Cimzia: effetti collaterali e controindicazioni

Cimzia: effetti collaterali e controindicazioni

Cimzia 200 mg soluzione iniettabile (Certolizumab Pegol) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Artrite reumatoide

Cimzia, in combinazione con metotrexato (MTX), è indicato per:

il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) attiva di grado da moderato a grave in pazienti adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs, disease- modifying anti-rheumatic drugs), incluso il MTX, sia risultata inadeguata. Cimzia può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando un trattamento continuativo con MTX sia inappropriato.

il trattamento dell’AR grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con MTX o con altri DMARDs.

Cimzia ha mostrato di ridurre la velocità di progressione del danno articolare valutato radiograficamente e di migliorare la funzione fisica quando somministrato in combinazione con MTX.

Spondiloartrite assiale

Cimzia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con spondiloartrite assiale attiva grave, che include:

Spondilite anchilosante (SA)

Adulti con spondilite anchilosante attiva grave che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di spondilite anchilosante (SA)

Adulti con spondiloartrite assiale attiva grave senza evidenza radiografica di spondilite anchilosante ma con segni obiettivi di infiammazione rilevati tramite livelli aumentati di proteina-C reattiva (PCR) e/o risonanza magnetica per immagini (RMI), che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti ai FANS.

Artrite psoriasica

Cimzia, in combinazione con MTX, è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva negli adulti quando la risposta alla precedente terapia con DMARD sia risultata inadeguata.

Cimzia può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando un trattamento continuativo con metotrexato sia inappropriato.

Psoriasi a placche

Cimzia è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave in pazienti adulti che sono candidati per la terapia sistemica.

Per i dettagli sugli effetti terapeutici, vedere il paragrafo 5.1.

Cimzia 200 mg soluzione iniettabile: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Cimzia 200 mg soluzione iniettabile ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Cimzia 200 mg soluzione iniettabile, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Cimzia 200 mg soluzione iniettabile: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tubercolosi attiva o altre infezioni gravi come sepsi o infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere paragrafo 4.4).

Cimzia 200 mg soluzione iniettabile: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Artrite reumatoide

Cimzia è stato studiato in 4.049 pazienti con artrite reumatoide in studi controllati e in aperto per un periodo massimo di 92 mesi.

Negli studi controllati con placebo i pazienti trattati con Cimzia hanno avuto complessivamente una durata di esposizione 4 volte superiore a quella del gruppo placebo. Questa differenza nell’esposizione è dovuta principalmente alla maggiore probabilità che i pazienti trattati con placebo uscissero prematuramente dallo studio. In aggiunta, gli studi RA-I e RA-II prevedevano il ritiro obbligatorio alla settimana 16 per i non-responders, la maggior parte dei quali assumevano il placebo.

La quota di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante gli studi controllati è stata del 4,4% per i pazienti trattati con Cimzia e del 2,7% per pazienti trattati con placebo.

Nell’ambito della classificazione per sistemi e organi, le più comuni reazioni avverse rientravano nella categoria “infezioni e infestazioni”, riportate nel 14,4% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 8,0% dei pazienti trattati con placebo, nella categoria “Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione”, riportate nel 8,8% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 7,4% dei pazienti trattati con placebo e nella categoria “Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo”, riportate nel 7,0% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2,4% dei pazienti trattati con placebo.

Spondiloartrite assiale

Cimzia è stato studiato in 325 pazienti con spondiloartrite assiale attiva nello studio clinico AS001 fino a 4 anni, che ha compreso una fase in doppio cieco controllato verso placebo di 24 settimane, seguita da un periodo di altre 24 settimane in cieco rispetto alla dose, ed un periodo di trattamento in aperto di 156 settimane. Il profilo di sicurezza nei pazienti con spondiloartrite assiale trattati con

Cimzia era in linea con il profilo di sicurezza osservato nell’artrite reumatoide e nella precedente esperienza con Cimzia.

