Fragmin: effetti collaterali e controindicazioni
Fragmin (Dalteparina Sodica) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Profilassi delle trombosi venose profonde in chirurgia generale ed in chirurgia ortopedica.
Profilassi della coagulazione extracorporea nell’emodialisi e nell’emofiltrazione fino alle 4 ore di durata. Trattamento della trombosi venosa profonda acuta.
Malattia coronarica instabile quale l’angina instabile e l’infarto miocardico non Q in associazione ad acido acetilsalicilico.
Come tutti i farmaci, però, anche Fragmin ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Fragmin, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Fragmin: controindicazioni
Ipersensibilità alla dalteparina o ad uno qualsiasi degli eccipienti, o ad altre eparine a basso peso molecolare e/o all’eparina o a sostanze di origine suina.
L’anestesia loco-regionale per procedure di chirurgia elettiva è controindicata in quei pazienti che ricevono eparina per motivazioni diverse dalla profilassi.
Pazienti con sospetta o confermata anamnesi di trombocitopenia immunologicamente indotta (tipo II). Ulcera gastroduodenale acuta ed emorragia cerebrale o altre emorragie attive. Aneurisma cerebrale.
Disordini severi di coagulazione (diatesi emorragica). Endocardite settica.
Lesioni ed interventi chirurgici a carico del SNC, dell’apparato visivo e auricolare.
Trombocitopenia in pazienti con risultato positivo al test in vitro di aggregazione piastrinica in presenza di dalteparina.
Anestesia regionale nel caso del trattamento della trombosi venosa profonda. Ipertensione arteriosa grave non controllata (rischio di emorragia cerebrale).
L’anestesia peridurale o spinale è controindicata nei pazienti trattati con alte dosi di FRAGMIN (come nei pazienti con trombosi venosa profonda acuta, embolia polmonare e malattia coronaria instabile).
L’uso del prodotto è sconsigliato durante l’allattamento. La confezione da 100.000 U.I./4 ml, per la presenza di alcool benzilico non deve essere utilizzata in donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6 Fertìlìtà, gravìdanza e allattamento).
Fragmin: effetti collaterali
Il 3% dei pazienti in trattamento profilattico ha riportato effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati che possono essere associati a FRAGMIN sono elencati nella seguente tabella secondo classificazione per apparati e sistemi e frequenza: molto comune (>1/10), comune (da >1/100 a <1/10), non comune (da >1/1000 a <1/100), raro (da >1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazionesistemica organica | Frequenza | Reazioni avverse |
| Patologie del sistema Emolinfopoietico | Comune | Lieve trombocitopenia (tipo I) normalmente reversibile durante il trattamento |
| Non nota | Trombocitopenia eparino-indotta e immunologicamente mediata (tipo II, associata o meno a complicazioni trombotiche) | |
| Disturbi del sistema Immunitario | Non comune | Ipersensibilità |
| Non nota | Reazioni anafilattiche | |
| Patologie del sistema nervoso | Non nota | Sono stati segnalati casi di emorragia endocranica, alcuni di essi fatali |
| Patologie vascolari | Comune | Emorragia |
| Patologie Gastrointestinali | Non nota | Sono stati segnalati casi di sanguinamento retroperitoneale, alcuni di essi fatali. |
| Patologie epatobiliari | Comune | Aumento transitorio delle trasaminasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Raro | Necrosi della cute, alopecia transitoria |
| Non nota | Eruzione cutanea | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Ematoma sottocutaneo al sito di iniezione, Dolore al sito di iniezione |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Non nota | Ematoma spinale o epidurale (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego) |
Gli ematomi hanno causato diversi gradi di alterazione neurologica compresa paralisi prolungata o permanente (vedere paragrafo 4.4).
Rari casi di trombocitopenia grave (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati osservati pochi casi di reazioni anafilattiche così come alcuni casi di grave trombocitopenia immunologicamente mediata (tipo II) associata a trombosi e/o tromboembolismo arterioso e/o venoso.
Il rischio di emorragia dipende dalla dose. La maggior parte di questi sanguinamenti sono moderati. Sono stati riportati casi di sanguinamento grave, di cui alcuni fatali.
I medicinali a base di eparina possono anche causare ipoaldosteronismo con conseguente iperpotassiemia.
Raramente può verificarsi una iperkaliemia clinicamente significativa specialmente in pazienti con insufficienza renale cronica o diabete mellito (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento a lungo termine con eparine è stato associato al rischio di osteoporosi. Sebbene tale evento non sia stato osservato con FRAGMIN, il rischio di osteoporosi non può essere escluso.
Popolazione pediatrica
Si ritiene che frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini siano uguali a quelle degli adulti. La sicurezza clinica di FRAGMIN in somministrazione prolungata non è stata stabilita.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.
Fragmin: avvertenze per l’uso
Trombocitopenia da eparina.
La trombocitopenia è una complicazione ben conosciuta della terapia con eparina e può comparire da 4 a 10 giorni dopo l’inizio del trattamento, ma anche prima in caso di precedente trombocitopenia da eparina. Nel 10 al 20% dei pazienti può comparire precocemente una lieve trombocitopenia (conta piastrinica maggiore di 100.000/mm3), che può restare stabile o regredire, anche se la somministrazione di eparina è continuata.
In alcuni casi si può invece determinare una forma più grave (trombocitopenia da eparina di II tipo), immunomediata caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico
4. In questi pazienti si possono sviluppare nuovi trombi associati con trombocitopenia, derivanti dall’irreversibile aggregazione di piastrine indotta dall’eparina, la cosiddetta “sindrome del trombo bianco”. Tale processo può portare a gravi complicazioni tromboemboliche come necrosi cutanea, embolia arteriosa delle estremità, infarto miocardico, embolia polmonare, stroke e a volte morte. Perciò, la somministrazione di eparina a basso peso molecolare dovrebbe essere interrotta oltre che per comparsa di piastrinopenia, anche se il paziente sviluppa una nuova trombosi o un peggioramento di una trombosi precedente. La prosecuzione della terapia anticoagulante, per la trombosi causa del trattamento in corso o per una nuova comparsa o peggioramento della stessa, andrebbe intrapresa, dopo sospensione dell’eparina, con un anticoagulante alternativo. E’ rischiosa in questi casi l’immediata introduzione della terapia anticoagulante orale (sono stati descritti casi di peggioramento della trombosi).
Quindi una trombocitopenia di qualunque natura deve essere attentamente monitorata. Se la conta piastrinica scende al di sotto di 100.000/mm3, o se si verifica trombosi ricorrente, l’eparina a basso peso molecolare deve essere sospesa.
Una conta piastrinica andrebbe valutata prima del trattamento e di seguito due volte alla settimana per il primo mese in caso di somministrazioni protratte.
Anestesia spinale o peridurale
In caso di anestesia neuroassiale (peridurale/spinale) o puntura lombare, i pazienti rischiano di sviluppare ematomi spinali o epidurali che possono portare a paralisi di durata prolungata o permanente. Il rischio è aumentato dall’uso di cateteri epidurali a permanenza, o dall’assunzione concomitante di farmaci che influenzano l’emostasi come gli antinfiammatori non steroidei (FANS), gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o altri anticoagulanti. Tale rischio sembra aumentare in seguito a traumi spinali o punture spinali reiterate. I pazienti devono essere monitorati attentamente in caso di segni o sintomi di sofferenza neurologica qualora gli anticoaugulanti venissero somministrati in concomitanza con anestesia epidurale/spinale.
Nel trattamento a lungo termine della coronopatia instabile, che precede la rivascolarizzazione, si raccomanda la riduzione del dosaggio in presenza di una ridotta funzionalità renale (creatinina sierica
>150 ?mol/l).
La presenza di uno o più di questi fattori di rischio dovrà essere attentamente valutata prima di procedere a questo tipo di anestesia/analgesia, in corso di profilassi con eparine a basso peso molecolare.
Di regola l’inserimento del catetere spinale deve essere effettuato dopo almeno 8-12 ore dall’ultima somministrazione di eparina a basso peso molecolare a dosi profilattiche. Dosi successive non dovrebbero essere somministrate prima che siano trascorse almeno 2-4 ore dall’inserimento o dalla rimozione del catetere, ovvero ulteriormente ritardate o non somministrate nel caso di aspirato emorragico durante il posizionamento iniziale dell’ago spinale o epidurale. La rimozione di un catetere epidurale “a permanenza” dovrebbe essere fatta alla massima distanza possibile dall’ultima dose eparinica profilattica (8-12 ore circa) eseguita in corso di anestesia.
Qualora si decida di somministrare eparina a basso peso molecolare prima o dopo di un’anestesia epidurale o spinale, si deve prestare estrema attenzione e praticare un frequente monitoraggio per individuare segni e sintomi di alterazioni neurologiche come: dolore lombare, deficit sensoriale e motorio (intorpidimento e debolezza degli arti inferiori), alterazioni della funzione vescicale o intestinale. Il personale infermieristico dovrebbe essere istruito ad individuare questi segni e sintomi. I pazienti dovrebbero essere istruiti ad informare immediatamente il personale medico o infermieristico se si verifica uno qualsiasi dei suddetti sintomi.
Se si sospettano segni o sintomi di ematoma epidurale o spinale, deve essere formulata una diagnosi immediata ed iniziato un trattamento che comprenda la decompressione del midollo spinale.
Deve essere valutato dal medico il potenziale beneficio nei confronti del rischio prima di un intervento neuroassiale in pazienti trattati con anticoagulanti per la tromboprofilassi.
Rischio di emorragia
Si raccomanda cautela in presenza di trombocitopenia ed alterazioni piastriniche, di severa insufficienza epatica e renale, di ipertensione non controllata, di retinopatia ipertensiva o diabetica.
Si raccomanda cautela anche nel trattamento con alte dosi di FRAGMIN (come per la trombosi venosa profonda acuta, embolia polmonare e malattia coronaria instabile) in pazienti operati di recente e in altri casi ad alto rischio emorragico.
Non è necessario sospendere il trattamento con FRAGMIN in pazienti con malattia coronarica instabile (angina instabile e infarto non-Q) in presenza di infarto miocardico transmurale, trattati con farmaci trombolitici. Tuttavia l’associazione dei 2 farmaci potrebbe incrementare il rischio emorragico.
Trombocitopenia
Si raccomanda di effettuare la conta piastrinica prima di iniziare il trattamento con FRAGMINe di ripeterla regolarmente nel corso del trattamento.
Durante la somministrazione di FRAGMIN o di altre eparine a basso peso molecolare e/o eparina, deve essere prestata particolare attenzione all’insorgenza rapida di trombocitopenia e di grave trombocitopenia (<100.000/?l) in presenza di risultati positivi o incerti del test in vitro per gli anticorpi antipiastrinici.
Il monitoraggio dell’attività anticoagulante di FRAGMIN non è generalmente necessario, ma deve essere preso in considerazione per specifici gruppi di pazienti quali i pazienti pediatrici, pazienti con insufficienza renale, pazienti molto magri o con obesità patologica, donne in gravidanza o pazienti con alto rischio emorragico o riocclusioni.
L’eparina può sopprimere la secrezione surrenale di aldosterone causando iperkaliemia, particolarmente in pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente, con alti livelli plasmatici di potassio, o che assumono farmaci risparmiatori di potassio.
Il rischio di iperkaliemia aumenta secondo la durata della terapia, ma è di solito reversibile. Nei pazienti a rischio occorre valutare i livelli plasmatici di potassio prima di iniziare la terapia con eparina e successivamente monitorarli con regolarità, in particolare se il trattamento si prolunga oltre i 7 giorni.
FRAGMIN può indurre un moderato aumento del tempo di coagulazione misurato come APTT. L’aumento della dose con lo scopo di prolungare l’APTT può provocare sovradosaggio e sanguinamento.
Monitoraggio dei livelli anti-Xa
Per il monitoraggio, si consigliano i metodi anti-Xa.
Pazienti sottoposti ad emodialisi cronica con FRAGMIN richiedono solo lievi modifiche del dosaggio e perciò sono necessari solo pochi controlli dei livelli plasmatici di anti-Xa.
Pazienti in emodialisi acuta presentano un intervallo terapeutico più ristretto e sono più instabili, quindi devono essere sottoposti ad un monitoraggio completo dei livelli di anti-Xa.
Intercambiabilità con altri anticoagulanti
L’attività biologica delle diverse eparine a basso peso molecolare, non frazionate o i polisaccaridi sintetici non può essere espressa in test che permettono la comparazione fra le singole dosi tra le diverse preparazioni. Perciò è importante che siano rispettate le condizioni d’uso del prodotto.
La dalteparina non può essere usata in modo intercambiabile (unità per unità) con eparina non frazionata, con altre eparine a basso peso molecolare o con polisaccaridi sintetici. Questi medicinali sono diversi tra loro per quanto riguarda le materie prime impiegate, il processo di produzione, e le proprietà fisico-chimiche, biologiche e cliniche, che comportano a loro volta differenze di identità biochimica, dosaggio e conseguentemente efficacia e sicurezza clinica. Ciascuno di questi farmaci ha le proprie specifiche istruzioni per l’uso.
Per la presenza di alcol benzilico nel flacone da 4 ml (25.000 UI/ml), tale presentazione non deve essere utilizzata nei bambini al di sotto dei due anni e nelle pazienti in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.6 Fertìlìtà, gravìdanza e allattamento).
FRAGMIN non va somministrato per via intramuscolare.
A causa del rischio di ematomi, la somministrazione per via intramuscolare di altri medicinali deve essere evitata qualora la dose di FRAGMIN somministrata nelle 24 ore superi 5.000 UI.
Pazienti pediatrici:
L’esperienza clinica del trattamento di pazienti pediatrici è limitata. Se FRAGMIN viene usato nei bambini i livelli di attività anti-Xa devono essere monitorati.
Il flacone da 100.000 UI/4 ml contiene alcol benzilico. La somministrazione a neonati prematuri di medicinali contenenti alcol benzilico come conservante è stata associata a casi fatali di sindrome da difficoltà respiratorie (Gasping Syndrome) (vedere paragrafo 4.6 Fertìlìtà, gravìdanza e allattamento).
Le formulazioni contenenti alcool benzilico non devono essere somministrate ai bambini prematuri o ai neonati. L’alcool benzilico può causare reazioni tossiche e anafilattoidi in neonati e bambini fino a 3 anni di età (vedere paragrafo 6.1). Sono disponibili formulazioni alternative che non contengono alcool benzilico.
Nei pazienti anziani (in particolare di età ? 80 anni) può verificarsi un maggior rischio di complicazioni emorragiche anche a dosi terapeutiche. Si consiglia un attento monitoraggio clinico.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco