Busilvex: effetti collaterali e controindicazioni

Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Busulfano) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Busilvex, seguito da ciclofosfamide (BuCy2) è indicato nel trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti quando l’associazione è considerata la migliore scelta disponibile.

Busilvex dopo fludarabina (FB) è indicato nel trattamento di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti che sono candidati a un regime di condizionamento ad intensità ridotta (RIC).

Busilvex, seguito da ciclofosfamide (BuCy4) o da melfalan (BuMel), è indicato come trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti in età pediatrica.

Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti collaterali

Effetti indesiderati negli adulti

Le informazioni sugli effetti indesiderati derivano da due studi clinici (n = 103) di Busilvex.

Gravi segni di tossicità a livello del sistema ematologico, epatico e respiratorio sono considerati come conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Essi includono infezione e Graft versus host disease (GVHD) che, sebbene non correlate direttamente, rappresentano le principali cause di morbilità e mortalità, specialmente nel trapianto di cellule emopoietiche progenitrici allogeniche.

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Patologie del sistema emolinfopoietico

Mielosoppressione e immunosoppressione sono gli effetti terapeutici desiderati dal regime di condizionamento. Pertanto tutti i pazienti presentano una grave citopenia: leucopenia nel 96%, trombocitopenia nel 94% e anemia nell’88%.

Il tempo medio di neutropenia è stato di 4 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto allogenico e autologo. La durata media della neutropenia è stata rispettivamente di 6 e di 9 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico.

Disturbi del sistema immunitario

I dati sull’incidenza della GVHD acuta sono stati raccolti nello studio OMC-BUS-4 (trapianto allogenico) (n= 61). Un totale di 11 pazienti (18%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di gravità di grado I – II è stata del 13% (8/61) mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 5% (3/61). La GVHD acuta è stata giudicata grave in 3 pazienti. La GVHD cronica è stata riportata quando era grave o causa di morte ed è stata riferita come causa di decesso in 3 pazienti.

Infezioni ed infestazioni

Il 39% dei pazienti (40/103) ha presentato uno o più episodi di infezione, l’83% dei quali (33/40) è stato classificato come lieve o moderato. La polmonite è stata fatale nell’1% (1/103) e potenzialmente letale nel 3% dei pazienti. Altre infezioni sono state ritenute gravi nel 3% dei pazienti. La febbre è stata riscontrata nell’87% dei pazienti: lieve/moderata nell’84% ed elevata nel 3%. Il 47% dei pazienti ha riferito brividi, che sono stati lievi/moderati nel 46% e gravi nell’1%.

Patologie epato-biliari

Il 15% degli effetti indesiderati gravi coinvolgono la tossicità epatica. La flebopatia occlusiva epatica è una potenziale complicazione riconosciuta della terapia di condizionamento post-trapianto. Sei di 103 pazienti (6%) hanno presentato flebopatia occlusiva epatica. La flebopatia occlusiva si è manifestata nell’8,2% (5/61) dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (fatale in 2 casi) e nel 2,5% (1/42) dei pazienti sottoposti a trapianto autologo. Si sono osservati anche valori elevati della bilirubinemia (n=3) e dell’AST (n=1). Due dei quattro casi con livelli sierici di grave epatotossicità erano fra i pazienti con diagnosi di flebopatia occlusiva epatica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Negli studi con Busilvex un paziente ha presentato un caso fatale di dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale.

Inoltre la letteratura riporta, con busulfan per via orale, alterazioni della cornea e del cristallino.

Effetti indesiderati in pazienti pediatrici

Le informazioni sulle reazioni avverse derivano dallo studio clinico in pediatria (n=55). Le gravi tossicità che hanno coinvolto il sistema epatico e quello respiratorio sono considerate conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto.

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Disturbi del sistema immunitario

I dati sull’incidenza di GVHD acuta sono stati raccolti in pazienti sottoposti a trapianto allogenico

(n=28). Un totale di 14 pazienti (50%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di grado I-II è stata del 46,4% (13/28) mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 3,6% (1/28). La GVHD cronica è stata riportata solo quando era causa di morte ed è stata riferita come causa di decesso in 1 paziente a 13 mesi dal trapianto.

Infezioni ed infestazioni

Infezioni (neutropenia febbrile documentata e non) sono state riscontrate nell’89% dei pazienti (49/55). Febbre lieve/moderata si è manifestata nel 76% dei pazienti.

Patologie epato-biliari

Aumento delle transaminasi di grado 3 sono state riportate dal 24% dei pazienti.

Una flebopatia occlusiva (VOD) è stata segnalata nel 15% (4/27) e nel 7% (2/28) rispettivamente dei casi di trapianto autologo e allogenico. La flebopatia occlusiva (VOD) osservata non è stata né fatale né grave e si è risolta in tutti i casi.

Le reazioni avverse riportate in adulti e in pazienti pediatrici in più di un caso isolato sono indicate nella tabella sottostante, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite: molto comuni (> 1/10), comuni (> 1/100, < 1/10), non comuni (> 1/1000, < 1/100).

Classificazione per sistemi e organi Molto comuni Comuni Non comuni
Infezioni ed infestazioni Rinite; faringite
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia; trombocitopenia; neutropenia febbrile; anemia; pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario Reazione allergica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia; iperglicemia; ipomagnesiemia; ipopotassiemia; ipocalcemia; ipofosfatemia; edema Iponatriemia
Disturbi psichiatrici Ansia; depressione; insonnia Confusione Delirio; nervosismo; allucinazioni; agitazione
Patologie del sistema nervoso Mal di testa; vertigini Crisi epilettiche; encefalopatia; emorragia cerebrale
Patologie cardiache Tachicardia Aritmie; fibrillazione atriale; cardiomegalia; versamento pericardico; pericardite Extrasistoli ventricolari; bradicardia
Patologie vascolari Ipertensione; ipotensione; trombosi; vasodilatazione Trombosi dell’arteria femorale; sindrome da fragilità capillare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea; epistassi; tosse; singhiozzo Iperventilazione; insufficienza respiratoria; emorragia alveolare; asma; atelettasie; effusione pleurica Ipossia
Patologie gastrointestinali Stomatite; diarrea; dolore addominale; nausea; vomito; dispepsia; ascite; stipsi; dolore all’ano Ematemesi; ileo; esofagite Emorragia gastrointestinale
Patologie epatobiliari Epatomegalia; ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash; prurito; alopecia Desquamazione della pelle; eritema; alterazioni della pigmentazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia; lombalgia; artralgia
Patologie renali e urinarie Disuria; oliguria Ematuria; insufficienza renale moderata
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia; brividi; febbre; dolore al petto; edema; edema generalizzato; dolore; dolore o infiammazione al sito di iniezione; mucosite
Esami diagnostici Aumento delle transaminasi; aumento della bilirubina; aumento GGT; aumento fosfatasi alcalina ematica Incremento del peso corporeo; rumori cardiaci anomali; aumento della creatinina Aumento del BUN; diminuzione della frazione di eiezione

Busilvex 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: avvertenze per l’uso

L’effetto del trattamento con Busilvex alla dose e secondo la posologia consigliate è una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una associazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, incluso la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici.

Deve essere considerato l’impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico.

Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonché l’uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica.

Negli adulti, in media 4 giorni dopo il trapianto, nel 100% dei pazienti è riscontrabile una conta assoluta dei neutrofili < 0,5×109/l, con un ritorno a valori normali mediamente in 10a e 13a giornata

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post-trapianto autologo e allogenico rispettivamente (periodo neutropenico medio rispettivamente di 6 e 9 giorni). Trombocitopenia (< 25 x 109/l o richiedente una trasfusione di piastrine) si è verificata in media in 5a – 6a giornata nel 98% dei pazienti. Anemia (emoglobina < 8,0 g/dl) è stata segnalata nel 69% dei pazienti.

Nella popolazione pediatrica , una conta assoluta dei neutrofili < 0,5×109/l in media 3 giorni dopo il trapianto, è riscontrabile nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico. Nei bambini, nel 100% dei pazienti si riscontra una trombocitopenia (< 25 x 109 /l o che richiede una trasfusione piastrinica). Nel 100% dei pazienti si manifesta anemia (emoglobina < 8,0 g/dl).

Nei bambini con peso < 9 kg un monitoraggio terapeutico del farmaco può essere giustificato caso per caso, in particolare nei bambini molto giovani e nei neonati (vedere paragrafo 5.2).

Le cellule dell’anemia di Fanconi presentano ipersensibilità crociata con altri agenti. C’è una limitata esperienza clinica sull’utilizzo di busulfano come componente di un regime di condizionamento precedente al trapianto HPCT nei bambini con anemia di Fanconi. Pertanto il Busilvex deve essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti.

Insufficienza epatica

Busilvex, così come busulfano, non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Poiché busulfano è metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento con Busilvex in pazienti con pregressa alterazione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con insufficienza grave. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente una epatotossicità.

Sindromi veno-occlusive epatiche rappresentano una complicazione maggiore che può verificarsi durante il trattamento con Busilvex. I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia,

chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore (vedere paragrafo 4.8).

Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a Busilvex, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di busulfano (vedere paragrafo 4.5).

Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicità cardiache correlate a Busilvex. Comunque la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con Busilvex (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi con Busilvex si è manifestata una sindrome di dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata chiarita l’eziologia. Inoltre busulfano potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici. Pertanto si deve porre attenzione a questo effetto polmonare in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni (vedere paragrafo 4.8).

Durante la terapia con Busilvex si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Con il trattamento con busulfano ad alto dosaggio sono state riferite crisi epilettiche. Va usata la massima cautela nel somministrare le dosi raccomandate di Busilvex a pazienti con anamnesi di crisi epilettiche. I pazienti devono ricevere una adeguata profilassi anticonvulsivante. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con Busilvex sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsivante, una somministrazione concomitante o di fenitoina o di benzodiazepine. L’effetto di

questi agenti anticonvulsivanti sulla farmacocinetica di busulfano è stato esaminato in uno studio di fase II (vedere paragrafo 4.5).

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Il paziente deve essere informato dell’aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno. Sulla base dei dati sull’uomo, busulfano è stato classificato dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (International Agency for Research on Cancer, IARC) come carcinogeno per l’uomo. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha concluso che c’è una relazione causale fra esposizione a busulfano e tumore. I pazienti leucemici trattati con busulfano hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma. Si pensa che busulfano provochi leucemia.

Fertilità

Busulfano può compromettere la fertilità. Pertanto uomini trattati con Busilvex vanno avvisati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilità di crioconservare lo sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Busilvex. Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa si manifestano comunemente in pazienti in pre-menopausa.

Il trattamento con busulfano in una giovane pre-adolescente ha impedito la comparsa della pubertà a causa di una insufficienza ovarica.

Impotenza, sterilità, azoospermia e atrofia testicolare sono state riportate in pazienti maschi. Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) può compromettere la fertilità. Il DMA riduce la fertilità in roditori maschi e femmine (vedere paragrafì 4.6 e 5.3).

Sono stati riportati casi, anche fatali, di microangiopatia trombotica dopo trapianto di cellule ematopoietiche (HCT), nel corso di regimi di condizionamento ad alte dosi in cui busulfano veniva somministrato in combinazione con un altro trattamento di condizionamento.


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Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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