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Timbro Approvato Verde

Exelon 4,6 mg/24 h cerotto transdermico
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

EXELON 4,6 mg/24 h CEROTTO TRANSDERMICO


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni cerotto transdermico rilascia 4,6 mg di rivastigmina in 24 ore. Ogni cerotto transdermico da 5 cm² contiene 9 mg di rivastigmina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Cerotto transdermico.

Ogni cerotto transdermico è sottile, del tipo a matrice, costituito da tre strati. Il lato esterno del film di copertura è beige e marcato con “Exelon”, “4.6 mg/24 h” e “AMCX”.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer da lieve a moderatamente grave.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e terapia della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere effettuata in accordo con le attuali linee guida. Come per ogni trattamento iniziato in pazienti con demenza, la terapia con rivastigmina deve essere iniziata solo se è disponibile un “caregiver” (colui che assiste abitualmente il paziente) che somministri e controlli regolarmente il trattamento.

Posologia

Cerotti transdermiciQuantità di rivastigminaCessione di rivastigmina in vivo in 24 ore
Exelon 4,6 mg/24 ore 9 mg 4,6 mg
Exelon 9,5 mg/24 ore 18 mg 9,5 mg

Dose iniziale

Si inizia il trattamento con 4,6 mg/24 ore.

Dopo un minimo di quattro settimane di trattamento e se, a giudizio del medico curante, la dose risulta ben tollerata, questa deve essere aumentata a 9,5 mg/24 ore, che è la dose efficace raccomandata.

Dose di mantenimento

9,5 mg/24 ore è la dose giornaliera di mantenimento, che può essere continuata fino a quando al paziente ne deriva un beneficio terapeutico. Se si osservano reazioni avverse gastrointestinali, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto fino a quando queste reazioni avverse si risolvono.

Il trattamento con i cerotti transdermici può essere ripreso alla stessa dose se non è stato sospeso per parecchi giorni. In caso contrario, il trattamento deve essere iniziato di nuovo con 4,6 mg/24 ore.

Passaggio dalle capsule o dalla soluzione orale ai cerotti transdermici

Sulla base dei dati di esposizione comparativa tra rivastigmina orale e transdermica (vedere paragrafo 5.2), i pazienti trattati con Exelon capsule o soluzione orale possono passare a Exelon cerotti transdermici nel seguente modo:

•  un paziente che riceve una dose di 3 mg/die di rivastigmina per via orale può passare ai cerotti transdermici da 4,6 mg/24 ore.

•  un paziente che riceve una dose di 6 mg/die di rivastigmina per via orale può passare ai cerotti transdermici da 4,6 mg/24 ore.

•  un paziente che riceve una dose stabile e ben tollerata di 9 mg/die di rivastigmina per via orale può passare ai cerotti transdermici da 9,5 mg/24 ore. Se la dose orale di 9 mg/die non è stabile e ben tollerata, si raccomanda di passare ai cerotti transdermici da 4,6 mg/24 ore.

•  un paziente che riceve una dose di 12 mg/die di rivastigmina per via orale può passare ai cerotti transdermici da 9,5 mg/24 ore.

Dopo il passaggio ai cerotti transdermici da 4,6 mg/24 ore, se questi risultano ben tollerati dopo un minimo di quattro settimane di trattamento, la dose di 4,6 mg/24 ore può essere aumentata a 9,5 mg/24 ore, che è la dose effettiva raccomandata.

Si raccomanda di applicare il primo cerotto transdermico il giorno successivo alla somministrazione dell’ultima dose per via orale.

Modo di somministrazione

I cerotti transdermici devono essere applicati una volta al giorno su una parte pulita, asciutta, priva di peli, intatta e sana della cute della schiena (parte superiore o inferiore), della parte superiore del braccio o del torace, in una posizione in cui non sfreghi contro abiti stretti. Non si raccomanda l’applicazione del cerotto transdermico alla coscia o all’addome a causa della ridotta biodisponibilità della rivastigmina osservata quando il cerotto transdermico è applicato a queste aree del corpo. Il cerotto transdermico non deve essere applicato su cute arrossata, irritata o con ferite. Per minimizzare i rischi potenziali di irritazione cutanea, per 14 giorni deve essere evitata la riapplicazione nello stesso punto.

Premere con decisione il cerotto transdermico fino a quando i margini aderiscono bene. Il cerotto può essere usato nella vita quotidiana, compreso durante il bagno e quando fa caldo.

Il cerotto transdermico deve essere sostituito con uno nuovo ogni 24 ore. Si deve applicare un solo cerotto transdermico alla volta (vedere paragrafo 4.9). Il cerotto transdermico non deve essere tagliato a pezzi.

I pazienti ed i “caregivers” devono essere istruiti in proposito.

Insufficienza renale

Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni di età)

L’uso di rivastigmina non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati del carbammato o ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

L’incidenza e la gravità delle reazioni avverse generalmente aumenta con le dosi più alte, in particolare quando il dosaggio viene variato. Se si interrompe il trattamento per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia con 4,6 mg/24 ore.

Disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito sono dose-dipendenti e si possono verificare all’inizio del trattamento e/o in occasione di incrementi posologici (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti con malattia di Alzheimer possono perdere peso con l’assunzione di inibitori delle colinesterasi, rivastigmina compresa. Durante la terapia con Exelon cerotti transdermici il peso corporeo dei pazienti deve essere controllato.

Si deve prestare attenzione alla prescrizione di Exelon cerotti transdermici:

•  a pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8)

•  a pazienti con ulcera gastrica o duodenale in fase attiva o a pazienti predisposti a queste condizioni, in quanto la rivastigmina può provocare un aumento delle secrezioni gastriche (vedere paragrafo 4.8)

•  a pazienti predisposti a ostruzioni urinarie e crisi convulsive in quanto i colinomimetici possono causare o aggravare queste patologie

•  a pazienti con anamnesi di asma o broncopneumopatia ostruttiva.

La rivastigmina può aggravare o indurre sintomi extrapiramidali.

Evitare il contatto con gli occhi dopo aver maneggiato Exelon cerotti transdermici (vedere paragrafo 5.3).

Popolazioni particolari

I pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg possono manifestare più reazioni avverse e possono essere più facilmente costretti ad interrompere il trattamento a causa di reazioni avverse.

Insufficienza epatica: i pazienti con insufficienza epatica clinicamente significativa possono manifestare più reazioni avverse (vedere paragrafo 5.2).


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi di interazione specifici con Exelon cerotti transdermici.

Essendo un inibitore della colinesterasi, la rivastigmina può aumentare gli effetti dei miorilassanti di tipo succinilcolinico durante l’anestesia. Si raccomanda cautela nella scelta degli anestetici. Se necessario, si possono prendere in considerazione aggiustamenti della dose o la sospensione temporanea del trattamento.

Per i suoi effetti farmacodinamici, la rivastigmina non va somministrata in associazione con altre sostanze colinomimetiche; essa può interferire con l’attività di medicinali anticolinergici.

In studi su volontari sani nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata fra rivastigmina somministrata per via orale e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina. L’aumento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è modificato dalla somministrazione per via orale di rivastigmina.

Con la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina per via orale non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca.

La somministrazione contemporanea di rivastigmina e di medicinali comunemente prescritti, quali antiacidi, antiemetici, antidiabetici, antipertensivi ad azione centrale, betabloccanti, calcioantagonisti, agenti inotropi, antianginosi, antiinfiammatori non steroidei, estrogeni, analgesici, benzodiazepine ed antistaminici, non è stata associata ad un’alterazione della cinetica della rivastigmina o ad un aumentato rischio di effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

Considerando il suo metabolismo, appaiono improbabili interazioni farmacometaboliche con altri medicinali, sebbene la rivastigmina possa inibire il metabolismo di altre sostanze mediato dalle butirrilcolinesterasi.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione in gravidanza. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embriofetale in ratti e conigli, ad eccezione delle dosi alle quali si è manifestata tossicità nella madre. In studi peri/postnatali nel ratto, è stato osservato un aumento del tempo di gestazione. Rivastigmina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Negli animali, la rivastigmina viene escreta nel latte. Non è noto se la rivastigmina sia escreta nel latte umano e quindi le donne trattate con rivastigmina non devono allattare.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

La malattia di Alzheimer può causare una graduale perdita della capacità di guidare o compromettere la capacità di usare macchinari. Inoltre la rivastigmina può indurre sincope o delirio. Di conseguenza, rivastigmina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Pertanto, nei pazienti con demenza trattati con rivastigmina, la capacità di continuare a guidare o utilizzare macchinari complessi deve essere regolarmente valutata dal medico curante.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

L’incidenza complessiva degli eventi avversi (EA) in pazienti trattati con Exelon 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici è stata inferiore a quella dei pazienti che avevano ricevuto da 3 a 12 mg/die di Exelon capsule (il 50,5% di pazienti trattati con Exelon 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici ha riportato EA, vs il 63,3% di quelli trattati con Exelon capsule ed il 46,0% di quelli trattati con placebo). Le reazioni avverse gastrointestinali, compresi nausea e vomito, sono state le reazioni avverse più comuni nei pazienti che avevano ricevuto un trattamento attivo e si sono verificate in percentuali sostanzialmente inferiori nel gruppo Exelon 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici rispetto al gruppo Exelon capsule (7,2% vs 23,1% per la nausea e 6,2% vs 17,0% per il vomito; rispettivamente il 5,0% e 3,3% di pazienti trattati con placebo hanno riportato nausea e vomito).

La Tabella 1 mostra le reazioni avverse (eventi ragionevolmente correlati al medicinale) riportate in 291 pazienti con demenza di Alzheimer trattati con Exelon cerotti transdermici alla dose ottimale di 9,5 mg/24 ore (4,6 mg/24 ore titolata a 9,5 mg/24 ore) in uno specifico studio clinico di 24 settimane, in doppio cieco, controllato vs. placebo e vs. attivo.

Le reazioni avverse in Tabella 1 sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e per classe di frequenza. Le classi di frequenza sono definite utilizzando i seguenti parametri convenzionali: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1.000; <1/100), raro (≥1/10.000; <1/1.000), molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Infezioni e infestazioni
Comune: infezioni del tratto urinario
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia
Disturbi psichiatrici
Comune: ansietà, depressione, delirio
Non nota: allucinazioni
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, sincope
Molto raro: sintomi extrapiramidali
Patologie cardiache
Non comune:   bradicardia
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale
Non comune: ulcera gastrica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: reazioni cutanee al sito di applicazione (es. eritema al sito di applicazione, prurito al sito di applicazione, edema al sito di applicazione, dermatite al sito di applicazione, irritazione al sito di applicazione), condizioni asteniche (es. affaticamento, astenia), piressia, calo ponderale

Quando, nello studio sopra menzionato, sono state usate dosi superiori a 9,5 mg/24 ore, si sono osservati capogiri, insonnia, agitazione, calo dell’appetito, fibrillazione atriale ed insufficienza cardiaca più frequentemente che con 9,5 mg/24 ore o placebo, suggerendo una relazione dose-effetto. Comunque, con Exelon 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici questi eventi non si sono verificati ad una frequenza superiore rispetto al placebo.

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate sulla base di segnalazioni spontanee dopo la commercializzazione. Poiché queste reazioni avverse sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensione non ben definita, non è possibile stimarne la frequenza in modo attendibile.

Patologie del sistema nervoso
Non nota:        &n bsp;         Peggioramento della malattia di Parkinson, convulsioni
Patologie cardiache
Non nota: Blocco atrioventricolare, fibrillazione atriale, tachicardia
Patologie vascolari
Non nota: Ipertensione
Patologie gastrointestinali
Non nota: Pancreatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota: Prurito, rash, eritema, orticaria, vesciche, dermatite allergica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non nota: Cadute, reazioni al sito di applicazione (quali eritema, prurito, irritazione, rash, vesciche)

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate solo con Exelon capsule e soluzione orale e non negli studi clinici con Exelon 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici: capogiri (molto comune); agitazione, sonnolenza, malessere, tremore, confusione, aumento della sudorazione (comune); insonnia, cadute accidentali, innalzamento dei valori di funzionalità epatica (non comune); crisi convulsive, ulcere duodenali, angina pectoris (raro); aritmia cardica (es. blocco atrio-ventricolare, fibrillazione atriale e tachicardia), ipertensione, pancreatite, emorragia gastrointestinale, allucinazioni (molto raro); alcuni casi di vomito grave sono stati associati a rottura esofagea (frequenza non nota).

Irritazione cutanea

Negli studi clinici ad ogni visita sono state misurate le reazioni cutanee usando una scala di valutazione di irritazione cutanea che valutava il grado di eritema, edema, desquamazione, screpolature, prurito e delle sensazioni di dolore/puntura/bruciore al sito di applicazione. Il sintomo osservato più comunemente è stato l’eritema, che scompariva entro 24 ore nella grande maggioranza dei pazienti. In uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane, i sintomi osservati più comunemente (scala di valutazione di irritazione cutanea) con Exelon 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici sono stati eritema molto lieve (21,8%), lieve (12,5%) o moderato (6,5%) o prurito molto lieve (11,9%), lieve (7,3%) o moderato (5,0%). I sintomi gravi osservati più comunemente con Exelon 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici sono stati prurito (1,7%) ed eritema (1,1%). La maggior parte delle reazioni cutanee erano limitate al sito di applicazione ed hanno portato alla sospensione della terapia solo nel 2,4% dei pazienti nel gruppo Exelon 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sintomi

La maggior parte degli episodi di sovradosaggio accidentale con rivastigmina per via orale sono stati asintomatici e quasi tutti i pazienti interessati hanno proseguito il trattamento con rivastigmina. Nei casi di sovradosaggio sintomatico si sono osservati: nausea, vomito e diarrea, ipertensione o allucinazioni. A causa del noto effetto vagotonico degli inibitori delle colinesterasi sul battito cardiaco, si possono verificare anche episodi di bradicardia e/o sincope. Si è verificato un caso di ingestione di 46 mg di rivastigmina per via orale; dopo un trattamento conservativo il paziente si è completamente ripreso in 24 ore. Dopo la commercializzazione sono stati riportati casi di sovradosaggio con Exelon cerotti in seguito ad errori di utilizzo/dosaggio (applicazione di più cerotti contemporaneamente). I sintomi tipici riportati in questi casi sono simili a quelli ossevati nel sovradosaggio associato alle formulazioni orali di Exelon.

Trattamento

Poiché la rivastigmina ha una emivita plasmatica di circa 3,4 ore e la durata dell’inibizione dell’acetilcolinesterasi è di circa 9 ore, in caso di sovradosaggio asintomatico si raccomanda di togliere immediatamente tutti i cerotti transdermici di Exelon e di non applicarne altri nelle successive 24 ore.

Nei casi di sovradosaggio accompagnati da nausea e vomito gravi, si deve prendere in considerazione l’uso di antiemetici. In caso di comparsa di altra sintomatologia, si dovrà predisporre un opportuno trattamento sintomatico.

Nei casi di grave sovradosaggio si può utilizzare atropina. Si raccomanda una dose iniziale di 0,03 mg/kg per via endovenosa di solfato di atropina, con successivi adeguamenti posologici conformemente alla risposta clinica. È sconsigliato l’uso di scopolamina come antidoto.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: anticolinesterasici, codice ATC: N06DA03.

La rivastigmina è un inibitore dell’acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico, che facilita la neurotrasmissione colinergica rallentando l’inattivazione dell’acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici funzionalmente integri. La rivastigmina può quindi esercitare un miglioramento dei deficit cognitivi a mediazione colinergica nella demenza associata alla malattia di Alzheimer.

La rivastigmina interagisce con i suoi enzimi bersaglio formando un complesso a legame covalente che inattiva temporaneamente gli enzimi. Nei giovani volontari sani, una dose orale di 3 mg riduce l’attività dell’acetilcolinesterasi (AChE) nel liquido cerebrospinale di circa il 40% nella prima ora e mezza dalla somministrazione. L’attività dell’enzima ritorna ai livelli basali dopo circa 9 ore dal raggiungimento dell’effetto inibitorio massimo. Nei pazienti con malattia di Alzheimer, l’inibizione dell’AChE nel liquido cerebrospinale ad opera della rivastigmina somministrata per via orale è risultata dipendente dalla dose fino a 6 mg somministrati due volte al giorno, corrispondenti alla massima dose testata. In 14 pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina per via orale l’inibizione dell’attività della butirrilcolinesterasi nel liquido cerebrospinale è risultata simile a quella osservata per l’AChE.

Studi clinici nella demenza di Alzheimer

L’efficacia di Exelon cerotti transdermici nei pazienti con demenza di Alzheimer è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane e nella sua fase di estensione in aperto. I pazienti coinvolti in questo studio avevano un punteggio al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 20. L’efficacia è stata valutata mediante l’uso di strumenti di valutazione indipendenti e dominio-specifici, utilizzati ad intervalli regolari durante il periodo di trattamento di 24 settimane. Questi strumenti sono la ADAS-Cog (una valutazione della capacità cognitiva), la valutazione generale ADCS-CGIC (una scala di valutazione globale del paziente da parte del medico, comprensiva anche di quanto riferito dal “caregiver”), e la ADCS-ADL (una valutazione effettuata dal “caregiver” delle normali attività quotidiane quali l’igiene personale, la capacità di alimentarsi, di vestirsi, di eseguire faccende domestiche, di fare acquisti, il mantenimento della capacità di orientarsi nell’ambiente circostante come pure il coinvolgimento in attività relative alla gestione del denaro). I risultati delle 24 settimane per i tre strumenti di valutazione sono riassunti nella Tabella 2.

Tabella 2

 Exelon cerotti transdermici 9,5 mg/24 ore  Exelon capsule 12 mg/die    Placebo  
ITT - popolazione LOCFN = 251N = 256N = 282
ADAS-Cog (n=248) (n=253) (n=281)
Media Basale ± DS 27, 0 ± 10,3 27,9 ± 9,4 28,6 ± 9,9
Variazione media alla 24ma settimana ± DS -0,6 ± 6,4 -0,6 ± 6,2 1,0 ± 6,8
P verso placebo 0,005* ¹ 0,003* ¹  
ADCS-CGIC (n=248) (n=253) (n=278)
Punteggio medio ± DS 3,9 ± 1,20 3,9 ± 1,25 4,2 ± 1,26
P verso placebo 0,010* ² 0,009* ²  
ADCS-ADL (n=247) (n=254) (n=281)
Media Basale ± DS 50,1 ± 16,3 49,3 ± 15,8 49,2 ± 16,0
Variazione media alla 24ma settimana ± DS -0,1 ± 9,1 -0,5 ± 9,5 -2,3 ± 9,4
P verso placebo 0,013* ¹ 0,039* ¹  

* p≤0,05 verso placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

¹ In base all’ANCOVA con il trattamento e il Paese come fattori e la valutazione basale come covariata. Un cambiamento negativo dell’ADAS-Cog indica miglioramento. Un cambiamento positivo dell’ADCS-ADL indica miglioramento.

² In base al test CMH (test di van Elteren) suddiviso per Paese. Un punteggio ADCS-CGIC <4 indica miglioramento.

I risultati dei pazienti con risposta clinicamente significativa ricavati dallo studio della durata di 24 settimane sono indicati nella Tabella 3. Un miglioramento clinicamente significativo era stato definito a priori come un miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog, nessun peggioramento della ADCS-CGIC e nessun peggioramento della ADCS-ADL.

Tabella 3

 Pazienti con risposta clinicamente significativa (%) 
Exelon cerotti transdermici 9,5 mg/24 oreExelon capsule 12 mg/die    Placebo  
ITT - popolazione LOCFN = 251N = 256N = 282
Miglioramento di almeno 4 punti dell’ADAS-Cog senza peggioramento dell’ADCSCGIC e dell’ADCS-ADL 17,4 19,0 10,5
P verso placebo 0,037* 0,004*  

* p<0,05 verso placebo

Come suggerito da modelli a compartimenti, i cerotti transdermici da 9,5 mg/24 ore hanno mostrato un’esposizione simile a quella fornita da una dose orale di 12 mg/die.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

L’assorbimento della rivastigmina rilasciata da Exelon cerotti transdermici è lento. Dopo la prima applicazione, si osservano concentrazioni plasmatiche rilevabili dopo un arco di tempo di 0,5-1 ora. Dopo 10-16 ore si raggiunge la Cmax. Dopo il picco, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono lentamente per il rimanente periodo di applicazione di 24 ore. Con applicazioni multiple (come avviene allo steady state), dopo che il precedente cerotto transdermico è stato sostituito da uno nuovo, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono dapprima lentamente per circa 40 minuti in media, fino a quando l’assorbimento dal cerotto transdermico appena applicato diventa più veloce dell’eliminazione ed i livelli plasmatici iniziano nuovamente ad aumentare fino a raggiungere un nuovo picco all’8ª ora circa. Allo steady state, i livelli di valle sono il 50% circa dei livelli di picco, contrariamente a quanto avviene con la somministrazione orale, a seguito della quale le concentrazioni scendono praticamente a zero nell’intervallo tra le dosi. Sebbene in modo meno pronunciato che con la formulazione orale, l’esposizione alla rivastigmina (Cmax e AUC) aumenta in maniera sovraproporzionale (di un fattore di 2,6) passando da 4,6 mg/24 ore a 9,5 mg/24 ore. L’indice di fluttuazione (IF), una misura della differenza relativa tra le concentrazioni al picco e a valle ((Cmax-Cmin)/Cavg), è risultata rispettivamente di 0,58 e 0,77 per Exelon 4,6 mg/24 ore cerotti transdermici e Exelon 9,5 mg/24 ore cerotti transdermici, dimostrando così una fluttuazione molto minore tra le concentrazioni al picco e a valle rispetto a quella ottenuta con la formulazione orale (IF = 3,96 (6 mg/die) e 4,15 (12 mg/die)).

La dose di rivastigmina rilasciata dai cerotti transdermici nelle 24 ore (mg/24 ore) non può essere direttamente equiparata alla quantità (mg) di rivastigmina contenuta in una capsula per quanto riguarda le concentrazioni plasmatiche prodotte nelle 24 ore.

La variabilità tra soggetti per i parametri farmacocinetici della rivastigmina in dose singola (normalizzata per dose/kg di peso corporeo) è risultata del 43% (Cmax) e del 49% (AUC0-24h) in seguito alla somministrazione transdermica, in confronto rispettivamente al 74% e al 103% della forma orale. La variabilità tra-pazienti in uno studio allo steady-state nella demenza di Alzheimer è stata al massimo del 45% (Cmax) e del 43% (AUC0-24h) in seguito all’applicazione del cerotto transdermico, e del 71% e 73%, rispettivamente in seguito a somministrazione orale.

Nei pazienti con malattia di Alzheimer è stata osservata una relazione tra l’esposizione al principio attivo allo steady state (rivastigmina e metabolita NAP226-90) ed il peso corporeo. Le concentrazioni di rivastigmina allo steady state in un paziente con peso corporeo di 35 kg sarebbero circa doppie se confrontate con quelle di un paziente con peso corporeo di 65 kg, mentre per un paziente con peso corporeo di 100 kg le concentrazioni sarebbero pressappoco dimezzate. L’effetto del peso corporeo sull’esposizione al principio attivo suggerisce, nella fase di titolazione, una speciale attenzione per i pazienti con peso corporeo molto basso (vedere paragrafo 4.4).

L’esposizione (AUC) alla rivastigmina (e al metabolita NAP266-90) è risultata superiore quando il cerotto transdermico veniva applicato alla parte superiore della schiena, del torace o del braccio e del 20-30% circa inferiore quando veniva applicato all’addome o alla coscia.

Nei pazienti con malattia di Alzheimer non è stato osservato un rilevante accumulo di rivastigmina o del metabolita NAP266-90 nel plasma, ad eccezione del fatto che i livelli plasmatici del secondo giorno di trattamento con i cerotti transdermici sono risultati superiori a quelli del primo.

Distribuzione

La rivastigmina si lega debolmente alle proteine plasmatiche (circa il 40%). Essa attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica e ha un volume apparente di distribuzione compreso tra 1,8 e 2,7 l/kg.

Metabolismo

La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso con un’apparente emivita di eliminazione plasmatica di circa 3,4 ore dopo la rimozione del cerotto transdermico. L’eliminazione è risultata limitata dalla velocità di assorbimento (cinetica flip-flop), fatto che spiega un t½ più lungo (3,4 ore) in seguito alla somministrazione per via transdermica rispetto a quella orale o intravenosa (da 1,4 a 1,7 ore). Il metabolismo porta al metabolita NAP226-90, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi. In vitro, questo metabolita mostra un trascurabile effetto di inibizione dell’acetilcolinesterasi (<10%). In base agli studi in vitro e sugli animali, i principali isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina. Dopo somministrazione endovenosa di 0,2 mg la clearance totale plasmatica di rivastigmina è di circa 130 l/h e si riduce a 70 l/h dopo somministrazione endovenosa di 2,7 mg, coerentemente alla farmacocinetica non lineare, sovraproporzionale della rivastigmina, causata dalla saturazione della sua eliminazione.

Il rapporto delle AUC metabolita-farmaco è risultato circa 0,7 dopo somministrazione transdermica, rispetto a 3,5 dopo somministrazione orale, rivelando che la quota di metabolizzazione è molto minore in seguito a somministrazione transdermica, rispetto a quella orale. In seguito all’applicazione di un cerotto transdermico si forma meno NAP226-90, probabilmente a causa della mancanza di metabolismo presistemico (primo passaggio epatico), contrariamente a quanto avviene con la somministrazione orale.

Eliminazione

Tracce di rivastigmina immodificata sono state rilevate nell’urina; l’escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione dopo somministrazione transdermica. Dopo la somministrazione di 14C-rivastigmina, l’eliminazione renale è risultata rapida e praticamente completa (>90%) nelle 24 ore. Meno dell’1% della dose somministrata viene escreto con le feci.

Soggetti anziani

L’età non influenza l’esposizione alla rivastigmina nei pazienti con malattia di Alzheimer trattati con Exelon cerotti transdermici.

Soggetti con compromissione della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi con Exelon cerotti transdermici in soggetti con compromissione della funzionalità epatica. Dopo somministrazione orale, i valori di Cmax della rivastigmina sono risultati del 60% circa più elevati e i valori di AUC più di due volte superiori nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.

Soggetti con compromissione della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi con Exelon cerotti transdermici in soggetti con compromissione della funzionalità renale. Dopo somministrazione orale, i valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono risultati più di due volte superiori nei pazienti Alzheimer con insufficienza renale moderata rispetto ai soggetti sani; tuttavia i valori di Cmax e AUC della rivastigmina in pazienti Alzheimer con insufficienza renale grave non hanno subito variazioni.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Studi di tossicità a dosi ripetute per via orale e topica condotti su ratti, topi, conigli, cani e cavie hanno dimostrato effetti attribuibili soltanto ad un’eccessiva azione farmacologica. Non è stata osservata alcuna tossicità per gli organi bersaglio. A causa della sensibilità dei modelli animali usati, la somministrazione orale e topica negli studi sugli animali è stata limitata.

La rivastigmina è risultata priva di attività mutagena in una batteria standard di tests in vitro e in vivo, ad eccezione di un test di aberrazione cromosomica in linfociti periferici umani ad una dose superiore di 104 volte la dose prevista per la somministrazione in clinica. Il test del micronucleo in vivo è risultato negativo.

Non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità negli studi per via orale e topica nei topi e negli studi per via orale nei ratti alla dose massima tollerata. L’esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti è stata approssimativamente equivalente all’esposizione nell’uomo con le massime dosi di rivastigmina capsule e cerotti transdermici.

Negli animali la rivastigmina attraversa la placenta ed è escreta nel latte. Studi per via orale in femmine di ratto e coniglio gravide non hanno fornito indicazioni sul potenziale teratogenico della rivastigmina. Non sono stati eseguiti specifici studi dermatologici in animali gravidi.

I cerotti transdermici di rivastigmina non sono risultati fototossici. In alcuni altri studi di tossicità dermica è stato osservato un lieve effetto irritante sulla cute degli animali da laboratorio, compresi i controlli. Ciò può indicare una potenziale induzione di lieve eritema nei pazienti, causata da Exelon cerotti transdermici. La rivastigmina, somministrata negli occhi di conigli nel corso di studi di irritazione oculare primaria, ha provocato arrossamento ed edema congiuntivali, opacità corneali e miosi che persistevano per 7 giorni. Pertanto, il paziente ed il “caregiver” devono evitare il contatto con gli occhi dopo aver maneggiato il cerotto (vedere paragrafo 4.4).


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Film di copertura:

•  film di polietilene tereftalato, laccato.

Matrice con principio attivo:

•  alfa-tocoferolo,

•  poli(butilmetacrilato, metil-metacrilato),

•  copolimero acrilico.

Matrice adesiva:

•  alfa-tocoferolo,

•  olio di silicone,

•  dimeticone.

Lamina di rilascio:

•  film di poliestere, rivestito da fluoropolimero.


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Per prevenire interferenze con le proprietà adesive del cerotto transdermico, non applicare creme, lozioni o polveri sull’area cutanea dove sarà applicato il medicinale.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Tenere il cerotto transdermico nella bustina fino al momento dell’utilizzo.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Materiale di confezionamento primario

Ogni bustina a prova di bambino è costituita da un materiale multilaminato composto da carta/poliestere/alluminio/poliacrilonitrile. Una bustina contiene un cerotto transdermico.

Materiale di confezionamento secondario

Le bustine sono confezionate in una scatola.

Sono disponibili confezioni contenenti 7 o 30 bustine e confezioni multiple contenenti 60 (2x 30) o 90 (3x 30) bustine.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Dopo essere stati usati, i cerotti transdermici devono essere piegati a metà con le parti adesive all’interno, messi nella bustina originale ed eliminati in modo sicuro e fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. Tutti i cerotti transdermici usati o inutilizzati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente o riportati in farmacia.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/98/066/019 - AIC n. 034078156

EU/1/98/066/020 - AIC n. 034078168

EU/1/98/066/021 - AIC n. 034078170

EU/1/98/066/022 - AIC n. 034078182


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 12.05.1998

Data dell’ultimo rinnovo: 12.05.2008


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

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