Artrite psoriasica

Cimzia è stato studiato in 409 pazienti con artrite psoriasica nello studio clinico PsA001 fino a 4 anni, che ha compreso una fase di 24 settimane in doppio cieco controllato verso placebo, seguita da un periodo di altre 24 settimane in cieco rispetto alla dose, ed un periodo di trattamento in aperto di 168 settimane. Il profilo di sicurezza per i pazienti con artrite psoriasica trattati con Cimzia era in linea con il profilo di sicurezza osservato durante il trattamento dell’artrite reumatoide e nella precedente esperienza con Cimzia.

Psoriasi a placche

Cimzia è stato studiato su 1.112 pazienti con psoriasi nell’ambito di studi controllati e in aperto per un massimo di 18 mesi. I profili di sicurezza di Cimzia 400 mg ogni 2 settimane e Cimzia 200 mg ogni

2 settimane sono risultati generalmente simili.

Nel corso di sperimentazioni cliniche controllate fino alla settimana 16, la percentuale di pazienti con eventi avversi gravi era pari al 3,5% con Cimzia e al 3,7% con placebo.

La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi negli studi clinici controllati era pari all’1,5% per i pazienti trattati con Cimzia e all’1,4% per i pazienti trattati con placebo.

Le reazioni avverse più comuni segnalate fino alla settimana 16 appartenevano, secondo la classificazione per sistemi e organi, alle classi “Infezioni ed infestazioni” nel 6,1% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 7% dei pazienti trattati con placebo, “Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione” nel 4,1% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2,3% dei pazienti trattati con placebo e “Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo” nel 3,5% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2,8% dei pazienti trattati con placebo.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse basate principalmente sull’esperienza derivante dalle sperimentazioni cliniche controllate con placebo e da casi post-marketing quanto meno possibilmente correlate al trattamento con Cimzia sono elencate nella sottostante Tabella 1 in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi.Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (? 1/10); comune (? 1/100, < 1/10); non comune (? 1/1.000, < 1/100); raro (? 1/10.000, < 1/1.000); molto raro

(< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse in studi clinici e nel post-marketing

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni Comune infezioni batteriche (incluso ascesso), infezioni virali (inclusi herpes zoster, papillomavirus, influenza)
Non comune sepsi (inclusi insufficienza multi-organo, shock settico), tubercolosi (inclusa forma miliare, disseminata ed extrapolmonare), infezioni fungine (incluse le infezioni opportunistiche)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comune neoplasie maligne del sangue e del sistema linfatico (incluso linfoma e leucemia), tumori solidi, tumori della cute escluso melanoma, lesioni precancerose (inclusi leucoplachia orale, nevo melanocitico), tumori benigni e cisti (incluso papilloma della cute)
Raro tumori gastrointestinali, melanoma
Non nota carcinoma a cellule di Merkel*
Classificazione per sistemi e
organi
Frequenza Reazioni avverse
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Comune disturbi degli eosinofili, leucopenia (incluse
neutropenia, linfopenia)
Non
comune
anemia, linfoadenopatia, trombocitopenia,
trombocitosi
Raro pancitopenia, splenomegalia, eritrocitosi,
morfologia dei globuli bianchi anormale
Disturbi del sistema
immunitario
Non
comune
vasculite, lupus eritematoso, ipersensibilità al
farmaco (incluso shock anafilattico), disturbi allergici, autoanticorpo positivo
Raro edema angioneurotico, sarcoidosi, malattia da siero,
pannicolite (incluso eritema nodoso), peggioramento dei sintomi di dermatomiosite**
Patologie endocrine Raro disturbi della tiroide
Disturbi del metabolismo e
della nutrizione
Non
comune
squilibrio elettrolitico, dislipidemia, disturbi
dell’appetito, variazioni ponderali
Raro emosiderosi
Disturbi psichiatrici Non
comune
ansia e disturbi dell’umore (inclusi i sintomi
associati)
Raro tentato suicidio, delirio, insufficienza mentale
Patologie del sistema nervoso Comune cefalee (inclusa emicrania), alterazioni sensoriali
Non
comune
neuropatie periferiche, capogiro, tremore
Raro crisi epilettica, infiammazione di nervo cranico,
diminuzione della coordinazione o dell’equilibrio
Non nota sclerosi multipla*, sindrome Guillain-Barrè*
Patologie dell’occhio Non
comune
disturbi visivi (inclusa diminuzione della vista),
infiammazione dell’occhio e della palpebra, disturbo della lacrimazione
Patologie dell’orecchio e del
labirinto
Non
comune
tinnito, vertigine
Patologie cardiache Non
comune
cardiomiopatie (inclusa insufficienza cardiaca),
disturbi ischemici delle arterie coronarie, aritmie (inclusa fibrillazione atriale), palpitazioni
Raro pericardite, blocco atrioventricolare
Patologie vascolari Comune ipertensione
Non
comune
emorragia o sanguinamento (qualunque sede),
ipercoagulazione (incluse tromboflebite, embolia polmonare), sincope, edema (incluso periferico, facciale), ecchimosi (inclusi ematoma, petecchie)
Raro accidenti cerebrovascolari, arteriosclerosi,
fenomeno di Raynaud, livedo reticularis, teleangiectasia
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Non
comune
asma e sintomi correlati, versamento e sintomi
pleurici, congestione ed infiammazione del tratto respiratorio, tosse
Raro malattia interstiziale del polmone, polmonite
Patologie gastrointestinali Comune nausea
Non
comune
ascite, ulcera e perforazione gastrointestinale,
infiammazione del tratto gastrointestinale (qualunque sede), stomatite, dispepsia, distensione dell’addome, secchezza orofaringea
Classificazione per sistemi e
organi
Frequenza Reazioni avverse
Raro odinofagia, ipermotilità
Patologie epatobiliari Comune epatite (incluso aumento degli enzimi epatici)
Non
comune
epatopatia (inclusa cirrosi), colestasi, incremento
della bilirubina ematica
Raro colelitiasi
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
Comune rash
Non
comune
alopecia, nuova insorgenza o peggioramento della
psoriasi (inclusa la psoriasi pustolosa palmo plantare) e condizioni correlate, dermatite ed eczema, disturbo delle ghiandole sudoripare, ulcerazione cutanea, fotosensibilità, acne, alterazione del colore della cute, cute secca, patologie dell’unghia e del letto ungueale
Raro esfoliazione cutanea e desquamazione, condizioni
bollose, anomalie della struttura del capello, sindrome di Stevens-Johnson**, eritema multiforme**, reazioni lichenoidi
Patologie del sistema
muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo ed osseo
Non
comune
disturbi muscolari, aumento della creatina
fosfochinasi ematica
Patologie renali e urinarie Non
comune
compromissione renale, ematuria, sintomi vescicali
e uretrali
Raro nefropatia (inclusa nefrite)
Patologie dell’apparato
riproduttivo e della mammella
Non
comune
disturbi del ciclo mestruale e del sanguinamento
uterino (tra cui amenorrea), disturbi alla mammella
Raro disfunzione sessuale
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune piressia, dolore (qualunque sede), astenia, prurito
(qualunque sede), reazioni in sede di iniezione
Non
comune
brividi, malattia simil-influenzale, alterazione della
percezione della temperatura, sudorazioni notturne, vampate
Raro fistola (qualunque sede)
Esami diagnostici Non
comune
aumento della fosfatasi alcalina ematica,
prolungamento del tempo di coagulazione
Raro aumento dell’acido urico ematico
Traumatismo, avvelenamento
e complicazioni da procedura
Non
comune
lesioni cutanee, guarigione incompleta

Questi eventi sono stati correlati alla classe degli antagonisti del TNF, ma l’incidenza con

certolizumab pegol non è nota.

** Questi eventi sono stati correlati alla classe degli antagonisti del TNF.

Le ulteriori reazioni avverse indicate di seguito sono state osservate non comunemente con Cimzia in altre indicazioni: stenosi ed ostruzione gastrointestinali, deterioramento della condizione fisica generale, aborto spontaneo e azoospermia.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Infezioni

L’incidenza di nuovi casi di infezione negli studi nell’artrite reumatoide controllati con placebo è stata del 1,03 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con Cimzia e dello 0,92 per paziente-anno per i pazienti trattati con placebo. Le infezioni consistevano principalmente in infezioni delle vie aeree superiori, infezioni del tratto urinario, infezioni delle vie aeree inferiori e infezioni virali da herpes (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Negli studi controllati con placebo si sono verificati un maggior numero di nuovi casi di infezione grave nei gruppi trattati con Cimzia (0,07 per paziente-anno, tutti i dosaggi) rispetto al gruppo placebo (0,02 per paziente-anno). Le infezioni gravi più frequenti comprendevano la polmonite, le infezioni tubercolari. Le infezioni gravi comprendevano anche le infezioni opportunistiche invasive (ad es. pneumocistosi, esofagiti fungine, nocardiosi e herpes zoster disseminato). Non vi è evidenza di un aumentato rischio di infezioni in caso di esposizione continuata nel tempo (vedere paragrafo 4.4).

Il tasso di incidenza dei nuovi casi di infezioni nelle sperimentazioni cliniche controllate con placebo sulla psoriasi era pari a 1,37 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con Cimzia e 1,59 per paziente-anno per i pazienti trattati con placebo. Le infezioni includevano principalmente infezioni del tratto respiratorio superiore e infezioni virali (incluse le infezioni da herpes). L’incidenza di infezioni gravi era pari a 0,02 per paziente-anno nei pazienti trattati con Cimzia. Non sono state segnalate infezioni gravi nei pazienti trattati con placebo. Non sono emerse evidenze di un aumento del rischio di infezioni in seguito all’esposizione continuata nel tempo.

Neoplasie maligne e disordini linfoproliferativi

Escludendo il tumore non-melanoma della pelle, sono state osservate 121 neoplasie maligne, compresi 5 casi di linfoma, negli studi clinici con Cimzia nell’artrite reumatoide, in cui sono stati trattati

4.049 pazienti in totale, corrispondenti a 9.277 pazienti-anno. Negli studi clinici con Cimzia nell’artrite reumatoide si sono verificati casi di linfoma con un’incidenza pari a 0,05 per 100 pazienti- anno e casi di melanoma con una incidenza pari a 0,08 per 100 pazienti-anno (vedere paragrafo 4.4). Un caso di linfoma è stato osservato anche nello studio clinico di fase III nell’artrite psoriasica.

Ad esclusione del tumore della pelle non melanoma, 9 neoplasie maligne, incluso 1 caso di linfoma, sono state osservate nelle sperimentazioni cliniche sull’uso di Cimzia nella psoriasi, nelle quali sono stati trattati in totale 1112 pazienti, corrispondenti a 1481 pazienti-anno.

Autoimmunità

Negli studi pivotal, dei soggetti che erano ANA negativi al basale, il 16,7% di quelli trattati con Cimzia ha sviluppato un titolo di ANA positivo rispetto al 12,0% dei soggetti nel gruppo placebo. Dei soggetti che erano negativi per gli anticorpi anti-dsDNA al basale, il 2,2% di quelli trattati con Cimzia ha sviluppato un titolo positivo di anticorpi anti-dsDNA rispetto all’1,0% dei soggetti nel gruppo placebo. Sia negli studi clinici controllati con placebo che in quelli di follow-up in aperto nell’artrite reumatoide, casi di sindrome simil-lupus sono stati riportati con frequenza non comune. Sono state riportate rare segnalazioni di altre condizioni immuno-mediate; la relazione causale con Cimzia non è nota. L’impatto di un trattamento a lungo termine con Cimzia sullo sviluppo di patologie autoimmuni è sconosciuto.

Reazioni in sede di iniezione

Negli studi clinici controllati con placebo nell’artrite reumatoide il 5,8% dei pazienti trattati con Cimzia ha sviluppato reazioni in sede di iniezione quali eritema, prurito, ematomi, dolore, gonfiore, contusione, in confronto con il 4,8% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Nell’1,5% dei pazienti trattati con Cimzia è stato osservato dolore in sede di iniezione, senza che alcun caso abbia indotto al ritiro dallo studio.

Aumenti della creatinfosfochinasi

La frequenza degli aumenti della creatinfosfochinasi (CPK) è stata generalmente più alta nei pazienti con spondiloartrite assiale (axSpA) rispetto alla popolazione con artrite reumatoide. La frequenza era aumentata sia nei pazienti trattati con placebo (2,8% vs 0,4% rispettivamente nella popolazione con spondiloartrite assiale e con artrite reumatoide) sia nei pazienti trattati con Cimzia (4,7% vs 0,8% rispettivamente nella popolazione con spondiloartrite assiale e con artrite reumatoide). Nello studio condotto nella spondiloartrite assiale, gli aumenti della CPK sono stati per la maggior parte da lievi a moderati, di natura transitoria e di significato clinico sconosciuto e nessun caso ha portato all’interruzione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Cimzia 200 mg soluzione iniettabile: avvertenze per l’uso

Infezioni

I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per i segni e i sintomi d’infezioni, inclusa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Cimzia. Poiché l’eliminazione di certolizumab pegol può richiedere fino a 5 mesi, il monitoraggio deve essere mantenuto per tutto questo periodo di tempo (vedere paragrafo 4.3).

Il trattamento con Cimzia non deve essere iniziato in pazienti con un’infezione attiva clinicamente significativa, comprese infezioni croniche o localizzate, fino a quando l’infezione non sia sotto controllo (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono in trattamento con Cimzia devono essere tenuti sotto stretta osservazione. La somministrazione di Cimzia deve essere interrotta se un paziente sviluppa una nuova grave infezione, fino a quando tale infezione non è sotto controllo. I medici devono esercitare cautela nel considerare l’utilizzo di Cimzia in pazienti con precedenti episodi di infezioni ricorrenti o opportunistiche o con condizioni di base che potrebbero predisporre il paziente alle infezioni, tra cui l’uso concomitante di farmaci immunosoppressori.

I pazienti con artrite reumatoide potrebbero non manifestare i sintomi classici di un’infezione, compresa la febbre, a causa della loro patologia e di trattamenti farmacologici concomitanti. Quindi l’individuazione precoce di qualsiasi infezione, e in modo particolare il riconoscimento di manifestazioni cliniche atipiche delle infezioni gravi, è essenziale per minimizzare ritardi nella diagnosi e nell’inizio del trattamento.

Infezioni gravi, tra cui sepsi e tubercolosi (compresa la tubercolosi miliare, disseminata ed extrapolmonare) e infezioni opportunistiche (ad es. istoplasmosi, nocardia e candidiasi) sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto Cimzia. Alcuni di questi eventi sono stati fatali.

Tubercolosi

Prima di iniziare la terapia con Cimzia tutti i pazienti devono essere valutati per la tubercolosi, sia attiva che inattiva (latente). Questa valutazione deve comprendere una dettagliata anamnesi per pazienti con una storia personale di tubercolosi, con possibile precedente esposizione ad altri soggetti con tubercolosi attiva, e precedentemente e/o attualmente in trattamento con terapia immunosoppressiva. Devono essere effettuati appropriati esami di screening, ad esempio il test cutaneo alla tubercolina e la radiografia del torace in tutti i pazienti (possono essere seguite linee guida locali). Si raccomanda che la conduzione di questi test venga registrata nella scheda promemoria paziente. I medici prescrittori devono tenere presente il rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente malati o immunocompromessi.

Qualora sia diagnosticata tubercolosi attiva prima o durante il trattamento, la terapia con Cimzia non deve essere iniziata o deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.3).

Qualora vi sia sospetto di tubercolosi inattiva (“latente”), deve essere consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi. In tutte le situazioni descritte di seguito, il rapporto beneficio/rischio della terapia con Cimzia deve essere considerato molto attentamente.

Qualora sia diagnosticata tubercolosi latente, prima di iniziare il trattamento con Cimzia deve essere iniziata un’appropriata terapia antitubercolare, nel rispetto delle linee guida locali.

L’uso di una terapia antitubercolare, prima dell’inizio della terapia con Cimzia, deve essere considerato anche in pazienti con storia precedente di tubercolosi latente o attiva, nei quali non possa essere confermato un adeguato schema di trattamento, e in pazienti che abbiano elevati fattori di rischio per la tubercolosi nonostante un test negativo per la tubercolosi latente. Test biologici per lo screening della tubercolosi devono essere considerati prima di iniziare il trattamento con Cimzia se c’è una potenziale infezione da tubercolosi latente, indipendentemente dalla vaccinazione con BCG.

Nonostante la precedente o concomitante profilassi per la tubercolosi, si sono verificati casi di tubercolosi attiva in pazienti trattati con antagonisti del TNF incluso Cimzia. Alcuni pazienti che sono stati trattati con successo per la tubercolosi attiva hanno sviluppato di nuovo la tubercolosi durante il trattamento con Cimzia.

Ai pazienti deve essere raccomandato di ricorrere al consiglio del medico se durante o dopo il trattamento con Cimzia si verificano segni/sintomi (es. tosse persistente, cachessia/calo ponderale, febbre di grado lieve, svogliatezza) indicativi di infezione tubercolare.

Riattivazione del virus dell’epatite B (HBV)

La riattivazione dell’epatite B è stata osservata in pazienti trattati con un antagonista del TNF, incluso certolizumab pegol, che sono portatori cronici di questo virus (cioè, positivi all’antigene di superficie). Alcuni casi hanno avuto esito fatale.

I pazienti devono essere valutati per l’infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con Cimzia. Per i pazienti positivi al test per l’infezione da HBV è raccomandata una consultazione con un medico esperto nel trattamento dell’epatite B.

Pazienti portatori di HBV, che richiedano un trattamento con Cimzia, devono essere mantenuti sotto stretto controllo per i segni e i sintomi di un’infezione attiva da HBV, per tutta la durata del trattamento e per diversi mesi successivi alla sua conclusione. Non sono disponibili dati sufficienti relativi a pazienti portatori del virus dell’epatite B trattati con terapia antivirale in associazione a terapia con un antagonista del TNF per prevenire la riattivazione del virus dell’epatite B. In pazienti che sviluppano la riattivazione del virus dell’epatite B, il trattamento con Cimzia deve essere interrotto e deve essere iniziata un’efficace terapia antivirale con appropriato trattamento di supporto.

Neoplasie maligne e disordini linfoproliferativi

Il potenziale ruolo della terapia con antagonisti del TNF nello sviluppo di neoplasie maligne non è noto. Deve essere esercitata cautela nel considerare un trattamento con antagonisti del TNF in pazienti con precedenti neoplasie maligne o quando si consideri di continuare il trattamento in pazienti che sviluppano una neoplasia maligna.

Allo stato attuale delle conoscenze, non può essere escluso un possibile rischio di sviluppare linfoma, leucemia o altre neoplasie maligne in pazienti trattati con antagonisti del TNF.

Negli studi clinici con Cimzia e altri antagonisti del TNF sono stati riportati più casi di linfoma e altre neoplasie maligne fra i pazienti che avevano ricevuto antagonisti del TNF rispetto ai pazienti di controllo che avevano ricevuto placebo (vedere paragrafo 4.8). In ambito post-marketing sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati con un antagonista del TNF. Esiste un rischio di base maggiore di sviluppare linfoma e leucemia in pazienti con artrite reumatoide affetti da malattia infiammatoria di lunga durata, altamente attiva, che complica la valutazione del rischio.

Non sono stati condotti studi che includessero pazienti con precedenti neoplasie maligne o studi che continuassero il trattamento in pazienti che avevano sviluppato una neoplasia maligna mentre erano in trattamento con Cimzia.

Tumori della cute

Casi di melanoma e di carcinoma a cellule di Merkel sono stati riportati nei pazienti trattati con antagonisti del TNF, compreso certolizumab pegol (vedere paragrafo 4.8). È raccomandato un esame periodico della cute, particolarmente per pazienti con fattori di rischio per tumore cutaneo.

Neoplasie maligne pediatriche

In ambito post-marketing sono state riportate neoplasie maligne, talvolta fatali, nei bambini, negli adolescenti ed in giovani adulti (fino a 22 anni di età) trattati con antagonisti del TNF (inizio del trattamento in età ? 18 anni). Circa la metà dei casi erano linfomi. Gli altri casi erano costituiti da una varietà di diverse neoplasie maligne e includevano neoplasie maligne rare di solito associate a immunosoppressione. Non può essere escluso un rischio di sviluppo di neoplasie maligne nei bambini e negli adolescenti trattati con antagonisti del TNF.

Nei pazienti trattati con gli antagonisti del TNF sono stati riportati in ambito post-marketing casi di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL). Questo raro tipo di linfoma a cellule T ha un decorso della malattia molto aggressivo ed è di solito fatale. La maggior parte dei casi riportati con gli antagonisti del TNF si sono verificati negli adolescenti e in maschi giovani affetti da morbo di Crohn o colite ulcerosa. Quasi tutti questi pazienti avevano ricevuto trattamento con gli immunosoppressori azatioprina e /o 6-mercaptopurina in concomitanza con un antagonista del TNF alla diagnosi o prima

della diagnosi. Nei pazienti trattati con Cimzia non può essere escluso il rischio di sviluppare linfoma epatosplenico a cellule T.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

In uno studio esplorativo che valutava l’uso di un altro antagonista del TNF, infliximab, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a grave, sono stati riportati più casi di neoplasie maligne, principalmente ai polmoni o alla testa e al collo, fra i pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tutti i pazienti avevano un’anamnesi positiva per essere forti fumatori. Pertanto, deve essere esercitata cautela nell’uso di qualsiasi antagonista del TNF in pazienti con BPCO, come anche in pazienti con un aumentato rischio per neoplasie maligne dovuto al fatto di essere forti fumatori.

Insufficienza cardiaca congestizia

Cimzia è controindicato in caso di insufficienza cardiaca moderata o grave (vedere paragrafo 4.3). In uno studio clinico con un altro antagonista del TNF sono stati osservati un peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia e un incremento della mortalità per insufficienza cardiaca congestizia. Casi di insufficienza cardiaca congestizia sono stati riportati anche in pazienti con artrite reumatoide che ricevevano Cimzia. Cimzia deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe NYHA I/II). Il trattamento con Cimzia deve essere interrotto in pazienti che sviluppino o mostrino un peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca congestizia.

Reazioni ematologiche

Casi di pancitopenia, inclusa l’anemia aplastica, si sono verificati raramente con gli antagonisti del TNF. Reazioni avverse a carico del sistema ematologico, compresa citopenia clinicamente significativa (es. leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia) sono state riportate con Cimzia (vedere paragrafo 4.8). A tutti i pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso sviluppassero segni e sintomi indicativi di discrasia ematica o infezione (ad es. febbre persistente, contusione, sanguinamento, pallore) durante il trattamento con Cimzia. L’interruzione del trattamento con Cimzia deve essere valutata in pazienti con anomalie ematologiche significative e confermate.

Eventi neurologici

L’utilizzo di antagonisti del TNF è stato associato con rari casi di nuova insorgenza o di esacerbazione dei sintomi clinici e/o delle evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti tra cui la sclerosi multipla. In pazienti con malattie demielinizzanti, sia pre-esistenti che di recente insorgenza, devono essere considerati attentamente i benefici e i rischi del trattamento con antagonisti del TNF prima di iniziare la terapia con Cimzia. Rari casi di disturbi neurologici, inclusi disturbi convulsivi, neurite e neuropatia periferica, sono stati riportati in pazienti trattati con Cimzia.

Ipersensibilità

Gravi reazioni di ipersensibilità sono state riportate raramente in seguito alla somministrazione di Cimzia. Alcune di queste reazioni si sono verificate dopo la prima somministrazione di Cimzia. Se si verificano reazioni gravi, la somministrazione di Cimzia deve essere immediatamente interrotta e deve essere istituita un’appropriata terapia.

Esistono dati limitati sull’utilizzo di Cimzia in pazienti nei quali si sia verificata una grave reazione di ipersensibilità verso un altro antagonista del TNF; in questi pazienti è necessaria cautela.

Sensibilità al lattice

La protezione dell’ago all’interno del cappuccio rimovibile della siringa preriempita di Cimzia contiene un derivato del lattice di gomma naturale (vedere paragrafo 6.5).

Il contatto con il lattice di gomma naturale può causare gravi reazioni allergiche negli individui sensibili al lattice. Ad oggi, non è stata rilevata la presenza di proteina del lattice con attività antigenica all’interno del cappuccio rimovibile dell’ago della siringa preriempita di Cimzia. Tuttavia, un potenziale rischio di reazioni di ipersensibilità non può essere del tutto escluso in soggetti sensibili al lattice.

Immunosoppressione

Poichè il fattore di necrosi tumorale (TNF) media il processo infiammatorio e modula le risposte di immunità cellulare, esiste la possibilità che gli antagonisti del TNF, tra cui Cimzia, causino immunosoppressione, influenzando le difese dell’ospite contro infezioni e neoplasie maligne.

Autoimmunità

Il trattamento con Cimzia può comportare la formazione di anticorpi antinucleo (ANA) e, non comunemente, lo sviluppo di una sindrome simil-lupus (vedere paragrafo 4.8). L’impatto del trattamento a lungo termine con Cimzia sullo sviluppo di patologie autoimmuni non è noto. Se un paziente dovesse sviluppare sintomi indicativi di una sindrome simil-lupus a seguito del trattamento con Cimzia, il trattamento deve essere interrotto. Cimzia non è stato specificamente studiato in una popolazione di pazienti con lupus (vedere paragrafo 4.8).

Vaccinazioni

I pazienti trattati con Cimzia possono essere sottoposti a vaccinazioni ad eccezione che con vaccini vivi. Non sono disponibili dati sulla risposta alle vaccinazioni con vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti trattati con Cimzia. Vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente a Cimzia.

In uno studio clinico controllato verso placebo condotto in pazienti affetti da artrite reumatoide è stata osservata una risposta anticorpale similare tra Cimzia e placebo quando il vaccino pneumococcico polisaccaridico ed il vaccino influenzale sono stati somministrati in concomitanza con Cimzia. I pazienti che hanno ricevuto Cimzia e metotrexato in concomitanza hanno avuto una risposta umorale più bassa rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo Cimzia. Il significato clinico di ciò non è noto.

Uso concomitante con altri biologici

Infezioni gravi e neutropenia sono state riportate in studi clinici con utilizzo concomitante di anakinra (un antagonista dell’interleuchina 1) o abatacept (un modulatore del CD 28) e di un altro antagonista del TNF, etanercept, senza alcun beneficio addizionale rispetto all’utilizzo del solo antagonista del TNF. A causa della natura degli eventi avversi osservati con la combinazione di un altro antagonista del TNF sia con anakinra che con abatacept, tossicità simili possono risultare dalla combinazione di anakinra o abatacept con altri antagonisti del TNF. Di conseguenza l’utilizzo di certolizumab pegol in associazione con anakinra o abatacept non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Procedure chirurgiche

L’esperienza riguardante la sicurezza nell’ambito di procedure chirurgiche in pazienti trattati con Cimzia è limitata. L’emivita di 14 giorni di certolizumab pegol deve essere tenuta in considerazione se si pianifica una procedura chirurgica. Un paziente che necessiti di un intervento chirurgico mentre è in trattamento con Cimzia deve essere monitorato attentamente per quanto riguarda le infezioni e devono essere intraprese azioni adeguate.

Saggio del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)

È stata osservata un’interferenza con alcuni saggi della coagulazione in pazienti trattati con Cimzia. Cimzia può determinare risultati erroneamente elevati del saggio del tempo di tromboplastina parziale attivata in pazienti senza anormalità del processo di coagulazione. Questo effetto è stato osservato con il test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) per Lupus Anticoagulante (LA) ed i test automatizzati per il tempo di tromboplastina parziale attivata (Standard Target Activated Partial Thromboplastin Time, STA-PTT) dell’azienda Diagnostica Stago, ed i test HemosIL APTT-SP liquido e HemosIL che utilizza silice liofilizzata dell’azienda Instrumentation Laboratories. Anche altri saggi del tempo di tromboplastina parziale attivata possono essere influenzati. Non ci sono evidenze che la terapia con Cimzia abbia un effetto sulla coagulazione in vivo. Dopo che i pazienti hanno assunto Cimzia, deve essere prestata molta attenzione all’interpretazione di risultati anomali nel processo di coagulazione. Non sono state osservate interferenze con i saggi del tempo di trombina (TT) e del tempo di protrombina (PT).

Anziani

Negli studi clinici vi è stata un’incidenza di infezioni apparentemente maggiore tra i soggetti di età

? 65 anni, rispetto a soggetti più giovani, nonostante l’esperienza sia limitata. Deve essere esercitata cautela qualora si trattino gli anziani e deve essere posta particolare attenzione in merito al verificarsi di infezioni.


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Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco