Caelyx: effetti collaterali e controindicazioni

Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Doxorubicina Liposomiale Pegilata) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Caelyx è indicato:

In monoterapia in pazienti con tumore mammario metastatico, laddove sia presente un rischio cardiaco aumentato.

Per il trattamento del tumore ovarico in stadio avanzato in donne che abbiano fallito un trattamento chemioterapico di prima linea a base di platino.

In associazione a bortezomib per il trattamento del mieloma multiplo in progressione in pazienti che hanno ricevuto in precedenza almeno un trattamento e che sono stati già sottoposti, o non possono essere sottoposti, a trapianto di midollo osseo.

Per il trattamento del sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS (KS-AIDS), in pazienti con un basso numero di CD4 (linfociti CD4 < 200/mm3) e malattia a livello mucocutaneo o viscerale diffusa.

Caelyx può essere utilizzato come chemioterapia sistemica di prima linea o di seconda linea in pazienti affetti da KS-AIDS con malattia già in stadio avanzato o in pazienti intolleranti ad un precedente trattamento chemioterapico sistemico di associazione con almeno due delle seguenti sostanze: un alcaloide della vinca, bleomicina e doxorubicina standard (o un’altra antraciclina).

Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, arachidi o soia, elencati al paragrafo 6.1.

Caelyx non deve essere utilizzato per il trattamento del KS-AIDS che possa essere trattato in modo efficace con terapia locale o con alfa-interferone sistemico.

Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Il più comune effetto indesiderato riportato negli studi clinici condotti nel tumore mammario/ovarico (50 mg/m2 ogni 4 settimane) é stato l’eritrodisestesia palmo-plantare (PPE, palmar plantar erythrodysesthesia). L’incidenza globale di PPE riportata è stata del 44,0 % – 46,1 %. Questi effetti sono stati per la maggior parte lievi, con casi gravi (grado 3) riportati nel 17 % – 19,5 %. L’incidenza dei casi riportati con pericolo di vita (grado 4) è stata < 1 %. La PPE ha raramente causato l’interruzione del trattamento (3,7 % – 7,0%). La PPE è caratterizzata da eruzioni cutanee maculari, iperemiche e dolorose. Nelle pazienti in cui si è manifestata, si è verificata generalmente dopo 2 o

3 cicli di trattamento. Un miglioramento di solito si verifica dopo una – due settimane e, in alcuni casi, la completa guarigione si ha dopo 4 o più settimane. La piridossina alla dose di 50 – 150 mg al giorno e i corticosteroidi sono stati utilizzati per la profilassi e il trattamento della PPE, tuttavia queste terapie non sono state valutate in studi clinici di fase III. Altre strategie per prevenire e trattare la PPE includono il mantenere mani e piedi a basse temperature, tenendoli in acqua fredda (in ammollo, bagni o nuoto), evitando eccessive fonti di calore/acqua calda e senza costrizioni (niente calze, guanti o scarpe strette). La PPE sembra essere principalmente correlata allo schema posologico e può essere ridotta aumentando l’intervallo tra le dosi di 1 – 2 settimane (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, in alcune pazienti, questa reazione può essere grave e debilitante e richiedere l’interruzione del trattamento.

Anche stomatiti/mucositi e nausea sono state comunemente riportate nei soggetti trattati per tumore mammario/ovarico, mentre nei pazienti con KS-AIDS (20 mg/m2 ogni 2 settimane) la mielosoppressione (soprattutto leucopenia) é stato il più comune effetto indesiderato (vedere KS- AIDS). Casi di PPE sono stati riportati nel 16 % dei pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx in associazione a bortezomib. Una PPE di grado 3 è stata riportata nel 5 % dei pazienti. Non sono stati riportati casi di PPE di grado 4. Gli effetti indesiderati (correlati o emergenti dalla terapia) più frequentemente riportati con la terapia di associazione (Caelyx + bortezomib), sono stati nausea

(40 %), diarrea (35 %), neutropenia (33 %), trombocitopenia (29 %), vomito (28 %), affaticamento

(27 %) e stitichezza (22 %).

Programma per il tumore mammario

In uno studio clinico di fase III (I97-328), 509 pazienti con tumore mammario in stadio avanzato che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia per la malattia metastatica sono state trattate con Caelyx (n = 254) alla dose di 50 mg/m2 ogni 4 settimane o doxorubicina (n = 255) alla dose di

60 mg/m2 ogni 3 settimane. I seguenti effetti indesiderati comuni sono stati riportati più spesso con doxorubicina che con Caelyx: nausea (53 % vs. 37 %; grado 3/4 5 % vs. 3 %), vomito (31 % vs. 19 %;

grado 3/4 4 % vs. inferiore a 1 %), varie manifestazioni di alopecia (66 % vs. 20 %), alopecia pronunciata (54 % vs. 7 %) e neutropenia (10 % vs. 4 %; grado 3/4 8 % vs. 2 %).

Mucositi (23 % vs. 13 %; grado 3/4 4 % vs. 2 %) e stomatiti (22 % vs. 15 %; grado 3/4 5 % vs. 2 %) sono state riportate più frequentemente con Caelyx che con doxorubicina. La durata media dei più comuni eventi gravi (grado 3/4) per entrambe i gruppi è stato di 30 giorni o meno. Vedere Tabella 5 per la lista completa degli effetti indesiderati riportati nelle pazienti trattate con Caelyx.

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L’incidenza degli effetti ematologici che hanno posto in pericolo di vita (grado 4) è stata < 1,0 % e la sepsi è stata riportata nell’1 % delle pazienti. Il supporto di un fattore di crescita o di trasfusione è stato necessario nel 5,1 % e 5,5 % delle pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 4.2).

In questo gruppo le anomalie di laboratorio (gradi 3 e 4) clinicamente significative sono state poche, con elevati livelli di bilirubina totale, AST e ALT riportati nel 2,4 %, 1,6 % e < 1% delle pazienti, rispettivamente. Non sono stati riportati aumenti clinicamente significativi della creatinina serica.

Tabella 5. Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel tumore mammario (50 mg/m2 ogni 4 settimane) (pazienti trattate con Caelyx)

suddivisi per gravità, classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e indici Molto comune (? 1/10); Comune (? 1/100, < 1/10); Non comune (? 1/1.000, < 1/100) CIOMS III

Effetti indesiderati Tumore mammario Tumore mammario Tumore mammario
per classificazione Gravità di ogni tipo Grado 3/4 n=404
anatomica n=254 n=254 (1-5 %)
(? 5 %) (? 5 %) non riportati in
precedenza in studi
clinici
Infezioni ed
infestazioni
Comune Faringite Follicolite, infezione
fungina, herpes labiale
(non-erpetico),
infezione del tratto
respiratorio superiore
Non comune Faringite
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Comune Leucopenia, anemia, Leucopenia, anemia Trombocitemia
neutropenia,
trombocitopenia
Non comune Neutropenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune
Comune
Anoressia Anoressia
Patologie del sistema
nervoso
Comune Parestesia Parestesia Neuropatia periferica
Non comune Sonnolenza
Patologie dell’occhio
Comune
Lacrimazione, visione offuscata
Patologie cardiache
Comune
Aritmia ventricolare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Epistassi
Patologie
gastrointestinali
Molto comune Nausea, stomatite, vomito
Comune Dolore addominale, Dolore addominale, Dolore orale
costipazione, diarrea, diarrea, nausea,
dispepsia, ulcerazione stomatite
della cavità orale
Non comune Ulcerazione della
cavità orale,
costipazione, vomito
Patologie della cute e
del tessuto
sottocutaneo
Molto comune PPE*, alopecia, rash PPE*
Comune Cute secca, scolorimento Rash Eruzione bollosa,
cutaneo, pigmentazione dermatite, rash
anormale, eritema eritematoso, disturbi a
livello ungueale,
desquamazione della
pelle
Non comune Pigmentazione
anormale, eritema
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e
del tessuto connettivo
Comune Crampi alle gambe,
dolore osseo, dolore
muscoloscheletrico
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune
Dolore al seno
Patologie sistemiche e
condizioni relative
alla sede di
somministrazione
Molto comune Astenia, affaticamento,
mucosite NOS
Comune Debolezza, febbre, dolore Astenia, mucosite Edema, edema alle
NOS gambe
Non comune Affaticamento,
debolezza, dolore

* eritrodisestesia palmo-plantare (palmar-plantar erythrodysesthesia) (sindrome mano-piede).

Programma per il tumore ovarico

512 pazienti con tumore ovarico (una sottopopolazione di 876 pazienti con tumore solido) sono state trattate nel corso di studi clinici con Caelyx ad un dosaggio di 50 mg/m2. Vedere la Tabella 6 per gli effetti indesiderati riportati nelle pazienti trattate con Caelyx.

Tabella 6 Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel tumore ovarico (50 mg/m2 ogni 4 settimane) (pazienti trattate con Caelyx)

suddivisi per gravità, classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e indici Molto comune (? 1/10); Comune (? 1/100, < 1/10); Non comune (? 1/1.000, < 1/100) CIOMS III

Effetti indesiderati Tumore ovarico Tumore ovarico Tumore ovarico
per classificazione Gravità di ogni tipo Grado 3/4 n=512
anatomica n=512 n=512 (1-5%)
(? 5 %) (? 5 %)
Infezioni ed
infestazioni
Comune Faringite Infezione, moniliasi
orale, herpes zoster,
infezione del tratto
urinario
Non comune Faringite
Patologie del
sistema
emolinfopoietico
Molto comune Leucopenia, anemia, Neutropenia
neutropenia,
trombocitopenia
Comune Leucopenia, anemia, Anemia ipocromica
trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario Comune Reazione allergica
Disturbi del
metabolismo e della
nutrizione
Molto comune Anoressia
Comune Disidratazione,
cachessia
Non comune Anoressia
Disturbi psichiatrici
Comune
Ansia, depressione, insonnia
Patologie del
sistema nervoso
Comune Parestesia, sonnolenza Cefalea, capogiri,
neuropatia, ipertonia
Non comune Parestesia, sonnolenza
Patologie dell’occhio Comune Congiuntivite
Patologie cardiache
Comune
Disturbi cardiovascolari
Patologie vascolari
Comune
Vasodilatazione
Patologie
respiratorie,
toraciche e
mediastiniche
Comune Dispnea, aumento delle
reazioni tussive
Patologie
gastrointestinali
Molto comune Stitichezza, diarrea,
nausea, stomatite,
vomito
Comune Dolore addominale, Nausea, stomatite, Ulcerazione della
dispepsia, ulcerazione vomito, dolore cavità orale, esofagite,
della cavità orale addominale, diarrea nausea e vomito,
gastrite, disfagia,
secchezza delle fauci,
flatulenza, gengivite,
alterazione del gusto
Non comune Costipazione, dispepsia,
ulcerazione della cavità
orale
Patologie della cute
e del tessuto
sottocutaneo
Molto comune PPE*, alopecia, rash PPE*
Comune Cute secca, Alopecia, rash Rash vescicolobolloso,
scolorimento cutaneo prurito, dermatite
esfoliativa, disturbi
della pelle, rash
maculopapulare,
sudorazione, acne,
ulcerazione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune
Mal di schiena, mialgia
Patologie renali e urinarie
Comune
Disuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune
Vaginite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune
Comune
Non comune
Astenia, disturbi della membrana mucosa
Febbre, dolore
Astenia, disturbi della membrana mucosa, dolore
Febbre
Brividi, dolore al seno, malessere, edema periferico
Esami diagnostici
Comune
Calo ponderale

* eritrodisestesia palmo-plantare (palmar-plantar erythrodysesthesia) (sindrome mano-piede).

La mielosoppressione è stata soprattutto di grado lieve o moderato e gestibile. La sepsi correlata alla leucopenia non è stata osservata frequentemente (< 1 %). Il supporto del fattore di crescita non era frequentemente richiesto (< 5 %) e il supporto di trasfusioni era richiesto nel 15 % circa di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

In una sottopopolazione di 410 pazienti con tumore ovarico, le alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente significative verificatesi nel corso degli studi clinici con Caelyx hanno incluso aumento della bilirubina totale (di solito in pazienti con metastasi epatiche) (5 %) e dei livelli serici di creatinina (5 %). Aumenti dei livelli delle AST sono stati riportati meno frequentemente (< 1 %).

Pazienti con tumori solidi: in un più ampio studio di coorte di 929 pazienti con tumore solido (inclusi tumore mammario e tumore ovarico) trattati nella maggior parte ad un dosaggio di 50 mg/m2 ogni

4 settimane, il profilo di sicurezza e l’incidenza di eventi avversi sono stati paragonabili a quelli dei pazienti trattati negli studi clinici pilota sul tumore mammario e ovarico.

Programma per il mieloma multiplo

In uno studio clinico di fase III, dei 646 pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto in precedenza almeno un trattamento, 318 sono stati trattati con Caelyx 30 mg/m2 somminstrato per infusione endovenosa della durata di 1 ora al giorno 4 della terapia con bortezomib. Bortezomib era somministrato alla dose di 1,3 mg/m2 ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni tre settimane in associazione a Caelyx oppure in monoterapia. Vedere la tabella 7 per gli effetti indesiderati riportati in una percentuale ? 5 % dei pazienti trattati con la terapia di associazione Caelyx e bortezomib.

Neutropenia, trombocitopenia ed anemia sono stati gli eventi di tipo ematologico più comunemente riportati con l’associazione Caelyx e bortezomib e bortezomib in monoterapia. L’incidenza di neutropenia di grado 3 e 4 è risultata più alta nel gruppo trattato con la terapia di associazione rispetto al gruppo trattato in monoterapia (28 % vs 14 %). L’incidenza della trombocitopenia di grado 3 e 4 è risultata più alta per la terapia di associazione rispetto alla monoterapia (22 % vs 14 %). L’incidenza di anemia è risultata sovrapponibile nei due gruppi (7 % vs 5 %).

Casi di stomatite sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con l’associazione (16 %) rispetto al gruppo trattato in monoterapia (3 %) e molti di essi erano di grado 2 o meno. Stomatiti di grado 3 sono state riportate nel 2 % dei pazienti in terapia di associazione. Non sono state segnalate stomatiti di grado 4.

Nausea e vomito sono stati riportati con maggior frequenza nel gruppo trattato con l’associazione (40 % e 28 %) rispetto a quello trattato in monoterapia (32 % e 15 %); la maggioranza avevano un grado di severità 1 e 2.

Una sospensione del trattamento con uno o entrambi i farmaci, a causa di effetti indesiderati, è stata attuata nel 38 % dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento con bortezomib e Caelyx includevano PPE, nevralgia, neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, trombocitopenia, diminuzione della frazione di eiezione ed affaticamento.

Tabella 7 Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel mieloma multiplo (Caelyx 30 mg/m2 in associazione a bortezomib ogni 3 settimane) suddivisi per gravità, per classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e indici

Molto comune (? 1/10); Comune (? 1/100, < 1/10); Non comune (? 1/1.000, < 1/100)

CIOMS III

Effetti indesiderati per classificazione anatomica Gravità di ogni tipo n=318
(? 5 %)
Grado 3/4** n=318
(? 5 %)
Gravità di ogni tipo n=318
(1-5 %)
Infezioni ed
infestazioni
Comune Herpes simplex, herpes Herpes zoster Polmonite,
zoster nasofaringite, infezione
delle vie aeree
superiori, candidiasi
orale
Patologie del
sistema
emolinfopoietico
Molto comune Anemia, neutropenia, Neutropenia,
trombocitopenia trombocitopenia
Comune Leucopenia Anemia, leucopenia Neutropenia febbrile,
linfopenia
Disturbi del
metabolismo e della
nutrizione
Molto comune Anoressia
Comune Diminuzione Anoressia Disidratazione,
dell’appetito ipopotassiemia,
iperpotassiemia,
ipomagnesemia,
iposodiemia,
ipocalcemia
Non comune Diminuzione
dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune
Insonnia Ansia
Patologie del
sistema nervoso
Molto comune Neuropatia periferica
sensoriale, nevralgia,
cefalea
Comune Neuropatia periferica, Nevralgia, neuropatia Letargia, ipoestesia,
neuropatia, parestesia, periferica, neuropatia sincope, disestesia
polineuropatia, vertigini,
disgeusia
Non comune Cefalea, neuropatia
sensoriale periferica,
parestesia, vertigini
Patologie dell’occhio Comune Congiuntivite
Patologie vascolari
Comune Ipotensione,
ipotensione ortostatica,
vampate, ipertensione,
flebite
Patologie
respiratorie,
toraciche e
mediastiniche
Comune Dispnea Tosse, epistassi, da
sforzo, dispnea
Non comune Dispnea
Patologie
gastrointestinali
Molto comune Nausea, diarrea, vomito,
stitichezza, stomatite
Comune Dolore addominale, Nausea, diarrea, vomito, Dolore addominale
dispepsia stomatite alto, ulcerazione della
cavità orale, secchezza
delle fauci, disfagia,
stomatite aftosica
Non comune Stitichezza, dolore
addominale, dispepsia
Patologie della cute
e del tessuto
sottocutaneo
Molto comune PPE*, rash
Comune Cute secca PPE* Prurito, eruzione
cutanea papulare
dermatite allergica,
eritema,
iperpigmentazione della
pelle, petecchie,
alopecia, eruzione
causata dal farmaco
Non comune Rash
Patologie del
sistema
muscoloscheletrico
e del tessuto
connettivo
Comune Dolore alle estremità Artralgia, mialgia,
spasmi muscolari,
debolezza muscolare,
dolore
muscoloscheletrico,
dolore
muscoloscheletrico al
petto
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune
Eritema dello scroto
Patologie sistemiche
e condizioni relative
alla sede di
somministrazione
Molto comune
Astenia, affaticamento,
piressia
Comune
Astenia, affaticamento Edema periferico,
brividi, sintomi para-
influenzali, malessere,
ipertermia
Non comune
Piressia
Esami diagnostici
Comune Calo ponderale Aumento della
aspartato
aminotransferasi,
diminuzione della
frazione di eiezione,
aumento della
creatinina nel sangue,
aumento della alanina
aminotransferasi

* eritrodisestesia palmo-plantare (palmar-plantar erythrodysesthesia) (sindrome mano-piede).

** Gli effetti indesiderati di grado 3 e 4 sono basati sugli eventi avversi di ogni gravità con un’incidenza globale ? 5 % (vedere glì effettì ìndesìderatì elencatì nella prìma colonna)

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Programma per il KS-AIDS

Studi clinici effettuati su pazienti con KS-AIDS trattati con Caelyx al dosaggio di 20 mg/m2 indicano che l’effetto indesiderato più frequente considerato associato alla somministrazione di Caelyx è la mielosoppressione che peraltro si verifica molto comunemente (circa la metà dei pazienti).

La leucopenia è l’effetto indesiderato più frequentemente riscontrato con Caelyx in questa popolazione; sono state riscontrare neutropenia, anemia e trombocitopenia. Questi effetti possono verificarsi subito all’inizio del trattamento. La tossicità ematologica può richiedere la riduzione della dose o la sospensione o la posticipazione del trattamento. Sospendere temporaneamente il trattamento con Caelyx nei pazienti quando la conta assoluta dei neutrofili é < 1.000/mm3 e/o la conta delle piastrine è < 50.000/mm3. G-CSF (o GM-CSF) possono essere somministrati come terapia concomitante di supporto nei cicli successivi quando la conta assoluta dei neutrofili è < 1.000/mm3. La tossicità ematologica per le pazienti con tumore ovarico è meno grave che nei pazienti con KS-AIDS (vedere pìù sopra la sezìone dedìcata alle pazìentì con tumore ovarìco).

Effetti indesiderati di tipo respiratorio sono stati osservati comunemente negli studi clinici di Caelyx e possono essere correlati a infezioni opportunistiche (IO) nei pazienti affetti da AIDS. Infezioni opportunistiche si sono verificate in pazienti affetti da KS dopo la somministrazione di Caelyx; tali infezioni sono frequenti nei pazienti affetti da immuno-deficienza indotta da HIV. Le infezioni opportunistiche più comuni osservate negli studi clinici sono state candidiasi, citomegalovirus, herpes simplex, polmonite da Pneumocistis carinii e mycobacterium avium complex.

Tabella 8. Effetti indesiderati osservati in pazienti con KS-AIDS secondo le categorie di frequenza CIOMS III

Molto comune (> 1/10); Comune (> 1/100, < 1/10); Non comune (> 1/1.000, < 1/100)

Infezioni ed infestazioni
comune moniliasi orale
Patologie del sistema emolinfopoietico
molto comune comune neutropenia, anemia, leucopenia trombocitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune anoressia
Disturbi psichiatrici
non comune confusione
Patologie del sistema nervoso
comune
non comune
capogiro parestesia
Patologie dell’occhio
comune retinite
Patologie vascolari
common vasodilatazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
comune dispnea
Patologie gastrointestinali
molto comune comune nausea
diarrea, stomatite, vomito, ulcerazione della cavità orale, dolore addominale, glossite, costipazione, nausea e vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
comune
non comune
alopecia, rash
eritrodisestesia palmo-plantare (PPE)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune astenia, febbre, reazioni acute associate all’infusione
Esami diagnostici
comune calo ponderale

Altri effetti indesiderati, riscontrati meno frequentemente (< 5 %), hanno incluso reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche. Dopo la commercializzazione del prodotto è stata raramente segnalata in questa popolazione una eruzione a bolle.

Alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente significative sono comparse frequentemente

(? 5 %) e includevano l’aumento della fosfatasi alcalina, delle AST e della bilirubinemia che sono stati considerati associati alla malattia e non a Caelyx. Riduzione dell’emoglobina e delle piastrine sono state riscontrate meno frequentemente (< 5 %). È stata osservata raramente (< 1 %) sepsi correlata a leucopenia. Alcune di queste anomalie potevano essere dovute all’infezione da virus HIV e non a Caelyx.

Tutti i pazienti

In 100 su 929 pazienti (10,8 %) con tumori solidi sono state riscontrate reazioni associate alla somministrazione per infusione di Caelyx definite dai seguenti indici Costart: reazione allergica, reazione anafilattoide, asma, edema facciale, ipotensione, vasodilatazione, orticaria, dolore alla schiena, dolore al torace, brividi, febbre, ipertensione, tachicardia, dispepsia, nausea, sensazione di instabilità, dispnea, faringite, rash, prurito, sudorazione, reazioni al sito d’iniezione e interazioni farmacologiche. L’interruzione definitiva del trattamento è stata riportata raramente (2 %). Con una simile incidenza sono state riportate reazioni all’infusione (12,4 %) e casi di interruzione del trattamento (1,5 %) nel programma per il tumore mammario. Nei pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx e bortezomib, le reazioni associate all’infusione sono state riportate con una frequenza del 3 %. In pazienti con KS-AIDS, le reazioni associate all’infusione sono state caratterizzate da vampate di calore, respiro corto, edema facciale, cefalea, brividi, dolore alla schiena, senso di oppressione toracica e alla gola e/o ipotensione e si possono prevedere con un’incidenza

del 5 % – 10 %. Molto raramente, sono state osservate convulsioni come reazione all’infusione. In tutti i pazienti, le reazioni correlate all’infusione si sono verificate principalmente durante la prima infusione. Solitamente una sospensione temporanea dell’infusione risolve questi sintomi senza l’utilizzo di ulteriore terapia. In quasi tutti i pazienti il trattamento con Caelyx può essere ripreso dopo che tutti i sintomi si sono risolti senza ricaduta. Le reazioni all’infusione insorgono raramente dopo il primo ciclo di trattamento con Caelyx (vedere paragrafo 4.2).

La mielosoppressione associata ad anemia, trombocitopenia, leucopenia e raramente neutropenia di tipo febbrile, è stata riportata nei pazienti trattati con Caelyx.

La stomatite si è manifestata nei pazienti trattati con infusioni continue di doxorubicina cloridrato convenzionale, e frequentemente nei pazienti trattati con Caelyx. La stomatite non ha interferito con il completamento della terapia da parte dei pazienti e generalmente non ha richiesto aggiustamenti di dosaggio, a meno che non avesse influenzato la capacità di alimentarsi da parte del paziente. In tal

caso l’intervallo tra le dosi può essere aumentato di 1-2 settimane oppure si può ridurre la dose (vedere paragrafo 4.2).

La terapia con doxorubicina a dosi cumulative consentite per l’intera durata di vita > 450 mg/m2 o a dosi inferiori per pazienti con fattori di rischio cardiaci è associata ad una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca congestizia. Nove biopsie endomiocardiche su dieci, effettuate su pazienti con KS-AIDS e trattati con dosi cumulative di Caelyx superiori a 460 mg/m2, non hanno evidenziato alcuna cardiomiopatia indotta da antracicline. La dose raccomandata di Caelyx per pazienti con KS- AIDS è di 20 mg/m2 ogni due – tre settimane. La dose cumulativa alla quale la cardiotossicità dovrebbe diventare un rischio per queste pazienti con KS-AIDS (> 400 mg/m2) richiederebbe

oltre 20 cicli di terapia di Caelyx, la cui somministrazione richiede un periodo di 40-60 settimane.

Sono stati sottoposti a biopsia endomiocardica 8 pazienti con tumore solido trattati con dosi

cumulative di antracicline di 509 mg/m2 – 1680 mg/m2. Il punteggio dell’intervallo di cardiotossicità di Billingham è risultato pari a 0 – 1,5. Questi punteggi corrispondono ad una tossicità cardiaca assente o lieve.

Nello studio clinico principale (pivotal) di Fase III vs doxorubicina, 58/509 (11,4 %) soggetti randomizzati (10 trattati con Caelyx ad una dose di 50 mg/m2/ogni 4 settimane rispetto ai 48 pazienti trattati con doxorubicina ad una dose di 60 mg/ m2/ogni 3 settimane) rispondevano ai criteri definiti dal protocollo riguardo la tossicità cardiaca durante il trattamento e/o il follow–up. La tossicità cardiaca era definita come una riduzione maggiore o uguale a 20 punti dal valore basale se la LVEF a riposo rimaneva nel normale intervallo o come riduzione maggiore o uguale a 10 punti se la LVEF diventava anormale (inferiore al limite inferiore della norma). Nessuno dei 10 soggetti trattati con Caelyx che, sulla base dei valori di LVEF, presentavano tossicità cardiaca, ha sviluppato segni e sintomi caratteristici di CHF. Contrariamente, 10 dei 48 soggetti trattati con doxorubicina che presentavano tossicità cardiaca sulla base dei valori di LVEF hanno sviluppato anche segni e sintomi di CHF.

In pazienti con tumori solidi, inclusa una sottopopolazione di pazienti con tumore mammario e ovarico, trattati con una dose di 50 mg/m2/ciclo con dosi cumulative di antraciclina consentite per l’intera durata di vita, cioè fino a 1.532 mg/m2, l’incidenza di disfunzioni cardiache clinicamente significative è stata bassa. Dei 418 pazienti trattati con 50 mg/m2/ciclo di Caelyx e monitorati per la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) prima del trattamento ed almeno una volta durante il follow-up tramite MUGA scan, 88 pazienti hanno ricevuto una dose cumulativa di antracicline

> 400 mg/m2, livello di esposizione associato ad un aumentato rischio di tossicità cardiovascolare con doxorubicina convenzionale. Di questi 88 pazienti solo 13 (15 %) hanno riportato almeno

un’alterazione clinicamente significativa del loro LVEF, definita come un valore di LVEF inferiore

al 45 % o una diminuzione pari ad almeno 20 punti dal valore basale. Inoltre, solo 1 paziente (trattato con una dose cumulativa di antraciclina pari a 944 mg/m2) ha sospeso il trattamento a causa di sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia.

In un’analisi aggregata di 4.231 pazienti trattati con Caelyx per carcinoma mammario, carcinoma ovarico, mieloma multiplo o sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS, sono stati riportati con frequenza non comune aritmia ventricolare, palpitazioni, insufficienza cardiaca, arresto cardiaco, blocco di branca destra completo e diminuizione della frazione di eiezione, e sono stati riportati raramente blocco atrioventricolare, cianosi e disturbi della conduzione.

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Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA, leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico.

Caelyx è considerato un irritante, sebbene sia stata osservata molto raramente necrosi locale in seguito a stravaso. Studi condotti su animali indicano che la somministrazione di doxorubicina cloridrato in formulazione liposomiale riduce il potenziale di lesioni da stravaso. In presenza di segni e sintomi da stravaso (per es. dolore pungente, eritema), interrompere immediatamente l’infusione e riprenderla in una vena diversa. L’applicazione di ghiaccio sul sito di stravaso per circa 30 minuti potrebbe essere utile per alleviare la reazione locale. Caelyx non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea.

Raramente con la somministrazione di Caelyx si può verificare la ricomparsa di reazioni cutanee dovute ad una precedente radioterapia.

Esperienza post-marketing

Gli effetti indesiderati identificati durante l’esperienza post-marketing con Caelyx sono descritti nella Tabella 9. Le frequenze sono fornite in base alla seguente convenzione:

Molto comune ? 1/10

Comune ? 1/100 e < 1/10 Non comune ? 1/1.000 e < 1/100

Raro ? 1/10.000, < 1/1.000

Molto raro < 1/10.000 incluso segnalazioni isolate

Tabella 9. Effetti indesiderati identificati durante l’esperienza post-marketing con Caelyx

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
molto raro neoplasie orali secondarie1
Patologie vascolari
non comune tromboembolismo venoso, incluso tromboflebite, trombosi venosa e embolia polmonare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
raro cheratosi lichenoide
molto raro eritema multiforme, syndrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica

1 Casi di neoplasie orali secondarie sono stati riportati in pazienti con esposizione a lungo termine a Caelyx (più di un anno) o che hanno ricevuto una dose cumulativa di Caelyx superiore a 720 mg/m2 (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: avvertenze per l’uso

A causa della differenza nel profilo farmacocinetico e negli schemi posologici, Caelyx non deve essere utilizzato in maniera intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.

Tossicità cardiaca

Si raccomanda di sottoporre routinariamente tutti i pazienti trattati con Caelyx a frequenti elettrocardiogrammi (ECG). Cambiamenti transitori del tracciato ECG, come appiattimento dell’onda T, sottolivellamento del tratto S-T e aritmie benigne non sono considerati segnali vincolanti per la sospensione della terapia con Caelyx. Tuttavia la riduzione del complesso QRS è considerato il segno più indicativo di tossicità cardiaca. Se si verifica questa alterazione, deve essere preso in considerazione il test decisivo di danno miocardico da antraciclina, cioè la biopsia endomiocardica.

Metodi più specifici dell’elettrocardiogramma per la valutazione ed il controllo della funzionalità cardiaca sono la misurazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro per mezzo dell’ecocardiografia o, preferibilmente, per mezzo dell’arteriografia a porte multiple (MUGA). Questi metodi devono essere applicati routinariamente prima dell’inizio della terapia con Caelyx e devono essere ripetuti periodicamente durante il trattamento. La valutazione della funzionalità ventricolare sinistra è considerata indispensabile prima di ogni somministrazione aggiuntiva di Caelyx che superi un dosaggio cumulativo di antraciclina consentito per l’intera durata di vita, pari a 450 mg/m2.

I test di valutazione e i metodi sopra descritti riguardanti il monitoraggio della performance cardiaca durante la terapia con antracicline devono essere utilizzati nel seguente ordine: monitoraggio dell’ECG, misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, biopsia endomiocardica. Se il risultato di un test indica un possibile danno cardiaco associato alla terapia con Caelyx, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di una lesione miocardica.

Trattare con Caelyx i pazienti con malattie cardiache che necessitano di trattamento solo quando il beneficio sia maggiore del rischio.

Prestare cautela in pazienti con funzionalità cardiaca compromessa in trattamento con Caelyx.

Ogni qualvolta si sospetti una cardiomiopatia, cioè quando la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia sostanzialmente diminuita rispetto ai valori di pretrattamento e/o la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia inferiore al valore rilevante da un punto di vista prognostico (ad es. < 45 %), si può considerare la biopsia endomiocardica ed il beneficio del proseguimento della terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di sviluppare un danno cardiaco irreversibile.

L’insufficienza cardiaca congestizia dovuta a cardiomiopatia può verificarsi all’improvviso, anche parecchie settimane dopo la sospensione del trattamento, senza essere preceduta da variazioni dell’elettrocardiogramma.

Si deve prestare cautela in pazienti trattati con altre antracicline. La dose totale di doxorubicina cloridrato deve anche tenere conto di ogni precedente (o concomitante) terapia con composti cardiotossici come altre antracicline/antrachinoni o ad es. 5-fluorouracile. Tossicità cardiaca può verificarsi anche con dosi cumulative di antracicline inferiori a 450 mg/m2 in pazienti con precedente irradiazione mediastinica o in pazienti trattati in concomitanza con ciclofosfamide.

A livello cardiaco il profilo di sicurezza della posologia raccomandata sia per il tumore mammario che ovarico (50 mg/m2) è sovrapponibile a quello di 20 mg/m2 in pazienti con KS-AIDS (vedere

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paragrafo 4.8).

Mielosoppressione

Molti pazienti trattati con Caelyx presentano una mielosoppressione di base dovuta a diversi fattori quali la preesistente infezione da HIV o le numerose terapie concomitanti o precedenti, o tumori che coinvolgono il midollo osseo. Nello studio principale (pivotal) condotto in pazienti con tumore ovarico trattate con 50 mg/m2, la mielosoppressione è stata generalmente da lieve a moderata, reversibile e non è stata associata ad episodi di infezione neutropenica o sepsi. Inoltre in uno studio clinico controllato di Caelyx verso topotecan, l’incidenza della sepsi correlata al trattamento è stata sostanzialmente inferiore nel gruppo di pazienti con tumore ovarico trattate con Caelyx rispetto al

gruppo in trattamento con topotecan. Una simile bassa incidenza di mielosoppressione è stata notata in pazienti con tumore mammario metastatico in trattamento con Caelyx in uno studio clinico di prima linea. In contrasto con l’esperienza nelle pazienti con tumore mammario o ovarico, la mielosoppressione sembra essere l’evento avverso che limita il dosaggio nei pazienti con KS-AIDS (vedere paragrafo 4.8). A causa della potenziale mieloablazione, i periodici esami ematologici devono essere effettuati di frequente nel corso della terapia con Caelyx, e per lo meno prima di ogni dose di Caelyx.

La mielosoppressione grave e persistente può determinare una superinfezione o una emorragia.

In studi clinici controllati condotti in pazienti con KS-AIDS in confronto al regime con bleomicina/vincristina, le infezioni opportunistiche sono state apparentemente più frequenti in corso di trattamento con Caelyx. Pazienti e medici devono essere consapevoli di questa maggiore incidenza e agire di conseguenza.

Tumori ematologici secondari

Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina, sono state riportate leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico.

Neoplasie orali secondarie

Sono stati riportati casi molto rari di neoplasie orali secondarie nei pazienti con esposizione a lungo termine a Caelyx (più di un anno) o in coloro che hanno ricevuto una dose cumulativa di Caelyx superiore a 720 mg/m2. I casi di neoplasie orali secondarie sono stati diagnosticati sia durante il trattamento con Caelyx che fino a 6 anni dopo l’ultima dose. I pazienti devono essere controllati ad intervalli regolari per la presenza di ulcerazione orale o qualsiasi disturbo orale che può indicare un tumore orale secondario.

Reazioni associate all’infusione

Entro alcuni minuti dall’inizio dell’infusione di Caelyx, possono verificarsi reazioni all’infusione gravi e talvolta pericolose per la vita del paziente. Esse sono caratterizzate da reazioni di tipo allergico o anafilattoide i cui sintomi includono asma, vampate di calore, rash pruriginoso, dolore al torace, febbre, ipertensione, tachicardia, prurito, sudorazione, respiro corto, edema facciale, brividi, dolore alla schiena, senso di oppressione al torace e alla gola e/o ipotensione. Molto raramente, sono state osservate convulsioni come reazione all’infusione (vedere paragrafo 4.8). Normalmente una sospensione temporanea dell’infusione risolve questi sintomi senza ulteriori interventi terapeutici.

Tuttavia, i farmaci per trattare questi sintomi (per esempio: antistaminici, corticosteroidi, adrenalina e

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anticonvulsivanti), così come pure l’attrezzatura d’emergenza, devono essere disponibili per un uso immediato. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento può essere ripreso dopo la risoluzione di tutti i sintomi, senza ricaduta. Le reazioni all’infusione raramente si ripresentano dopo il primo ciclo di trattamento. Per minimizzare il rischio di reazioni all’infusione, la dose iniziale deve essere somministrata ad una velocità di infusione non superiore a 1 mg/minuto (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti diabetici

Va considerato che ogni flaconcino di Caelyx contiene saccarosio e viene somministrato mediante una soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa.

Per gli eventi avversi comuni che richiedono una modifica del dosaggio o una sua sospensione, vedere paragrafo 4.8.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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