Esclima: effetti collaterali e controindicazioni

Esclima: effetti collaterali e controindicazioni

Esclima (Estradiolo) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Terapia ormonale sostitutiva (HRT) per il trattamento dei sintomi da carenza estrogenica in donne in post-menopausa.

Esclima: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, perĂ², anche Esclima ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Esclima, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Esclima: controindicazioni

accertato, passato o sospetto carcinoma della mammella;

accertati o sospetti tumori maligni estrogeno-dipendenti (ad es. carcinoma endometriale);

sanguinamenti genitali non diagnosticati;

iperplasia endometriale non trattata;

precedente tromboembolia idiopatica o venosa in corso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

processi tromboembolici arteriosi in corso o recenti (ad es. angina, infarto del miocardio);

malattia epatica acuta o storia di malattia epatica fino al ritomo alla normalità dei test di funzionalità epatica;

ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

porfiria.

Esclima: effetti collaterali

In studi clinici e farmacologici, si sono verificati i seguenti eventi avversi in una percentuale ³ 10% delle pazienti trattate con ESCLIMA :

reazioni a livello del sito di applicazione con un’incidenza del 32%, considerato come grave solo dal 4%, moderato dal 19% e lieve (rossore o prurito) dal 77% delle pazienti.

Sintomi di iperestrogenismo incluso il dolore mammario con un’incidenza del 22% (considerato come lieve nel 45%, moderato nel 50% e grave nel 5% delle pazienti) e metrorragia con un’incidenza del 24,6%.

La tabella sotto riportata include l’incidenza di tutte le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate negli studi clinici con ESCLIMA.

Sistema corporeo ADR comuni 1% < ADR ≤ 10% ADR non comuni 0.1% < ADR ≤ 1% ADR rare 0.01 < ADR ≤0.1%
Corpo nel suo insieme Dolore addominale, addome dilatato, cefalea Dolore alla schiena, astenia, reazione allergica, dolore pelvico Brividi, sindrome influenzale, dolore, perdita di efficacia del farmaco
Sistema cardiovascolare Vene varicose, vasodilatazione Emicrania, ipertensione Palpitazioni, flebite
Sistema digerente Nausea Flatulenza, diarrea Vomito, costipazione, aumento dell’appetito, dolore biliare, alterazione dei test di funzionalità epatica, disturbi rettali, gastrite
Sistema ematico e linfatico Anemia Eosinofilia
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Edema, aumento di peso Iperlipemia, ipercolesterolemia
Sistema muscolo-scheletrico Artralgia, mialgia, tenosinovite
Sistema nervoso Labilità emotiva, nervosismo, depressione, sonnolenza, insonnia, parestesia Ansia, ostilità, iperchinesi, disturbi del sonno, capogiri, vertigini, diminuzione della libido
Sistema respiratorio Laringite, faringite, sinusite
Pelle e appendici Prurito Rash, acne, angioedema, dermatite fungina, melanosi
Sensi speciali Visione anormale, blefarite
Sistema urogenitale Iperplasia endometriale, leucorrea, aumento di volume del seno, dismenorrea, menorragia, aumento di volume di fibromi uterini Vaginite, disturbi ovarici, moniliasi vaginale, neoplasia mammaria, neoplasia della cervice, seno fibrocistico, neoplasia uterina, incontinenza urinaria, Disturbi endometriali, lattazione femminile, ascesso mammario, disordini mestruali, dilatazione uterina, disturbi vulvovaginali, vulvovaginite.

Carcinoma della mammella:

Secondo quanto evidenziato da numerosi studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, Women’s Health Iniziative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma della mammella aumenta con l’aumentare della durata di utilizzo di HRT in pazienti attualmente o recentemente trattate con HRT.

Per l’HRT di soli estrogeni, le stime del rischio relativo (RR) da una rianalisi dei dati originali derivati da 51 studi epidemiologici (in cui più dell’80% dell’utilizzo di HRT erano a basedi soli estrogeni) e dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS) sono simili a 1.35 (intervallo di confidenza al 95%, 1.21-1.49) e 1.30 (intervallo di confidenza al 95%, 1.21-1.40) rispettivamente.

Per l’HRT combinata di estrogeni e progestinici, diversi studi epidemiologici hanno riportato un rischio complessivo di carcinoma della mammella più alto rispetto agli estrogeni da soli.

Lo studio MWS ha riportato che, rispetto alle pazienti che non hanno mai utilizzato l’HRT, l’uso dei vari tipi di HRT combinata di estrogeni-progestinici è stato associato ad un rischio di carcinoma della mammella più alto (RR=2.00, intervallo di confidenza al 95%: 1.88-2.12) rispetto all’uso di estrogeni da soli (RR=1.30, intervallo di confidenza al 95%: 1.21-1.40) o rispetto all’uso di tibolone (RR=1.45, intervallo di confidenza al 95%: 1.25-1.68).

Lo studio WHI ha riportato una stima di rischio, rispetto al placebo, di 1.24 (intervallo di confidenza al 95%: 1.01-1.54) dopo 5.6 anni di utilizzo di HRT combinata di estrogeni-progestinici (CEE + MPA) in tutte le utilizzatrici.

I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono riportati di seguito:

Lo studio MWS ha stimato, dall’incidenza media conosciuta di carcinoma della mammella nei paesi sviluppati, che:

Per le donne non utilizzatrici di HRT, ci si aspetta che a circa 32 su ogni 1000 sia diagnosticato carcinoma della mammella nell’età compresa tra i 50 e i 64 anni.

Su 1000 utilizzatrici attuali o recenti di HRT, il numero dei casi aggiuntivi durante il periodo corrispondente sarà:

Per le utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva di soli estrogeni

Tra 0 e 3 (stima migliore=1.5) per un utilizzo di 5 anni

Tra 3 e 7 (stima migliore=5) per un utilizzo di 10 anni

Per le utilizzatrici di HRT combinata di estrogeni + progestinici

Tra 5 e 7 (stima migliore=6) per un utilizzo di 5 anni

Tra 18 e 20 (stima migliore=19) per un utilizzo di 10 anni

Lo studio WHI ha stimato che dopo un follow-up di 5.6 anni in donne in età compresa tra 50 e 79 anni, ulteriori 8 casi di carcinoma della mammella invasivo sono dovuti all’HRT combinata di estrogeni-progestinici (CEE+MPA) per 10.000 donne/anno.

Secondo i calcoli emersi dai dati dello studio, è stato stimato che:

Per 1000 donne nel gruppo placebo

circa 16 casi di carcinoma della mammella invasivo sono diagnosticati in 5 anni.

Per 1000 donne che hanno usato l’HRT combinata estrogeni+progestinici (CEE+MPA), il numero di casi aggiuntivi sono

tra 0 e 9 (migliore stima=4) per un utilizzo di 5 anni.

Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma della mammella in donne utilizzatrici di HRT è ampiamente simile per le donne che iniziano l’HRT indipendentemente dall’età di inizio dell’utilizzo (età fra 45-65) (vedere paragrafo 4.4).

Carcinoma endometriale:

In donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma endometriale cresce con l’aumentare della durata di trattamento con estrogeni non contrastati. Secondo dati ottenuti da studi epidemiologici, la migliore stima di rischio è che, per donne che non utilizzano l’ HRT, ci si aspetta che a circa 5 donne su 1000 venga diagnosticato un carcinoma endometriale nell’età tra 50 e 65 anni. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno, l’incremento di rischio di carcinoma endometriale riportato nelle utilizzatrici di estrogeni non contrastati aumenta da 2 a 12 volte rispetto alle non utilizzatrici. L’aggiunta di un progestinico alla sola terapia estrogenica riduce ampiamente l’aumento di questo rischio.

Sono state riportate altre reazioni avverse in associazione al trattamento con estroprogestinici:

neoplasia benigna e maligna estrogeno-dipendente, per es. carcinoma dell’endometrio

tromboembolia venosa, per es. trombosi venosa profonda degli arti inferiori o della pelvi ed embolia polmonare, è più frequente nelle utilizzatrici di HRT rispetto alle non utilizzatrici.

Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni d’uso.

Infarto del miocardio ed ictus.

Malattie della colecisti

Alterazione della cutee del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

Probabile demenza (vedere paragrafo 4.4)

Esclima: avvertenze per l’uso

Per il trattamento dei sintomi post-menopausali, l’HRT deve essere iniziata solo per i sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere intrapresa almeno annualmente e l’HRT deve essere continuata solo fino a quando il beneficio supera il rischio.

Esame medico/follow-up:

Prima di iniziare o riprendere il trattamento ormonale sostitutivo (HRT), deve essere effettuata un’anamnesi personale e familiare completa. L’esame fisico (incluso l’esame pelvico e mammario) deve tenere in considerazione l’anamnesi, le controindicazioni e le avvertenze per l’uso. Durante il trattamento, sono raccomandati controlli periodici la cui frequenza e natura devono essere adattati alla singola paziente.

Le pazienti devono essere informate di riferire al proprio medico curante o infermiere qualsiasi modifica a carico della mammella (vedere di seguitoCarcinoma della mammella). Gli esami, inclusa la mammografia, devono essere effettuati in accordo con le pratiche di screening attualmente accettate, modificate in base alle necessità cliniche individuali..

Condizioni che necessitano una supervisione:

La paziente deve essere attentamente controllata, se una qualsiasi delle condizioni sottoriportate è in corso, si è verificata precedentemente, e/o si è aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale. Si deve anche tenere in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con ESCLIMA , in particolare:

Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi

Storia di, o fattori di rischio per, disordini tromboembolici (vedere sotto)

Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. 1° grado di ereditarietà per carcinoma della mammella

Ipertensione

Disordini epatici (ad es. adenoma epatico)

Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare

Colelitiasi

Emicrania o (grave) cefalea

Lupus eritematoso sistemico

Storia di iperplasia endometriale (vedere sotto)

Epilessia

Asma

Otosclerosi

Cause di immediata sospensione della terapia:

La terapia deve essere interrotta in caso si scopra una controindicazione e nelle seguenti situazioni:

Ittero o deterioramento della funzionalità epatica

Aumento significativo della pressione sanguigna

Nuova manifestazione di cefalea tipo emicrania

Gravidanza

Iperplasia endometriale:

Il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma aumenta quando gli estrogeni sono somministrati da soli per periodi prolungati (vedere paragrafo 4.8) L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo in donne non isterectomizzate riduce fortemente questo rischio.

Per i cerotti transdermici con dosaggio maggiore di 50 mcg/die, non è stata studiata la sicurezza a livello del tessuto endometriale a seguito dell’aggiunta di un progestinico.

Sanguinamenti occasionali e piccole perdite ematiche possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se i sanguinamenti occasionali o le piccole perdite ematiche compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo che il trattamento è stato interrotto, deve essere studiata la ragione e si devono effettuare delle ricerche che possono includere la biopsia endometriale per escludere la presenza di un carcinoma endometriale.

La stimolazione estrogenica non contrastata può portare ad una trasformazione premaligna o maligna dei focolai residui di endometriosi. Perciò, l’aggiunta di progestinici alla terapia estrogenica sostitutiva deve essere considerata in donne che sono state sottoposte ad isterectomia a causa di endometriosi, se le donne sono a conoscenza di avere unai endometriosi residuale.

Carcinoma della mammella:

Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, Women’s Health Iniziative Study (WHI) e studi epidemiologici, incluso il Million Women Study (MWS), hanno riportato un aumentato rischio di carcinoma della mammella in donne che assumono estrogeni, combinazioni estrogeno-progestiniche o tibolone come HRT per diversi anni (vedere paragrafo 4.8). In pochi anni di utilizzo, per tutte le HRT, si manifesta un rischio aggiuntivo che aumenta in rapporto alla durata dell’assunzione, ma ritorna ai livelli normali entro pochi anni (al massimo cinque) dopo l’interruzione del trattamento.

Nello studio MWS, il rischio relativo di carcinoma della mammella associato all’utilizzo di estrogeni equini coniugati (CEE) o estradiolo (E2) è stato maggiore con l’aggiunta di un progestinico, sia se somministrato in modo sequenziale che continuo, indipendentemente dal tipo di progestinico. Non c’è nessuna evidenza di un rischio differente fra le diverse vie di somministrazione.

Nello studio WHI, l’uso continuo combinato di estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA) è stato associato a carcinomi della mammella di dimensioni lievemente più grandi e che presentavano più frequentemente metastasi ai linfonodi locali rispetto al placebo.

L’HRT, soprattutto il trattamento combinato di estrogeni-progestinici, aumenta la densità delle immagini mammografiche che possono influenzare sfavorevolmente la rivelazione radiologica del carcinoma della mammella.

Tromboembolia venosa:

L’HRT è associata ad un più elevato rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Uno studio randomizzato controllato e studi epidemiologici hanno messo in evidenza un rischio da 2 a 3 volte superiore per le donne che utilizzano HRT in confronto alle non utilizzatrici. Per quest’ultime è stato stimato che il numero di casi di TEV che si verificheranno nel corso di 5 anni è di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra i 50 ed i 59 anni e 8 per 1000 donne di età compresa tra i 60 e i 69 anni. E’ stato stimato che in donne sane che utilizzano HRT per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi di TEV per un periodo di 5 anni sarà tra 2 e 6 (stima migliore = 4) su 1000 donne di età compresa tra i 50 ed i 59 anni e tra 5-15 (stima migliore = 9) per 1000 donne di età compresa tra i 60 ed i 69 anni. L’insorgenza di tale evento è più probabile nel primo anno di trattamento con HRT che in tempi successivi.

I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV includono un’amnesi personale o familiare positiva, obesità grave (BMI>30kg/m² ) e lupus eritematoso sistemico (LES). Non c’è accordo circa il possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.

Le pazienti con storia di TEV o stati di trombofilia accertati presentano un aumentato rischio di TEV. L’HRT può far aumentare questo rischio. Una storia personale o familiare di tromboembolia o aborto spontaneo ricorrente devono essere indagati per escludere una predisposizione alla trombofilia. Fino al momento in cui non viene effettuata una completa valutazione dei fattori legati alla trombofilia o non viene iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di HRT in tali pazienti deve essere controindicato. Queste donne già in trattamento con anticoagulanti necessitano di un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio legato all’uso di HRT.

Il rischio di TEV può essere temporaneamente aumentato con l’immobilizzazione prolungata, gravi traumi o importanti interventi chirurgici. Come in tutti i pazienti in fase post-operatoria, si deve prestare scrupolosa attenzione alle misure profilattiche di prevenzione della TEV a seguito della chirurgia. Quando si è obbligati ad una immobilizzazione prolungata a seguito di un intervento chirurgico, in particolare di chirurgia addominale o ortopedica agli arti inferiori, si deve prendere in considerazione, se possibile, la sospensione temporanea della terapia ormonale sostitutiva (HRT) per un periodo variabile tra le 4 e le 6 settimane. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando la paziente non è completamente mobile.

Se la TEV si sviluppa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere informate circa la necessità di contattare immediatamente il proprio medico curante nel momento in cui accusino un potenziale sintomo legato alla tromboembolia (es. tumefazione dolorosa a carico di un arto inferiore, improvviso dolore toracico, dispnea).

Malattia arteriosa coronarica (CAD):

Gli studi clinici randomizzati controllati non hanno evidenziato benefici cardiovascolari con l’uso di estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) in regime terapeutico continuo e combinato. Due studi clinici allargati (WHI e HERS: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) hanno dimostrato un possibile aumento di rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di utilizzo e nessun generale beneficio . Per gli altri prodotti HRT ci sono solo dati limitati derivanti da studi randomizzati controllati che hanno valutato gli effetti sulla morbilità o mortalità cardiovascolare. Perciò non è certo se queste considerazioni si estendano anche ad altri prodotti HRT.

Ictus:

Uno studio clinico randomizzato allargato (studio WHI) ha messo in evidenza, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus ischemico in donne sane durante il trattamento con estrogeni coniugati combinati ed MPA in regime terapeutico continuo e combinato. Per le donne che non usano HRT, si è stimato che il numero di casi di ictus che si verificheranno per un periodo di 5 anni è di circa 3/1000 donne di età compresa tra i 50 ed i 59 anni e 11/1000 donne di età compresa tra i 60 ed i 69 anni. Si è stimato che per le donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionali sarà compreso fra 0 e 3 (stima migliore = 1) su 1000 utilizzatrici di età compresa tra i 50 ed i 59 anni e fra 1 e 9 (migliore stima = 4) su 1000 utilizzatrici di età compresa tra i 60 ed i 69 anni. Non è noto se un incremento del rischio venga riportato anche per altri prodotti HRT.

Carcinoma ovarico:

In alcuni studi epidemiologici l’uso a lungo termine (almeno 5-10 anni) di HRT contenenti solo estrogeni in donne isterectomizzate è stato associato ad un incremento del rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se l’uso a lungo termine di una terapia ormonale sostitutiva combinata presenti un rischio diverso rispetto a prodotti contenenti solo estrogeni.

Altre condizioni:

Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi, e quindi le pazienti con insufficienza cardiaca o renale devono essere attentamente monitorate. Le pazienti con insufficienza renale terminale devono essere seguite molto attentamente, poiché ci si aspetta che il livello di principio attivo in circolo aumenti.

Le donne con ipertrigliceridemia pre-esistente devono essere attentamente seguite durante la terapia sostitutiva con estrogeni o la terapia ormonale sostitutiva , poiché, in queste condizioni, sono stati riportati rari casi di forti incrementi dei trigliceridi plasmatici che possono provocare pancreatite in associazione con la terapia estrogenica.

Gli estrogeni aumentano la globulina che si lega alla tiroxina (TBG), favorendo l’incremento dell’ormone tiroideo totale circolante, come misurato dallo iodio che si lega alla proteina (PBI), dai livelli di T4 (per cromatografia o per saggio radioimmunologico) o T3 (per saggio radioimmunologico). La captazione del T3 da parte della resina è diminuita, riflettendo l’elevazione della TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 liberi sono rimaste invariate. Si può verificare l’aumento sierico di altre proteine di legame, per es. della globulina che si lega al corticoide (CBG), della globulina che si lega agli ormoni sessuali (SHBG), che determina un incremento dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali circolanti, rispettivamente. Le concentrazioni dell’ormone libero o biologicamente attivo sono rimaste invariate. Si può verificare l’aumento di altre proteine plasmatiche (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Non c’è nessuna evidenza definitiva di un miglioramento della funzione cognitiva. C’è qualche evidenza dallo studio WHI di aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano ad utilizzare la terapia combinata CEE e MPA in modo continuo dopo i 65 anni di età. Non si sa se queste evidenze si applichino a donne più giovani in post-menopausa o ad altri prodotti per l’HRT.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco