Bactrim (Trimetoprim + Sulfametoxazolo): sicurezza e modo d’azione
Bactrim (Trimetoprim + Sulfametoxazolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Bactrim è indicato negli adulti e nei bambini di età superiore a 6 settimane per trattare:
Infezioni delle vie respiratorie: sinusite, bronchite acuta, polmonite (anche dovuta a Pneumocystis jirovecii), riacutizzazioni in corso di bronchite cronica o di bronchiettasie.
Otite media.
Infezioni renali e delle vie urinarie: pielite, cistite, prostatite, uretrite, riacutizzazioni in corso di infezioni croniche delle vie urinarie.
Infezioni dell’apparato genitale compresa l’uretrite gonococcica.
Infezioni dell’apparato digerente: infezioni da Shigella, da Salmonella typhi e
paratyphi e altre enteriti da germi sensibili.
Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sull’impiego appropriato degli agenti antibatterici.
Bactrim: come funziona?
Ma come funziona Bactrim? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Bactrim
Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico, codice ATC: J01EE01 Bactrim è un’associazione fra un derivato sulfamidico, il sulfametoxazolo (SMZ) ed un chemioterapico derivato dalle diaminopirimidine, il trimetoprim (TM) nel rapporto 5:1.
Bactrim rappresenta un esempio di sinergismo con potenziamento tra due sostanze. L’associazione conduce ad un’azione farmacologica superiore a quella esercitata individualmente dai singoli componenti, dato che questi agiscono simultaneamente su due punti consecutivi del metabolismo batterico.
Come tutte le sostanze ad azione sulfamidica, anche il SMZ compete con l’assunzione da parte dei batteri di acido p-aminobenzoico inibendo così la sintesi dell’acido folico; intervenendo in un processo esclusivamente batterico, non risulta lesivo per la cellula umana.
Il TM agisce sulla tappa enzimatica successiva, bloccando la diidrofolico-reduttasi batterica e potenziando così l’effetto della precedente inibizione. L’affinità del TM per questo enzima batterico è almeno 10.000 volte superiore a quella per l’enzima delle cellule umane: la sua azione di blocco è perciò selettiva.
In conseguenza del doppio blocco sequenziale operato dalle due sostanze il risultato della loro associazione risulta superadditivo, con effetto battericida.
L’effetto antibatterico di Bactrim in vitro copre una vasta gamma di organismi patogeni gram-positivi e gram-negativi, anche se la sensibilità può dipendere dalla zona geografica:
Organismi generalmente sensibili (MIC <80 mg / l) *
Cocci: Branhamella catarrhalis.
bacilli Gram-negativi: Haemophilus influenzae (ß-lattamasi-positivi, ß- lattamasi-negativi), Haemophilus parainfluenzae, E. coli, Citrobacter freundii, altre Citrobacter spp, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, altro Klebsiella spp, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, liquefaciens Serratia, altri Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, altre Yersinia spp., Vibrio cholerae.
Vari bacilli gram-negativi: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.
Sulla base dell’esperienza clinica, i seguenti organismi devono inoltre essere considerati come sensibili: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jioverecii, Cyclospora cayetanensis.
Organismi parzialmente sensibili (MIC = 80-160 mg / l)*
Cocci: Staphylococcus aureus (meticillino-sensibili e meticillino-resistente), Staphylococcus spp. (coagulasi-negativi), Streptococcus pneumoniae (penicillina-sensibili, resistenti alla penicillina).
bacilli Gram-negativi: Haemophilus Ducreyi, Providencia rettgeri, altre Providencia spp, Salmonella typhi, Salmonella Enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ex Xanthomonas maltophilia).
Vari bacilli gram-negativi: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus
(principalmente A. baumanii), Aeromonas hydrophila.
Organismi resistenti (MIC> 160 mg / l)*
Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum.
* sulfametoxazolo equivalenti
La prevalenza locale di resistenza al Bactrim tra i batteri rilevanti per l’infezione trattata deve essere conosciuta quando Bactrim viene prescritto su base empirica. Per escludere la resistenza, specialmente nelle infezioni che possono essere causate da un agente patogeno parzialmente sensibile, l’isolato deve essere testato per la sensibilità.
La sensibilità a Bactrim deve essere testata con metodi standard quali il metodo per diluizione o il metodo per diffusione raccomandati dal Comitato Europeo sui Test della Sensibilità Antibatterica (EUCAST).
I criteri di sensibilità raccomandati dall’EUCAST sono forniti nella seguente tabella:
| Metodo per diffusione *, Diametro della zona di inibizione (mm) | Metodo per diluizione **, MIC (?g/mL) | |||
|---|---|---|---|---|
| TMP | SMZ | |||
| Enterobacteriaceae | Suscettibile | ? 16 | ? 2 | ? 38 |
| Resistente | < 13 | > 4 | > 76 | |
| Acinetobacter spp. | Suscettibile | ? 16 | ? 2 | ? 38 |
| Resistente | < 13 | > 4 | > 76 | |
| Stenotrophomonas maltophila*** | Suscettibile | ? 16 | ? 4 | ? 76 |
| Resistente | < 16 | > 4 | > 76 | |
| Staphylococcus spp. | Suscettibile | ? 17 | ? 2 | ? 38 |
| Resistente | < 14 | > 4 | > 76 | |
|
Enterococcus spp.**** |
Suscettibile | ? 50 | ? 0,03 | ? 0,57 |
| Resistente | < 21 | > 1 | >19 | |
| Streptococcus pneumoniae | Suscettibile | ? 18 | ? 1 | ? 19 |
| Resistente | < 15 | >2 | >38 | |
| Streptococcus gruppi A, B, C e G | Suscettibile | ? 18 | ? 1 | ? 19 |
| Resistente | < 15 | >2 | >38 | |
| Haemophilus influenzae e Haemophilus parainfluenzae | Suscettibile | ? 23 | ? 0,5 | ? 9,5 |
| Resistente | < 20 | >1 | >19 | |
| Listeria monocytogenes | Suscettibile | ? 29 | ? 0,06 | ? 1,14 |
| Resistente | < 29 | > 0,06 | > 1,14 | |
| Pasteurella multocida | Suscettibile | ? 23 | ? 0,25 | ? 4,75 |
| Resistente | < 23 | > 0,25 | > 4,75 | |
| Moraxella catarrhalis | Suscettibile | ? 18 | ? 0,5 | ? 9,5 |
| Resistente | < 15 | > 1 | > 19 | |
* Piastra: 1.25 ?g TMP and 23.75 ?g SMZ
** TMP e SMZ in un rapporto di 1:19
*** I punti di interruzione sono basati sulla terapia ad alte dosi, ? 240 mg di trimetoprim e 1,2 g sulfametoxazolo somministrati insieme due volte al giorno
**** L’attività di TMP e TMP-SMZ è incerta contro gli enterococchi, per i quali la popolazione wild type è classificata come intermedia
Bactrim: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Bactrim, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Bactrim
Assorbimento
Trimetoprim e sulfametoxazolo sono rapidamente e completamente assorbiti dalla porzione superiore del tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. A
seguito di una singola dose di 160 mg di trimetoprim e 800 mg di sulfametoxazolo, le concentrazioni plasmatiche di picco di 1,5-3 µg/mL per trimetoprim e 40-80 µg/mL per sulfametoxazolo vengono raggiunte dopo 1-4 ore. A seguito di somministrazione ripetuta del dosaggio sopra riportato a intervalli di 12 ore, le concentrazioni plasmatiche minime allo stato stazionario, raggiunte in 2-3 giorni, sono comprese in un intervallo tra 1.3 e 2.8 µg/mL per trimetoprim e tra 32 e 63 µg/mL per sulfametoxazolo.
Biodisponibilità
L’assorbimento di trimetoprim e sulfametoxazolo è completo come risulta dalla biodisponibilità orale assoluta di entrambi i farmaci che raggiunge il 100%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è di circa 1,6 L / kg per trimetoprim e di circa 0,2 L / kg per sulfametoxazolo, mentre il legame alle proteine plasmatiche raggiunge il 37% per trimetoprim e il 62% per sulfametoxazolo.
È stata riportata una penetrazione superiore del trimetoprim, rispetto al sulfametoxazolo, in tessuto non infiammato prostatico, liquido seminale, secrezioni vaginali, saliva, tessuti polmonari normali e infiammati e nella bile, mentre la penetrazione nel liquido cerebrospinale e nell’umore acqueo è simile per entrambi i composti.
Grandi quantità di trimetoprim e piccole quantità di sulfametoxazolo passano dal flusso sanguigno nei fluidi interstiziali e altri fluidi corporei extravascolari. Le concentrazioni di trimetoprim e sulfametoxazolo sono superiori alle concentrazioni minime inibenti per la maggior parte degli organismi sensibili.
Negli esseri umani, trimetoprim e sulfametoxazolo vengono rilevati nei tessuti fetali (placenta, fegato, polmone), sangue del cordone ombelicale e nel liquido amniotico, che indica il trasferimento placentare di entrambi i farmaci. In generale, le concentrazioni fetali di trimetoprim sono simili alle concentrazioni materne e quelle di sulfametoxazolo sono inferiori (vedere paragrafo 4.6).
Entrambi gli agenti sono escreti nel latte materno. Le concentrazioni nel latte materno sono simili (trimetoprim) o inferiori (sulfametoxazolo) a quelle nel plasma materno (vedere paragrafo 4.6).
Biotrasformazione
Eliminazione
Le emivite di eliminazione dei due componenti sono molto simili (una media di 10 ore per trimetoprim e di 11 ore per sulfametoxazolo).
Entrambe le sostanze, così come i loro metaboliti, sono eliminate quasi completamente per via renale sia tramite filtrazione glomerulare che secrezione tubulare, dando concentrazioni urinarie dei principi attivi notevolmente superiori alla concentrazione nel sangue. Circa due terzi della dose di trimetoprim e un quinto della dose di sulfametoxazolo vengono escreti invariati nelle urine. La clearance plasmatica totale di trimetoprim è uguale a 1,9 mL/min/kg. La clearance plasmatica totale di sulfametoxazolo è pari 0,32 mL/min/kg. Una piccola frazione di ciascuna sostanza viene eliminata con le feci.
Proprietà farmacocinetiche in popolazioni speciali
Bambini
La farmacocinetica di entrambi i componenti di Bactrim, trimetoprim e sulfametoxazolo, nella popolazione pediatrica con funzione renale normale dipende dall’età. L’ eliminazione di trimetoprim-sulfametoxazolo è ridotta nei neonati, durante i primi due mesi di vita, successivamente sia trimetoprim che sulfametoxazolo mostrano un’eliminazione superiore con una clearance corporea aumentata e una più breve emivita di eliminazione. Le differenze sono maggiormente significative nei bambini piccoli (> 1,7 mesi fino a 24 mesi) e diminuiscono con l’aumentare dell’età, rispetto a bambini piccoli (1 anno fino a 3,6 anni), bambini (7,5 anni e <10 anni) e adulti (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
Tenendo conto che la clearance della creatinina diminuisce fisiologicamente con l’aumentare dell’età, nell’anziano è possibile che si verifichino una diminuzione della clearance renale e della clearance totale di trimetoprim . La farmacocinetica di sulfametoxazolo dovrebbe essere influenzata in maniera minore dall’avanzare dell’età poiché la clearance renale di sulfametoxazolo corrisponde solo al 20% della sua clearance totale.
Pazienti nefropatici
In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15-30 ml / min), l’emivita di eliminazione di entrambi i componenti è aumentata, richiedendo un aggiustamento del regime posologico. La dialisi peritoneale ambulatoriale continua o intermittente non contribuisce in modo significativo all’eliminazione di trimetoprim- sulfametoxazolo.
Trimetoprim e sulfametoxazolo vengono rimossi in misura significativa durante l‘emodialisi e l’emofiltrazione. È stato suggerito di aumentare del 50% la dose di trimetoprim- sulfametoxazolo dopo ogni sessione di emodialisi. Nei bambini con insufficienza renale (CLcr <30 mL/min), la clearance di trimetoprim è ridotta e la sua emivita di eliminazione prolungata. Il dosaggio di trimetoprim e sulfametoxazolo nei pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa deve basarsi sui valori di funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con fibrosi cistica
La clearance renale di trimetoprim e la clearance metabolica di sulfametoxazolo sono aumentate nei pazienti con fibrosi cistica. Di conseguenza, la clearance plasmatica totale è aumentata e l’emivita di eliminazione è diminuita per entrambi i farmaci.
Bactrim: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Bactrim agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Bactrim è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Bactrim: dati sulla sicurezza
Teratogenicità
In esperimenti su animali, dosi molto elevate di trimetoprim/sulfametoxazolo hanno prodotto malformazioni fetali tipiche dell’antagonismo all’acido folico (vedere paragrafo 4.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Bactrim: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Bactrim
Bactrim: interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Vi sono evidenze che trimetoprim inibisce l’escrezione renale di dofetilide. Trimetoprim- sulfametoxazolo non deve essere somministrato in associazione con dofetilide (vedere paragrafo 4.3). Trimetoprim 160 mg in combinazione con sulfametoxazolo 800 mg somministrato due volte al giorno contemporaneamente a dofetilide 500 ?g due volte al giorno, per quattro giorni, ha determinato un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 103 % e un aumento del 93 % nella concentrazione massima (Cmax). Dofetilide può determinare aritmie ventricolari serie associate a un prolungamento dell’intervallo QT, tra cui torsades de pointes, che sono direttamente correlate alla concentrazione plasmatica di dofetilide.
I pazienti trattati con amantadina o memantina possono essere ad aumentato rischio di eventi avversi neurologici come delirio e mioclono.
Paclitaxel e amiodarone hanno un basso indice terapeutico, pertanto l’uso associato a trimetoprim-sulfametoxazolo non è raccomandato.
Sia dapsone e trimetoprim- sulfametoxazolo possono causare metaemoglobinemia, e vi è quindi una potenziale interazioni farmacocinetica e farmacodinamica per entrambi. I pazienti che ricevono sia dapsone che trimetoprim- sulfametoxazolo devono essere monitorati per il rischio di metaemoglobinemia. Dovrebbero essere considerate terapie alternative, se possibile.
I pazienti trattati con repaglinide, rosiglitazone o pioglitazone devono essere monitorati regolarmente per il rischio di ipoglicemia.
Sono stati osservati un aumento del 39% dell’emivita di eliminazione e una diminuzione del 27% nella clearance di fenitoina a seguito della somministrazione di dosi standard di trimetoprim- sulfametoxazolo. I pazienti trattati con fenitoina devono essere monitorati per la comparsa di segni di tossicità da fenitoina.
I pazienti trattati con derivati delle sulfaniluree (tra cui glibenclamide, gliclazide, glipizide, clorpropamide, e tolbutamide) devono essere monitorati regolarmente per il rischio di ipoglicemia.
Possono verificarsi aumenti dei livelli ematici di digossina in caso di terapia concomitante con trimetoprim- sulfametoxazolo, specialmente nei pazienti anziani. Pertanto, in tali casi, i livelli sierici di digossina devono essere controllati.
Interazioni farmacodinamiche e interazioni da meccanismo non noto Quando l’associazione trimetoprim-sulfametoxazolo viene somministrata in concomitanza con altri farmaci noti per essere mielosoppressivi o associati a insufficienza renale, come analoghi nucleosidici (come zidovudina), tacrolimus, azatioprina o mercaptopurina, il tasso di incidenza e la gravità delle reazioni avverse mielotossiche e nefrotossiche possono essere aumentati. I pazienti che ricevono trimetoprim-sulfametoxazolo in concomitanza con tali farmaci devono essere monitorati per tossicità ematologica e/o renale.
La co-somministrazione con clozapina, un farmaco noto per avere un notevole potenziale per causare agranulocitosi, dovrebbe essere evitata.
In pazienti anziani che ricevono contemporaneamente alcuni diuretici, soprattutto tiazidici, è stata osservata una maggiore incidenza di trombocitopenia con porpora. I livelli piastrinici devono essere monitorati regolarmente nei pazienti trattati con diuretici.
Le sulfonamidi, tra cui sulfametoxazolo, possono competere con il legame alle proteine e anche con il trasporto renale del metotrexato, aumentando così la frazione metotrexato libera e l’esposizione sistemica al metotrexato. Casi di pancitopenia sono stati segnalati in pazienti che assumono l’associazione di trimetoprim e metotrexato (vedere paragrafo 4.4). Trimetoprim ha una bassa affinità per la diidrofolato-reduttasi umana, ma può aumentare la tossicità del metotrexato, soprattutto in presenza di altri fattori di rischio come l’età avanzata, ipoalbuminemia, insufficienza renale, diminuita riserva di midollo osseo, e nei pazienti trattati con alte dosi di metotrexato. I pazienti a rischio devono essere trattati con acido folico o calcio folinato per contrastare gli effetti del metotrexato sull’ematopoiesi.
Segnalazioni occasionali suggeriscono che i pazienti trattati con pirimetamina come profilassi della malaria in dosi superiori a 25 mg alla settimana possono sviluppare anemia megaloblastica se trimetoprim- sulfametoxazolo è prescritto in concomitanza.
A causa degli effetti risparmiatori di potassio di trimetoprim- sulfametoxazolo, deve essere usata cautela quando trimetoprim- sulfametoxazolo è co-somministrato con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e inibitori del recettore dell’angiotensina, risparmiatori di potassio e prednisolone.
In pazienti trattati con trimetoprim- sulfametoxazolo e ciclosporina dopo trapianto renale è stato osservato un peggioramento reversibile della funzione renale.
Influenza sui metodi diagnostici
Trimetoprim- sulfametoxazolo, in particolare il componente trimetoprim, può interferire con il saggio del metotrexato sierico utilizzando la tecnica del legame
competitivo alle proteine quando la diidrofolato reduttasi batterica è usata come proteina legante. Nessuna interferenza si verifica, tuttavia, se il metotrexato viene misurato mediante test radioimmunologico.
La presenza di trimetoprim e sulfametoxazolo può anche interferire con la reazione al picrato alcalino di Jaffé per la determinazione della creatinina, causando un aumento di circa il 10% ai valori nel range di normalità.
Bactrim: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Bactrim: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di Bactrim sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia i pazienti devono essere informati del fatto che, durante il trattamento con trimetoprim e sulfametoxazolo, sono stati segnalati vertigini, convulsioni, allucinazioni (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco