Epiestrol: effetti collaterali e controindicazioni

Epiestrol: effetti collaterali e controindicazioni

Epiestrol (Estradiolo) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

EPIESTROL 25, 50, 100

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da deficienza estrogenica in donne ad almeno 6 mesi dall’ultima mestruazione.

EPIESTROL 50, 100

Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri

farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi (Vedì paragrafo 4.4 – Specìalì avvertenze e opportune precauzìonì dì ìmpìego).

L’esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di età è limitata. 4.2 . Posologia e modalità di somministrazione

Come tutti i farmaci, però, anche Epiestrol ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Epiestrol, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Epiestrol: controindicazioni

Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;

tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (es. carcinoma endometriale);

sanguinamento genitale non diagnosticato;

iperplasia endometriale non trattata;

tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

Disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, proteina S, o da antitrombina, vedi paragrafo 4.4);

malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico);

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epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;

ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti;

Porfiria.

Epiestrol: effetti collaterali

Più di 700 pazienti sono state trattate con ill prodotto durante studi clinici.

Circa 10-15% delle pazienti trattate con EPIESTROL negli studi clinici hanno avuto reazioni avverse sistemiche. Tutte queste reazioni erano lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata riportata nel 20-35% delle pazienti. Reazioni locali al sito di applicazione, principalmente eritema lieve con o senza prurito, si sono osservati nel 10-25% delle pazienti.

Reazioni avverse gravi associate all’uso della TOS sono inoltre menzionate nella sezione 4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.

Nella tabella sottostante delle vengono elencate le reazioni avverse che sono state osservate con EPIESTROL e con altri prodotti per la TOS contenenti 17β estradiolo in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs).

Classificazione per sistemi e organi	Comuni, (≥1/100, <1/10)	Non comuni, (≥1/1.000, <1/100)	Rare, (<1/1.000)
Disturbi del sistema immunitario		Reazione di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento o diminuzione del peso corporeo
Disturbi psichiatrici		Depressione	Ansia, diminuzione o aumento della libido
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, irritabilità	Capogiro	Emicrania, peggioramento di uno stato epilettico
Patologie dell’occhio		Disturbi della vista	Intolleranza alle lenti a contatto
Patologie vascolari		Aumento della pressione arteriosa	Tromboembolia venosa
Patologie cardiache		Palpitazioni
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, nausea, crampi, meteorismo	Dispepsia	Gonfiore, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, prurito	Eritema nodoso, orticaria	Dermatite allergica da contatto, pigmentazione post-infiammatoria reversibile, prurito generalizzato ed esantema, irsutismo, acne
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo			Crampi muscolari
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Sanguinamento uterino/vaginale incluso Sponnting, iperplasia endometriale	Dolore mammario, tensione mammaria	Tumori uterini, dismenorrea, secrezione vaginale, sindrome simil mestruale, aumento del volume del seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Ritenzione idrica con edema, sensazione di pesantezza agli arti inferiori	Edema, coagulazione ematica	Affaticamento, reazioni anafilattiche (a volte nelle pazienti con presenza di anamnesi di reazioni allergiche)

Il termine MedDRA più appropriato è utilizzato per descrivere una determinata reazione ed i suoi sintomi e le relative condizioni.

Rischio di cancro al seno

• Un aumento fino a 2 volte del rischio di avere diagnosticato un cancro al seno viene riferito nelle donne che assumono la terapia estroprogestinica combinata per un periodo superiore a 5 anni.

• Qualsiasi aumento del rischio nelle utilizzatrici della terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estroprogestiniche.

• Il livello di rischio dipende dalla durata dell’uso (vedere paragrafo 4.4).

• Di seguito vengono presentati i risultati del più ampio studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e del più ampio studio epidemiologico (MWS).

Million Women study – Rischio addizionale stimato di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Casi aggiuntivi per 1000 donne che non hanno mai utilizzato la TOS per un periodo di 5 anni¹	Rapporto di rischio e IC al 95% ⁴	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici della TOS in un periodo di 5 anni (IC al 95%)
TOS a base di soli estrogeni
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Estrogeni e progestinici combinati
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)

# rischio complessivo relativo globale. Il rischio relativo non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata dell’uso.

Nota: poiché l’incidenza di base del cancro al seno differisce per paese dell’UE, il numero di nuovi casi di cancro al seno è diverso nei paesi dell’UE, il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno cambierà anch’esso in proporzione.

Abbiamo infine deciso di includere di nuovo i dati della tabella 2 del Million Women study.

¹ Ripreso dall’ incidenza in condizioni basali nei paesi sviluppati

Studi WHI per gli Stati Uniti – Rischio addizionale di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni	Rischio relativo e IC al 95%	Casi aggiuntivi per 1000 la utilizzatrici della TOS in un periodo di 5 anni (IC al 95%)
Terapia a base di estrogeni (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7 -1,0)	-4 (-6 – 0)²
Terapia estro-progestinica combinata (CEE + MPA)‡
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

‡Quando l’analisi è stata condotta limitatamente alle donne che non avevano utilizzato la TOS prima dello studio, non è stato rilevato alcun evidente aumento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni, il rischio è risultato superiore rispetto a quello osservato assunta nelle non utilizzatrici.

2 Studi WHI su donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno

Rischio di cancro dell’endometrio

Donne in postmenopausa con utero

Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 su ogni 1000 donne con utero che non utilizzano la TOS.

Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché esso aumenta il rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4).

A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio riportato nell’ambito degli studi epidemiologici è risultato variare tra 5 e 55 casi extra diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.

L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni/ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nell’ambito del Million Women Study l’uso della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro dell’endometrio (RR di 1.0 (0.8-1.2)).

Rischio di cancro ovarico

L’uso a lungo termine della TOS a base di soli estrogeni e della TOS combinata estroprogestinica è risultato associato a un rischio leggermente aumentato di cancro ovarico. Nell’ambito del Million Women Study, l’uso della TOS per 5 anni di ha determinato un caso extra ogni 2500 utilizzatrici.

Rischio di tromboembolismo venoso

La TOS è associata a un aumento del rischio relativo pari a 1.3-3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (VTE), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare L’occorrenza di un tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedi paragrafo 4.4). Sono stati presentati i risultati degli studi WHI:

Studi WHI – Rischio addizionale di VTE in un periodo di utilizzo di 5 anni

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio & 95%CI#	Ulteriori casi per 1000 pazienti che hanno assunto la TOS
Terapia a base di soli estrogeni per uso orale³
50-59	7	1,2 (0,6 -2,4)	1 (-3 – 10)
Terapia orale estro-progestinica combinata
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

³ Studio sulle donne senza utero

Rischio di malattia coronarica

• Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS combinata estro-progestinica in età superiore a 60 anni (vedi paragrafo 4.4).

Rischio di ictus ischemico

• L’uso della terapia a base di soli estrogeni ed estro-progestinica è associata ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS.

• Questo rischio relativo non dipende né dall’età né dalla durata d’impiego, ma poiché il rischio nelle condizioni basali è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l’età, vedi paragrafo 4.4.

Studi WHI combinati – Rischio aggiuntivo di ictus ischemico⁴in un periodo di utilizzodi 5 anni

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo in un periodo di 5 anni	Rischio relativo e IC al 95%	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici della TOS in un periodo di 5 anni
50-59	8	1,3 (1,1 -1,6)	3 (1 – 5)

⁴non è stata effettuata alcuna distinzione tra ictus ischemico e ictus emorragico.

Altre reazioni avverse riferite in associazione al trattamento estrogenoprogestinico:

– colelitiasi;

– patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

– probabile demenza al di sopra dei 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4).

Epiestrol: avvertenze per l’uso

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve iniziare solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi un’attenta analisi dei rischi e dei benefici dev’essere eseguita almeno su base annuale e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi.

L’ evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, tuttavia, il bilancio rischi e benefici per queste donne può essere più favorevole che per le donne di età più avanzata.

Esame medico e controlli successivi

Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.

Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno (vedere sotto “cancro al seno”).

Indagini cliniche, incluso l’utilizzo di strumenti di imaging appropriati, ad es. la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso

Condizioni che richiedono un particolare controllo

Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con EPIESTROL, in particolare:

leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi;

fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere dì seguìto);

fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario);

ipertensione;

epatopatie (es. adenoma epatico);

diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;

colelitiasi;

emicrania o cefalea (grave);

lupus eritematoso sistemico;

anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere dì seguìto);

epilessia;

asma;

otosclerosi.

Motivi per un’immediata sospensione del trattamento

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:

ittero o deterioramento della funzione epatica;

aumento significativo della pressione arteriosa;

insorgenza di cefalea di tipo emicranico;

gravidanza.

Iperplasia endometriale e carcinoma

Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma aumenta se gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento di rischio di

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cancro endometriale tra le utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata di trattamento e della dose di estrogeni (vedì paragrafo 4.8). Dopo aver sospeso il trattamento il rischio rimane elevato per almeno 10 anni. L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o la terapia estro- progestinica combinata continua nelle donne non isterectomizzate riduce fortemente questo rischio. Per i cerotti che rilasciano più di 50 µg al giorno, la sicurezza endometriale dei progestinici aggiunti non è stata studiata.

Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali eventi devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.

Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolari residui di endometriosi, perciò l’aggiunta di progestinici alla TOS con estrogeni deve essere considerata nelle donne sottoposte ad isterectomia dovuta ad endometriosi specialmente in caso di endometriosi residua.

Cancro al seno

L’evidenza complessiva suggerisce un rischio maggiore di cancro al seno nelle donne che assumono la TOS estro-progestinica combinata e possibilmente anche la TOS a base di soli estrogeni, a seconda della durata di assunzione della TOS.

Terapia estro-progestinica combinata

La sperimentazione controllata vs. placebo, randomizzata, lo studio Women’s Health Initiative (WHI) e studi epidemiologici sono coerenti nel riscontrare un rischio maggiore di cancro al seno nelle donne che assumono per la TOS estro-progestinici combinati, che diventa evidente dopo circa 3 anni (vedì Paragrafo 4.8).

Terapia a base di soli estrogeni

Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che utilizzano la TOS di soli estrogeni. Studi osservazionali hanno per lo più riportato un lieve aumento del rischio di avere diagnosticato un cancro al seno, che è sostanzialmente inferiore a quello riscontrato nelle utilizzatrici di combinazioni estro-progestiniche (vedì paragrafo 4.8).

L’aumento del rischio diviene evidente in alcuni anni di utilizzo ma torna alle condizioni pretrattamento in pochi anni (al massimo cinque) dalla sospensione.

La TOS, in particolare il trattamento estro-progestinico combinato, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può influire negativamente sulla rilevazione radiologica del cancro al seno.

Carcinoma ovarico

Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno. L’uso a lungo termine (almeno 5-10 anni) di prodotti per la TOS a base di soli estrogeni è stato associato a un rischio leggermente maggiore di cancro ovarico (vedì paragrafo 4.8).

Alcuni studi che includono lo studio WHI suggeriscono che l’uso a lungo termine della TOS combinata può conferire un rischio analogo, o leggermente minore (vedì paragrafo 4.8).

Tromboembolismo venoso

La TOS è associata a un rischio di 1.3-3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (VTE), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’occorrenza di un tale

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evento è più probabile che accada nel primo anno di TOS piuttosto che successivamente (vedì Paragrafo 4.8).

Le pazienti con stati trombofilici noti sono a maggior rischio di TEV e la TOS può aggiungersi a questo rischio. La TOS è quindi controindicata in queste pazienti (vedì paragrafo 4.3).

Fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV includono l’utilizzo di estrogeni, l’età avanzata, l’alta chirurgia, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI > 30 kg/m2), il periodo di gravidanza/postpartum, il lupus eritematoso sistemico (SLE), e il cancro. Non c’è consenso in merito al possibile ruolo delle vene varicose nel TEV. Come in tutti i pazienti postoperatori, devono essere considerate delle misure profilattiche al fine di prevenire il TEV successivamente a interventi chirurgici. Se è necessario che a un intervento di chirurgia elettiva segua l’immobilizzazione prolungata, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS per un periodo da 4 a 6 settimane prima dell’intervento. Non ricominciare il trattamento finché la donna non ha recuperato la completa mobilità.

Nelle donne senza alcuna storia personale di TEV, ma con una parentela di primo grado avente una storia di trombosi in giovane età, lo screening può essere proposto dopo attenta consulenza riguardante le sue limitazioni (solo una parte di difetti trombofilici viene identificata tramite lo screening). Se viene identificato un difetto trombofilico che si isola con la trombosi tra i membri della famiglia o se l’alterazione è ‘grave’ (ad es mancanze di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di alterazioni) la TOS è controindicata.

Le donne già trattate con terapia anticoagulante cronica richiedono attenta considerazione del rischio beneficio dell’uso della TOS.

Se dopo aver iniziato la terapia si sviluppa TEV, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere state informate di contattare immediatamente il proprio medico qualora riscontrino un potenziale sintomo tromboembolico (ad es. gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea).

Patologia cardiaca coronarica (CAD)

Gli studi controllati randomizzati non hanno evidenziato alcuna protezione dall’infarto miocardico nelle donne con o senza CAD esistente che hanno ricevuto la TOS estro- progestinica o di soli estrogeni.

Terapia estro-progestinica combinata

Il rischio relativo di CAD durante l’uso di TOS estro-progestinica combinata aumenta leggermente. Poiché il rischio assoluto in condizioni basali di CAD dipende fortemente dall’età, il numero di casi extra dovuti all’uso di estrogeni+progestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenterà con l’avanzare dell’età.

Terapia di soli estrogeni

I dati controllati randomizzati non hanno rilevato alcun maggior rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che assumono la terapia di soli estrogeni

Ictus

La terapia combinata estro-progestinica e quella di soli estrogeni sono associate ad un aumento del rischio di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio relativo non cambia con l’età o col tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus in condizioni basali

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dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che utilizzano la TOS aumenterà con l’età (vedì paragrafo 4.8).

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente osservate. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiché si prevede un aumento dei livelli circolanti del principio attivo presente in EPIESTROL.

Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati riportati rari casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.

Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo circolante misurato dalla proteina legante lo iodio (PBI), dai livelli di T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione su resina di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere e biologicamente attive risultano immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).

L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. C’è una certa evidenza di aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare la TOS continua combinata o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.

Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco