Caelyx: effetti collaterali e controindicazioni
Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Doxorubicina Liposomiale Pegilata) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Caelyx è indicato:
In monoterapia in pazienti con tumore mammario metastatico, laddove sia presente un rischio cardiaco aumentato.
Per il trattamento del tumore ovarico in stadio avanzato in donne che abbiano fallito un trattamento chemioterapico di prima linea a base di platino.
In associazione a bortezomib per il trattamento del mieloma multiplo in progressione in pazienti che hanno ricevuto in precedenza almeno un trattamento e che sono stati già sottoposti, o non possono essere sottoposti, a trapianto di midollo osseo.
Per il trattamento del sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS (KS-AIDS), in pazienti con un basso numero di CD4 (linfociti CD4 < 200/mm3) e malattia a livello mucocutaneo o viscerale diffusa.
Caelyx può essere utilizzato come chemioterapia sistemica di prima linea o di seconda linea in pazienti affetti da KS-AIDS con malattia già in stadio avanzato o in pazienti intolleranti ad un precedente trattamento chemioterapico sistemico di associazione con almeno due delle seguenti sostanze: un alcaloide della vinca, bleomicina e doxorubicina standard (o un’altra antraciclina).
Come tutti i farmaci, però, anche Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, arachidi o soia, elencati al paragrafo 6.1.
Caelyx non deve essere utilizzato per il trattamento del KS-AIDS che possa essere trattato in modo efficace con terapia locale o con alfa-interferone sistemico.
Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Il più comune effetto indesiderato riportato negli studi clinici condotti nel tumore mammario/ovarico (50 mg/m2 ogni 4 settimane) é stato l’eritrodisestesia palmo-plantare (PPE, palmar plantar erythrodysesthesia). L’incidenza globale di PPE riportata è stata del 44,0 % – 46,1 %. Questi effetti sono stati per la maggior parte lievi, con casi gravi (grado 3) riportati nel 17 % – 19,5 %. L’incidenza dei casi riportati con pericolo di vita (grado 4) è stata < 1 %. La PPE ha raramente causato l’interruzione del trattamento (3,7 % – 7,0%). La PPE è caratterizzata da eruzioni cutanee maculari, iperemiche e dolorose. Nelle pazienti in cui si è manifestata, si è verificata generalmente dopo 2 o
3 cicli di trattamento. Un miglioramento di solito si verifica dopo una – due settimane e, in alcuni casi, la completa guarigione si ha dopo 4 o più settimane. La piridossina alla dose di 50 – 150 mg al giorno e i corticosteroidi sono stati utilizzati per la profilassi e il trattamento della PPE, tuttavia queste terapie non sono state valutate in studi clinici di fase III. Altre strategie per prevenire e trattare la PPE includono il mantenere mani e piedi a basse temperature, tenendoli in acqua fredda (in ammollo, bagni o nuoto), evitando eccessive fonti di calore/acqua calda e senza costrizioni (niente calze, guanti o scarpe strette). La PPE sembra essere principalmente correlata allo schema posologico e può essere ridotta aumentando l’intervallo tra le dosi di 1 – 2 settimane (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, in alcune pazienti, questa reazione può essere grave e debilitante e richiedere l’interruzione del trattamento.
Anche stomatiti/mucositi e nausea sono state comunemente riportate nei soggetti trattati per tumore mammario/ovarico, mentre nei pazienti con KS-AIDS (20 mg/m2 ogni 2 settimane) la mielosoppressione (soprattutto leucopenia) é stato il più comune effetto indesiderato (vedere KS- AIDS). Casi di PPE sono stati riportati nel 16 % dei pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx in associazione a bortezomib. Una PPE di grado 3 è stata riportata nel 5 % dei pazienti. Non sono stati riportati casi di PPE di grado 4. Gli effetti indesiderati (correlati o emergenti dalla terapia) più frequentemente riportati con la terapia di associazione (Caelyx + bortezomib), sono stati nausea
(40 %), diarrea (35 %), neutropenia (33 %), trombocitopenia (29 %), vomito (28 %), affaticamento
(27 %) e stitichezza (22 %).
Programma per il tumore mammario
In uno studio clinico di fase III (I97-328), 509 pazienti con tumore mammario in stadio avanzato che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia per la malattia metastatica sono state trattate con Caelyx (n = 254) alla dose di 50 mg/m2 ogni 4 settimane o doxorubicina (n = 255) alla dose di
60 mg/m2 ogni 3 settimane. I seguenti effetti indesiderati comuni sono stati riportati più spesso con doxorubicina che con Caelyx: nausea (53 % vs. 37 %; grado 3/4 5 % vs. 3 %), vomito (31 % vs. 19 %;
grado 3/4 4 % vs. inferiore a 1 %), varie manifestazioni di alopecia (66 % vs. 20 %), alopecia pronunciata (54 % vs. 7 %) e neutropenia (10 % vs. 4 %; grado 3/4 8 % vs. 2 %).
Mucositi (23 % vs. 13 %; grado 3/4 4 % vs. 2 %) e stomatiti (22 % vs. 15 %; grado 3/4 5 % vs. 2 %) sono state riportate più frequentemente con Caelyx che con doxorubicina. La durata media dei più comuni eventi gravi (grado 3/4) per entrambe i gruppi è stato di 30 giorni o meno. Vedere Tabella 5 per la lista completa degli effetti indesiderati riportati nelle pazienti trattate con Caelyx.
L’incidenza degli effetti ematologici che hanno posto in pericolo di vita (grado 4) è stata < 1,0 % e la sepsi è stata riportata nell’1 % delle pazienti. Il supporto di un fattore di crescita o di trasfusione è stato necessario nel 5,1 % e 5,5 % delle pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 4.2).
In questo gruppo le anomalie di laboratorio (gradi 3 e 4) clinicamente significative sono state poche, con elevati livelli di bilirubina totale, AST e ALT riportati nel 2,4 %, 1,6 % e < 1% delle pazienti, rispettivamente. Non sono stati riportati aumenti clinicamente significativi della creatinina serica.
Tabella 5. Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel tumore mammario (50 mg/m2 ogni 4 settimane) (pazienti trattate con Caelyx)
suddivisi per gravità, classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e indici Molto comune (? 1/10); Comune (? 1/100, < 1/10); Non comune (? 1/1.000, < 1/100) CIOMS III
| Effetti indesiderati | Tumore mammario | Tumore mammario | Tumore mammario |
|---|---|---|---|
| per classificazione | Gravità di ogni tipo | Grado 3/4 | n=404 |
| anatomica | n=254 | n=254 | (1-5 %) |
| (? 5 %) | (? 5 %) | non riportati in | |
| precedenza in studi | |||
| clinici | |||
| Infezioni ed | |||
| infestazioni | |||
| Comune | Faringite | Follicolite, infezione | |
| fungina, herpes labiale | |||
| (non-erpetico), | |||
| infezione del tratto | |||
| respiratorio superiore | |||
| Non comune | Faringite | ||
| Patologie del sistema | |||
| emolinfopoietico | |||
| Comune | Leucopenia, anemia, | Leucopenia, anemia | Trombocitemia |
| neutropenia, | |||
| trombocitopenia | |||
| Non comune | Neutropenia | ||
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Comune |
Anoressia | Anoressia | |
| Patologie del sistema | |||
| nervoso | |||
| Comune | Parestesia | Parestesia | Neuropatia periferica |
| Non comune | Sonnolenza | ||
|
Patologie dell’occhio Comune |
Lacrimazione, visione offuscata | ||
|
Patologie cardiache Comune |
Aritmia ventricolare | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune | Epistassi |
| Patologie | |||
|---|---|---|---|
| gastrointestinali | |||
| Molto comune | Nausea, stomatite, vomito | ||
| Comune | Dolore addominale, | Dolore addominale, | Dolore orale |
| costipazione, diarrea, | diarrea, nausea, | ||
| dispepsia, ulcerazione | stomatite | ||
| della cavità orale | |||
| Non comune | Ulcerazione della | ||
| cavità orale, | |||
| costipazione, vomito | |||
| Patologie della cute e | |||
| del tessuto | |||
| sottocutaneo | |||
| Molto comune | PPE*, alopecia, rash | PPE* | |
| Comune | Cute secca, scolorimento | Rash | Eruzione bollosa, |
| cutaneo, pigmentazione | dermatite, rash | ||
| anormale, eritema | eritematoso, disturbi a | ||
| livello ungueale, | |||
| desquamazione della | |||
| pelle | |||
| Non comune | Pigmentazione | ||
| anormale, eritema | |||
| Patologie del sistema | |||
| muscoloscheletrico e | |||
| del tessuto connettivo | |||
| Comune | Crampi alle gambe, | ||
| dolore osseo, dolore | |||
| muscoloscheletrico | |||
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune |
Dolore al seno | ||
| Patologie sistemiche e | |||
| condizioni relative | |||
| alla sede di | |||
| somministrazione | |||
| Molto comune | Astenia, affaticamento, | ||
| mucosite NOS | |||
| Comune | Debolezza, febbre, dolore | Astenia, mucosite | Edema, edema alle |
| NOS | gambe | ||
| Non comune | Affaticamento, | ||
| debolezza, dolore |
* eritrodisestesia palmo-plantare (palmar-plantar erythrodysesthesia) (sindrome mano-piede).
Programma per il tumore ovarico
512 pazienti con tumore ovarico (una sottopopolazione di 876 pazienti con tumore solido) sono state trattate nel corso di studi clinici con Caelyx ad un dosaggio di 50 mg/m2. Vedere la Tabella 6 per gli effetti indesiderati riportati nelle pazienti trattate con Caelyx.
Tabella 6 Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel tumore ovarico (50 mg/m2 ogni 4 settimane) (pazienti trattate con Caelyx)
suddivisi per gravità, classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e indici Molto comune (? 1/10); Comune (? 1/100, < 1/10); Non comune (? 1/1.000, < 1/100) CIOMS III
| Effetti indesiderati | Tumore ovarico | Tumore ovarico | Tumore ovarico |
|---|---|---|---|
| per classificazione | Gravità di ogni tipo | Grado 3/4 | n=512 |
| anatomica | n=512 | n=512 | (1-5%) |
| (? 5 %) | (? 5 %) | ||
| Infezioni ed | |||
| infestazioni | |||
| Comune | Faringite | Infezione, moniliasi | |
| orale, herpes zoster, | |||
| infezione del tratto | |||
| urinario | |||
| Non comune | Faringite | ||
| Patologie del | |||
| sistema | |||
| emolinfopoietico | |||
| Molto comune | Leucopenia, anemia, | Neutropenia | |
| neutropenia, | |||
| trombocitopenia | |||
| Comune | Leucopenia, anemia, | Anemia ipocromica | |
| trombocitopenia | |||
| Disturbi del sistema immunitario Comune | Reazione allergica | ||
| Disturbi del | |||
| metabolismo e della | |||
| nutrizione | |||
| Molto comune | Anoressia | ||
| Comune | Disidratazione, | ||
| cachessia | |||
| Non comune | Anoressia | ||
|
Disturbi psichiatrici Comune |
Ansia, depressione, insonnia | ||
| Patologie del | |||
| sistema nervoso | |||
| Comune | Parestesia, sonnolenza | Cefalea, capogiri, | |
| neuropatia, ipertonia | |||
| Non comune | Parestesia, sonnolenza | ||
| Patologie dell’occhio Comune | Congiuntivite | ||
|
Patologie cardiache Comune |
Disturbi cardiovascolari |
|
Patologie vascolari Comune |
Vasodilatazione | ||
|---|---|---|---|
| Patologie | |||
| respiratorie, | |||
| toraciche e | |||
| mediastiniche | |||
| Comune | Dispnea, aumento delle | ||
| reazioni tussive | |||
| Patologie | |||
| gastrointestinali | |||
| Molto comune | Stitichezza, diarrea, | ||
| nausea, stomatite, | |||
| vomito | |||
| Comune | Dolore addominale, | Nausea, stomatite, | Ulcerazione della |
| dispepsia, ulcerazione | vomito, dolore | cavità orale, esofagite, | |
| della cavità orale | addominale, diarrea | nausea e vomito, | |
| gastrite, disfagia, | |||
| secchezza delle fauci, | |||
| flatulenza, gengivite, | |||
| alterazione del gusto | |||
| Non comune | Costipazione, dispepsia, | ||
| ulcerazione della cavità | |||
| orale | |||
| Patologie della cute | |||
| e del tessuto | |||
| sottocutaneo | |||
| Molto comune | PPE*, alopecia, rash | PPE* | |
| Comune | Cute secca, | Alopecia, rash | Rash vescicolobolloso, |
| scolorimento cutaneo | prurito, dermatite | ||
| esfoliativa, disturbi | |||
| della pelle, rash | |||
| maculopapulare, | |||
| sudorazione, acne, | |||
| ulcerazione cutanea | |||
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune |
Mal di schiena, mialgia | ||
|
Patologie renali e urinarie Comune |
Disuria | ||
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune |
Vaginite |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Comune Non comune |
Astenia, disturbi della membrana mucosa Febbre, dolore |
Astenia, disturbi della membrana mucosa, dolore Febbre |
Brividi, dolore al seno, malessere, edema periferico |
|---|---|---|---|
|
Esami diagnostici Comune |
Calo ponderale |
* eritrodisestesia palmo-plantare (palmar-plantar erythrodysesthesia) (sindrome mano-piede).
La mielosoppressione è stata soprattutto di grado lieve o moderato e gestibile. La sepsi correlata alla leucopenia non è stata osservata frequentemente (< 1 %). Il supporto del fattore di crescita non era frequentemente richiesto (< 5 %) e il supporto di trasfusioni era richiesto nel 15 % circa di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
In una sottopopolazione di 410 pazienti con tumore ovarico, le alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente significative verificatesi nel corso degli studi clinici con Caelyx hanno incluso aumento della bilirubina totale (di solito in pazienti con metastasi epatiche) (5 %) e dei livelli serici di creatinina (5 %). Aumenti dei livelli delle AST sono stati riportati meno frequentemente (< 1 %).
Pazienti con tumori solidi: in un più ampio studio di coorte di 929 pazienti con tumore solido (inclusi tumore mammario e tumore ovarico) trattati nella maggior parte ad un dosaggio di 50 mg/m2 ogni
4 settimane, il profilo di sicurezza e l’incidenza di eventi avversi sono stati paragonabili a quelli dei pazienti trattati negli studi clinici pilota sul tumore mammario e ovarico.
Programma per il mieloma multiplo
In uno studio clinico di fase III, dei 646 pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto in precedenza almeno un trattamento, 318 sono stati trattati con Caelyx 30 mg/m2 somminstrato per infusione endovenosa della durata di 1 ora al giorno 4 della terapia con bortezomib. Bortezomib era somministrato alla dose di 1,3 mg/m2 ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni tre settimane in associazione a Caelyx oppure in monoterapia. Vedere la tabella 7 per gli effetti indesiderati riportati in una percentuale ? 5 % dei pazienti trattati con la terapia di associazione Caelyx e bortezomib.
Neutropenia, trombocitopenia ed anemia sono stati gli eventi di tipo ematologico più comunemente riportati con l’associazione Caelyx e bortezomib e bortezomib in monoterapia. L’incidenza di neutropenia di grado 3 e 4 è risultata più alta nel gruppo trattato con la terapia di associazione rispetto al gruppo trattato in monoterapia (28 % vs 14 %). L’incidenza della trombocitopenia di grado 3 e 4 è risultata più alta per la terapia di associazione rispetto alla monoterapia (22 % vs 14 %). L’incidenza di anemia è risultata sovrapponibile nei due gruppi (7 % vs 5 %).
Casi di stomatite sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con l’associazione (16 %) rispetto al gruppo trattato in monoterapia (3 %) e molti di essi erano di grado 2 o meno. Stomatiti di grado 3 sono state riportate nel 2 % dei pazienti in terapia di associazione. Non sono state segnalate stomatiti di grado 4.
Nausea e vomito sono stati riportati con maggior frequenza nel gruppo trattato con l’associazione (40 % e 28 %) rispetto a quello trattato in monoterapia (32 % e 15 %); la maggioranza avevano un grado di severità 1 e 2.
Una sospensione del trattamento con uno o entrambi i farmaci, a causa di effetti indesiderati, è stata attuata nel 38 % dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento con bortezomib e Caelyx includevano PPE, nevralgia, neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, trombocitopenia, diminuzione della frazione di eiezione ed affaticamento.
Tabella 7 Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel mieloma multiplo (Caelyx 30 mg/m2 in associazione a bortezomib ogni 3 settimane) suddivisi per gravità, per classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e indici
Molto comune (? 1/10); Comune (? 1/100, < 1/10); Non comune (? 1/1.000, < 1/100)
CIOMS III
| Effetti indesiderati per classificazione anatomica |
Gravità di ogni tipo n=318 (? 5 %) |
Grado 3/4** n=318 (? 5 %) |
Gravità di ogni tipo n=318 (1-5 %) |
|---|---|---|---|
| Infezioni ed | |||
| infestazioni | |||
| Comune | Herpes simplex, herpes | Herpes zoster | Polmonite, |
| zoster | nasofaringite, infezione | ||
| delle vie aeree | |||
| superiori, candidiasi | |||
| orale | |||
| Patologie del | |||
| sistema | |||
| emolinfopoietico | |||
| Molto comune | Anemia, neutropenia, | Neutropenia, | |
| trombocitopenia | trombocitopenia | ||
| Comune | Leucopenia | Anemia, leucopenia | Neutropenia febbrile, |
| linfopenia | |||
| Disturbi del | |||
| metabolismo e della | |||
| nutrizione | |||
| Molto comune | Anoressia | ||
| Comune | Diminuzione | Anoressia | Disidratazione, |
| dell’appetito | ipopotassiemia, | ||
| iperpotassiemia, | |||
| ipomagnesemia, | |||
| iposodiemia, | |||
| ipocalcemia | |||
| Non comune | Diminuzione | ||
| dell’appetito | |||
|
Disturbi psichiatrici Comune |
Insonnia | Ansia |
| Patologie del | |||
|---|---|---|---|
| sistema nervoso | |||
| Molto comune | Neuropatia periferica | ||
| sensoriale, nevralgia, | |||
| cefalea | |||
| Comune | Neuropatia periferica, | Nevralgia, neuropatia | Letargia, ipoestesia, |
| neuropatia, parestesia, | periferica, neuropatia | sincope, disestesia | |
| polineuropatia, vertigini, | |||
| disgeusia | |||
| Non comune | Cefalea, neuropatia | ||
| sensoriale periferica, | |||
| parestesia, vertigini | |||
| Patologie dell’occhio Comune | Congiuntivite | ||
| Patologie vascolari | |||
| Comune | Ipotensione, | ||
| ipotensione ortostatica, | |||
| vampate, ipertensione, | |||
| flebite | |||
| Patologie | |||
| respiratorie, | |||
| toraciche e | |||
| mediastiniche | |||
| Comune | Dispnea | Tosse, epistassi, da | |
| sforzo, dispnea | |||
| Non comune | Dispnea | ||
| Patologie | |||
| gastrointestinali | |||
| Molto comune | Nausea, diarrea, vomito, | ||
| stitichezza, stomatite | |||
| Comune | Dolore addominale, | Nausea, diarrea, vomito, | Dolore addominale |
| dispepsia | stomatite | alto, ulcerazione della | |
| cavità orale, secchezza | |||
| delle fauci, disfagia, | |||
| stomatite aftosica | |||
| Non comune | Stitichezza, dolore | ||
| addominale, dispepsia |
| Patologie della cute | |||
|---|---|---|---|
| e del tessuto | |||
| sottocutaneo | |||
| Molto comune | PPE*, rash | ||
| Comune | Cute secca | PPE* | Prurito, eruzione |
| cutanea papulare | |||
| dermatite allergica, | |||
| eritema, | |||
| iperpigmentazione della | |||
| pelle, petecchie, | |||
| alopecia, eruzione | |||
| causata dal farmaco | |||
| Non comune | Rash | ||
| Patologie del | |||
| sistema | |||
| muscoloscheletrico | |||
| e del tessuto | |||
| connettivo | |||
| Comune | Dolore alle estremità | Artralgia, mialgia, | |
| spasmi muscolari, | |||
| debolezza muscolare, | |||
| dolore | |||
| muscoloscheletrico, | |||
| dolore | |||
| muscoloscheletrico al | |||
| petto | |||
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune |
Eritema dello scroto | ||
| Patologie sistemiche | |||
| e condizioni relative | |||
| alla sede di | |||
| somministrazione | |||
| Molto comune | |||
| Astenia, affaticamento, | |||
| piressia | |||
| Comune | |||
| Astenia, affaticamento | Edema periferico, | ||
| brividi, sintomi para- | |||
| influenzali, malessere, | |||
| ipertermia | |||
| Non comune | |||
| Piressia | |||
| Esami diagnostici | |||
| Comune | Calo ponderale | Aumento della | |
| aspartato | |||
| aminotransferasi, | |||
| diminuzione della | |||
| frazione di eiezione, | |||
| aumento della | |||
| creatinina nel sangue, | |||
| aumento della alanina | |||
| aminotransferasi |
* eritrodisestesia palmo-plantare (palmar-plantar erythrodysesthesia) (sindrome mano-piede).
** Gli effetti indesiderati di grado 3 e 4 sono basati sugli eventi avversi di ogni gravità con un’incidenza globale ? 5 % (vedere glì effettì ìndesìderatì elencatì nella prìma colonna)
Programma per il KS-AIDS
Studi clinici effettuati su pazienti con KS-AIDS trattati con Caelyx al dosaggio di 20 mg/m2 indicano che l’effetto indesiderato più frequente considerato associato alla somministrazione di Caelyx è la mielosoppressione che peraltro si verifica molto comunemente (circa la metà dei pazienti).
La leucopenia è l’effetto indesiderato più frequentemente riscontrato con Caelyx in questa popolazione; sono state riscontrare neutropenia, anemia e trombocitopenia. Questi effetti possono verificarsi subito all’inizio del trattamento. La tossicità ematologica può richiedere la riduzione della dose o la sospensione o la posticipazione del trattamento. Sospendere temporaneamente il trattamento con Caelyx nei pazienti quando la conta assoluta dei neutrofili é < 1.000/mm3 e/o la conta delle piastrine è < 50.000/mm3. G-CSF (o GM-CSF) possono essere somministrati come terapia concomitante di supporto nei cicli successivi quando la conta assoluta dei neutrofili è < 1.000/mm3. La tossicità ematologica per le pazienti con tumore ovarico è meno grave che nei pazienti con KS-AIDS (vedere pìù sopra la sezìone dedìcata alle pazìentì con tumore ovarìco).
Effetti indesiderati di tipo respiratorio sono stati osservati comunemente negli studi clinici di Caelyx e possono essere correlati a infezioni opportunistiche (IO) nei pazienti affetti da AIDS. Infezioni opportunistiche si sono verificate in pazienti affetti da KS dopo la somministrazione di Caelyx; tali infezioni sono frequenti nei pazienti affetti da immuno-deficienza indotta da HIV. Le infezioni opportunistiche più comuni osservate negli studi clinici sono state candidiasi, citomegalovirus, herpes simplex, polmonite da Pneumocistis carinii e mycobacterium avium complex.
Tabella 8. Effetti indesiderati osservati in pazienti con KS-AIDS secondo le categorie di frequenza CIOMS III
Molto comune (> 1/10); Comune (> 1/100, < 1/10); Non comune (> 1/1.000, < 1/100)
| Infezioni ed infestazioni | |
|---|---|
| comune | moniliasi orale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| molto comune comune | neutropenia, anemia, leucopenia trombocitopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| comune | anoressia |
| Disturbi psichiatrici | |
| non comune | confusione |
| Patologie del sistema nervoso | |
|
comune non comune |
capogiro parestesia |
| Patologie dell’occhio | |
| comune | retinite |
| Patologie vascolari | |
| common | vasodilatazione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| comune | dispnea |
| Patologie gastrointestinali | |
| molto comune comune |
nausea diarrea, stomatite, vomito, ulcerazione della cavità orale, dolore addominale, glossite, costipazione, nausea e vomito |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
|
comune non comune |
alopecia, rash eritrodisestesia palmo-plantare (PPE) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
|---|---|
| comune | astenia, febbre, reazioni acute associate all’infusione |
| Esami diagnostici | |
| comune | calo ponderale |
Altri effetti indesiderati, riscontrati meno frequentemente (< 5 %), hanno incluso reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche. Dopo la commercializzazione del prodotto è stata raramente segnalata in questa popolazione una eruzione a bolle.
Alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente significative sono comparse frequentemente
(? 5 %) e includevano l’aumento della fosfatasi alcalina, delle AST e della bilirubinemia che sono stati considerati associati alla malattia e non a Caelyx. Riduzione dell’emoglobina e delle piastrine sono state riscontrate meno frequentemente (< 5 %). È stata osservata raramente (< 1 %) sepsi correlata a leucopenia. Alcune di queste anomalie potevano essere dovute all’infezione da virus HIV e non a Caelyx.
Tutti i pazienti
In 100 su 929 pazienti (10,8 %) con tumori solidi sono state riscontrate reazioni associate alla somministrazione per infusione di Caelyx definite dai seguenti indici Costart: reazione allergica, reazione anafilattoide, asma, edema facciale, ipotensione, vasodilatazione, orticaria, dolore alla schiena, dolore al torace, brividi, febbre, ipertensione, tachicardia, dispepsia, nausea, sensazione di instabilità, dispnea, faringite, rash, prurito, sudorazione, reazioni al sito d’iniezione e interazioni farmacologiche. L’interruzione definitiva del trattamento è stata riportata raramente (2 %). Con una simile incidenza sono state riportate reazioni all’infusione (12,4 %) e casi di interruzione del trattamento (1,5 %) nel programma per il tumore mammario. Nei pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx e bortezomib, le reazioni associate all’infusione sono state riportate con una frequenza del 3 %. In pazienti con KS-AIDS, le reazioni associate all’infusione sono state caratterizzate da vampate di calore, respiro corto, edema facciale, cefalea, brividi, dolore alla schiena, senso di oppressione toracica e alla gola e/o ipotensione e si possono prevedere con un’incidenza
del 5 % – 10 %. Molto raramente, sono state osservate convulsioni come reazione all’infusione. In tutti i pazienti, le reazioni correlate all’infusione si sono verificate principalmente durante la prima infusione. Solitamente una sospensione temporanea dell’infusione risolve questi sintomi senza l’utilizzo di ulteriore terapia. In quasi tutti i pazienti il trattamento con Caelyx può essere ripreso dopo che tutti i sintomi si sono risolti senza ricaduta. Le reazioni all’infusione insorgono raramente dopo il primo ciclo di trattamento con Caelyx (vedere paragrafo 4.2).
La mielosoppressione associata ad anemia, trombocitopenia, leucopenia e raramente neutropenia di tipo febbrile, è stata riportata nei pazienti trattati con Caelyx.
La stomatite si è manifestata nei pazienti trattati con infusioni continue di doxorubicina cloridrato convenzionale, e frequentemente nei pazienti trattati con Caelyx. La stomatite non ha interferito con il completamento della terapia da parte dei pazienti e generalmente non ha richiesto aggiustamenti di dosaggio, a meno che non avesse influenzato la capacità di alimentarsi da parte del paziente. In tal
caso l’intervallo tra le dosi può essere aumentato di 1-2 settimane oppure si può ridurre la dose (vedere paragrafo 4.2).
La terapia con doxorubicina a dosi cumulative consentite per l’intera durata di vita > 450 mg/m2 o a dosi inferiori per pazienti con fattori di rischio cardiaci è associata ad una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca congestizia. Nove biopsie endomiocardiche su dieci, effettuate su pazienti con KS-AIDS e trattati con dosi cumulative di Caelyx superiori a 460 mg/m2, non hanno evidenziato alcuna cardiomiopatia indotta da antracicline. La dose raccomandata di Caelyx per pazienti con KS- AIDS è di 20 mg/m2 ogni due – tre settimane. La dose cumulativa alla quale la cardiotossicità dovrebbe diventare un rischio per queste pazienti con KS-AIDS (> 400 mg/m2) richiederebbe
oltre 20 cicli di terapia di Caelyx, la cui somministrazione richiede un periodo di 40-60 settimane.
Sono stati sottoposti a biopsia endomiocardica 8 pazienti con tumore solido trattati con dosi
cumulative di antracicline di 509 mg/m2 – 1680 mg/m2. Il punteggio dell’intervallo di cardiotossicità di Billingham è risultato pari a 0 – 1,5. Questi punteggi corrispondono ad una tossicità cardiaca assente o lieve.
Nello studio clinico principale (pivotal) di Fase III vs doxorubicina, 58/509 (11,4 %) soggetti randomizzati (10 trattati con Caelyx ad una dose di 50 mg/m2/ogni 4 settimane rispetto ai 48 pazienti trattati con doxorubicina ad una dose di 60 mg/ m2/ogni 3 settimane) rispondevano ai criteri definiti dal protocollo riguardo la tossicità cardiaca durante il trattamento e/o il follow–up. La tossicità cardiaca era definita come una riduzione maggiore o uguale a 20 punti dal valore basale se la LVEF a riposo rimaneva nel normale intervallo o come riduzione maggiore o uguale a 10 punti se la LVEF diventava anormale (inferiore al limite inferiore della norma). Nessuno dei 10 soggetti trattati con Caelyx che, sulla base dei valori di LVEF, presentavano tossicità cardiaca, ha sviluppato segni e sintomi caratteristici di CHF. Contrariamente, 10 dei 48 soggetti trattati con doxorubicina che presentavano tossicità cardiaca sulla base dei valori di LVEF hanno sviluppato anche segni e sintomi di CHF.
In pazienti con tumori solidi, inclusa una sottopopolazione di pazienti con tumore mammario e ovarico, trattati con una dose di 50 mg/m2/ciclo con dosi cumulative di antraciclina consentite per l’intera durata di vita, cioè fino a 1.532 mg/m2, l’incidenza di disfunzioni cardiache clinicamente significative è stata bassa. Dei 418 pazienti trattati con 50 mg/m2/ciclo di Caelyx e monitorati per la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) prima del trattamento ed almeno una volta durante il follow-up tramite MUGA scan, 88 pazienti hanno ricevuto una dose cumulativa di antracicline
> 400 mg/m2, livello di esposizione associato ad un aumentato rischio di tossicità cardiovascolare con doxorubicina convenzionale. Di questi 88 pazienti solo 13 (15 %) hanno riportato almeno
un’alterazione clinicamente significativa del loro LVEF, definita come un valore di LVEF inferiore
al 45 % o una diminuzione pari ad almeno 20 punti dal valore basale. Inoltre, solo 1 paziente (trattato con una dose cumulativa di antraciclina pari a 944 mg/m2) ha sospeso il trattamento a causa di sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia.
In un’analisi aggregata di 4.231 pazienti trattati con Caelyx per carcinoma mammario, carcinoma ovarico, mieloma multiplo o sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS, sono stati riportati con frequenza non comune aritmia ventricolare, palpitazioni, insufficienza cardiaca, arresto cardiaco, blocco di branca destra completo e diminuizione della frazione di eiezione, e sono stati riportati raramente blocco atrioventricolare, cianosi e disturbi della conduzione.
Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA, leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico.
Caelyx è considerato un irritante, sebbene sia stata osservata molto raramente necrosi locale in seguito a stravaso. Studi condotti su animali indicano che la somministrazione di doxorubicina cloridrato in formulazione liposomiale riduce il potenziale di lesioni da stravaso. In presenza di segni e sintomi da stravaso (per es. dolore pungente, eritema), interrompere immediatamente l’infusione e riprenderla in una vena diversa. L’applicazione di ghiaccio sul sito di stravaso per circa 30 minuti potrebbe essere utile per alleviare la reazione locale. Caelyx non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea.
Raramente con la somministrazione di Caelyx si può verificare la ricomparsa di reazioni cutanee dovute ad una precedente radioterapia.
Esperienza post-marketing
Gli effetti indesiderati identificati durante l’esperienza post-marketing con Caelyx sono descritti nella Tabella 9. Le frequenze sono fornite in base alla seguente convenzione:
Molto comune ? 1/10
Comune ? 1/100 e < 1/10 Non comune ? 1/1.000 e < 1/100
Raro ? 1/10.000, < 1/1.000
Molto raro < 1/10.000 incluso segnalazioni isolate
Tabella 9. Effetti indesiderati identificati durante l’esperienza post-marketing con Caelyx
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
|---|---|
| molto raro | neoplasie orali secondarie1 |
| Patologie vascolari | |
| non comune | tromboembolismo venoso, incluso tromboflebite, trombosi venosa e embolia polmonare |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| raro | cheratosi lichenoide |
| molto raro | eritema multiforme, syndrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica |
1 Casi di neoplasie orali secondarie sono stati riportati in pazienti con esposizione a lungo termine a Caelyx (più di un anno) o che hanno ricevuto una dose cumulativa di Caelyx superiore a 720 mg/m2 (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: avvertenze per l’uso
A causa della differenza nel profilo farmacocinetico e negli schemi posologici, Caelyx non deve essere utilizzato in maniera intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.
Tossicità cardiaca
Si raccomanda di sottoporre routinariamente tutti i pazienti trattati con Caelyx a frequenti elettrocardiogrammi (ECG). Cambiamenti transitori del tracciato ECG, come appiattimento dell’onda T, sottolivellamento del tratto S-T e aritmie benigne non sono considerati segnali vincolanti per la sospensione della terapia con Caelyx. Tuttavia la riduzione del complesso QRS è considerato il segno più indicativo di tossicità cardiaca. Se si verifica questa alterazione, deve essere preso in considerazione il test decisivo di danno miocardico da antraciclina, cioè la biopsia endomiocardica.
Metodi più specifici dell’elettrocardiogramma per la valutazione ed il controllo della funzionalità cardiaca sono la misurazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro per mezzo dell’ecocardiografia o, preferibilmente, per mezzo dell’arteriografia a porte multiple (MUGA). Questi metodi devono essere applicati routinariamente prima dell’inizio della terapia con Caelyx e devono essere ripetuti periodicamente durante il trattamento. La valutazione della funzionalità ventricolare sinistra è considerata indispensabile prima di ogni somministrazione aggiuntiva di Caelyx che superi un dosaggio cumulativo di antraciclina consentito per l’intera durata di vita, pari a 450 mg/m2.
I test di valutazione e i metodi sopra descritti riguardanti il monitoraggio della performance cardiaca durante la terapia con antracicline devono essere utilizzati nel seguente ordine: monitoraggio dell’ECG, misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, biopsia endomiocardica. Se il risultato di un test indica un possibile danno cardiaco associato alla terapia con Caelyx, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di una lesione miocardica.
Trattare con Caelyx i pazienti con malattie cardiache che necessitano di trattamento solo quando il beneficio sia maggiore del rischio.
Prestare cautela in pazienti con funzionalità cardiaca compromessa in trattamento con Caelyx.
Ogni qualvolta si sospetti una cardiomiopatia, cioè quando la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia sostanzialmente diminuita rispetto ai valori di pretrattamento e/o la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia inferiore al valore rilevante da un punto di vista prognostico (ad es. < 45 %), si può considerare la biopsia endomiocardica ed il beneficio del proseguimento della terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di sviluppare un danno cardiaco irreversibile.
L’insufficienza cardiaca congestizia dovuta a cardiomiopatia può verificarsi all’improvviso, anche parecchie settimane dopo la sospensione del trattamento, senza essere preceduta da variazioni dell’elettrocardiogramma.
Si deve prestare cautela in pazienti trattati con altre antracicline. La dose totale di doxorubicina cloridrato deve anche tenere conto di ogni precedente (o concomitante) terapia con composti cardiotossici come altre antracicline/antrachinoni o ad es. 5-fluorouracile. Tossicità cardiaca può verificarsi anche con dosi cumulative di antracicline inferiori a 450 mg/m2 in pazienti con precedente irradiazione mediastinica o in pazienti trattati in concomitanza con ciclofosfamide.
A livello cardiaco il profilo di sicurezza della posologia raccomandata sia per il tumore mammario che ovarico (50 mg/m2) è sovrapponibile a quello di 20 mg/m2 in pazienti con KS-AIDS (vedere
paragrafo 4.8).
Mielosoppressione
Molti pazienti trattati con Caelyx presentano una mielosoppressione di base dovuta a diversi fattori quali la preesistente infezione da HIV o le numerose terapie concomitanti o precedenti, o tumori che coinvolgono il midollo osseo. Nello studio principale (pivotal) condotto in pazienti con tumore ovarico trattate con 50 mg/m2, la mielosoppressione è stata generalmente da lieve a moderata, reversibile e non è stata associata ad episodi di infezione neutropenica o sepsi. Inoltre in uno studio clinico controllato di Caelyx verso topotecan, l’incidenza della sepsi correlata al trattamento è stata sostanzialmente inferiore nel gruppo di pazienti con tumore ovarico trattate con Caelyx rispetto al
gruppo in trattamento con topotecan. Una simile bassa incidenza di mielosoppressione è stata notata in pazienti con tumore mammario metastatico in trattamento con Caelyx in uno studio clinico di prima linea. In contrasto con l’esperienza nelle pazienti con tumore mammario o ovarico, la mielosoppressione sembra essere l’evento avverso che limita il dosaggio nei pazienti con KS-AIDS (vedere paragrafo 4.8). A causa della potenziale mieloablazione, i periodici esami ematologici devono essere effettuati di frequente nel corso della terapia con Caelyx, e per lo meno prima di ogni dose di Caelyx.
La mielosoppressione grave e persistente può determinare una superinfezione o una emorragia.
In studi clinici controllati condotti in pazienti con KS-AIDS in confronto al regime con bleomicina/vincristina, le infezioni opportunistiche sono state apparentemente più frequenti in corso di trattamento con Caelyx. Pazienti e medici devono essere consapevoli di questa maggiore incidenza e agire di conseguenza.
Tumori ematologici secondari
Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina, sono state riportate leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico.
Neoplasie orali secondarie
Sono stati riportati casi molto rari di neoplasie orali secondarie nei pazienti con esposizione a lungo termine a Caelyx (più di un anno) o in coloro che hanno ricevuto una dose cumulativa di Caelyx superiore a 720 mg/m2. I casi di neoplasie orali secondarie sono stati diagnosticati sia durante il trattamento con Caelyx che fino a 6 anni dopo l’ultima dose. I pazienti devono essere controllati ad intervalli regolari per la presenza di ulcerazione orale o qualsiasi disturbo orale che può indicare un tumore orale secondario.
Reazioni associate all’infusione
Entro alcuni minuti dall’inizio dell’infusione di Caelyx, possono verificarsi reazioni all’infusione gravi e talvolta pericolose per la vita del paziente. Esse sono caratterizzate da reazioni di tipo allergico o anafilattoide i cui sintomi includono asma, vampate di calore, rash pruriginoso, dolore al torace, febbre, ipertensione, tachicardia, prurito, sudorazione, respiro corto, edema facciale, brividi, dolore alla schiena, senso di oppressione al torace e alla gola e/o ipotensione. Molto raramente, sono state osservate convulsioni come reazione all’infusione (vedere paragrafo 4.8). Normalmente una sospensione temporanea dell’infusione risolve questi sintomi senza ulteriori interventi terapeutici.
Tuttavia, i farmaci per trattare questi sintomi (per esempio: antistaminici, corticosteroidi, adrenalina e
anticonvulsivanti), così come pure l’attrezzatura d’emergenza, devono essere disponibili per un uso immediato. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento può essere ripreso dopo la risoluzione di tutti i sintomi, senza ricaduta. Le reazioni all’infusione raramente si ripresentano dopo il primo ciclo di trattamento. Per minimizzare il rischio di reazioni all’infusione, la dose iniziale deve essere somministrata ad una velocità di infusione non superiore a 1 mg/minuto (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti diabetici
Va considerato che ogni flaconcino di Caelyx contiene saccarosio e viene somministrato mediante una soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa.
Per gli eventi avversi comuni che richiedono una modifica del dosaggio o una sua sospensione, vedere paragrafo 4.8.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco