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Timbro Approvato Verde

Tolep compresse
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto  –  (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA DEL FARMACO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

TOLEP 300 mg compresse TOLEP 600 mg compresse


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa divisibile da 300 mg contiene:

Oxcarbazepina ................................................................................ 300 mg

Ogni compressa divisibile da 600 mg contiene:

Oxcarbazepina ................................................................................ 600 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Epilessia

- crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria

- crisi generalizzate tonico-cloniche.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Posologia

Il trattamento con Tolep, sia somministrato in mono che in politerapia deve essere iniziato gradualmente ed il dosaggio dovrà essere adattato alle esigenze del singolo paziente.

Adulti

Monoterapia: la dose iniziale consigliata è di 300 mg al giorno, il dosaggio può essere gradualmente aumentato fino all'ottenimento della miglior risposta, di solito intorno ai 600-1200 mg/die.

Politerapia (in pazienti con epilessia non ben controllata o in casi refrattari alla terapia): la dose iniziale consigliata è di 300 mg al giorno, il dosaggio può essere gradualmente aumentato fino all'ottenimento della miglior risposta. La dose di mantenimento varia tra 900 e 3000 mg/die.

Bambini

Nei bambini le esperienze con Tolep sono limitate e non vi è esperienza alcuna nei bambini al di sotto dei 3 anni.

Poichè inoltre con le compresse disponibili è difficile personalizzare il dosaggio e suddividere in 2-3 volte la dose giornaliera, è sconsigliabile l'impiego di Tolep in età pediatrica. E' da evitare comunque l'uso del prodotto in bambini sotto i 3 anni.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Tolep non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave, pertanto si raccomanda cautela quando si somministra Tolep a questi pazienti.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) il dosaggio di Tolep deve essere attentamente stabilito e la dose deve essere aumentata ad intervalli almeno settimanali, fino a raggiungere la risposta clinica desiderata.

Somministrazione

In generale Tolep va somministrato 3 volte al giorno, ma, quando possibile, va somministrato 2 volte al giorno. Le compresse possono essere assunte durante o dopo i pasti con un pò di liquido.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

bilità

Nel periodo successivo alla commercializzazione sono state segnalate reazioni di ipersensibilità di classe I (immediata) compresi rash, prurito, orticaria, angioedema e casi di anafilassi. Casi di anafilassi e angioedema a carico della laringe, della glottide, delle labbra e delle palpebre sono stati segnalati dopo l’assunzione della prima o delle successive dosi di Tolep. Se in un paziente si verificano queste reazioni dopo il trattamento con Tolep, si deve interrompere la somministrazione di Tolep e si deve iniziare una terapia alternativa.

I pazienti in cui si sono verificate reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che il 25-30% circa degli stessi pazienti può presentare simili reazioni (es. gravi reazioni cutanee) dopo l'assunzione di Tolep (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni di ipersensibilità, incluse le reazioni di ipersensibilità a carico di più organi, possono verificarsi anche in pazienti che non hanno avuto episodi precedenti di ipersensibilità alla carbamazepina. Tali reazioni possono interessare la cute, il fegato, il sistema emolinfopoietico o altri organi, sia singolarmente sia contemporaneamente nel caso di una reazione sistemica (vedere paragrafo 4.8). In generale, se si verificano segni e sintomi che fanno sospettare reazioni di ipersensibilità, si deve interrompere immediatamente la somministrazione di Tolep.

Effetti dermatologici

In casi molto rari in associazione all’uso di Tolep sono state segnalate gravi reazioni dermatologiche, compresa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l’eritema multiforme. I pazienti con gravi reazioni dermatologiche potrebbero necessitare l’ospedalizzazione, poiché queste condizioni possono costituire un pericolo per la vita e molto raramente essere fatali. Episodi di questo tipo associati all’uso di Tolep sono stati segnalati sia in bambini che in adulti. Il tempo medio di insorgenza è stato di 19 giorni. Sono stati segnalati diversi casi isolati di ricomparsa di reazioni cutanee gravi quando è stato ripreso il trattamento con Tolep. I pazienti in terapia con Tolep che sviluppano una reazione cutanea devono essere prontamente valutati ed il trattamento con Tolep deve essere immediatamente interrotto a meno che il rash sia chiaramente non correlabile al farmaco. In caso di interruzione del trattamento si deve considerare l’eventualità di sostituire Tolep con un altro medicinale antiepilettico per evitare crisi da astinenza. Tolep non deve essere risomministrato in pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3).

Allele HLA-B*1502 – nella popolazione cinese di etnia Han, tailandese e nelle altre popolazioni asiatiche

Negli individui di origine cinese di etnia Han e di origine tailandese la positività all’allele HLA-B*1502 ha dimostrato di essere fortemente associata con il rischio di sviluppare gravi reazioni cutanee come la sindrome di Steven-Johnson (SJS) durante il trattamento con carbamazepina. La struttura chimica di oxcarbazepina è simile a quella della carbamazepina, ed è possibile che i pazienti che sono positivi per HLA-B*1502 possono anche essere a rischio di sviluppare la SJS dopo il trattamento con oxcarbazepina. Alcuni dati suggeriscono che tale associazione esiste per oxcarbazepina. La prevalenza di portatori dell’allele HLA-B*1502 è di circa il 10% nelle popolazioni cinesi di etnia Han e tailandesi. Frequenze dell’allele sino a circa il 2% e il 6% sono state segnalate rispettivamente in Corea e in India. Quando possibile, questi individui dovrebbero essere sottoposti a screening per questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o con sostanze chimicamente correlate. Se i pazienti di queste origini risultano positivi per l’allele HLA-B*1502, l’uso di Tolep può essere preso in considerazione solo se i benefici attesi sono superiori ai rischi.

A causa della prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad esempio superiore al 15% nelle Filippine e Malesia), il test nelle popolazioni geneticamente a rischio per la presenza dell’allele HLA-B*1502 può essere considerato.

La prevalenza dell’allele HLA-B*1502 è trascurabile, ad esempio nelle popolazioni di origine europea, africana, in un campione di popolazione ispanica e nei giapponesi (<1%).

La presenza dell’allele HLA-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SJS/TEN nei pazienti cinesi che assumono altri farmaci antiepilettici che possono determinare SJS/TEN. Pertanto, in pazienti positivi per l’allele HLA- B*1502, si deve prestare attenzione ad evitare l’uso di altri farmaci che possono determinare SJS/TEN

Allele HLA-A*3101 – nella popolazione a discendenza europea e nella popolazione giapponese

Alcuni dati suggeriscono che l’allele HLA-A*3101 è associato ad un aumentato rischio di reazioni avverse cutanee indotte da carbamazepina tra cui SJS e TEN, rash con eosinofilia (DRESS), o una pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) meno grave e rash maculopapulare nelle persone di discendenza europea e giapponese.

La frequenza dell’allele HLA-A*3101 varia ampiamente tra le popolazioni etniche. L’allele HLA-A*3101 ha una prevalenza dal 2 al 5% nelle popolazioni europee e circa il 10% nella popolazione giapponese.

La presenza dell’allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee (per lo più meno gravi) indotte da assunzione di carbamazepina dal 5,0% nella popolazione generale al 26,0% tra i soggetti di origine europea, mentre la sua assenza può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%.

Non vi sono sufficienti dati a sostegno della raccomandazione per uno screening dell’HLA-A*3101 prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o con sostanze chimicamente correlate.

Se i pazienti di discendenza europea o di origine giapponese risultano essere positivi all’allele HLA-A*3101, l’uso di carbamazepina o di sostanze chimicamente correlate deve essere preso in considerazione solo se i benefici attesi sono superiori ai rischi.

Limitazioni dello screening genetico

Lo screening genetico non deve mai sostituire un’osservazione clinica e una

gestione del paziente adeguate. Molti pazienti asiatici positivi per l’allele HLA- B*1502 e trattati con Tolep non svilupperanno SJS/TEN e in pazienti di qualsiasi etnia negativi per l’allele HLA-B*1502 si possono tuttavia verificare episodi di SJS/TEN. Analogamente molti pazienti positivi per l’allele HLA-A*3101 e trattati con Tolep non svilupperanno SJS, TEN, DRESS, AGEP o rash maculopapulare, e in pazienti di qualsiasi etnia negativi per l’allele HLA-A*3101 possono tuttavia insorgere queste gravi reazioni avverse cutanee.

Iponatriemia

Livelli sierici di sodio al di sotto di 125 mmol/l, generalmente asintomatici e che non richiedono alcun aggiustamento della terapia, sono stati osservati in una percentuale fino al 2,7% dei pazienti trattati con Tolep. I risultati ottenuti dagli studi clinici mostrano che i livelli sierici di sodio tornano normali dopo la riduzione del dosaggio di Tolep, quando la somministrazione viene interrotta o quando il paziente viene sottoposto a terapia in modo conservativo (es. limitando l’assunzione di fluidi). Nei pazienti con disfunzioni renali preesistenti associate a bassi livelli di sodio o nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che riducono i livelli di sodio (es. diuretici, desmopressina) così come con antinfiammatori non steroidei (es. indometacina), i livelli sierici di sodio devono essere misurati prima di iniziare la terapia. I livelli sierici di sodio devono quindi essere misurati approssimativamente dopo due settimane e successivamente ad intervalli mensili durante i primi tre mesi di terapia, o secondo le necessità cliniche. Questi fattori di rischio possono interessare soprattutto i pazienti anziani.

I pazienti già in terapia con Tolep che iniziano un trattamento con farmaci che riducono i livelli di sodio devono sottoporsi ai medesimi controlli sui livelli sierici di sodio. In generale, se durante la terapia con Tolep si verificano sintomi che fanno sospettare iponatriemia (vedere paragrafo 4.8), si può decidere di effettuare delle misurazioni dei livelli sierici di sodio. Per gli altri pazienti queste analisi possono rientrare nel quadro dei normali controlli di laboratorio.

Tutti i pazienti con insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco secondario devono controllare regolarmente il peso per accertarsi che non si verifichi ritenzione di fluidi. In caso di ritenzione di fluidi o peggioramento delle condizioni cardiache, si devono controllare i livelli sierici di sodio. Se si osserva iponatriemia, la riduzione dei liquidi assunti può rappresentare un'importante contromisura. Poiché il trattamento con oxcarbazepina può portare, in casi molto rari, ad un peggioramento della conduzione cardiaca, i pazienti con disturbi della conduzione preesistenti (es. blocco atrio-ventricolare, aritmia) devono essere tenuti sotto stretto controllo.

Funzionalità epatica

Sono stati segnalati episodi molto rari di epatite, che nella maggior parte dei casi si sono risolti favorevolmente. Quando si sospetta un effetto a carico del fegato, si deve controllare la funzionalità epatica e prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Tolep.

Effetti ematologici

Dopo la commercializzazione sono stati riportati, in pazienti trattati con Tolep, casi molto rari di agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia (vedere paragrafo 4.8).

Si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento qualora si verifichino segni di depressione midollare significativa.

Contraccettivi ormonali

Le pazienti in età fertile devono essere avvertite che l’uso concomitante di Tolep e di contraccettivi ormonali può annullare l’effetto di questi ultimi (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non ormonali durante la terapia con Tolep.

Alcool

E’ necessaria la massima prudenza se si assumono bevande alcoliche durante la terapia con Tolep a causa del possibile effetto sedativo additivo.

Ideazione e comportamento suicidari

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta- analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.

Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con Tolep.

Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.

Interruzione del trattamento

Come per gli altri farmaci antiepilettici, il trattamento con Tolep deve essere interrotto gradualmente per ridurre al minimo il rischio di un aumento della frequenza delle crisi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Induzione enzimatica

L'oxcarbazepina e il suo metabolita farmacologicamente attivo (un monoidrossi derivato MHD) sono deboli induttori in vitro e in vivo degli enzimi del citocromo P450 CYP3A4 e CYP3A5, responsabili del metabolismo di molti farmaci, come ad esempio degli immunosoppressori (es. ciclosporina, tacrolimus), dei contraccettivi orali (vedere sotto) e di alcuni altri medicinali antiepilettici (es. carbamazepina), determinando così una diminuzione dei livelli plasmatici di questi medicinali (vedere la tabella sottostante ìn cuì vengono rìassunte le ìnterazìonì con altrì medìcìnalì antìepìlettìcì).

In vitro l’oxcarbazepina e l’MHD sono deboli induttori dell'enzima UDP-glucoronil transferasi (effetti su enzimi specifici appartenenti a questa famiglia non sono noti). Pertanto, in vivo l'oxcarbazepina e l’MHD possono avere un piccolo effetto inducente sul metabolismo dei medicinali che vengono eliminati principalmente dopo coniugazione attraverso l'enzima UDP-glucoronil transferasi. Quando si inizia il trattamento o si cambia la dose di Tolep, il raggiungimento del nuovo livello di induzione può richiedere 2 o 3 settimane.

In caso di interruzione della terapia con Tolep, può essere necessaria la riduzione della dose dei medicinali somministrati in concomitanza, dopo opportuna valutazione clinica e/o monitoraggio dei livelli plasmatici. E’ probabile che l’induzione diminuisca gradualmente in 2 o 3 settimane dopo interruzione della terapia.

Contraccettivi ormonali: è stato dimostrato che Tolep ha influenza sui due componenti di un contraccettivo orale, l'etinilestradiolo (EE) e il levonorgestrel (LNG). I valori medi dell'AUC di EE e LNG diminuiscono rispettivamente del 48-

52% e del 32-52%. Pertanto, l’uso concomitante di Tolep e dei contraccettivi ormonali può rendere questi ultimi inefficaci (vedere paragrafo 4.4). Altri metodi contraccettivi, diversi da quelli ormonali, devono essere presi in considerazione.

Inibizione enzimatica

Oxcarbazepina e il MHD inibiscono il CYP2C19. Pertanto possono verificarsi interazioni quando si somministrano contemporaneamente dosi elevate di Tolep e medicinali metabolizzati dal CYP2C19 (es. fenitoina). I livelli plasmatici di fenitoina aumentano fino al 40% dopo somministrazione di Tolep a dosi maggiori di 1200 mg/die (vedere la tabella sottostante ìn cuì vengono rìassunte le ìnterazìonì con altrì medìcìnalì antìepìlettìcì). In questo caso può essere necessaria una riduzione della dose di fenitoina (vedere paragrafo 4.2).

Medicinali antiepilettici

Durante gli studi clinici sono state osservate potenziali interazioni tra Tolep e altri medicinali antiepilettici. L’effetto di queste interazioni sui valori medi di AUC e Cmin sono riassunti nella seguente tabella.

Riassunto delle interazioni tra Tolep e altri medicinali antiepilettici

Medicinali antiepilettici

Co-somministrati

Influenza di Tolep sugli altri medicinali antiepilettici

Concentrazione

Influenza degli altri medicinali antiepilettici su MHD

Concentrazione

Carbamazepina diminuzione dello 0 - 22

%

(aumento del 30% nel caso di carbamazepina- epossido)

diminuzione del 40 %

Clobazam non studiato nessuna influenza

Felbamato non studiato nessuna influenza

Lamotrigina leggera diminuzione* nessuna influenza Fenobarbitale aumento del 14 - 15 % diminuzione del 30 -

31 %

Fenitoina aumento dello 0 - 40 % diminuzione del 29 - 35 %

Acido valproico nessuna influenza diminuzione dello 0 -

18 %

* Risultati preliminari indicano che oxcarbazepina può determinare una diminuzione delle concentrazioni di lamotrigina, probabilmente importante nei bambini. Tale potenziale interazione di oxcarbazepina tuttavia, appare minore rispetto a quella rilevata con la concomitante somministrazione di farmaci induttori enzimatici quali carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina.

I forti induttori degli enzimi del citocromo P450 (cioè carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale) sono capaci di ridurre, negli adulti, i livelli plasmatici di MHD (29- 40%); nei bambini di età compresa tra 4 e 12 anni, la clearance di MHD aumenta di circa il 35% quando si somministra uno dei tre medicinali antiepilettici induttori enzimatici, rispetto alla monoterapia. La concomitante terapia di Tolep e

lamotrigina è stata associata ad un aumento del rischio di eventi avversi (nausea, sonnolenza, capogiri e cefalea). Quando uno o più medicinali antiepilettici vengono somministrati contemporaneamente con Tolep, può rendersi necessario, a seconda dei casi, un cauto aggiustamento della dose e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici, specialmente in pazienti pediatrici trattati contemporaneamente con lamotrigina.

Non è stato osservato alcun fenomeno di autoinduzione con Tolep.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarin e destropropossifene non hanno alcun effetto sulla farmacocinetica di MHD.

E’ teoricamente possibile un’interazione tra oxcarbazepina e inibitori della MAO, sulla base di una relazione strutturale tra oxcarbazepina e antidepressivi triciclici.

Pazienti in terapia con antidepressivi triciclici sono stati inclusi negli studi clinici e non si sono osservate interazioni clinicamente significative.

La somministrazione di oxcarbazepina e litio può causare un aumento della neurotossicità.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

za

Rischi associati all’epilessia e ai medicinali antiepilettici in generale:

Alle pazienti che potrebbero iniziare una gravidanza o che siano in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica.

La necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando la paziente pianifica una gravidanza.

È stato dimostrato che nei nati da donne con epilessia l’incidenza delle malformazioni è da due a tre volte maggiore rispetto a una frequenza di circa il 3% della popolazione generale. Nella popolazione trattata è stato osservato un aumento delle malformazioni con politerapia, tuttavia non è stato chiarito fino a che punto sia responsabile il trattamento rispetto alla malattia.

Inoltre, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta, poiché l’aggravamento della malattia è dannoso sia per la madre sia per il feto.

Rischi associati all’oxcarbazepina:

Dati clinici sull’esposizione durante la gravidanza sono ancora insufficienti per valutare il potenziale teratogeno dell’oxcarbazepina. Negli studi condotti nell’animale si sono osservati, a dosi tossiche per la madre, aumento nell’incidenza della mortalità dell'embrione, ritardo nella crescita e presenza di malformazioni (vedere paragrafo 5.3).

Tenendo tutto ciò in considerazione:

Se le pazienti che assumono Tolep restano gravide o pianificano una gravidanza, l’uso di questo prodotto deve essere attentamente rivalutato. Devono essere somministrate le dosi minime efficaci, ed è preferibile la monoterapia, ove possibile, almeno durante i primi tre mesi di gravidanza.

Le pazienti devono essere avvertite che il rischio di malformazioni può aumentare, e devono avere la possibilità di sottoporsi ad uno screening prenatale.

Durante la gravidanza, una efficace terapia antiepilettica con oxcarbazepina non deve essere interrotta, in quanto il peggioramento della malattia è nocivo sia per la madre che per il feto.

Monitoraggio e prevenzione

I medicinali antiepilettici possono contribuire a determinare carenza di acido folico, uno dei possibili fattori responsabili di anomalie fetali. Si raccomanda la somministrazione integrativa di acido folico prima e durante la gravidanza. Poiché l’efficacia di questa somministrazione integrativa non è provata, può essere presa in considerazione l’opportunità di una diagnosi prenatale specifica anche nelle donne in trattamento integrativo con acido folico.

Dati relativi ad un numero limitato di donne indicano che durante la gravidanza, a causa delle modificazioni fisiologiche che intervengono, i livelli plasmatici del metabolita attivo di oxcarbazepina (il derivato monoidrossilato, MHD) possono gradualmente diminuire. Pertanto, nelle donne sottoposte a trattamento con Tolep nel corso di una gravidanza, si raccomanda di controllare attentamente la risposta clinica nonchè deve essere preso in considerazione il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di MHD, al fine di assicurare un adeguato controllo delle crisi epilettiche durante la gravidanza. Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di MHD può essere preso in considerazione anche dopo il parto, soprattutto nel caso in cui le dosi del medicinale siano state incrementate nel corso della gravidanza.

Nel neonato

Sono stati segnalati nei neonati disturbi della coagulazione causati da farmaci antiepilettici. Come precauzione, deve essere somministrata la vitamina K1 a scopo preventivo durante le ultime settimane di gravidanza, e successivamente ai neonati.

Allattamento

L’oxcarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) sono escreti nel latte materno. Per entrambi i composti il rapporto delle concentrazioni latte/plasma è risultato pari a 0,5. Gli effetti sui neonati esposti in questo modo a Tolep non sono noti. Pertanto Tolep non deve essere assunto durante l'allattamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

L’uso di Tolep è stato associato all’insorgenza di effetti indesiderati quali capogiri e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). Pertanto i pazienti devono essere avvertiti che le loro capacità fisiche e/o mentali richieste per guidare o far funzionare macchinari potrebbero essere compromesse.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono sonnolenza, cefalea, capogiri, diplopia, nausea, vomito e affaticamento, che si sono verificati in più del 10 % dei pazienti.

Gli effetti indesiderati descritti di seguito, suddivisi per apparati, si riferiscono agli eventi avversi rilevati negli studi clinici valutati correlati al trattamento con Tolep. Inoltre, sono state prese in esame le segnalazioni clinicamente significative di eventi avversi derivanti dalla farmacovigilanza successiva all'immissione in commercio e da programmi di uso compassionevole.

Stima della frequenza*: Molto comune:  1/10; Comune:  1/100 - < 1/10; Non comune:  1/1.000 - < 1/100; Raro:  1/10.000 - < 1/1.000; Molto raro: < 1/10.000; Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema Ipersensibilità (inclusa ipersensibilità a carico di
immunitario
Molto raro
più organi) caratterizzata da rash, febbre.
Altri
organi o sistemi possono essere interessati,
come il sistema emolinfopoietico (es.
eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia,
linfoadenopatia, splenomegalia), il fegato (es.
risultati anormali degli esami sulla funzionalità
epatica, epatite), i muscoli e le articolazioni
(es.
tumefazione articolare, mialgia, artralgia),
il sistema nervoso (es.
encefalopatia epatica), il
rene (es.
proteinuria, nefrite interstiziale,
insufficienza renale), i polmoni (es.
dispnea,
edema polmonare, asma, broncospasmo,
Non nota malattia polmonare interstiziale), angioedema
Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo Iponatriemia
e della nutrizione
Comune
Molto raro Iponatriemia associata a segni e sintomi quali
crisi convulsive, confusione, alterazione dello
stato di coscienza, encefalopatia (vedì anche
Patologìe del sìstema nervoso per altrì effettì
ìndesìderatì), disturbi della vista (es.
visione
Non nota annebbiata), vomito, nausea†
Ipotiroidismo
Disturbi psichiatrici
Comune
Stato confusionale, depressione, apatia, agitazione (es.
nervosismo), fragilità emotiva
Patologie del sistema Sonnolenza, cefalea, capogiri
nervoso
Molto comune
Comune Atassia, tremore, nistagmo, disturbi della
concentrazione, amnesia
Patologie dell’occhio
Molto comune Comune
Diplopia
Visione annebbiata, disturbo visivo
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune
Vertigini
Patologie cardiache
Molto raro
Aritmie, blocco atrio-ventricolare

Patologie vascolari
Non nota
Ipertensione
Patologie gastrointestinali
Molto comune Comune Molto raro
Nausea, vomito
Diarrea, stipsi, dolori addominali
Pancreatite e/o aumento delle lipasi e/o amilasi
Patologie epatobiliari
Molto raro
Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Non comune Molto raro
Rash, alopecia, acne Orticaria
Angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritema multiforme (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro
Lupus eritematoso sistemico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Comune
Affaticamento Astenia
Esami diagnostici
Non comune Non nota
Innalzamento dei valori degli enzimi epatici, innalzamento dei valori ematici della fosfatasi alcalina
Diminuzione dei livelli di T4 (con significato clinico non chiaro)

* in base alla classificazione delle frequenze CIOMS III

Molto raramente durante il trattamento con Tolep può verificarsi iponatriemia clinicamente significativa (sodio < 125 mmol/l). Questo si è verificato generalmente durante i primi 3 mesi di trattamento con Tolep, sebbene in alcuni pazienti si siano riscontrati livelli sierici di sodio < 125 mmol/l per la prima volta dopo più di un anno di terapia (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dalla letteratura (frequenza non nota)

Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post-marketing con Tolep e si riferiscono a segnalazioni spontanee e ai casi descritti in letteratura. Poichè queste reazioni derivano spontaneamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimarne con certezza la frequenza che è pertanto indicata come “non nota”. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classe, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Disturbi del sistema immunitario

Rash farmaco-indotto con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Rash with

Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Pustolosi esantematica acuta generalizzata (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Sono stati riportati casi di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con Tolep. Il meccanismo mediante il quale Tolep influenza il metabolismo osseo non è stato identificato.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sono stati riportati isolati casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di circa 24.000 mg. Tutti i pazienti si sono ripresi con il solo trattamento sintomatico. I sintomi di sovradosaggio includono sonnolenza, capogiri, nausea, vomito, ipercinesia, iponatriemia, atassia e nistagmo. Non esiste un antidoto specifico. I pazienti con sintomi di avvelenamento dovuto ad un sovradosaggio di Tolep devono essere trattati con la terapia sintomatica e di supporto appropriata, e il farmaco deve essere eventualmente rimosso con lavanda gastrica e/o inattivato tramite somministrazione di carbone attivo.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettico, derivato della carbossamide, Codice ATC: N03AF02

L'oxcarbazepina, principio attivo di Tolep, e il suo metabolita 10-monoidrossilato esercitano un effetto antiepilettico.

In una serie di studi farmacologici sugli animali entrambi i principi attivi si sono dimostrati potenti ed efficaci anticonvulsivanti.

Inoltre nel modello del "gatto rabbioso", i risultati ottenuti sono indicativi per un potenziale effetto psicotropo nell'uomo.

Gli studi sugli animali, che riguardano lo spettro di attività della oxcarbazepina, indicano particolare efficacia nelle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate.

Il meccanismo d'azione anticonvulsivante della oxcarbazepina e del suo principale metabolita è stato solo in parte chiarito; tuttavia, si ritiene che, analogamente alla carbamazepina, queste sostanze stabilizzino le membrane neuronali ipereccitate, inibiscano le scariche neuronali ripetitive e la trasmissione degli impulsi sinaptici.

Il principio attivo di Tolep non mostra autoinduzione: la farmacocinetica dell'oxcarbazepina e del suo metabolita farmacologicamente attivo non cambia dopo somministrazioni ripetute. Inoltre, negli studi clinici e di farmacocinetica si è scoperto che la oxcarbazepina ha un potenziale di induzione enzimatica minore di quello della carbamazepina.

Non è evidenziabile alcuna influenza di Tolep sul tracciato EEG.

Tolep è adatto sia in monoterapia che in combinazione con altri antiepilettici (es. valproato, fenitoina).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

Assorbimento rapido e praticamente completo, al massimo 95%.

Concentrazione plasmatica: data la rapida metabolizzazione, la concentrazione plasmatica della oxcarbazepina è trascurabile e predomina il metabolita

farmacologicamente attivo (10-idrossi-10,11-diidro-5-carbamoil-5H-dibenzazepina

= 10-monoidrossi derivato).

Dopo dosi orali singole di 150-600 mg di oxcarbazepina, l'AUC plasmatica del metabolita 10-monoidrossi mostra una correlazione lineare con la dose somministrata.

Nei pazienti con epilessia, dosi giornaliere di oxcarbazepina comprese tra 600 e 5400 mg producono allo steady-state concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo comprese tra 2,1 e 36,7 µg/ml. I picchi plasmatici del metabolita attivo vengono raggiunti, dopo somministrazione singola, entro le 4 ore. La farmacocinetica dell'oxcarbazepina e del suo metabolita attivo restano inalterate anche dopo somministrazioni orali ripetute.

Nei bambini le concentrazioni allo steady-state sono confrontabili con quelle degli adulti.

Distribuzione

Volume di distribuzione: 0,8 l/kg (metabolita attivo). Legame proteico: 38% (metabolita attivo).

Metabolismo

L'oxcarbazepina viene rapidamente ridotta in gran parte al suo metabolita farmacologicamente attivo, il 10-monoidrossi derivato (presente sia libero che coniugato, pari a circa il 60% dei composti escreti dal rene).

Metaboliti minori: il diretto glicuronide e il solfato dell'oxcarbazepina e del metabolita 10,11-diidrossi (approssimativamente 5-15% ciascuno). Oxcarbazepina immodificata: meno dello 0,3%.

Eliminazione

Eliminazione completa entro 10 giorni. Più del 95% della dose somministrata viene escreta con le urine, per lo più sotto forma di metaboliti; circa il 3% con le feci.

Emivita di eliminazione 8-13 ore (metabolita attivo).


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati preclinici ottenuti dagli studi di tossicità a dosi ripetute, di sicurezza farmacologica e di genotossicità condotti con oxcarbazepina e con il suo metabolita farmacologicamente attivo (derivato monoidrossilato, MHD), non hanno rivelato particolari rischi per l'uomo.

Sono stati osservati segni di nefrotossicità negli studi con dosi ripetute condotti nel ratto, ma non nel topo e nel cane. Poiché non sono stati riportati effetti simili nell'uomo, resta sconosciuto il significato clinico di questi dati riscontrati nel ratto.

I test di immunostimolazione condotti nel topo hanno mostrato che l’MHD (e in misura minore l’oxcarbazepina) può indurre ipersensibilità ritardata.

Gli studi sugli animali hanno rivelato, a dosi tossiche per la madre, un aumento nell’incidenza della mortalità embrionale e talvolta ritardo nella crescita ante e/o postnatale. In uno degli otto studi sulla tossicità embrionale, eseguiti sia con oxcarbazepina sia con il suo metabolita farmacologicamente attivo (MHD), a dosi che presentavano anche tossicità per la madre, si è verificato un aumento delle malformazioni fetali nel ratto (vedere paragrafo 4.6).

Negli studi di carcinogenesi, negli animali trattati sono stati indotti tumori al fegato (ratto e topo), ai testicoli e alle cellule granulari del tratto genitale femminile (ratto). La comparsa di tumori al fegato è stata molto probabilmente una conseguenza dell'induzione degli enzimi microsomiali epatici, un effetto induttivo che, sebbene non possa essere escluso, è debole o del tutto assente nei pazienti trattati con Tolep. I tumori ai testicoli possono essere stati indotti da elevate concentrazioni di ormone luteinizzante. Visto che tale aumento non si

riscontra nell'uomo, si ritiene che questi tumori non abbiano rilevanza clinica. Nello studio di carcinogenesi condotto con MHD nel ratto è stato osservato un aumento dose-correlato nell’incidenza dei tumori alle cellule granulari del tratto genitale femminile (cervice e vagina). Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione paragonabili a quelli previsti nella pratica clinica. Non è stato chiarito il meccanismo di sviluppo di questi tumori. Pertanto non è noto il significato clinico di questi tumori.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, ipromellosa, ferro ossido rosso, ferro ossido giallo, magnesio stearato, carmellosa sodica.


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Nessuna nota.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister PVC atossico o PVC/PCTFE

Astuccio da 50 compresse divisibili da 300 mg. Astuccio da 50 compresse divisibili da 600 mg.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Novartis Farma S.p.A.

Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

TOLEP 300 mg compresse - 50 compresse divisibili A.I.C. n.: 028304018

TOLEP 600 mg compresse - 50 compresse divisibili A.I.C. n.: 028304020


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Prima autorizzazione: 31.10.1994

Rinnovo: 15.11.2009


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

2013


 

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