareo. Dato il tasso di esposizione, la rilevanza per l’uomo è sconosciuta.

Tossicità a dosi ripetute

L’effetto del trattamento giornaliero prolungato con alte dosi di cabotegravir è stato valutato negli studi di tossicità a dosi ripetute per via orale nei ratti (26 settimane) e nelle scimmie (39 settimane). Non ci sono stati effetti avversi correlati al medicinale nei ratti o nelle scimmie ai quali era stato somministrato cabotegravir per via orale a dosi fino a 1.000 mg/kg/die o 500 mg/kg/giorno, rispettivamente.

In uno studio di tossicità a 14 e 28 giorni nella scimmia, sono stati osservati effetti gastrointestinali (perdita di peso, emesi, feci liquide/sciolte, disidratazione da moderata a severa) ma erano il risultato della somministrazione locale del farmaco e non della tossicità sistemica.

In uno studio a 3 mesi nei ratti, in cui cabotegravir è stato somministrato per iniezione sottocutanea mensile (SC) (fino auna dose di 100 mg/kg); per iniezione mensile IM (fino a una dose di 75 mg/kg) o per iniezione sottocutanea settimanale SC (dose di 100 mg/kg), non sono stati rilevati effetti avversi e nessuna nuova tossicità di organi bersaglio (ad esposizioni >30 volte l’esposizione umana alla MRHD della dose di 400 mg IM).

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Ipromellosa (E464) Sodio amido glicolato Magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa(E464) Titanio biossido (E171) Macrogol (E1521)

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede nessuna particolare modalità di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconi bianchi in HDPE (polietilene ad alta densità), chiusi con chiusura a prova di bambino in polipropilene, con un sigillo a caldo ad induzione in polietilene. Ogni flacone contiene 30 compresse rivestite con film.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Paesi Bassi

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/20/1481/001

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 17 Dicembre 2020

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/11/2021

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *