Uniprildiur (Ramipril + Idroclorotiazide): sicurezza e modo d’azione
Uniprildiur (Ramipril + Idroclorotiazide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dellโipertensione.
Questa associazione a dose fissa รจ indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non รจ adeguatamente controllata con ramipril da solo o idroclorotiazide da sola.
Uniprildiur: come funziona?
Ma come funziona Uniprildiur? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Uniprildiur
Categoria farmacoterapeutica: ramipril e diuretici; codice ATC: C09BA05
Meccanismo dโazione Ramipril
Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce lโenzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attivitร vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e lโinibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.
Poichรฉ lโangiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dellโaldosterone. La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro- Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) รจ piรน bassa rispetto a quella dei pazienti non neri.
Idroclorotiazide
Lโidroclorotiazide รจ un diuretico tiazidico. Il meccanismo dellโeffetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non รจ completamente noto. Lโidroclorotiazide inibisce il riassorbimento di sodio e cloro nel tubulo distale. Lโaumentata escrezione renale di questi ioni รจ accompagnata da un aumento della produzione di urina (dovuta al legame osmotico di acqua). Lโescrezione di potassio e magnesio รจ aumentata, lโescrezione di acido urico รจ diminuita. Possibili meccanismi dellโazione antipertensiva di idroclorotiazide potrebbero essere: la modifica del bilancio del sodio, la riduzione dellโacqua extracellulare e del volume plasmatico, la modifica delle resistenze vascolari renali come pure una ridotta risposta a noradrenalina e angiotensina II.
Effetti farmacodinamici Ramipril
La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente, non subiscono notevoli modifiche nรฉ il flusso plasmatico renale, nรฉ lโindice di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della
pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.
Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antipertensiva si manifesta dopo 1-2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore.
L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3- 4 settimane.
ร stato dimostrato che l’effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni. L’interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa.
Idroclorotiazide
Con idroclorotiazide, lโinizio della diuresi avviene in 2 ore, e il picco dellโeffetto si verifica a circa 4 ore, mentre lโazione perdura per circa 6-12 ore.
Lโinizio dellโeffetto antipertensivo si verifica dopo 3-4 giorni e puรฒ durare fino a una settimana dopo lโinterruzione della terapia.
Lโeffetto di diminuzione della pressione arteriosa รจ accompagnato da un lieve aumento della frazione di filtrazione, delle resistenze vascolari renali e dellโattivitร reninica plasmatica.
Somministrazione concomitante di ramipril-idroclorotiazide
Negli studi clinici, lโassociazione ha portato una maggior riduzione della pressione arteriosa rispetto a ciascuno dei due prodotti somministrato da solo. Presumibilmente attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di ramipril con idroclorotiazide tende a compensare la perdita di potassio associata con questi diuretici. Lโassociazione di un ACE-inibitore con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico e diminuisce anche il rischio di ipokaliemia provocato dal diuretico da solo.
Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina (RAS)
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dellโangiotensina II. ONTARGET รจ stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato allโevidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D รจ stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalitร renale e/o cardiovascolare, mentre รจ stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietร farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) รจ stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo
2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio รจ stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente piรน frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati piรน frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Uniprildiur: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Uniprildiur, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Uniprildiur
Farmacocinetica e Metabolismo Ramipril
Assorbimento
Dopo somministrazione orale ramipril รจ rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale; il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro unโora. Sulla base del recupero urinario, lโassorbimento รจ pari ad almeno il 56% e non รจ influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilitร del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, รจ del 45%.
Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo lโassunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa.
Distribuzione
Il legame di ramipril con le proteine sieriche รจ di circa il 73% e quello del ramiprilato รจ di circa il 56%.
Metabolismo
Ramipril รจ quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.
Eliminazione
L’escrezione dei metaboliti รจ principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame allโACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.
Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, lโemivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato รจ stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e piรน lunga per le dosi piรน basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza รจ legata alla capacitร saturabile dellโenzima di legare il ramiprilato. Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l’effetto della somministrazione di dosi multiple non รจ noto.
Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2)
Lโescrezione renale di ramiprilato รจ ridotta nei pazienti con insufficienza renale e la clearance renale del ramiprilato รจ proporzionale alla clearance della creatinina. Ciรฒ determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono piรน lentamente rispetto a quanto avviene nei pazienti con una normale funzione renale.
Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)
In pazienti con funzione epatica alterata, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato รจ ritardata, a causa della diminuzione dellโattivitร delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.
Idroclorotiazide
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale circa il 70% di idroclorotiazide รจ assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide รจ raggiunto entro 1,5 โ 5 ore.
Distribuzione
Il legame di idroclorotiazide alle proteine plasmatiche รจ del 40%.
Metabolismo
Idroclorotiazide ha un metabolismo epatico trascurabile.
Eliminazione
Idroclorotiazide รจ eliminata quasi completamente (>95%) in forma immodificata per via renale: fra il 50 e il 70% di una singola dose orale รจ eliminato entro 24 ore. Lโemivita di eliminazione รจ 5-6 ore.
Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2)
Lโescrezione renale di idroclorotiazide รจ ridotta nei pazienti con insufficienza renale e la clearance renale di idroclorotiazide รจ proporzionale alla clearance della creatinina. Ciรฒ determina concentrazioni plasmatiche elevate di idroclorotiazide che si riducono piรน lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale.
Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)
In pazienti con cirrosi epatica la farmacocinetica di idroclorotiazide non รจ modificata significativamente. La farmacocinetica di idroclorotiazide non รจ stata studiata in pazienti con scompenso cardiaco.
Ramipril e idroclorotiazide
La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiaizde non modifica la loro biodisponibilitร . Il prodotto di associazione puรฒ essere considerato bioequivalente ai prodotti contenenti i componenti singoli.
Uniprildiur: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Uniprildiur agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Uniprildiur รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Uniprildiur: dati sulla sicurezza
Nei ratti e nei topi lโassociazione di ramipril e idroclorotiazide non ha prodotto tossicitร acuta fino a
10.000 mg/kg. Studi di somministrazione di dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno rivelato solo alterazioni nel bilancio degli elettroliti.
Non sono stati condotti studi di mutagenicitร e carcinogenicitร con lโassociazione poichรฉ gli studi con i componenti singoli non hanno mostrato rischi.
Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno mostrato che lโassociazione รจ leggermente piรน tossica di ciascuno dei singoli componenti ma nessuno studio ha mostrato un effetto teratogeno dellโassociazione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Uniprildiur: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Uniprildiur
Uniprildiur: interazioni
Lโuso di UNIPRILDIUR non รจ raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed รจ controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Lโevidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicitร a seguito dellโesposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non puรฒ essere escluso un piccolo aumento del rischio.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per lโuso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
ร noto che nella donna lโesposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del Recettore dellโAngiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicitร fetale (ridotta funzionalitร renale, oligoidramnios, ritardo nellโossificazione del cranio) e tossicitร neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 โDatรฌ preclรฌnรฌcรฌ dรฌ sรฌcurezzaโ).
Se dovesse verificarsi unโesposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalitร renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere paragrafรฌ 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide, in caso di esposizione prolungata durante il terzo trimestre di gravidanza, puรฒ causare ischemia feto-placentare e il rischio di un ritardo della crescita. Inoltre, in caso di esposizione vicino al termine sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati. Idroclorotiazide puรฒ ridurre il volume plasmatico e il flusso sanguigno uteroplacentare.
Allattamento
UNIPRILDIUR รจ controindicato durante lโallattamento.
Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno in quantitร tali che gli effetti sul bambino allattato sono probabili se dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide vengono somministrate a donne che allattano.
Sono disponibili informazioni insufficienti riguardanti lโuso del ramipril durante lโallattamento, ed รจ da preferire un trattamento alternativo con comprovato profilo di sicurezza per lโallattamento, specialmente del neonato o del prematuro.
Idroclorotiazide รจ escreta nel latte umano. Lโassunzione di tiazidi durante lโallattamento in madri che allattano รจ stata associata con una diminuzione o anche soppressione della lattazione.
Si possono verificare ipersensibilitร alle sostanze attive derivate della sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della possibilitร di reazioni serie da entrambe le sostanze attive in bambini
allattati, si deve decidere se interrompere lโallattamento o interrompere la terapia, considerando lโimportanza della terapia per la madre.
Uniprildiur: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Uniprildiur: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Il profilo di sicurezza dellโassociazione ramipril e idroclorotiazide include reazioni avverse che si verificano nel contesto dellโipotensione e/o deplezione di fluidi dovuta alla diuresi aumentata. Il principio attivo ramipril puรฒ indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide puรฒ portare ad un peggioramento del metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. I due principi attivi hanno effetti opposti sul potassio plasmatico. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema o reazioni anafilattiche, danno epatico o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.
La frequenza degli effetti indesiderati รจ definita utilizzando la seguente convenzione:
Molto comuni (? 1/10); comuni (? 1/100, < 1/10); non comuni (? 1/1.000, < 1/100); rari (? 1/10.000,
< 1/1.000); molto rari (< 1/10.000); non nota (la frequenza non puรฒ essere definita sulla base dei dati disponibili).
Allโinterno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravitร .
Classificazione per sistemi e organi |
Comuni | Non comuni | Molto rari | Non nota |
---|---|---|---|---|
Patologie cardiache |
Ischemia miocardica quale angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico |
Infarto del miocardio | ||
Patologie del | Diminuzione del | Depressione del | ||
sistema | numero di globuli | midollo osseo, | ||
emolinfopoietico | bianchi, | neutropenia con | ||
diminuzione del | agranulocitosi, | |||
numero di globuli | pancitopenia, | |||
rossi, | eosinofilia. | |||
diminuzione della | Emoconcentrazio | |||
concentrazione di | ne nel contesto | |||
emoglobina, | della deplezione | |||
anemia emolitica, | di fluidi | |||
diminuzione del | ||||
numero delle | ||||
piastrine | ||||
Patologie | Sindrome da | |||
endocrine | secrezione | |||
inappropriata di | ||||
ormone |
Classificazione per sistemi organi |
e | Comuni | Non comuni | Molto rari | Non nota |
---|---|---|---|---|---|
antidiuretico (SIADH) |
|||||
Patologie del | Cefalea, capogiri | Vertigini, | Ischemia | ||
sistema nervoso | parestesia, | cerebrale quale | |||
tremore, disordini | ictus ischemico e | ||||
dellโequilibrio, | attacco ischemico | ||||
sensazione di | transitorio, | ||||
bruciore, |
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco |